DE4201196C2 - Arzneimittel zur Behandlung der Polyneuropathie - Google Patents

Description

Eine Polyneuropathie kann bei langjährigem Alkoholabusus, als paraneoplastische Symptomatik, nach chron. Vergiftungen, nach lange anhaltenden Komazuständen und aus unbekannter Ursache auftreten. Weitaus häufigste Ursache ist aber der Dia­ betes mellitus. Im Vordergrund steht dabei die periphere Neuropathie mit Parästhesien, Sensibilitätsstörungen, brennenden Schmerzen und motorischer Schwäche, aber auch das autonome Nervensystem kann mit Magenmotilitätsstörungen, orthostati­ scher Dysregulation, Einengung der Herzfrequenzvariabilität und Neigung zu Tachy­ cardien beteiligt sein. Bei der diab. Polyneuropathie weiß man, daß die Häufigkeit mit der Schwere und Dauer der Diabetes zunimmt. Nach bisheriger Meinung nur selten und bei über 60jährigen aber zunehmend häufig, treten Symptome der PNP bereits vor der Manifestation des Diabetes auf, führen mitunter sogar erst zur Diagnose der noch latenten Stoffwechselstörung. Es liegt auf der Hand, daß es bei einer so häufi­ gen Symptomatik nicht an verschiedenen Therapieversuchen gefehlt hat. Sie seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - kurz aufgezählt. Zu unterscheiden ist dabei zwi­ schen kausalen Therapieversuchen, bei denen die Nervenfunktion durch Beeinflus­ sung des Stoffwechsels oder Besserung der Mikrozirkulation gebessert werden soll, und einer symptomatischen Therapie. Zu der letzteren zählen Behandlungsversuche mit Antidepressiva (1), lokalanästhetisch wirksamen Medikamenten wie Mexitil® (2), anästhetischen Salben mit Capsicain (3), sowie auch die Gabe von Antikonvulsiva wie Carbamazepin und Phenytoin (4). Daß man überhaupt zu derartigen Methoden ge­ griffen hat, erklärt sich durch die Tatsache, daß den kausalen Behandlungsmethoden bisher ein durchschlagender Erfolg versagt blieb.

An der Spitze der Medikamente, die mit einem kausalen Ansatz die PNP beeinflussen sollen, steht in Deutschland die Alpha-Liponsäure, während sie in amerikanischem Schrifttum (4, 5) kaum erwähnt wird. Die Ergebnisse von Therapiestudien mit Alpha- Liponsäure sind jedoch unterschiedlich. So fanden Jörg (6) unter 3monatiger Thera­ pie keine signifikante Beeinflussung, dagegen Reschke et al. (7) einen besseren Ein­ fluß auf die klinische Symptomatik als bei einer Therapie mit B-Vitamin- Kombinationen. Auch die sensible Nervenleitgeschwindigkeit und die kardiovaskuläre und gastrointestinale Symptomatik zeigten eine deutliche Besserung. Bei der Inter­ pretation der Ergebnisse ist aber erwähnt, daß die Schmerzanalyse und das Vibrations­ empfinden zwar Tendenzen zugunsten der Thioctsäure zeigen, jedoch ohne sta­ tistische Signifikanz. Delker et al. (8) fanden keine signifikanten Veränderungen im Behandlungsverlauf beim klinisch-neurologischen Befund sowie den neurographi­ schen Parametern, dagegen eine signifikante Besserung in der Schmerzanalogskala. Stracke et al. (9) sahen bei 16 von 19 Patienten nach intravenöser Therapie mit 300 mg Thioctsäure über 2 Wochen eine subjektive Besserung der Schmerzsympto­ matik Cicmir et al. (10) fanden bei 22 Diabetikern mit PNP, daß der günstige Effekt einer intravenösen Thioctsäuretherapie mit 2 × 300 mg über 3 Wochen mit einer ora­ len Erhaltungsdosis in gleicher Dosierung aufrecht erhalten werden konnte. Allgemeine klinische Erfahrung ist, daß die orale Therapie mit Alpha-Liponsäure unbefriedi­ gend ist und die intravenöse Behandlung nur vorübergehend hilft.

