DE69531737T2 - Verfahren zur regulierung der immunfunktion - Google Patents

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Description

  • Stand der Technik
  • Fachgebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Prolaktin-inhibierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikaments zum Behandeln einer Fehlfunktion des Immunsystems in einem Säugetier, wobei das Medikament gegebenenfalls außerdem eine Prolaktin-stimulierende Verbindung umfasst.
  • Prolaktin und Immunität
  • Während des letzten Jahrzehnts gab es immer mehr Beweise dafür, dass die neuroendokrine Regulation bei der Immunität eine wichtige Rolle spielt (Besedovsky, H. O., et al., J. Immunol. 135: 750s–754s, 1985; Blalock, J. E. Physiol. Rev. 69: 1–54, 1989; Berozi, I., Dev. Comp. Immunol. 13: 329–341, 1989). Dabei konzentrierte sich das Interesse hauptsächlich auf das Hypophysenvorderlappen-Hormon Prolaktin, das, wie berichtet wurde, kräftige, jedoch unbeständige und häufig widersprüchliche Wirkungen auf die Aktivität des Immunsystems zeigte (Gala, R. R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5–13, 1991; Nicoletti, J., et al., Reprod. Immunol. 15: 113–121, 1989; Vidaller, A., et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 38: 337–343, 1986; Gerli, R., et al., Clin. Immunol. 7: 463–470, 1987).
  • Die Rolle von Prolaktin bei der Immunität wird durch Untersuchungen deutlich gemacht, in denen die Immunkompetenz von Säugetieren, denen die Hypophyse entfernt worden war, durch ein exogenes Prolaktin wiederhergestellt werden konnte (Gala, R. R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5–13, 1991; Bercal, I., et al., Acta Endocrinol. 98: 506–513, 1981). In gesunden Tieren wurde eine Verabreichung von Prolaktin mit zahlreichen immunologischen Effekten in Zusammenhang gebracht, umfassend eine Stimulation der zellulären oder der Antikörperantworten, außerdem eine Stimulation verschiedener Substanzen, die das Immunsystem hinaufregulieren, wie IL-2 (sowohl die Produktion von IL-2 als auch die Expression des IL-2-Rezeptors); eine Steigerung der Anzahl, Aktivität und mitogenen Antworten der Lymphozyten; und eine Verstärkung der Zytotoxizität der Makrophagen (Gala, R. R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5–13, 1991; Bernton, E. W., et al., Science 239: 401–404, 1988; Rovensky, J., et al., Int. J. Immuno. Pharmac. 13: 267, 1991).
  • Andere Anhaltspunkte zeigen einen Zusammenhang zwischen einer Hyperprolaktinämie (d. h. erhöhten Spiegeln des zirkulierenden endogenen Prolaktins), die auf natürliche, pathologische, pharmazeutische oder Stressfaktoren zurückzuführen sein kann, und bestimmten Zuständen einer Fehlfunktion des Immunsystems, wie Immunsuppression oder Autoimmunkrankheiten.
  • EP 0308197 offenbart die Verabreichung der Proteine Somatropin und Prolaktin an Tiere, um das Immunsystem zu stimulieren, indem die Produktion von Makrophagen gesteigert und der oxidative Stoffwechsel der Makrophagen verstärkt wird.
  • Die Autoimmunkrankheiten, für die in der Vergangenheit deutliche Beweise für einen Zusammenhang mit Prolaktin erbracht wurden, umfassen die rheumatoide Arthritis, den systemischen Lupus erythematodes (SLE) und die Multiple Sklerose. Nicoletti, J., et al., Reprod. Immunol. 15: 113–121, 1989; Vidaller, A., et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 38: 337–343, 1986; Gerli, R., et al., Clin. Immunol. 7: 463–470, 1987; McMurray, R., et al., J. Immunol. 147: 3780, 1991.
  • Dijkstra et al., TIPS 14 (4): 124–129, 1993, beschreiben die Verwendung von Bromocriptin alleine oder in Kombination mit Prolaktin in einem Tiermodell der Multiplen Sklerose. Die Veröffentlichung macht deutlich, dass die Verabreichung von Bromocriptin ein Verschlechtern der Immunantworten und eine Suppression der klinischen Zeichen einer experimentellen allergischen Enzephalomyelitis verursacht.
  • In Versuchen wurden die Multiple Sklerose, Parkinson-Krankheit und Krebs mit Medikamenten behandelt, die 5-Hydroxytryptophan, L-Phenylalanin und gegebenenfalls andere Komponenten enthielten (DE-A 3519687).
  • Angesichts dieser offensichtlich widersprüchlichen Ergebnisse (einer mit einem erhöhten Prolaktinspiegel zusammenhängenden Verstärkung der Allo-Immunantwort, einer verschlimmerten Autoimmunantwort und einer Immunsuppression) waren die Effekte erhöhter Prolaktinspiegel im Blut auf das Immunsystem bisher weit davon entfernt, geklärt zu sein.
  • In den letzten Jahren hat sich die Forschung darauf konzentriert, dass die Fähigkeit des Immunsystems verbessert wird, verschiedene Krankheiten, einschließlich bösartiger Krankheiten, zu bekämpfen. Dabei gab es immer mehr Beweise dafür, dass die Haupthistokompatibilitäts-Antigene bei den Verteidigungsstrategien des Wirts gegen die Entwicklung und Ausbreitung von Tumoren eine wichtige Rolle spielen.
  • Eine weitere Forschungsrichtung konzentrierte sich speziell auf die Suppression von Autoimmunkrankheiten, die durch die Unfähigkeit des Immunsystems, eigenes Gewebe als „selbst" zu erkennen, und durch das Hervorbringen einer Immunantwort gegen das eigene Gewebe gekennzeichnet sind, als ob es eine fremde antigene Substanz wäre.
  • Noch ein anderer Bereich einer intensiven immunologischen Forschung konzentriert sich auf verschiedene Immunmangelkrankheiten, einschließlich AIDS. Jedoch kommt man trotz intensiver Forschungsarbeiten nur langsam voran, wobei es sich als schwierig erweist, die beteiligten Immunmechanismen aufzuklären.
