DE2144060C3 - Arzneimittel mit antikonvulsiver Wirkung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung von Krampfzuständen und vor allem der Fallsucht (Epilepsie).

Es sind viele Präparate zur Behandlung der Fallsucht (Epilepsie) und anderer Krampfzustände bekannt, wie z. B. die Barbiturate, Bromverbindungen oder Hydantoin-Präparate und andere, die folgende Nachteile besitzen: Einige der angeführten Arzneimittel bewirken einen starken Schlafeffekt (die Barbiturate) und andere — auch einen sedativen Effekt (Bromverbindungen). Beide Präparatarten haben bei einer längeren Verwendung, wie es bei der Fallsucht (Epilepsie) üblich ist, eine negative Wirkung auf einige psychische Eigenschaften der Kranken und vermindern deren psychomotorische Aktivität und Leistungsfähigkeit. Die schädlichen Nebenerscheinungen bei der Behandlung mit Hydantoine-Mitteln sind Leberentzündung, Ekzeme, Gingivitis und schwere Blutveränderungen. Die Anwendung von Dion-Mitteln verursacht Agranulozytose, Eosinophilia, Monozytose und aplastische Blutarmut (Anämie), die auch tödlich wirken können. Es muß betont werden, daß die Barbiturate, Hydantoine- und Dion-Präparate die meist verwendeten antikonvulsiven bzw. antiepileptischen Mittel sind.

Der größte Nachteil aller bekannten antikonvulsiven Mittel ist, daß sich der Organismus nicht selten an diese Arzneimittel gewöhnt und die letzteren somit keinen Heileffekt mehr haben. Es gibt also immer noch keine souveränen medikamentösen und andere Mittel mit schneller Wirkung und solche, die den Erkrankten aus schweren epileptischen Zuständen mit tödlichem Ausgang (Status epilepticus) helfen können.

Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel mit antikonvulsierender Wirkung, das erfindungsgemäß die dl-1 -Cyclohexyl- 1-phenyl-3-pyrrolidinopropan-1 -öl und Phenyläthylbarbitursäure in einer Zusammensetzung von 0,0025 bis 0,010 g und 0,005 bis 0,10 g in Form einer Tablette bzw. 0,005 bis 0,20 g und 0,030 bis 0,10 g in Form einer intravenös anwendbaren Ampulle enthält.

Das erfindungsgemäße Präparat besteht aus einer Kombination von 5-Phenyl-5-äthylbarbiturat mit 1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-(pyrrolidin-1-ol)-propan-l-öl im bestimmten Mengenverhältnis. Diese Kombination zweier Wirkstoffe unterscheidet sich von dem aus Chemical Abstracts 69, 17971 q (1968) cite Proc. Soc bekannten Kombinationspräparat, das 5-Phenyl-5-äthylbarbiturat in Kombination mit 1-Cyclohexyl-2-niethylaminopropan enthält in der zweiten Komponente.

Es ist auch bekannt, daß das bekannte Präparat zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird. Die zweite Komponente, die I-Cyclohexyl-Verbindung beider Präparate unterscheidet sich jedoch in ihrer chemischen Struktur, davon abgesehen, daß beide Verbindungen sympatikomimetische Amine darstellen. Es ist der Verdienst der Erfinder, das zueinander passende Verhältnis der von ihnen vorgeschlagenen zwei Komponenten festgestellt zu haben und nach langjähriger Untersuchung und Veränderung der Mengenverhältnisse der beiden Wirkstoffe in der pharmakologischen Prüfung an Tieren mit künstlich verursachten epileptischen Anfällen durch starke Konvulsionsmittel, ίο wie Strychnin, Pentetrazcl, elektrischen Schockzustand, Überschallreizung, die bestmöglichste Kombination zur klinischen Anwendung am Menschen gefunden zu haben. Das Präparat wurde mittlerweile mit großem Erfolg an über 1000 Patienten erprobt. Dabei wurde festgestellt, daß 1 -Cyclohexyl-1 -phenyl-3-(pyrrolidin-1-ol)-propan-l-ol zwar eine antikonvulsivische (antiepileptische) Wirkung aufweist. Jedoch in Kombination mit dem Barbitural als Synergist wird diese antiepileptische Wirkung in solch einem. Umfang verstärkt, daß der Summeneffekt überschritten wird. Dies konnte am hippokampalen epileptogenen Modell (»LSA«) an der Katze demonstriert werden. Dabei ist zu beachten, daß die vorgeschlagene Dosis an Barbiturat in dem erfindungsgemäß vorgeschlagenen Präparat sehr klein ist und zwar um 4- bis 5mal kleiner als die üblich angewendete Dosis von 100 mg je Applikation. Weder theoretisch noch praktisch hätte man von solchen Kleindosierungen einen irgendwie gearteten therapeutischen Effekt erwarten können.

Es ist weiterhin bemerkenswert, daß die Wirkung der beiden Komponenten im erfindungsgemäßen Präparat sich so aufeinander abstimmen, daß die Nebenwirkungen des Barbiturats auf den Kranken, wie Schiäfrigkeit, Schlafzustand und bradipsychischer Zustand, Gedächtnisschwund usw. völlig wegfallen und qualitativ eine neue Wirkung auf die psychisch Kranken zu beobachten ist und zwar eine allgemeine psychomotorische Belebtheit, ein verstärktes Gedächtnis und andere geistige Erscheinungen mit einem günstigen Effekt auf positive Emotionen. Kinder verbessern ihre Schulleistungen, die infolge der Krankheit rapid verschlechtert waren und Kranke werden selbstsicher, optimistisch und aktiv.