Seit Jahrzehnten hat man auch ohne entscheidenden Erfolg versucht, mit verschie­ denen B-Vitamin-Kombinationen die PNP zu beeinflussen. Interessant ist ein drama­ tischer Sofort- und Langzeiterfolg einer intrathekalen Injektion von Vit. B12 (11). Viel­ versprechend erscheint die therapeutische Wirkung des Vitamin B-Komplexes B1-B6- B12, wobei der Vitamin B1-Anteil Benfotiamin ist (12). Bemerkenswert ist dabei, daß auch Thiamin biochemisch in den oxydativen Abbau von Pyruvat eingreift wie Alpha- Liponsäure. Es gibt zwar in neuer Zeit interessante theoretische Begründungen zur Ätiologie und Pathogenese der diabetischen Neuropathie, aber keine neuen thera­ peutischen Konsequenzen. Zusammengefaßt sind alle bisherigen Behandlungen der Neuropathie eher unbefriedigend. Es fehlt ein einfaches, oral einzunehmendes Medi­ kament ohne ernste Nebenwirkungen, das verläßlich und schnell hilft.

Die Erfindung betrifft daher ein neues Arzneimittel zur Behandlung der Polyneuropa­ thie, welches Alpha-Liponsäure und Pantothensäure oder Dexpanthenol enthält.

Methodik

Bei 33 Patienten (18 Männer, 15 Frauen); Durchschnittsalter 67 Jahre) einer Rehabili­ tationsklinik für Neurologie und Innere Medizin wurde während eines Heilverfahrens von 4-6 Wochen Dauer eine medikamentöse Therapie der PNP durchgeführt. Ein manifester Diabetes wurde diätetisch und medikamentös so gut wie möglich einge­ stellt. Die Patienten erhielten 2 Wochen lang täglich 600 mg Alpha-Liponsäure oral, falls sie nicht vorher schon Monate, zum Teil jahrelang mit Alpha-Liponsäure vorbe­ handelt waren. Vor Beginn der Therapie wurde die Nervenleitgeschwindigkeit unter­ sucht. Bei ungenügendem Ansprechen auf diese Behandlung wurde dann zusätzlich - unter weiterlaufender Therapie mit Alpha-Liponsäure - 3 × 100 mg Pantothensäure (Bepanthen®) verordnet. Nach 2 Wochen dieser Kombinationsbehandlung wurde der klinische Effekt im Vergleich zu der Monotherapie mit Alpha-Liponsäure registriert. Vor der Entlassung erfolgte nach Möglichkeit eine nochmalige Messung der Nerven­ leitgeschwindigkeit. Einige Monate nach der Entlassung wurde brieflich eine katam­ nestische Befragung der mit der Kombination behandelten Patienten durchgeführt.

Ergebnisse

Behandelt wurden insgesamt 33 Patienten, 9 Patienten waren keine Diabetiker, einer davon hatte 2 Operationen wegen eines Blasentumors durchgemacht, die PNP war also möglicherweise paraneoplastisch. Bei den übrigen 8 Patienten war die Ursache der PNP unklar. Von den 24 Diabetikern hatten 5 einen latenten Diabetes, die Stoff­ wechselstörung wurde erst durch eine Glucosebelastung während der stationären Behandlung entdeckt. 13 waren insulinpflichtig mit einer Dauer der Insulinbehandlung zwischen 2 und 37 Jahren, durchschnittlich 9,5 Jahren, 6 waren mit Diät und Su­ fonylharnstofftabletten eingestellt. Bei 2 insulinpflichtigen Diabetikern begann die PNP etwa gleichzeitig mit der Insulinbehandlung, bei den übrigen bis zu maximal 36 Jahre, im Durchschnitt 9,8 Jahre nach Beginn der Insulinbehandlung. In einem Fall begann die PNP 2 Jahre vor der Umstellung auf Insulin. Bei den 6 mit Diät und Tabletten ein­ gestellten Diabetikern begann die Symptomatik der PNP einmal gleichzeitig mit der Einstellung auf Tabletten, sonst bis maximal 18,5 Jahre, im Durchschnitt 12,6 Jahre, nach Beginn der Behandlung. Insgesamt bestätigt sich also die Angabe aus der Lite­ ratur, daß die Poplyneuropathie mit längerer Dauer des Diabetes häufiger auftritt.