  • Zurzeit werden zahlreiche mögliche Immunmodulatoren von Dritten auf ihren klinischen Nutzen getestet. Diese Mittel umfassen biologisch hergeleitete Verbindungen, wie Interferone und Interleukine, (und synthetische Verbindungen, wie Isoprinosin und Pyrimidinone). Obwohl Interferone und andere Zytokine und Lymphokine Substanzen sind, die in der Natur vorkommen, führte ihre klinische Anwendung (die eine Verabreichung durch Injektion umfasste) nicht immer zu positiven Ergebnissen (und/oder die günstigen Ergebnisse waren nur von kurzer Dauer). Außerdem kommt es bei Zytokin- und Lymphokintherapien häufig zu schweren Nebenwirkungen, wie Toxizität und Fieber.
  • Demgemäß besteht auf dem Fachgebiet der Immunologie ein Bedarf für Mittel, die eine pathologische Anregbarkeit des Immunsystems modifizieren und eine endogene Produktion der Substanzen regulieren, die ihrerseits native Regulatoren des Immunsystems sind. Die Verwendung solcher Mittel zum „Neuprogrammieren" des Immunsystems würde: (i) die Resistenz des Wirts gegenüber Infektionen und die Fähigkeit des Wirts, vorliegende Infektionen zu bekämpfen, verbessern; (ii) eine Immunsuppression überwinden, einen Immunmangel lindern und die Immunität gegen Tumoren steigern und die normale Immunfunktion wiederherstellen; und (iii) eine Autoimmunität verhindern oder unterdrücken und die normale Immunfunktion wiederherstellen.
  • Prolaktin und die zirkadianen Rhythmen
  • Untersuchungen haben gezeigt, das die zirkadianen Rhythmen in der Regulation der Aktivitäten von Prolaktin eine wichtige Rolle spielen und umgekehrt.
  • Veröffentlichungen, z. B. von Meier, A. H., Gen. Comp. Endocrinol. 3 (Suppl. 1): 488–508, 1972; Meier, A. H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422–431, 1984; Meier, A. H., et al., Current Ornithology II (Hrsg. Johnston, R. E.), 303–343, 1984; Cincotta, A. H., et al., J. Endocrinol. 120: 385–391, 1989; Meier, A. H., Amer. Zool. 15: 905–916, 1975; Meier, A. H., Hormonal Correlates of Behavior (Hrsg. Eleftherton und Sprott), 469–549, 1975, erläutern, wie die zirkadianen Rhythmen die Aktivitäten von Prolaktin steuern. Die resultierenden täglichen Schwankungen in der Fähigkeit verschiedener Zelltypen, auf Prolaktin anzusprechen, spielen beim Steuern zahlreicher physiologischer Prozesse eine entscheidende Rolle, hierzu zählen das Speichern von Fett, die Fähigkeit der Lipogenese auf Insulin anzusprechen, das Migrationsverhalten, die Metamorphose, die Reproduktion, das Wachstum, die Entwicklung des Kropfsackes der Tauben und die Entwicklung der Mamma (Meier, A. H., Gen. Comp. Endocrinol. 3 (Suppl 1): 488–508, 1972; Meier, A. H., Amer. Zool. 15: 905–916, 1975; Meier, A. H., et al., Science 173: 1240–1242, 1971). Beim Steuern von einer der vorstehenden physiologischen Aktivitäten kann das Prolaktin eine stimulierende oder eine inhibierende Wirkung auf eine bestimmte Aktivität ausüben, oder es kann sein, dass es auf eine bestimmte Aktivität keine Wirkung hat. Kürzlich wurde in Tieren gezeigt, dass diese variierenden Effekte eine Funktion des Zeitpunkts des täglichen endogenen Peaks (d. h. der Acrophase) des Rhythmus der Plasma-Prolaktinkonzentration oder eine Funktion des Zeitpunkts der täglichen Injektion eines exogenen Hormons (oder einer Substanz, die die Prolaktinspiegel erhöht) oder der Beziehung zwischen dem endogenen Peak und einem beliebigen induzierten Peak sind. Außerdem haben hohe Spiegel von Prolaktin, die auf einen bestimmten Intervall am Tag beschränkt sind, in Tieren eine viel größere physiologische (z. B. metabolische) Wirkung als hohe Spiegel, die über einen ganzen Tag konstant sind (Cincotta, A. H., et al., Horm. Metab. Res. 21: 64–68, 1989; Borer, K. T., in: „The Hamster: Reproduction and Behavior" (Hrsg. Siegel, H. I.), 363–408, 1985). Solche Ergebnisse machen deutlich, dass bestimmten Typen von Zellen auf Prolaktin in bestimmten Tagesrhythmen ansprechen.
  • Die erste Demonstration einer täglichen Schwankung der physiologischen Fähigkeit, auf ein bestimmtes Hormon anzusprechen, war die dramatische Schwankung, die beim Amerikanischen Ammerfink in der Fähigkeit gezeigt wurde, auf Prolaktin in Form von Ansetzen von Fett anzusprechen (Meier, A. H., et al., Gen. Comp. Endocrinol. 8: 110–114, 1967). Injektionen am Mittag einer täglichen 16-stündigen Photoperiode stimulierten die Körperfettspiegel auf dreifach höhere Werte, wohingegen Injektionen, die zu einem frühen Zeitpunkt in der Photoperiode verabreicht wurden, die Fettspeicher um 50% reduzierten. Solche täglichen Schwankungen in den Antworten auf Prolaktin in Form von Ansetzen von Fett wurden anschließend noch bei zahlreichen Arten aller wichtigen Wirbeltierklassen gezeigt (Meier, A. H., Amer. Zool. 15: 905–916, 1975; Meier, A. H., „Hormonal Correlates of Behavior" (Hrsg. Eleftherton und Sprott), 469–549, 1975), dies demonstriert die fundamentale Rolle einer solchen zeitlich gesteuerten Organisation. Der Rhythmus der Antwort in Form von Ansetzen von Fett bleibt unter konstanten Licht-Bedingungen bestehen (Meier, A. H., et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137: 408–415, 1971), dies zeigt, dass er wie viele andere tägliche endogene Schwankungen einen zirkadianen Rhythmus darstellt.
