DE69534084T2 - Verwendung von prolactinmodulatoren und diät zur herstellung eines medikamentes zur behandlung der fettleibigkeit - Google Patents

Verwendung von prolactinmodulatoren und diät zur herstellung eines medikamentes zur behandlung der fettleibigkeit Download PDF

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    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Reduzierung von Gewicht und/oder Körperfettspeichern bei einem Subjekt wie einem Wirbeltier oder Mensch. Dieses Verfahren schließt eine Reduzierung der Kalorienaufnahme in Kombination mit der Verabreichung eines Prolactininhibitors ein.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Reduzierung von Körpergewicht und/oder Fettspeichern beim Menschen ist von einem signifikanten Nutzen, sowohl in kosmetischer als auch in physiologischer Hinsicht. Während eine kontrollierte Diät und Bewegung moderate Ergebnisse bei der Reduzierung von Gewicht und Körperfettspeichern ergeben kann, sind diese Ergebnisse aufgrund des erheblichen Rückgangs des Stoffwechselumsatzes, der eine eingeschränkte Kaloriendiät begleitet, oftmals nicht zufriedenstellend. Obwohl ferner eine Abnahme des Körpergewichts bei einer eingeschränkten Kalorienaufnahme beobachtet wird, findet diese Abnahme oftmals kurzzeitig und/oder aufgrund einer Reduzierung der fettfreien Körpermasse (lean body weight) (im Gegensatz zur Fettabnahme) statt. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die meisten kalorienreduzierenden Diäten zu einer Gewichtsabnahme führen, wovon ca. 40% eine Abnahme von Körperfett ist und der Rest eine Abnahme der fettfreien Körpermasse ist.
  • Die Reduzierung der Körperfettspeicher auf lange Sicht oder dauerhafter Basis bei Haustieren ist ebenso offensichtlich von einem erheblichen wirtschaftlichen Nutzen für den Menschen, insbesondere da Tiere einen Hauptteil der menschlichen Ernährung bereitstellen, und das tierische Fett als de novo Fettspeicher im Menschen enden kann, mit einer daraus resultierenden ungünstigen Wirkung für die Gesundheit.
  • Die Fettleibigkeit und Insulinresistenz, wobei letztere im allgemeinen mit einer Hyperinsulinämie oder Hyperglykämie oder beidem einhergeht, sind häufig miteinander assoziierte Zustände. Es wurde keine wirksame Behandlung zum Bekämpfen der Fettleibigkeits-assoziierten Hyperinsulinämie oder Insulinresistenz gefunden. Bei Hyperinsulinämie ist der Insulinspiegel im Blut höher als normal. Insulinresistenz kann als ein Zustand bezeichnet werden, in welchem eine normale Menge von Insulin eine subnormale biologische Antwort erzeugt. Bei mit Insulin behandelten Patienten mit Diabetes wird angenommen, dass eine Insulinresistenz vorliegt, wann immer die therapeutische Dosis von Insulin die sekretorische Rate von Insulin in normalen Personen überschreitet. Die Insulinresistenz wird auch durch Insulinspiegel, die höher als normal sind (d.h. Hyperinsulinämie) definiert, wenn sie mit normalen oder erhöhten Blutzuckerspiegeln einhergeht. Trotz jahrzehntelanger Erforschung von diesen ernsten Gesundheitsproblemen ist die Ätiologie von Fettleibigkeit und Insulinresistenz unbekannt.
  • Die höchste Konzentration von Prolactin tritt zu verschiedenen Tageszeiten in mageren und fetten Tieren auf. Die physiologischen Antworten auf eine Zunahme von zirkulierendem Prolactin (z.B. Prolactininjektionen) beinhalten Zunahmen und Abnahmen in Körperfettspeichern, abhängig von der Tageszeit der Prolactinzunahme. Es wurde somit herausgefunden, dass Prolactin nur dann den Fettansatz stimulierte, wenn es zu bestimmten Tageszeiten injiziert wurde. Weiterhin wurde herausgefunden, dass sich die Art der Antwort auf Prolactin und die Zeit, zu welcher diese Antwort hervorgerufen wird, zwischen mageren Tieren und fetten Tieren unterscheidet.
  • Verfahren zum Erkennen, Vergleichen und Einstellen von Prolactinspiegelprofilen wurden nicht in Kombination mit einer reduzierten Kaloriendiät angewandt. Bezeichnenderweise wurde nun herausgefunden, dass diese Kombination eine synergistische Wirkung auf die Verbesserung von einem oder mehreren Stoffwechselindizes, im Vergleich zu entweder der Medikamentenbehandlung oder der Diätbehandlung alleine, besitzt.
  • A. H. Meier et al. veröffentlicht in Experientia 48 (1992), 248, dass eine zeitlich festgelegte Verabreichung von Bromocriptin Körperfettspeicher reduziert.