Bemerkenswert ist aber die Erkenntnis, daß die Symptomatik der PNP bei 5 Patien­ ten, also einem Fünftel der Fälle, bereits vor der klinischen Manifestation des Diabetes auftrat. Es bestand keine Korrelation zwischen Dauer und Schweregrad des Diabetes zu dem Schweregrad der Polyneuropathie. 6 Diabetiker klagten neben Parästhesien auch über Schmerzen, 2 zusätzlich über muskuläre Schwäche. Von diesen 6 Zucker­ kranken wurde die Diagnose einer diabetischen Stoffwechselstörung in 2 Fällen erst hier durch eine Traubenzuckerbelastung gestellt, in einem weiteren Fall war der Diabetes nur diätetisch eingestellt.

Bei den 5 Patienten mit einem latenten Diabetes bestand die Symptomatik der Po­ lyneuropathie 3 × 2 Monate, 1 × 12 Monate und 1 × 24 Monate, im Durchschnitt also 8,4 Monate.

Bei 19 der insgesamt 33 Patienten (57,6%) zeigte sich die Symptomatik der Polyneu­ ropathie nach der Kombinationstherapie von Alpha-Liponsäure mit Pantothensäure deutlich gebessert, nachdem die alleinige Behandlung mit Alpha-Liponsäure, zum Teil jahrelang verabreicht, unbefriedigend war. Besonders interessant ist ein Fall, bei dem eine deutliche Besserung der PNP eintrat, obwohl sich der Diabetes trotz extrem hoher Insulindosierung mit Alt- und Basalinsulin nicht befriedigend einstellen ließ, und die Blutzuckerwerte über 300 mg% lagen. Bei 9 Fällen (27,2%) war die Symptomatik etwas gebessert. Bei insgesamt 28 Patienten (84,8%) trat also eine Besserung ein. 2 Patienten, die einen latenten Diabetes hatten, gaben an, daß die Symptomatik nach alleiniger Therapie mit 600 mg Alpha-Liponsäure in 1 Fall deutlich gebessert, in dem anderen völlig verschwunden war. Eine weitere Patientin hatte eine gute Besserung nach Infusionen mit Alpha-Liponsäure, die durch die zusätzliche Gabe von Panto­ thensäure nicht weiter gebessert wurde. Bei einem Patient mit einer Polyneuropathie unklarer Genese blieb der Symptomatik unter Alpha-Liponsäure und auch unter der Kombination mit Pantothensäure unbeeinflußt, in einem anderen Fall besserte sich wohl die Nervenleitgeschwindigkeit unter der Kombinationsbehandlung, nicht aber die klinische Symptomatik. In einem Fall verschwand ein sonst immer intermittierend, plötzlich auftretender Durchfall unter der Kombinationstherapie. Sonst wurde eine Symptomatik des autonomen Nervensystems in der behandelten Gruppe nicht be­ obachtet.

Bei 16 Patienten konnte vor Beginn und nach Ende der Kombinationsbehandlung eine elektrophysiologische Untersuchung durchgeführt werden. 13 wurden nur 1× untersucht, waren mit einer zweiten Untersuchung nicht einverstanden. Von den 16 zweimal Untersuchten trat in 8 Fällen eine leichte Besserung ein: 4× nahm die Ner­ venleitgeschwindigkeit zu, einmal Nervenleitgeschwindigkeit und Amplitude, bei 3 Patienten erhöhte sich die Amplitude. Reflexabschwächungen und eine Einschrän­ kung der Vibrationsempfindung bestanden bei fast allen Patienten, 1× besserte sich die Vibrationsempfindung nach der Behandlung. Sonst trat nach der Therapie keine Änderung ein. Quantitative Untersuchungen wurden nicht durchgeführt. Bemerkens­ wert ist der Fall einer langjährigen Diabetikerin mit schlecht eingestelltem Diabetes, die klinisch und elektrophysiologisch eine deutliche Polyneuropathie hatte, aber ein normales Reflexverhalten und auch eine normale Vibrationsempfindung aufwies.