  • Weitere Studien haben deutlich gemacht, dass die zirkadianen Rhythmen beim Steuern zahlreicher physiologischer Aktivitäten, z. B. des Fettstoffwechsels und der Körperfettspeicher, eine entscheidende Rolle spielen (Meier, A. H., et al., Current Ornithology II (Hrsg. Johnston, R. E.), 303–343, 1984; Meier, A. H., Amer. Zool. 15: 905–916, 1975; Meier, A. H., „Hormonal Correlates of Behavior" (Hrsg. Eleftherton und Sprott), 469–549, 1975; Meier, A. H., et al., J. Am. Zool. 16: 649–659, 1976; Cincotta et al., Life Sciences 45: 2247–2254, 1989; Cincotta et al., Ann. Nutr. Metab. 33: 305–314, 1989; und Cincotta et al., Horm. Metabol. Res. 21: 64–68, 1989). Diese Experimente zeigten, dass eine Wechselwirkung zwischen den zirkadianen Rhythmen der liporegulatorischen Hormone (Stimuli) und den zirkadianen Antworten auf diese Hormone (in den Zielzellen) das Ausmaß der Lipogenese und der Fettspeicherung bestimmt. Somit kommen die hohen Plasmakonzentrationen von Prolaktin (das als Stimulus dient) in fetten Tieren während des täglichen Intervalls der maximalen Fähigkeit, auf Prolaktin in Form von Ansetzen von Fett anzusprechen, vor, während sie in schlanken Tieren zu anderen, nicht-ansprechbaren Tageszeiten auftreten (Meier, A. H., Amer. Zool. 15: 905–916, 1975; Meier, A. H., „Hormonal Correlates of Behavior" (Hrsg. Eleftherton und Sprott), 469–549, 1975; Speiler, R. E., et al., Nature 271: 469–471, 1978). Genauso sind die Plasmaspiegel von Insulin (das als Stimulus dient) während des täglichen Intervalls der größten lipogenen Antwort der Leber auf Insulin in fettleibigen Hamstern am höchsten, in dünnen Hamstern dagegen zu einer anderen Tageszeit (de Souza, C. J., et al., Chronobiol. Int. 4: 141–151, 1987; Cincotta, A. H., et al., J. Endocr. 103: 141–146, 1984). Man nimmt an, dass die Phasen-Beziehungen dieser Rhythmen aus Stimulus und Antwort durch neurale zirkadiane Zentren bestimmt werden, die ihrerseits durch Neurotransmitter-Medikamente und Hormoninjektionen (einschließlich Prolaktin) neu eingestellt werden können, wodurch entweder fette oder schlanke Tiere erzeugt werden können (Meier, A. H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422–431, 1984; Meier, A. H., et al., Current Ornithology II (Hrsg. Johnston, R. E.), 303–343, 1984; Cincotta, A. H., et al., J. Endocrinol. 120: 385–391, 1989; Emata, A. C., et al., J. Exp. Zool. 233: 29–34, 1985; Cincotta, A. H., et al., Chronobiol. Int'l. 10: 244–258, 1993; Miller, L. J., et al., J. Interdisc. Cycles Res. 14: 85–94, 1983). Demgemäß wirkt eine zeitlich gesteuerte Verabreichung oder Steigerung von Prolaktin direkt auf die Gewebe (z. B. auf die Leber bei der Lipogenese), die den zirkadianen Rhythmen der Fähigkeit, auf Hormone anzusprechen, unterliegen, so dass tägliche Schwankungen in den physiologischen Netto-Effekten erzeugt werden (Cincotta, A. H., et al., Horm. Metab. Res. 21: 64–68, 1989), und sie wirkt indirekt, indem einer der zirkadianen neuroendokrinen Schwingkreise eines mehrfach schwingenden zirkadianen Schrittmachersystems neu eingestellt wird, so dass unterschiedliche Phasen-Beziehungen zwischen den mehreren zirkadianen Ebenen (der neuralen, hormonalen und Gewebe-) etabliert werden, die den Fettstoffwechsel steuern (Meier, A. H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422–431, 1984; Meier, A. H., et al., Current Ornithology II (Hrsg. Johnston, R. E.), 303–343, 1984; Cincotta, A. H., et al., J. Endocrinol. 120: 385–391, 1989; Emata, A. C., et al., J. Exp. Zool. 233: 29–34, 1985; Cincotta, A. H., et al., Chronobiol. Int'l. 10: 244–258, 1993; Miller, L. J., et al., J. Interdisc. Cycles Res. 14: 85–94, 1983).
  • Die Erfinder haben früher gezeigt, dass Prolaktin oder Substanzen, die sich auf die Spiegel des zirkulierenden Prolaktins auswirken, auch die zirkadianen Rhythmen beeinflussen und tatsächlich dazu eingesetzt werden können, solche Rhythmen zu modifizieren (so dass sie noch besser mit den Rhythmen von schlanken, gesunden, jungen Individuen des gleichen Geschlechts übereinstimmen) und solche Rhythmen neu einzustellen (so dass sie im modifizierten Zustand erhalten bleiben). Vgl. z. B. WO/93/12793, Internationale Anmeldung Nr. PCT/US93/12701, WO 93/00092, und Internationale Anmeldung Nr. PCT/US95/00663. Diese frühere Arbeit der Erfinder wurde in einer klinischen Studie an Menschen getestet, die an verschiedenen Stoffwechselstörungen litten (Fettsucht, Diabetes und andere), wobei sehr günstige Ergebnisse erhalten wurden.