  • A. H. Cincotta et al. veröffentlicht in Am. J. Physiol. 264 (1993) E285, dass Bromocriptin den Stoffwechsel umleitet und das saisonbedingte Auftreten eines fettleibigen, hyperinsulinämischen Zustands in Syrischen Hamstern verhindert.
  • WO 93/12793 veröffentlicht ein therapeutisches Verfahren für die Behandlung der Krankheitsbilder des Typ II-Diabetes.
  • E. S. M. El-Denshary et al. veröffentlicht in Life Sciences, 40 (1987), 1531 die Wirkung von Bromocriptin auf den Lipidplasmaspiegel in Ratten.
  • A. H. Cincotta et al. veröffentlicht in Metabolism, 40 (1991), 639, dass Bromocriptin die saisonbedingt erscheinende Fettleibigkeit in Syrischen Hamstern hemmt.
  • R. Demura et al. veröffentlicht in Endocrinal. Japan, 25(4), 1978, 355 die Wirkung der CB-154 Therapie oder Glukosetoleranz auf Akromegalie.
  • WO 93/00092 veröffentlicht ein verbessertes Verfahren für die Langzeitreduzierung von Körperfettspeichern.
  • EP 0 440 333 A2 veröffentlicht Dopamin-Agonisten zur Behandlung von Typ II-Diabetes.
  • US-A-4,749,709 veröffentlicht ein Verfahren zur Reduzierung von Körperfettspeichern.
  • US-A-5,006,526 veröffentlicht ein Verfahren zur Behandlung von Zuständen, die mit Arteriosklerose einhergehen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einem Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf eine Verbesserung eines Verfahrens zur Reduzierung von Gewicht und/oder Körperfett gerichtet, umfassend eine (vorzugsweise moderate) Reduzierung der Kalorienaufnahme eines einer solchen Behandlung bedürftigen Subjekts in Kombination mit der Verabreichung eines Prolactininhibitors an das genannte Subjekt.
  • Kurze Erläuterung der Zeichnungen
  • 1 ist eine grafische Darstellung des Prolactinspiegels gegen die Zeit für gesunde magere junge Männer (Spur M) und Frauen (Spur F) (nachstehend bezeichnet als die männliche bzw. weibliche „normale" Prolactinkurve).
  • 2 stellt eine erläuternde Überlagerung der verschiedenen Arten von typischen menschlichen abnormen Prolactinprofilen dar, die durch die Buchstaben (a) bis (d) bezeichnet sind und nachstehend genauer beschrieben werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Eine Reduzierung der Kalorienaufnahme wurde lange Zeit als ein Behandlungsversuch für Fettleibigkeit eingesetzt. Es ist jedoch gut dokumentiert, dass eine Reduzierung der Kalorienaufnahme schnell den Stoffwechselumsatz herabsetzt, wodurch eine verlangsamte oder sogar stillstehende Gewichtsabnahme verursacht wird. Weiterhin verursacht der langsamere Stoffwechselumsatz eine rapide Gewichtszunahme nach dem die Kalorienreduzierung aufgehoben und eine uneingeschränkte Ernährung wieder aufgenommen wird. Als ein Ergebnis davon sind die meisten Versuche einer Gewichtskontrolle durch Kalorieneinschränkung nicht erfolgreich oder nur mäßig erfolgreich und jedweder Nutzen ist kurzlebig. Tatsächlich endet es häufig darin, dass das Subjekt mehr wiegt als vor dem Beginn der Diät. Zusätzlich ist im allgemeinen eine drastische Kalorieneinschränkung (z.B. 50% der Kalorienaufnahme vor der Diät) für eine Gewichtsabnahme erforderlich.
  • Weiterhin ist bekannt, dass eine Kalorieneinschränkung eher eine Abnahme der fettfreien Körpermasse als des Körperfetts begünstigt, was den Gesundheitsnutzen der Gewichtsabnahme deutlich verringert.
  • Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Prolactininhibitoren zu bestimmten Tageszeiten eine Gewichtsabnahme bei Tieren fördert, wobei die meiste oder die ganze Gewichtsabnahme tatsächlich Körperfett betrifft. Bei Menschen hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von Prolactininhibitoren zu vorbestimmten Tageszeiten (darauf angelegt zu bewirken, dass ein abweichendes Prolactinprofil von dem Menschen einem „normalen" Prolactinprofil gleicht), eine substantielle Fettabnahme verursacht, selbst wenn eine minimale oder keine Gewichtsabnahme zu verzeichnen ist.
  • Es wurde herausgefunden, dass durch Kombinieren einer verringerten Kalorienaufnahme mit der Verabreichung von Prolactininhibitoren, wie nachstehend beschrieben, die Reduzierung des Stoffwechselumsatzes (gemessen z.B. durch Sauerstoffverbrauch und W2-Produktion) reduziert oder vermieden werden kann.
  • Die Verabreichung von Prolactininhibitoren in Kombination mit einer Diät steigert außerdem noch zusätzlich die Abnahme von sowohl Körpergewicht als auch Körperfett. Dem gemäß stellt die vorliegende Erfindung den Gegenstand bereit, der in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert ist.
  • Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet „mager" nicht fettleibig und nicht abnorm untergewichtig. Sinngemäß ist ein fettleibiger Mensch definiert als ein Mensch, dessen Körpergewicht über zwanzig Prozent über dem idealen Körpergewicht bzw. Idealgewicht einer gegebenen Population liegt (R. H. Williams, Textbook of Endocrinology 1974, S. 904–916). Ein abnorm untergewichtiger Mensch ist jeder, der mindestens 10% unter seinem/ihrem Idealgewicht wiegt. Das Idealgewicht (IBW) kann durch das Anwenden der Metropolitan Life Insurance Company Alters-/Größe-/Gewichts-Standardtabellen bestimmt werden. Ein abnorm hoher prozentualer Körperfettanteil liegt bei über 17% der Körpermasse bei Männern und bei über 25% bei Frauen vor.
  • Diätaspekt
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung, wird der Kalorienanteil der Diät eines zu behandelnden Subjekts vorzugsweise moderat reduziert (z.B. auf 90–70% der Kalorienaufnahme, die erforderlich ist, um das Gewicht zu erhalten), aber nicht bis hin zu einem Hungerwert. Es wird bevorzugt, dass das Subjekt 70% der Kalorien konsumiert, die das Subjekt benötigt, um sein ursprüngliches Gewicht beizubehalten, aber die gesamte Kalorienaufnahme des menschlichen Subjekts sollte nicht unter 1200 Kalorien/Tag reduziert werden. Obwohl jede Komponente der Diät reduziert oder weggelassen werden kann, um diese ca. 30%ige Reduzierung zu erreichen, wird es bevorzugt, dass die Fettreduzierung einen signifikanten Anteil der weggelassenen Kalorien darstellt. Weiterhin wird es bevorzugt, dass die Reduzierung der Kalorien relativ gleichmäßig für jede Mahlzeit ist, im Gegensatz zur Streichung irgend einer einzelnen Mahlzeit. Eine bevorzugte Diät stellt die von der American Diabetes Association, Alexandria Virginia empfohlene und verfügbare Diät dar (veröffentlicht in den Richtlinien (Guidelines) von 1986).
  • Prolactinanpassungsaspekt
  • Die Anpassung des Prolactinspiegels zusammen mit der vorstehend genannten Reduzierung der Kalorienaufnahme wird im wesentlichen wie in den früheren mitanhängigen Anmeldungen der gleichen erfinderischen Einheit, insbesondere Serien Nr. 07/995,292, bewirkt. Der Einfachheit halber, sind diese Prolactinanpassungsverfahren nachfolgend zusammengefasst.
  • Ein Prolactinspiegelprofil eines Subjekts wird zu Beginn der kombinierten Diät-/Arzneimittel-Behandlung erhalten und wird dazu benutzt, um den Zeitpunkt der Verabreichung des Prolactininhibitors zu bestimmen. Dies kann geschehen durch das Sammeln von Blutproben von dem Subjekt in bestimmten Zeitintervallen während einer fortlaufenden 24-Stunden-Periode (vorzugsweise in Intervallen von 3 Stunden), das Untersuchen jeder Blutprobe auf ihren Prolactingehalt, die grafische Darstellung der Zeit des Blutabnehmens gegen die Menge des Prolactins, die in jeder Probe vorliegt, um einen Datenpunkt für jede Probe zu erzeugen und das Verbinden der Datenpunkte (oder Anpassen der Datenpunkte an eine Kurve), um eine Prolactinspiegelkurve des Subjekts zu bilden. Details dieser Bewertungsmethode sind in der mitanhängigen US-Patentanmeldung No. 995,292 angegeben. Kurz, ein Tagesprolactinprofil wird als abweichend angesehen, wenn der Prolactinspiegel eines Patienten zu irgendeiner Zeit während des „Tages" einen Wert von mehr als 1 SEM höher als der korrespondierende Wert der normalen (entsprechend männlichen oder weiblichen) Prolactinkurve erreicht. Ein Nachtprolactinprofil wird als abweichend angesehen, wenn der Prolactinspiegel zu irgendeinem Zeitpunkt während der „Schlafenszeit" einen Wert von mehr als 1 SEM niedriger als der korrespondierende Wert einer normalen Prolactinkurve erreicht. „SEM" steht für mittlere Standardabweichung (standard deviation of the mean) und beträgt bei Männern 1,0–2,0 ng/ml für Tagesprolactinwerte und etwa 3,0 ng/ml für Nachtprolactinwerte; bei Frauen beträgt 1 SEM 1–3 ng/ml für Tagesprolactinwerte und 3–6 ng/ml für Nachtprolactinspiegel.
  • Obwohl Frauen im allgemeinen höhere Prolactinspiegel und steilere Peaks als Männer aufweisen, ist die Form des normalen Prolactinprofils für beide Geschlechter qualitativ ähnlich und variiert nicht nennenswert von normalen Individuum zu normalen Individuum (des gleichen Geschlechts) innerhalb derselben Spezies. Siehe 1.