Die Befragung der Patienten zwischen 2 Wochen und 6 Monaten nach der stationä­ ren Behandlung wurde 14× verwertbar beantwortet. Bei 6 Patienten hielt der günstige Effekt bei Weiterbehandlung mit der Kombinationstherapie an, bei 2 Patienten hielt der günstige Effekt auch nach Absetzen von Bepanthen® bei alleiniger Weiterbehand­ lung mit Thioctacid® an. 1 Patient war von vornherein nur mit Thioctacid® behandelt worden, der günstige Effekt hielt an. Bei 4 Patienten verschlechterte sich die Sympto­ matik nach Absetzen von Bepanthen® und Weiterbehandlung mit Thioctacid®, davon 1× sogar mit Infusionen. 1× trat eine Verschlechterung nach Absetzen beider Medi­ kamente ein.

Kasuistik

Frau G. S., geb. 1923, litt seit 5 Jahren an einer ätiologisch unklaren Polyneuropathie, klagte über Schwächegefühl, Taubheitsgefühl und fehlende Temperaturempfindung an den Beinen. Behandlungsversuche mit Ronicol und jahrelang Thioctacid® waren ohne Erfolg.

Neurologischer Befund: Fehlende Reflexe an den Beinen, herabgesetzte Oberflä­ chensensibilität an Fußrücken und Unterschenkeln, fehlendes Vibrationsempfinden an den Beinen. ENG: N. suralis re. nicht meßbar, deutliche Verzögerung der distalen motorischen Latenz der N. peronaeus, medianus und ulnaris rechts, Herabsetzung der motorischen und sensiblen Nervenleitgeschwindigkeit sowie der Amplituden des motorischen Summenaktionspotentials des sensiblen Nervenaktionspotentials der untersuchten Nerven. Urteil: Ausgeprägte sensomotorische Polyneuropathie vom Mischtyp. Nach 6wöchiger Therapie mit 3 × 200 mg Thioctacid® und 3 × 100 mg Bepan­ then® deutliche Besserung der Empfindungsstörung an den Beinen, gewisse Besse­ rung der motorischen Schwäche. Die Patientin spürte jetzt wieder Temperaturdiffe­ renzen. Neurologischer Befund und NLG unverändert. Nach brieflicher Anfrage bei der Patientin hatte der Hausarzt die Therapie bereits 2 Wochen nach der Entlassung abgesetzt, da er Vitamine nicht verschreiben dürfe. Es trat eine deutliche Verschlech­ terung der Symptomatik ein.

Frau L. Sch., mit seit 36 Jahren insulinbehandeltem Diabetes, unbefriedigend einge­ stellt mit Actraphane 30/70 28 und 10 Einheiten, Blutzuckerwerte morgens und pp ca. 250 mg% mit zeitweise höheren Spitzen, abends zeitweise hypoglykämisch. Seit 10 Jahren Polyneuropathie mit Parästhesien, vor 2 Jahren Besserung nach 15 Infu­ sionen mit Thioctacid®, die angeblich 1 Jahr lang angehalten habe.

Neurologischer Befund: ASR fehlend, kein Vibrationsempfinden an den Beinen, keine NLG-Untersuchung. Orale Therapie mit 3 × 200 mg Thioctacid® über 2 Wochen, unbe­ friedigendes Ergebnis. Nach Kombinationstherapie mit zusätzlich 3 × 100 mg Bepan­ then® verschwanden die Parästhesien, die besonders bei Wärme und nachts aufgetre­ ten waren, vollständig. Die Patientin sagte, der Erfolg sei "sagenhaft". Bei katamnesti­ scher Befragung der Patientin ½ Jahr später stellte sich heraus, daß der Hausarzt die Kombinationsbehandlung abgesetzt und Thioctacid-Infusionen gegeben hatte. Da­ nach sei eine deutliche Verschlechterung eingetreten. Die Parästhesien seien wieder aufgetreten.