  • Insbesondere in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/US93/12701 und in einer PCT-Anmeldung, die am 23. Juni 1995 angemeldet wurde, wobei die Priorität vor der US-Patentanmeldung Seriennummer 08/264 558, angemeldet am 23. Juni, 1984, beansprucht wird, offenbaren die Erfinder ein Verfahren zum Verringern der Körperfettspeicher bei einem Individuum, das ein Wirbeltier oder ein Mensch sein kann, und zum Abschwächen mindestens einer Krankheit aus der Gruppe der Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und Hyperglykämie und anderen Stoffwechselkrankheiten, insbesondere derjenigen, die mit Typ-II-Diabetes assoziiert sind. Insbesondere beschreibt die vorstehende Anmeldung Verfahren zum: (i) Feststellen der Tageszyklen des Prolaktinspiegels eines normalen (gesunden) Menschen oder eines Wirbeltiers (das nicht an Fettsucht, einer Krankheit oder einer anderen Störung leidet); (ii) Diagnostizieren von abweichenden Tageszyklen des Prolaktinspiegels eines Menschen oder eines Wirbeltiers; und (iii) Bestimmen der geeigneten Einstellungen, die durchgeführt werden müssen, um solche abweichenden Prolaktinspiegel-Zyklen zu normalisieren. Dieses Verfahren umfasst die Verabreichung von mindestens einer Prolaktin-reduzierenden Verbindung und/oder einer Prolaktin-steigernden Verbindung zu einem ersten vorherbestimmten Zeitpunkt (oder Zeitpunkten) innerhalb eines 24-stündigen Zeitraums (wenn nur eine Prolaktinreduzierende Verbindung verabreicht wird) und/oder zu einem zweiten vorherbestimmten Zeitpunkt (oder Zeitpunkten) eines 24-stündigen Zeitraums (wenn eine Prolaktinsteigernde Verbindung verabreicht wird). Diese Therapie führt, wenn sie mehrere Tage, Wochen oder Monate fortgesetzt wird, zu einer langfristigen Einstellung von abweichenden oder abnormen Prolaktinspiegel-Zyklen, so dass sie den normalen Prolaktinspiegel-Zyklen entsprechen (oder diese simulieren). Dieser Nutzen bleibt langfristig bestehen, auch noch nachdem die Therapie beendet wurde. Als Ergebnis werden abweichende physiologische Parameter, die mit verschiedenen Stoffwechselstörungen assoziiert sind, wieder auf die normalen Spiegel gebracht oder so modifiziert, dass sie sich den normalen Werte annähern. Dieses Verfahren wird zwar bei allen Personen angewendet, die während mindestens eines Teils eines Zeitraums von 24 Stunden abweichende Prolaktinspiegel aufweisen, dabei wird jedoch nicht die Möglichkeit erwähnt, es auf Personen anzuwenden, die an einer Fehlfunktion des Immunsystems leiden.
  • Somit wurde die gegenseitige Abhängigkeit von Prolaktin und den zirkadianen Rhythmen und insbesondere die Zeitempfindlichkeit einer solchen Abhängigkeit bisher noch nicht mit einer Funktion oder einer Fehlfunktion des Immunsystems in Zusammenhang gebracht. Die Erfinder postulierten (i) eine ähnliche tägliche Schwankung der Antwort des Immunsystems auf Prolaktin und (ii) eine Fähigkeit zu zeitlich gesteuerten, induzierten Schwankungen in den Prolaktinspiegeln, wodurch Immunantworten moduliert werden können, indem die Produktion von natürlich vorkommenden (Hinauf- oder Hinunter-) Regulatoren des Immunsystems beeinflusst wird. Die vorliegende Erfindung kam dadurch zustande, dass diese Postulate durch Experimente bestätigt wurden, außerdem ließen sich hierdurch die offensichtlichen Widersprüche in den Effekten von Prolaktin auf die Immunität klären.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Prolaktininhibierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikaments zum Behandeln einer Fehlfunktion des Immunsystems in einem Säugetier, das eine solche Behandlung nötig hat, wobei das Medikament für eine tägliche zeitlich gesteuerte Verabreichung der Prolaktin-inhibierenden Verbindung zu einem vorherbestimmten Tageszeitpunkt geeignet ist, um die Plasma-Prolaktinspiegel des Säugetiers am Tag zu reduzieren, um die Immunantwort des Säugetiers zu verstärken.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Prolaktin-inhibierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikaments, wobei das Medikament außerdem eine Prolaktin-stimulierende Verbindung umfasst, wobei die Prolaktin-inhibierenden Verbindung und die Prolaktin-stimulierende Verbindung in einer getrennten oder aufeinander folgenden Weise verabreicht werden können, wobei das Medikament geeignet ist zur täglichen zeitlich gesteuerten Verabreichung der Prolaktininhibierenden Verbindung zu einem vorherbestimmten Tageszeitpunkt, um die Plasma-Prolaktinspiegel des Säugetiers am Tag zu reduzieren, und zur täglichen zeitlich gesteuerten Verabreichung der Prolaktin-stimulierende Verbindung zu einem vorherbestimmten Tageszeitpunkt, um die nächtlichen Plasma-Prolaktinspiegel des Säugetiers zu erhöhen, um die Immunantwort des Säugetiers zu verstärken.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Prolaktininhibierenden und Prolaktin-stimulierende Verbindungen zum Herstellen von Medikamenten zum Einstellen der Phasen-Beziehung zwischen den zirkadianen Rhythmen für Prolaktin und für eine oder mehrere Immunantworten. Das Medikament führt dazu, dass der zirkadianen Rhythmus für Prolaktin normalisiert (oder neu eingestellt) wird, so dass er dem eines gesunden jungen Individuums entspricht. Außerdem bewirkt das Medikament die Manipulation des zirkadianen Rhythmus für Prolaktin, so dass er in eine solche Phasen- und Amplituden-Beziehung mit der Fähigkeit, auf Prolaktin immunologisch anzusprechen, gebracht wird, dass ein verstärkender Effekt auf einen vorherbestimmten Aspekt der Immunantwort bewirkt wird.