  • Demgegenüber weisen Individuen, die an einer oder mehreren Stoffwechselstörungen, wie beispielsweise Fettleibigkeit (oder Typ II-Diabetes oder Hyperlipidämie oder Hyperinsulinämie oder Hyperglykämie oder Hypercholesterinämie oder beeinträchtigter Glucosetoleranz oder beeinträchtigter Insulinsensitivität) leiden, abweichende (für gewöhnlich stark abweichende) tägliche Prolactinspiegelprofile auf. Diese Prolactinspiegelprofile unterscheiden sich nicht nur wesentlich von der Norm, sondern sie können sich auch voneinander unterscheiden.
  • Die überwiegende Mehrheit (mindestens etwa 80%) der Patienten mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Stoffwechselstörungen haben abnorme tägliche Prolactinfreigabeprofile, die im allgemeinen einem von vier Mustern entsprechen (2):
    • (a) ein verhältnismäßig flacher (Peak-freier), hoher Spiegel während der 24-Stunden-Periode (in diesem Zusammenhang bedeutet „hoch" hoher als der „Tages-" oder der Wachstunden-Prolactinspiegel);
    • (b) ein verhältnismäßig flacher (Peak-freier), niedriger Spiegel während der 24-Stunden-Periode (in diesem Zusammenhang bedeutet „niedrig" so niedrig wie oder niedriger als der „Tages-" oder der Wachstunden-Prolactinspiegel);
    • (c) ein Peak während des „Tages" und ein niedriger Spiegel in der „Nacht" (in diesem Zusammenhang bedeutet „niedrig" niedrig im Vergleich zum normalen durchschnittlichen Schlafenszeit-Prolactinwert zwischen 1:00 Uhr und 4:00 Uhr); und
    • (d) ein Peak während des „Tages" und ein zweiter Peak in der „Nacht".
  • „Wachstunden" oder „Tag" bezeichnet die Zeitspanne in welcher die Prolactinspiegel in normalen (gesunden) Menschen (keine Nachtschichten oder Wechselschichten arbeitend) verhältnismäßig unveränderlich und niedrig sind (zwischen 7:00 Uhr und 22:00 Uhr).
  • Die Begriffe „Schlafenszeit" oder „Nacht", wie sie hierin eingesetzt werden, bedeuten die Zeitspanne in welcher die Prolactinspiegel in normalen Menschen zu einem Peak ansteigen (zwischen 1:00 Uhr und 4:00 Uhr) und dann allmählich abnehmen.
  • Die normalen durchschnittlichen Prolactinspiegel in den Stunden zwischen 1:00 Uhr und 4:00 Uhr betragen zwischen 8,0 und 14,0 ng/ml bei Männern und zwischen 14,00 und 26,00 ng/ml bei Frauen.
  • Ein „Prolactininhibitor" sollte Substanzen umfassen, die direkt oder indirekt die Prolactinsekretion in einem Subjekt (Wirbeltier oder Mensch) hemmen. Nichtbeschränkende Beispiele für Prolactininhibitoren umfassen Dopamin-Agonisten, wie beispielsweise Dopamin und bestimmte Ergot-ähnliche Prolactin-inhibierende Zusammensetzungen.
  • Nicht-beschränkende Beispiele für Dopamin-Agonisten sind L-Dopa, Dopamin, 2-Brom-alpha-ergocriptin, 6-Methyl-8-beta-carbobenzyloxy-aminoethyl-10-alpha-ergolin; 8-Acylaminoergoline, sind 6-Methyl-8-alpha-(N-acyl)amino-9-ergolin und 6-Methyl-8- alpha-(N-phenylacetyl)amino-9-ergolin; Ergocomin; 9,10-Dihydroergocomin; und D-2-Halogen-6-alkyl-8-substituierte Ergoline, z.B. D-2-Brom-6-methyl-8-cyanomethylergolin. Darüber hinaus sind die nicht-toxischen Salze der Prolactininhibierenden Ergot-ähnlichen Zusammensetzungen, die von pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildet werden, ebenso nützlich in der Anwendung dieser Erfindung. Bromocriptin, oder 2-Brom-alpha-ergocryptin, stellt sich als besonders nützlich in der Anwendung dieser Erfindung heraus.
  • Gemäß dem vorliegenden Verfahren wird der Prolactininhibitor verabreicht, bevor er gebraucht wird, und die Verabreichung ist zeitlich so festgelegt, dass er seine maximale Wirkung auf das Tagesprofil des Prolactinspiegels bereitstellt, wenn er am meisten benötigt wird. In der Praxis gibt es jedoch einen gewissen Spielraum für die Zeit der Verabreichung des Prolactininhibitors. Ferner sollte die Verabreichung des Prolactininhibitors während des Schlafes vermieden werden.