Frau I. Sch., geboren 1922, war seit dem Alter von 36 Jahren zuckerkrank, spritzte morgens 60 und abends 40 Einheiten Actraphane 50/50. Der Diabetes sei noch nie gut eingestellt gewesen. Hier wurde eine Umstellung auf 2 ×40 Einheiten Basalinsulin alle 12 Stunden und 30 Einheiten Altinsulin vor jeder Mahlzeit vorgenommen. Zusätz­ lich erhielt die Patientin 2 × 1 Tbl. Metformin in Retardform. Die Blutzuckerwerte lagen weiterhin maximal zwischen 300 und 400 mg%. Es bestand also eine Insulinresistenz. Seit ½ Jahr hatte sie brennende Schmerzen an Händen und Füßen.

Neurologisch: Normales Reflexverhalten, Vibrationsempfinden erhalten. NLG: Verzö­ gerung der diastalen motorischen Latenz, der N. peronaeus und medianus, Herab­ setzung der sensiblen und motorischen NLG und der Amplitude des Antwortpotentials der N. medianus tibialis und peronaeus beiderseits: Hinweise für ausgeprägte bein- und distal-betonte sensomotorische PNP vom Mischtyp. Keine Kontrolle nach der Behandlung. Unter der Therapie mit 600 mg Thiogamma® täglich über 2 Wochen nur partielle Besserung, nach Kombination mit Bepanthen® 3 × 100 mg über 17 Tage verschwanden die brennenden Schmerzen vollständig.

Diskussion

Die Studie ergab, daß nach Vorbehandlung mit Alpha-Liponsäure mit unbefriedigen­ dem Erfolg in 84,8% der Fälle eine zusätzliche Besserung durch die Kombination mit Pantothensäure eintrat, in 57,6% war die Besserung deutlich. Dies ist ein bemer­ kenswertes Ergebnis, wie es bisher bei einer oralen Therapie nicht beschrieben wurde. Die leider nur zum Teil beantwortete Befragung der Patienten ergab, daß der günstige Effekt der Kombinationsbehandlung bei Fortsetzung der Therapie anhielt und in der Mehrzahl der Fälle eine Verschlechterung eintrat, wenn die Therapie allein mit Alpha-Liponsäure fortgesetzt wurde. In einigen Fällen erbrachte die Therapie mit Alpha-Liponsäure allein einen befriedigenden Erfolg. Die Besserung unter der Kombi­ nationsbehandlung trat meist nach wenigen Tagen, spätestens nach 2 Wochen ein, wobei die belästigenden Symptome wie brennende Schmerzen und Parästhesien, dann auch Temperaturunempfindlichkeit und Schwäche zurückgingen oder ganz ver­ schwanden; ein gewisses Taubheitsgefühl blieb. Die Untersuchung der Nervenleitge­ schwindigkeit vor und nach der Behandlung, die nur bei der Hälfte der Kranken durchgeführt wurde, ergab wiederum bei der Hälfte der Untersuchten eine Zunahme von NLG oder Amplitude. Dies spricht dafür, daß die subjektive Besserung der objek­ tiv nachweisbaren vorausgeht und möglicherweise das Intervall zwischen den beiden neurophysiologischen Untersuchungen zu kurz bemessen war. Somit wird eine einfa­ che, preiswerte, oral durchzuführende Behandlungsmethode beschrieben, die schnell und anhaltend hilft und keine Nebenwirkungen erkennen läßt. Unter der erfindungs­ gemäßen Kombinationstherapie greifen offenbar beide Substanzen an verschiedenen Stellen in den Pyruvatstoffwechsel ein und fördern dadurch den Aufbau von Ace­ tylcholin.