  • Eine „Fehlfunktion des Immunsystems" oder „Immunanomalie" bedeutet einzeln oder insgesamt einen Zustand von Immunmangel oder Immunsuppression (der gekennzeichnet ist durch eine Unfähigkeit oder beeinträchtigte Fähigkeit, eine Immunantwort gegen einen Krankheitserreger oder ein anderes Leiden, etwa einen Tumor, hervorzubringen) und/oder einen Zustand einer fehlgesteuerten Immunaktivität, z. B. einer Autoimmunität. Ein Immunmangel und eine Immunsuppression umfassen Situationen, in denen ein Individuum eine reduzierte Fähigkeit besitzt, eine T-Zell-Antwort oder eine B-Zell-Antwort hervorzubringen (wie es sich z. B. anhand einer reduzierten gemischten Lymphozytenreaktion, einer reduzierten Überempfindlichkeitreaktion vom verzögerten Typ oder einer T- oder B-Zell-Proliferation auf einen Stimulus zeigt); oder eine reduzierte Fähigkeit besitzt, Zytokine oder Lymphokine oder Antikörper hervorzubringen; oder eine reduzierte Expression von Lymphokin-Rezeptoren oder eine reduzierte Fähigkeit zur Antigenpräsentation aufweist (wie anhand einer reduzierten Expression des Haupt-Histokompatibilitätskomplexes der Klasse I oder Klasse II zu sehen ist). Eine solche beeinträchtigte Fähigkeit zum Hervorbringen einer Immunantwort kann die Folge eines angeborenen oder eines erworbenen Immunmangels oder auch die Folge einer Chemotherapie oder Bestrahlung oder einer anderen Arzneistoff-induzierten Immunsuppression sein. Wenn folglich eine immunologische Fehlfunktion richtiggestellt oder verbessert wird, erfolgt dies so, dass eine oder mehrere der vorstehenden Immunantworten vollständig oder teilweise wiederhergestellt werden.
  • Eine „Prolaktin-reduzierende Verbindung" ist eine Substanz oder Zusammensetzung, die die Fähigkeit besitzt, bei Verabreichung an ein Säugetier die zirkulierenden Prolaktinspiegel zu verringern; eine „Prolaktin-steigernde Verbindung" ist eine Substanz oder Zusammensetzung, die die Fähigkeit besitzt, die zirkulierenden Prolaktinspiegel zu erhöhen, und umfasst Prolaktin selbst.
  • Prolaktin-reduzierende Verbindungen und Prolaktin-steigernde Verbindungen werden zusammen als „Prolaktinmodulatoren" bezeichnet.
  • Das „Prolaktinprofil" eines Individuums ist eine Darstellung der zirkulierenden Prolaktinspiegel und ihrer Schwankung über den gesamten Zeitraum von 24 Stunden oder über einen Teil davon und stellt somit den gesamten täglichen Rhythmus des Plasma-Prolaktins des Individuums oder einen Teil davon dar.
  • „Gesund" ist ein junges schlankes Individuum, das an keiner Krankheit leidet, einschließlich bösartiger Krankheiten, Fehlfunktionen des Immunsystems und Stoft- wechselanomalien. Ein gesundes Individuum hat ein normales Prolaktinprofil, d. h. ein Prolaktinprofil, das von den Referenzwerten („base line") des für die Art und das Geschlecht des Individuums charakteristischen Profils um nicht mehr als einen Standardfehler des Mittelwerts (SEM) abweicht. Das normale oder Referenzprofil für gesunde Männer und das für gesunde Frauen sind in 1 dargestellt.
  • Um „falsch positive" Ergebnisse zu vermeiden, wird das Prolaktinprofil bei einem Individuum im Allgemeinen nicht als abnorm bewertet, solange nicht:
    • (a) der Prolaktinspiegel im Blut eines Individuums am Tag an zwei (oder mehreren) Zeitpunkten während des Tages, die mindestens eine und vorzugsweise mindestens zwei Stunden voneinander entfernt sind, mindestens 1 SEM über der Referenz liegt; oder
    • (b) der Prolaktinspiegel im Blut eines Individuums am Tag an einem bestimmten Zeitpunkt während des Tages mindestens 2 SEM über der Referenz liegt; oder
    • (c) der nächtliche Prolaktinspiegel im Blut eines Individuums an zwei (oder mehreren) Zeitpunkten, die voneinander entfernt sind (wie in (a)), mindestens 1 SEM unter der Referenz liegt; oder
    • (d) der nächtliche Prolaktinspiegel im Blut eines Individuums an einem Zeitpunkt während der Nacht mindestens 2 SEM unter der Referenz liegt.
  • Die Referenzwerte von Männern und die von Frauen sind in 1 angegeben. Ein SEM während der wachen Stunden (07:00 bis 22:00) beträgt für Männer etwa 1 bis 2 ng/ml und für Frauen etwa 1 bis 3 ng/ml; ein SEM während der Nacht (22:00 bis 07:00) beträgt für Männer etwa 3 ng/ml und für Frauen etwa 3 bis 6 ng/ml.
  • Die Charakteristika des Tagesrhythmus oder Tagesprofils des Prolaktinspiegels von Menschen, der/das angestrebt oder erreicht werden soll, bestehen darin, dass während des größten Teils des Zeitraums zwischen 07:00 und 22:00 Uhr oder während dieses gesamten Zeitraums niedrige Prolaktinspiegel (2 bis 7 ng/ml Plasma für Männer und 2 bis 10 ng/ml für Frauen) erreicht werden.
  • Idealerweise sollte außerdem ein Peak des Prolaktinspiegels zwischen den Stunden von 22:00 und 07:00 (vorzugsweise zwischen 1:00 und 4:00) erreicht werden (wobei der Peak für Männer mindestens 10 ng/ml und am stärksten bevorzugt zwischen 10 und 15 ng/ml und für Frauen mindestens 15 ng/ml und vorzugsweise zwischen 15 und 25 ng/ml betragen sollte).
  • Die Vorteile des Medikaments, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, umfassen:
    • – eine Hinaufregulation von Immunantworten, wenn dies zum Bekämpfen einer Krankheit erforderlich ist;
    • – ein Wiederherstellen der normalen Immunantworten.
  • Die Vorteile des gemäß der vorliegenden Erfindung vorgeschlagenen Medikaments können langfristig anhalten, und zwar auch noch, nachdem die Verabreichung der Prolaktinmodulatoren beendet wurde.
  • Andere Merkmale und Vorteile des gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Medikaments sind aus der folgenden Beschreibung unter Hinzuziehen der beiliegenden Figuren ersichtlich.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 stellt die Referenzkurven des täglichen Prolaktinrhythmus oder -profils für gesunde Männer („M") und Frauen („F") dar.