  • Den bevorzugten Prolactininhibitor stellt Bromocriptin dar. Die durchschnittliche Zeit für Bromocriptin, um seine maximale Prolactin-inhibierende Wirkung auszuüben, ist zwischen ca. 3 und ca. 4 Stunden nach der Verabreichung.
  • Die folgenden Richtlinien können im allgemeinen befolgt werden, um zunächst die zeitliche Verabreichung von Bromocriptin, basierend auf dem für das Subjekt festgestellten Prolactinspiegelprofil, festzulegen:
    Wenn das Prolactin seinen Höchststand zwischen 7:00 und 10:00 Uhr hat, wird Bromocriptin um 7:00 Uhr verabreicht;
    wenn das Prolactin seinen Höchststand zwischen 10:01 und 16:00 Uhr hat, wird Bromocriptin um 8:00 Uhr verabreicht;
    wenn das Prolactin seinen Höchststand zwischen 16:01 und 19:00 Uhr hat, wird Bromocriptin um 9:00 Uhr verabreicht;
    wenn das Prolactin seinen Höchststand zwischen 19:01 und 22:00 Uhr hat, wird Bromocriptin um 10:00 Uhr verabreicht;
    wenn das Prolactin seinen Höchststand zwischen 22:01 und 1:00 Uhr hat, wird Bromocriptin um 10:00 Uhr verabreicht;
    wenn das Prolactin seinen Höchststand zwischen 1:01 und 7:00 Uhr hat, wird Bromocriptin nicht verabreicht;
    wenn das Prolactin keinen Höchststand hat, aber während der Wachstunden zu hoch ist, wird Bromocriptin um 7:00 Uhr verabreicht.
  • Der vorstehend gegebene Zeitplan ist als Richtlinie für die Verabreichung von Bromocriptin beabsichtigt und der Fachmann kann die genaue Zeit der Verabreichung von Bromocriptin basierend auf dem tatsächlichen Prolactinprofil eines zu behandelnden Patienten einstellen.
  • Die Zeit, zu welcher ein unterschiedlicher Prolactin-inhibitorischer Wirkstoff einem Patienten verabreicht werden soll, kann durch das Bestimmen der Zeit zwischen der Verabreichung eines Wirkstoffs und der Zeit, zu welcher der Wirkstoff seine maximale biologische (d.h. inhibitorische) Wirkung entfaltet, festgelegt werden. Die Zeit, zu welcher ein Inhibitor seine maximale Inhibitionswirkung besitzt, kann bestimmt werden durch das Verabreichen des inhibitorischen Arzneimittels an einen Patienten mit einem bekannten Prolactinprofil, und anschließendem Berechnen der Zeit, die zwischen der Verabreichung des Arzneimittels und der Ausübung der maximalen Inhibitionswirkung auf das (bekannte) Prolactinprofil des Patienten vor der Behandlung vergeht. Danach wird die Zeit der Verabreichung des Inhibitors an den Patienten derart eingestellt, dass das Arzneimittel an den Patienten ausreichend lange vor dem Zeitpunkt verabreicht wird, zu welchem die Prolactinkurve des Patienten die größte Abweichung von dem normalen Profil aufweist, so dass es seine maximale Wirkung zu dem Zeitpunkt bereitstellen wird, zu dem das Profil des Patienten am meisten von dem normalen Profil abweicht. Bei der Feineinstellung des Medikationsverabreichungsschemas eines Subjekts sollte die Rückwirkung (rebound effect), die die Verabreichung eines Prolactininhibitors während des Tages möglicherweise auf den Schlafenszeit-Prolactinspiegel dieses Subjekts haben kann, berücksichtigt werden. Auf diese Weise kann die Zeit der Verabreichung eines bestimmten Inhibitors unter Verwendung von Routineversuchsmethoden festgelegt werden.
  • Die genaue Zeit der Verabreichung des Prolactininhibitors, die die wirkungsvollsten Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit der Behandlung bei einem gegebenen Patienten erzielen wird, wird von der Aktivität, der Pharmakokinetik und der Bioverfügbarkeit eines bestimmten Inhibitors, dem physiologischen Zustand des Patienten (einschließlich Alter, Krankheitstyp und -stadium, physischer Kondition, Ansprechbarkeit auf eine gegebene Dosis und Regulator (modulator)), Verabreichungsweg, etc. abhängig sein. Die vorstehend genannten Richtlinien können jedoch als Grundlage zum Bestimmen der optimalen Zeit der Verabreichung verwendet werden.