Literaturverzeichnis

1) Imipramine treatment in diabetic neuropathy: relief of subjective symptoms without changes in peripheral and autonomic nerve funktion.
Sindrup-SH; Ejlertsen-B; Froland-A; Sindrup-EH; Brosen-K; Gram-LF.
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2) Mexiletine for treatment of chronic painful diabetic neuropathy.
Dejgard-A; Pettersen-P; Kastrup-J.
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3) Topical capsicain in painful diabetic neuropathy. Controlled study with long-term follow-up.
Tandan-R; Lewis-GA; Krusinski-PB; Badger-GB; Fries-TJ
Diabetes-Care. 1992 Jan; 15 (1): 8-14
4) Neuropathies associated with diabetes
Mark A. Ross
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5) Peripheral Neuropathy, 1993, Vol. 2
Peter James Dyck, P. K. Thomas, J. W. Griffin, Ph. A. Low, J. F. Poduslo (Eds.). W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pennsylvania 19106
6) Behandlung der diabetischen Polyneuropathie mit Thioctsäure oder einem Vita­ min-B-Präparat
J. Jörg: Neue biochemische, pharmakologische und klinische Erkenntnisse zur Thioctsäure
Symposion in Wiesbaden, hrsg. von H. U. Borbe und H. Ulrich, Frankfurt am Main, pmi Verlag,
1989, ISBN 3/8919-125-1, 16.-18. 02. 1989, S. 317
7) Hochdosierte Langzeitbehandlung mit Thioctsäure bei der diabetischen Polyneu­ ropathie - Ergebnisse einer kontrollierten, randomisierten Studie unter besonderer Berücksichtigung der autonomen Neuropathie
B. Reschke, S. Zeuzem, C. Rosak, R. Petzoldt, P.-H. Althoff, H. Ulrich und K. Schöffling
Neue biochemische, pharmakologische und klinische Erkenntnisse zur Thioctsäure
Symposion in Wiesbaden, hrsg. von H. U. Borbe und H. Ulrich, Frankfurt am Main, pmi Verlag, 1989 ISBN 3/8919-125-1, 16.-18. 02. 1989, S. 318
8) Randomisierte Studie Thioctsäure gegenüber Vitamin-B-Kombinationspräparat bei Patienten mit diabetischer Polyneuropathie unter besonderer Berücksichtigung des peripheren Nervensystems.
A. Delcker, P.-A. Fischer und H. Ulrich
Neue biochemische, pharmakologische und klinische Erkenntnisse zur Thioctsäure
Symposien in Wiesbaden, hrsg. von H. U. Borbe und H. Ulrich, Frankfurt am Main, pmi Verlag, 1989, ISBN 3/8919-125-1, 16.-18. 02. 1989, S. 335
9) Änderung subjektiver Beschwerden u. objektiver Meßgrößen bei 19 Diabetikern unter der Therapie mit Thioctsäure
H. Stracke, E. Dietrich und K. Federlin
Neue biochemische, pharmakologische und klinische Erkenntnisse zur Thioctsäure
Symposion in Wiesbaden, hrgs. von H. U. Borbe und H. Ulrich, Frankfurt am Main, pmi Verlag, 1989, ISBN 3/8919-125-1, 16.-18. 02. 1989, S. 350
10) Hochdosierte Thioctsäure-Infusionstherapie mit anschließender oraler Erhaltungs­ therapie bei diabetischer Polyneuropathie.
I. Cicmir, P. Mayer, D. Ziegler, F. A. Gries
Neue biochemische, pharmakologische und klinische Erkenntnisse zur Thioctsäure
Symposion in Wiesbaden, hrgs. von H. U. Borbe und H. Ulrich, Frankfurt am Main, pmi Verlag, 1989, ISBN 3/8919-125-1, 16.-18. 02. 1989, S. 311
11) Clinical usefulness of intrathecal injection of methylcobalamin in patients with dia­ betic neuropathy.
Ide-H; Fujiya-S; Asanuma-Y; Tsuji-M; Sakai-H; Agishi-Y
Clin-Thera. 1987; 9 (2): 183-92
12) Behandlung der manifesten diabetischen Polyneuropathy.
Therapeutische Wirkung des neurotropen Vitamin-B-Komplexes B1-B6-B12
H. Ledermann/K. D. Wiedey
Therapiewoche 39, Heft 20, Mai 1989, 1445-1449

Claims (4)

1. Arzneimittel zur Behandlung der Polyneuropathie, dadurch gekennzeichnet, daß es Alpha-Liponsäure zusammen mit Pantothensäure oder Dexpanthenol enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich den Vitamin-B2-Komplex enthält.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich die Vitamine B1, B6 und B12 enthält.

4. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich die Vitamine B1, B6 und B12 enthält.