  • Die 2 und 3 sind Säulendiagramme, die die Beziehung zwischen der gemischten Lymphozyten-Reaktion (MLR) und dem Tageszeitpunkt der Prolaktin-Verabreichung zeigen. Ein Sternchen bezeichnet einen signifikanten Unterschied von der Kontrolle (p < 0,05; T-Test nach Student).
  • 4 stellt den gleichen Typ von Diagramm wie 2 dar, wobei jedoch die Beziehung zwischen MLR und dem Tageszeitpunkt der Verabreichung der Prolaktinsteigernden Verbindung Domperidon gezeigt wird.
  • 5 stellt den gleichen Typ von Diagramm wie 4 dar, wobei jedoch die Prolaktin-steigernde Verbindung 5-HTP ist.
  • Die 6A und 6B stellen den gleichen Typ von Diagrammen wie 3 dar, wobei sie jedoch die Beziehung zwischen MLR und dem Tageszeitpunkt der Verabreichung einer Prolaktin-reduzierenden Verbindung zeigen; 6A: 200 μg Bromocriptin; 6B: 50 μg Bromocriptin.
  • 7 stellt ein Säulendiagramm der Beziehung zwischen der T-Zell-Antwort auf den Stimulus Concanavalin A (ConA) und dem Zeitpunkt der Bromocriptin-Verabreichung dar.
  • 8 stellt den gleichen Typ von Diagramm wie 7 dar, wobei sie jedoch die B-Zell-Antwort auf den Stimulus Lipopolysaccharid (LPS) zeigt.
  • 9 ist ein Säulendiagramm, das die Beziehung zwischen Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ (delayed-type hypersensitivity, DTH) (Schwellung der Pfote) und dem Tageszeitpunkt der Prolaktin-Verabreichung zeigt.
  • 10 stellt den gleichen Typ von Diagramm wie 9 dar, wobei sie jedoch die durchschnittliche prozentuale Hemmung der Schwellung der Pfote im Vergleich zu den positiven Kontrollen zeigt, die aus vier Experimenten erhalten wurden. Ein Sternchen bezeichnet einen signifikanten Unterschied von der positiven Kontrolle in mm der Schwellung der Pfote (p < 0,008; T-Test nach Student).
  • 11 ist ein Säulendiagramm, das die Beziehung zwischen der Anzahl der Thymuszellen und dem Tageszeitpunkt der Prolaktin-Verabreichung in behandelten und in Kontrollmäusen zeigt. Die Ergebnisse stellen die durchschnittliche Zellzahl + / – SEM von 6 bis 10 Mäusen pro Gruppe dar. Ein Sternchen bezeichnet einen signifikanten Unterschied von der Kontrolle (p < 0,01; T-Test nach Student).
  • In 12 ist eine Reihe von Kurven dargestellt, diese zeigen das Referenz-Prolaktinprofil von Männern (d. h. das normale Prolaktinprofil für gesunde junge Männer) MB und darüber gezeichnet die Prolaktinspiegelprofile (ng/ml Plasma) vor der Therapie (schwarze Linie) und während der Therapie (graue Linie und gestrichelte Linie), wobei es die Prolaktinprofile für einen männlichen Patienten sind, der an der Crohn-Krankheit leidet.
  • Die 13 bzw. 14 enthalten das Referenz-Prolaktinprofil von Frauen FB und Kurven, die denen von 12 entsprechen, für zwei Patientinnen mit rheumatoi- der Arthritis.
  • Die 15 bzw. 16 enthalten das Referenz-Prolaktinprofil von Frauen FB und Kurven, die denen von 12 entsprechen, für zwei Patientinnen mit Fibromyalgie.
  • Effekte einer Prolaktinmodulation auf Immunantworten
  • Es wurde gefunden, dass die Änderung der Prolaktinspiegel in einem Individuum mit einem normalen Immunsystem (entweder durch Verabreichen von Prolaktin oder durch Verabreichen von Substanzen, die die Prolaktinspiegel im Blut verändern) die Fähigkeit des Individuums verstärkt oder reduziert, eine Immunantwort gegen eine bestimmte Provokation hervorzubringen. Ob die Wirkung auf die Immunantwort stimulierend oder supprimierend ist, hängt davon ab, an welchem Tageszeitpunkt die Änderung der Prolaktinspiegel erfolgt, und hängt außerdem von der Art der Änderung ab. So werden die normalen Immunantworten (und die Immunantworten auf Alloantigene) verstärkt, wenn die Plasmaspiegel des Hormons zu einem Zeitpunkt oder in der Nähe eines Zeitpunkts erhöht werden, wenn die zelluläre Fähigkeit, auf hohe Prolaktinspiegel anzusprechen, sich in ihrem Peak befindet, bei Mäusen vorzugsweise etwa 10 bis 12 Stunden nach Einsetzten des Lichtes („hours after light onset", HALO). Im Gegensatz hierzu bewirkt ein Absenken der Prolaktin-Plasmaspiegel zum Zeitpunkt des Peaks der Ansprechbarkeit oder in der Nähe davon, in Mäusen 4 bis 12 HALO, vorzugsweise 10 bis 12 HALO, dass die Immunantwort supprimiert wird. Andererseits führt das Auslösen eines Anstiegs der zirkulierenden Prolaktinspiegel zu einem Zeitpunkt, wenn die zelluläre Ansprechbarkeit am niedrigsten ist, bei Mäusen vorzugsweise etwa beim Einsetzen des Lichtes (20 bis 24 HALO und 0 bis 3 HALO; vorzugsweise 22 bis 24 HALO und 0 bis 2 HALO), häufig (jedoch nicht immer) dazu, dass die Immunantworten supprimiert werden.