  • Das vorstehende ist geeignet, um einen anfänglichen Therapieplan aufzustellen. Im allgemeinen erhält ein Patient zwischen ca. 3 und ca. 100 Mikrogramm Bromocriptin pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und bevorzugt zwischen ca. 10 und 40 Mikrogramm pro kg Körpergewicht pro Tag. Die genaue Dosierung des Prolactininhibitors, die erforderlich ist, um eine optimale Wirkung bezüglich der Anpassung der Prolactinsekretion zu erreichen, muss für jeden Patienten, basierend auf der Arzneimittelempfindlichkeit des Patienten (d.h. der Antwort auf ein Arzneimittel), dem Alter, dem Zustand und Stadium der Krankheit und der physischen Kondition, eingestellt werden. Der Patient wird periodisch durch das Messen des Prolactinspiegels in vorher festgelegten Intervallen während einer 24-Stunden-Periode neu bewertet, wobei die erste einer solchen Neubewertung für gewöhnlich am Ende von vier Wochen nach dem Beginn der Therapie stattfindet, und nachfolgende Neubewertungen alle 4 bis 8 Wochen während der Therapie und danach alle 3 Monate statt finden.
  • Anpassungen der Menge(n) des/der verabreichten Arzneimittels) und unter Umständen der Zeit der Verabreichung können wie vorstehend beschneben basierend auf diesen Neubewertungen vorgenommen werden.
  • Allgemein wird die Anpassung der Zeit und der Menge des/der Arzneimittels) als nicht notwendig angesehen, wenn der Peak des Prolactins zur Schlafenszeit während der Therapie höher ist normal, so lange der Wert des Peaks zur richtigen Zeit erscheint und die Steigung des Peaks steil ist (mit normalen Werten auf jeder Seite des normalen Peaks).
  • Die Zeit, zu welcher die Ausübung der maximalen inhibitorischen Wirkung bei einem bestimmten Patienten gewünscht wird (und daher die geeignete Zeit der Verabreichung) und die ungefähre Menge (Dosierungsbereich) für den Grad der Anpassung, die erforderlich ist, kann durch Vergleichen des abnormen (oder neu bewerteten) Prolactinprofils eines Patienten mit dem Standardprofil festgelegt werden.
  • Bei der Behandlung von Wirbeltieren sind die Dosierungen des Prolactininhibitors (Bromocriptin) im allgemeinen vorgegeben, allgemein einmal täglich, allgemein über einen Zeitraum, der von ca. 10 Tage bis ca. 180 Tage reicht. Der bevorzugte Prolactininhibitor (Bromocriptin) wird täglich in Dosierungswerten verabreicht, die von ca. 3 mg bis ca. 100 mg, bevorzugt von ca. 10 mg bis ca. 40 mg, pro kg Körpergewicht pro Tag reichen, um das Prolactinprofil zu modifizieren oder zu verändern, und wird um eine Zeitdauer fortgesetzt, die ausreichend ist, um den Tagesrhythmus des Plasmaprolactins neu einzustellen.
  • Bei der Behandlung von Menschen wird der Prolactininhibitor (Bromocriptin) im allgemeinen täglich in Dosierungswerten verabreicht, die von ca. 3 mg bis ca. 100 mg, bevorzugt von ca. 10 mg bis ca. 40 mg, pro kg Körpergewicht reichen. Solch eine Behandlung wird üblicherweise über einen Zeitraum, der von ca. 10 Tage bis gewöhnlich ca. 180 Tage reicht, fortgesetzt, was zu einer Modifizierung und Neueinstellung des Fett- und Glukosestoffwechsels des Patienten hin zu dem einer mageren (d.h. normalen) gesunden Person führt. Für einige Patienten (z.B. Patienten in einem besonders schlechten physischen Zustand oder Patienten in einem fortgeschrittenen Alter) mag es nicht möglich sein, ihr Profil der Prolactinsekretion innerhalb der vorgenannten Zeitperioden neu einzustellen und es wird erwogen, dass solche Patienten eine längere, oder sogar andauernde, Behandlung mit Prolactinstimulatoren und/oder -inhibitoren erfordem. Die vorstehend dargelegte Information für die Dosierung und Festlegung der Zeit ist gültig für Bromocriptin, wird aber für andere Wirkstoffe unter Verwendung der hierin veröffentlichten Richtlinien für die Dosierung und Festlegung der Zeit wahrscheinlich abgeändert werden müssen.
  • Eine Prolactin-inhibierende Zusammensetzung wird täglich einem Subjekt vorzugsweise oral verabreicht, oder durch subkutane, intravenöse oder intramuskuläre Injektion. Dermale Verabreichungssysteme, z.B. Hautpflaster, sowie Zäpfchen und andere bekannte Systeme zur Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen, können ebenso eingesetzt werden.