Es ist festzuhalten, daß die potenziierende Wirkung von Barbiturat zum 1-Cyclohexyl-l-phenyl-3-(pyrrolidin-l-ol)-propan-l-ol geht, jedoch nicht umgekehrt, da die negativen Wirkungen des Barbiturats verschwinden.

1 -Cyclohexyl-1 -pheny l-3-(pyrrolidin-1 -ol)-propan-I-0I ist als solches bekannt als Mittel zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit, jedoch nicht als Mittei gegen Epilepsie. Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Kombinationspräparat in den angegebenen Mengen ist in der Pharmakologie bisher unbekannt.

Das zweite bekannte Mittel (Chem. Abstr. Bd. 63 [1965] 2293 d), das die zweite Komponente, also das 1 -Cyclohexyl-1 -pheny l-3-(pyrrolidin-1 -ol)-propan- i -öl als antikataleptisches Mittel enthält, ist mit dem erfindungsgemäßen Präparat daher nicht zu vergleichen.

f>o Das erfindungsgemäße Arzneimitte! hai in Tablettenform folgende Zusammensetzung:

dl-1 -Cyclohexyl-1 -pheny 1-3-pyrrolidinopropan-1-ol
und Phenyläthylbarbitursäure

0,0025 bis 0,01 Og 0,005 bis 0,10 g,

die mit der notwendigen Quantität Tablettenmasse vermischt sind.

Die Ampullen haben folgende Zusammensetzung:

dl-1 -Cyclohexyl-1 -pheny 1-

3-pyrrolidinopropan-1-ol

Phenyläthylbarbitursäure

0,005 bis 0,020 g
0,03 bis 0,10 g.

Die Ampullen werden bei schweren und hartnäckigen Füllen der Epilepsie, bei welcher die Tabletten nicht den gewünschten Effekt aufgewiesen haben, angewandt.

Die ärztliche Behandlung fängt mit kleinen Dosen an, welche allmählich vergrößert werden, bis die gewöhnliche optimale Dosierung erreicht wird. Die Dosen der bis zu diesem Moment angewandten anderen antiepileptischen Mittel werden allmählich vermindert, bis ihre Einnahme eingestellt werden kann.

Das Präparat ist an 65 Erkrankten (37 Kindern und 28 Erwachsenen) angewandt worden, von denen 23 Kranke stationär und 42 ambulant behandelt wurden. Es wurden alle Formen der Fallsucht (Epilepsie) behandelt, und zwar die sogenannte Genuine-Epilepsie, traumalische Fallsucht, Epilepsiapostencephalitica, nach Gefäßerkrankungen, Kojevnikow'sche Epilepsie und unter anderen und ebenso Euklampsia. Die Verträglichkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist sehr gut. Nur bei der Anwendung von großen Dosen spüi t man manchmal eine Trockenheit im Mund und ebenso können bei manchen Kranken (3 Fälle von insgesamt 65) leichte Ausschläge auftreten, die schnell vergehen. Das Medikament wirkt günstig bei großen und kleinen Krampfanfällen und ebenso bei Euklampsia. Eine Verschlechterung des Zustands ist bei keinem Erkrankten festgestellt worden. Eine günstige Wirkung ist sowohl bei den nicht mit anderen antikonvulsiven Medikamenten Behandelten, als auch bei Kranken, die mit solchen Arzneimitteln behandelt worden sind, festgestellt worden. Sehr guten Erfolg - Aufhören der häufigen Anfälle für eine längere Zeit (für drei bis sechs Monate, ein Jahr) ist bei 47% der Erkrankten erreicht worden.

Guter Erfolg - ein selteneres Auftreten der Anfälle 5 oder eine Minderung der schweren Anfallsformen wurde bei 37% der Kranken festgestellt und ein kleiner oder kein Erfolg — bei 16% der Kranken.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel besitzt folgende Vorteile:

ίο 1. Die beschriebenen Arzneiformen ergänzen die Auswahl der antikonvulsiven bzw. der antiepileptischen Mittel und kann erfolgreich zur Behandlung aller Arten von Epilepsie angewandt werden, insbesondere bei manchen resistenlen (stabilen) Formen der Fallsucht (Epilepsie), wie z. B. bei akinetischen epileptischen Anfällen bei Kindern, die von den bis jetzt bekannten Mitteln fast nicht beeinflußt werden.

2. Das Arzneimittel kann mit Erfolg parallel mit anderen antikonvulsiven Mitteln angewandt werden,

zo wobei es ihre Wirkung ergänzt.

3. Es kann schnell den Status epilepticus bei intravenöser Anwendung kupieren, was mittels anderer üblicher antikonvulsiver Mittel schwer zu erreichen ist.

4. Das Medikament ist nach bisherigen Erkenntnissen unbedenklich (mit Ausnahme bei Glaukoma) und weist nahezu keine schädlichen Nebenerscheinungen, sogar bei einer Anwendung verhältnismäßig großer Dosen auf.

5. Die fortdauernde (anhaltende) Anwendung in mäßigen und kleinen Dosen verbessert in einem gewissen Grad die psychische Degradation bei den Fallsüchtigen (Epileptikern) und fördert die psychische und physische Aktivität der Kranken.

6. Das Medikament kann auch in der gynäkologischen Praxis zur Behandlung der Euklampsia gebraucht werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Arzneimittel mit antikrfivulsiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es dl-1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidinopropan-l-ol und Phenyläthylbarbitursäure in einer Zusammensetzung von 0,0025 bis 0,010 g und 0,005 bis 0,10 g in Form einer Tablette bzw. 0,005 bis 0,20 g und 0,030 bis 0,10 g in Form einer intravenös anwendbaren Ampulle enthält.