  • Die hier beschriebenen experimentellen Ergebnisse zeigen, dass Prolaktininjektionen (oder das Verabreichen einer Prolaktin-steigernden Verbindung) 9 bis 12 HALO bei der Maus im Vergleich zu naiven Kontrollen einen Anstieg der gemischten Lympho zyten-Antwort (MLR) auf Alloantigene und einen Anstieg der Proliferation von nichtstimulierten Maus-Splenozyten bewirkt. Prolaktininjektionen (oder das Verabreichen einer Prolaktin-steigernden Verbindung) 16 bis 24 HALO hatte keine signifikante Wirkung auf MLR. Prolaktininjektionen (oder das Verabreichen einer steigernden Verbindung) zum Zeitpunkt des Einsetzen des Lichts führten im Vergleich zu den naiven Kontrollen zu einer signifikanten Hemmung der immunologischen Ansprechbarkeit der Maus (gemessen durch MLR). Diese Ergebnisse zeigen, dass die Wirkung einer in vivo-Prolaktinmodulation von in vitro-Immunantworten auf ein fremdes Antigen von der Tageszeit abhängig ist. Außerdem wird hier die in vivo-Antwort auf ein Antigen beschrieben, die durch Experimente der Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ (DTH) gemessen wird. Wie vorstehend bei der MLR hemmten die zum Zeitpunkt des Einsetzen des Lichts erfolgten Prolaktininjektionen häufig (jedoch nicht immer) die Antwort in Form einer geschwollenen Pfote, dies zeigt, dass Prolaktin eine reduzierte Immunantwort bewirkte; jedoch wirkte die Verabreichung von Prolaktin 10 HALO im Vergleich zur Kontrolle signifikant stimulierend.
  • Eine von der Tageszeit abhängige Rolle für Prolaktin in den Immunantworten wird auch durch die Ergebnisse von Experimenten bei Mäusen gezeigt, bei diesen Experimenten werden die Prolaktinspiegel im Blut abgesenkt (durch Verabreichen einer Prolaktin-reduzierenden Verbindung), und zwar während spezifischer Tages-Intervalle einer immunologischen Ansprechbarkeit am Tag auf exogenes Prolaktin (d. h. während eines Intervalls etwa 9 bis 12 HALO in Mäusen und eines anderen Intervalls etwa bei 0 HALO in Mäusen). Dosis-Antwort-Studien mit Bromocriptin, einem D2-Dopamin-Agonisten, der die endogene Prolaktinsekretion hemmt, zeigen, dass Bromocriptin 10 HALO, nicht jedoch 0 HALO, eine Hemmwirkung auf die DTH-Antwort ausübte. Außerdem wurde gefunden, dass Bromocriptin hemmend wirkt auf proliferative Antworten von T- und B-Zellen auf eine mitogene Stimulation mit entweder Concanavalin A (100%; p < 0,01) bzw. mit Lipopolysaccharid (47%; p < 0,01), wenn es 10 HALO verabreicht wird, nicht jedoch bei 0 HALO.
  • Die vorstehenden in vitro- und in vivo-Immunantworten hängen von einer Aktivierung reifer T-Zellen ab. Die Thymushormone sind für die Differenzierung von Vorläufer-T-Zellen innerhalb des Thymus essentiell. Außerdem steigern die Thymushormone die Aktivität peripherer T-Zellen (Baxevanis, C. N., et al., Immunopharm. 15: 73–84, 1988), die Expression des Haupthistokompatibilitätskomplex-Antigens der Klasse II (Baxevanis, C. N., et al., J. Immunol. 148: 1979–1984, 1992) und verstärken die Funktion der Antigenpräsentation (Tzehoval, E., et al., Immunopharm. 18: 107–113, 1989), alle diese Vorgänge können die MLR- und DTH-Reaktivität fördern. In Anbetracht der Tatsache, dass Prolaktin sowohl die Proliferation von Thymusepithelzellen als auch die Produktion von Thymushormonen stimuliert (Dardenne, M., et al., Endocrinology 125: 3–12, 1989), sollte Prolaktin auch eine Wirkung auf die Anzahl der Thymuszellen haben. Hierfür wurden fünf Wochen alten Mäusen einen Monat lang tägliche Prolaktininjektionen entweder zum Zeitpunkt des Einsetzen des Lichts oder 11 HALO verabreicht. Die Prolaktinbehandlung zum Zeitpunkt von 11 HALO erhöhte signifikant die Anzahl der Thymuszellen im Vergleich zu den Kontrollen, während die Prolaktininjektionen, die beim Einsetzen des Lichts verabreicht wurden, dies nicht taten.
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen die immunmodulatorischen Effekte von Prolaktinspiegeln und die Beziehung der zellulären Ansprechbarkeit auf exogenes Prolaktin (oder eine Prolaktin-steigernde oder -reduzierende Verbindung) und des Tageszeitpunkts der Prolaktinreduktion oder -erhöhung.
  • Die vorstehenden Experimente wurden zwar mit Mäusen durchgeführt, sie sind jedoch von Merkmalen des Immunsystems abhängig, die bei allen Säugetieren vorliegen, die einen Prolaktin-Tagesrhythmus haben, einschließlich Menschen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Blutspiegel von Prolaktin in vorherbestimmten Intervallen manipuliert werden können, so dass eine gewünschte Wirkung auf das Immunsystem erzielt wird.
  • Die Änderung der Prolaktinspiegel bei einem Individuum zu bestimmten Tageszeiten stellt Verfahren bereit, mit denen die immunologische Ansprechbarkeit des Individuums verbessert oder die normalen Immunantworten wiederhergestellt oder verstärkt oder abnorme Immunantworten gebessert werden können. Das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Medikament kann eingesetzt werden, um den Schutz von Individuen, die immunsupprimiert sind, (oder auch von Individuen, die nicht an einer Immunsuppression leiden), gegen eine Infektion zu steigern. Durch Verstärken der Immunantwort wird bei empfindlichen Individuen ein erhöhtes Ausmaß an Schutz gegen eindringende Krankheitserreger bereitgestellt, z. B. gegen Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektionen. Außerdem kann das Medikament zum Behandeln von Individuen mit einer eingeschränkten Immunfunktion oder mit einem Immunmangel unabhängig von der Ursache eingesetzt werden. Weitere Patienten, die von diesem Medikament profitieren werden, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Empfänger von Allotransplantaten, Patienten nach einer Operation, Allergiepatienten, Brandopfer, Krebspatienten, die eine Chemotherapie oder Bestrahlung erhalten, Patienten, die an einer HIV-Infektion oder einem angeborenen Immunmangel leiden, wie schwere kombinierte Immundefizienz (SCID) oder DiGeorge-Syndrom. Jedes Individuum, dessen Immunsystem durch einen angeborenen oder klinischen Zustand oder durch eine medikamentöse Behandlung fehlgesteuert wurde (jedoch nicht vollständig ausgeschaltet wurde), wird von der vorliegenden Erfindung profitieren. Ein Verstärken der Immunantworten ist auch in Gruppen von Bedeutung, die in gemeinsamen Unterkünften leben, wie Rekruten beim Militär, Sommercamper oder Katastrophenopfer, oder auch Senioren in Pflegeheimen, bei denen ein hohes Risiko von Kontaktinfektionen besteht.