  • Ein üblicher bevorzugter Therapieplan für Menschen ist das orale Verabreichen von 0,8 mg bis 3,2 mg Bromocriptin pro Tag in zunehmenden Mengen von 0,8 mg (d.h. 0,8, 1,6, 2,4 oder 3,2 mg). Die gebräuchlichste Zeit der Verabreichung liegt im Zeitraum zwischen 5:00 und 12:00 Uhr. Es ist häufig wünschenswert, einen Teil der täglichen Bromocriptin-Dosis (z.B. 0,8 oder 1,6 mg) während des Zeitintervalls von 5:00 bis 10:00 Uhr zu verabreichen, und die gleiche oder eine unterschiedliche zweite Dosis am späten Morgen, z.B. in dem Intervall von 9.00 bis 13:00 Uhr. Diese Dosierung und Festlegung der Zeit kann mit der kombinierten Diät-/Arzneimittel-Behandlung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die Körperfettdepots, einschließlich Fettgewebe (adipose), Arterienwand und Plasmafett, einer fettleibigen Person werden über eine erweiterte Zeitdauer reduziert, ausgeglichen und üblicherweise auf dem Niveau einer normalen (mageren) Person aufrechterhalten (nachdem die Behandlungen der vorliegenden Erfindung eingestellt wurden). Ein Subjekt, das die Auswirkung einer Insulinresistenz, Hyperlipidämie oder Hyperinsulinämie und/oder Hyperglykämie, oder sowohl von Insulinresistenz als auch Hyperinsulinämie und/oder Hyperglykämie, zeigt, wird empfänglicher auf Insulin werden (d.h. wird eine niedrigere Insulinresistenz aufweisen), wenn es mit dem Prolactininhibitor zu geeigneten, vorstehend besprochenen Tageszeiten behandelt wird, und die Auswirkungen der Hyperinsulinämie und/oder Hyperglykämie und ähnlichen abnormen Stoffwechselwerten wird auf lange Sicht reduziert werden. Die Behandlung dauert im allgemeinen durchschnittlich zwischen ca. 10 und ca. 180 Tage bei Menschen und vorzugsweise zwischen ca. 90 und 180 Tage. Die Verabreichung des Prolactininhibitors auf diese Weise wird auch die Phasenbeziehung der zwei neuralen Oszillationen und ihrer verschiedenen tagesrhythmischen Äußerungen neu einstellen, um den Stoffwechsel auf lange Sicht (z.B. mehrere Jahre), wenn nicht sogar für immer, zu verändern. Mit anderen Worten, das Ergebnis der zeitlichen Tagesdosierung des Prolactininhibitors wird eine Langzeitumkehrung der im allgemeinen mit Fettleibigkeit und/oder Typ II-Diabetes einhergehenden Hauptkrankheitsbilder darstellen. Durch Verwenden der Verfahren der vorliegenden Erfindung können die Werte des Körpergewichts, der Körperfettspeicher, hohe Plasmainsulinkonzentrationen, die Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypercholesterinämie oder alle diese Krankheitsbilder auf lange Sicht mittels einer derartigen Behandlung, oder Behandlungen, von den hohen Werten, die häufig in fettleibigen, hyperinsulinämischen, hyperlipidämischen und/oder hyperglykämischen Personen vorkommen, reduziert werden, um sich den viel niedrigeren und viel wünschenswerteren Werten anzunähern oder anzugleichen, die näher oder identisch mit den Werten sind, die bei normalen Personen mit normalen Stoffwechsel- und Insulinspiegeln vorkommen. Die vorangehenden Wirkungen werden durch die gleichzeitige Kalorieneinschränkung verstärkt. Die Auswirkungen der Diät werden umgekehrt durch die gleichzeitige zeitliche Prolactininhibition verstärkt.
  • Klinische Ergebnisse der kombinierten Diät-/Bromocriptin-Behandlung
  • Die kombinierten Wirkungen der Diät und der zeitlich festgelegten Verabreichung von Bromocriptin wurden bei einer Anzahl von Individuen, die fettleibig waren oder sowohl fettleibig waren als auch an mit Fettleibigkeit und/oder Typ II-Diabetes einhergehenden Symptomen (wie beispielsweise beeinträchtigte Glukosetoleranz, Werte über den Normalwerten von glycosylierten Hämoglobin, Werten über Normalwerten an Triglyceriden, Werte über Normalcholesterin) litten, getestet. Die Individuen wurden in zwei Gruppen eingeteilt: eine Gruppe erhielt ein Placebo (zur gleichen Zeit, zu der Bromocriptin verabreicht worden wäre, wenn dieses Subjekt nicht ein Kontrollsubjekt gewesen wäre) und wurde auf eine 30%ige Kalorien-einschränkende Diät gesetzt (basierend auf der Anzahl an Kalorien, die für die Gewichtserhaltung erforderlich war, aber unter Berücksichtigung der Essgewohnheiten des Patienten). Die empfohlene Diät war die ADA Diät. Es wurde empfohlen, die Mahlzeiten regelmäßig einzunehmen, von 6:30 bis 7:30 Uhr das Frühstück, von 12:00 bis 13:00 Uhr das Mittagessen und um 17:30 bis 18:30 Uhr das Abendessen. Ein Snack konnte von 20:30 bis 21:30 Uhr eingenommen werden. Eine andere Gruppe wurde auf die selbe Diät gesetzt und sie erhielt außerdem Bromocriptin (von 0,8 mg bis zu 3,2 mg/Tag, oral verabreicht zwischen den Stunden von 5:00 bis 13:00 Uhr).
  • Die Einhaltung der Diät wurde durch Befragen eines jeden Patienten alle zwei bis drei Tage und durch Erhalt einer Liste des Lebensmittelsverbrauchs des Patienten überwacht. Ein Prolactinprofil wurde für jeden Patienten im allgemeinen alle vier Wochen während einer 18-Wochen-Periode erstellt. Es wurden die Körperfettspeicher des Patienten (mittels Klemmzangenverfahren (pinch caliper method): 5 Hautfalten bei Frauen; 7 Hautfalten bei Männern), die Nüchtemglukose, das Nüchterninsulin, das Nüchtern-C-Peptid, das glycosylierte Hämoglobin, die Cholesterin- und Triglyceridwerte gemessen und die orale Glukosetoleranz wurde zu verschiedenen Intervallen ebenso überwacht. Das glycosylierte Hämoglobin wurde mittels HPLC gemessen, z.B. an der Universität von Texas, Southwestern Medical Center, Diabeteslabor.
  • Personen, die Bromocriptin nahmen und sich nicht an die Diät hielten, wurden als Positivkontrollen verwendet.
  • Übliche Ergebnisse nach einer Behandlung von 18 Wochen, waren wie folgt:
  • Tabelle 1
    Figure 00140001
  • Das Alter, die Körpergröße, die physische Kondition und der Arzneimittel-Therapieplan eines jeden Patienten sind nachfolgend zusammengefasst.
  • Tabelle 2
    Figure 00150001
  • Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dass sowohl die Gewichts- als auch die Fettabnahme bei Subjekten der kombinierten Bromocriptin/Diät-Therapie superadditiv höher war. Obwohl die Anzahl der Patienten und der Kontrollen gering ist, gibt es mehrere Aspekte dieser Studie, die diese Tendenz signifikant machen.
  • Erstens, obwohl die Anzahl der Subjekte, die nur Bromocriptin erhielten in Tabelle 1 gering war, gleichen die Ergebnisse (keine nennenswerte Gewichtsabnahme, Fettabnahme von ca. 10 Pfund) sehr denen, die in verschiedenen früheren Studien erhalten wurden. Siehe, z.B. Cincotta et al., Experientia, 1987, 43: 416–417.
  • Zweitens, beim Betrachten der Subjekte mit Placebo und Diät in Tabelle 1, sind die Erfinder der vorliegenden Erfindung der Meinung, dass die Daten für Patient P8 nicht verwendet werden sollten, um Durchschnittswerte zu berechnen, weil dieses Individuum eine ungewöhnlich hohe Menge sowohl an Körpergewicht als auch an Körperfett verloren zu haben scheint, was unvereinbar mit all den anderen Subjekten ist. (Der Rest der Subjekte in der Placebogruppe haben Gewicht und Körperfett in Pfunden innerhalb eines durch frühere Studien erwarteten Bereichs verloren).
  • Drittens, allen dieser Subjekte wurde gesagt, die ADA Diät zu verwenden, und wurden genau überwacht, was bedeutet, dass sie fast sicher eine viel gesündere Diät verzehrt haben, als vor ihrem Beitritt zur Studie. Dies würde die Ergebnisse der vorliegenden Erfindung nachteilig beeinflussen.
  • Die Verbesserung der vorstehend beschriebenen Stoffwechselparameter war übereinstimmend mit der in Tabelle 1 gezeigten Abnahme an Körpergewicht und Körperfett. Am nennenswertesten sind die Verbesserungen, die hinsichtlich der Zunahme der Glukosetoleranz, der Zunahme der Insulinsensitivität und der Reduzierung des glycosylierten Hämoglobins erreicht wurden.

Claims (9)

  1. Verwendung eines Prolactininhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Gewichtsreduzierung in Kombination mit einer eingeschränkten Kalorienaufnahme.
  2. Verwendung eines Prolactininhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Reduzierung von Körperfett in Kombination mit einer eingeschränkten Kalorienaufnahme.
  3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin der Prolactininhibitor Bromocriptin ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, worin die täglich verabreichte Menge von Bromocriptin in einem Bereich von 0,8 bis 3,2 mg liegt.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin die Verabreichung des Prolactininhibitors zwischen 10 bis 180 Tage dauert.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin der Prolactininhibitor zwischen 5 Uhr morgens und 1 Uhr mittags verabreicht wird.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin der Prolactininhibitor ein erstes Mal zwischen 5 Uhr morgens und 10 Uhr morgens verabreicht wird und ein zweites Mal zwischen 9 Uhr morgens und 1 Uhr mittags.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin die tägliche eingeschränkte Kalorienaufnahme 70–90% der Kalorienmenge beträgt, die für den Patienten zum Gewichtserhalt notwendig ist.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin die tägliche eingeschränkte Kalorienaufnahme 70% der für den Patienten zum Gewichtserhalt notwendigen Kalorienmenge beträgt, unter der Voraussetzung, dass die eingeschränkte Kalorienaufnahme nicht unter 1200 Kalorien pro Tag liegt.
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