  • Verwendung von Prolaktinmodulatoren zum Verändern der Immunantwort
  • (a) Einstellen des Prolaktinrhythmus von Individuen mit einer Fehlfunktion des Immunsystems
  • Es ist bekannt, dass junge gesunde erwachsene Säugetiere einer bestimmten Art (und eines bestimmten Geschlechts), z. B. Menschen (die an keiner hormonellen Störung, Stoffwechselkrankheit oder Krebs oder einer anderen Infektion oder Krankheit leiden), gut voraussagbare Tagesrhythmen oder -profile des Prolaktinspiegels aufweisen. Die Referenzkurven für gesunde Männer und Frauen in 1 stammen von solchen jungen gesunden Individuen.
  • Außerdem ist bekannt, dass Personen, die an einer Fehlfunktion des Immunsystems leiden, abnorme Prolaktinrhythmen aufweisen. Nicoletti, vorstehend; Vidaller, vorstehend, Gerli, vorstehend; McMurray, vorstehend, Frage, A., et al., Arthritis Rheum. 32: 524, 1989; und Laualle, C., J. Rheumatol. 14: 266, 1987.
  • Die Phasen-Beziehung zwischen den Peaks des Tagesrhythmus des Stimulus (Plasma-Prolaktin) und der Antwort (des Rhythmus der Immunzellen) auf Prolaktin ist für den Zustand der Immunfunktion von entscheidender Bedeutung. Man kann davon ausgehen, dass Faktoren aus der Umwelt und pharmazeutische Faktoren, die einen dieser Rhythmen beeinflussen, auf die Immunfunktion einwirken. Außerdem können Phasenverschiebungen in einem dieser Rhythmen oder in beiden sowohl mit immunologischen Störungen und als auch mit Krebs assoziiert sein (Bartsch, C., et al., J. Pineal Res. 2: 121–132, 1985; Bartsch, C., et al., Cancer 64: 426–433, 1989).
  • Z. B. weisen Patienten mit einer Autoimmunkrankheit häufig während des Tages eine Hyperprolaktinämie auf, insbesondere vormittags nach Tagesanbruch, wobei dies die Zeit ist, in der bei Menschen ein Überschuss (über den Referenzwerten) an Prolaktin vermutlich zu einer Fehlregulation der Immunfunktion führt. Durch Einstellen (Reduzieren) der Tages-Prolaktinspiegel solcher Individuen kann die Fehlregulation der Immunfunktion berichtigt oder gebessert werden. Im Bezug auf die vorstehenden Experimente würde das einem Tier entsprechen, dessen Immunfunktion durch die Verabreichung von Prolaktin, z. B. 0 HALO, fehlgesteuert wurde. Die Immunfunktion kann wiederhergestellt werden, indem eine Prolaktin-reduzierende Verbindung 0 HALO verabreicht wird.
  • Patienten mit einer Fehlfunktion des Immunsystems profitieren somit in signifikantem Ausmaß davon, dass ihre Prolaktin-Tagesrhythmen (ausgedrückt durch ihr Prolaktinprofil) so eingestellt werden, dass sie der normalen oder Referenz-Prolaktinkurve von 1 entsprechen oder sich an sie annähern. Ein eingestelltes Profil nähert sich einem normalen oder gesunden Profil, wenn sich das gesamte ab norme Profil oder ein Teil davon um mindestens 2 ng/ml in die richtige Richtung bewegt.
  • Dieses Einstellen lässt sich durchführen, indem an solche Individuen eine oder beide der folgenden Verbindungen verabreicht wird/werden:
    eine Prolaktin-reduzierende Verbindung an einem ersten vorherbestimmten Zeitpunkt (oder an mehr als einem vorherbestimmten Zeitpunkt) und in einer ersten Menge, die wirksam die Prolaktinspiegel am Tag reduziert, wenn diese Spiegel zu hoch sind; und
    eine Prolaktin-steigernde Verbindung an einem zweiten vorherbestimmten Zeitpunkt (oder an mehr als einem vorherbestimmten Zeitpunkt) und in einer zweiten Menge, die wirksam die Prolaktinspiegel in der Nacht anhebt, wenn diese Spiegel zu niedrig sind.
  • Wenn eine den Prolaktinspiegel verändernde Substanz verabreicht werden soll, sollte man im Allgemeinen den Zeitpunkt der Verabreichung entsprechend berücksichtigen, damit die Substanz (abhängig von ihren pharmakokinetischen Eigenschaften) die Prolaktinspiegel so beeinflusst, dass die Prolaktinspiegel während der geeigneten Tageszeit modifiziert werden. Somit wird die Prolaktin-verändernde Substanz wie folgt verabreicht:
    • (a) wenn Prolaktin verabreicht wird, wird es während des Zeitintervalls verabreicht, in dem die Prolaktinspiegel angehoben werden sollen;
    • (b) wenn eine Prolaktin-steigernde Verbindung verabreicht wird, die nicht Prolaktin ist, wird sie während oder kurz vor dem Zeitraum verabreicht, in dem die Prolaktinspiegel angehoben werden sollen (wie viel früher, hängt von den pharmakokinetischen Eigenschaften ab: im Allgemeinen wird ein Zeitraum von 0 bis 3 Stunden vorher wirksam sein); und
    • (c) wenn eine Prolaktin-reduzierende Verbindung verabreicht wird, wird sie auch während oder kurz vor dem Zeitpunkt verabreicht, an dem die Prolaktinspiegel reduziert werden sollen (wieder wird ein Zeitraum von 0 bis 3 Stunden vorher im Allgemeinen wirksam sein).
  • Der Begriff „Prolaktin-steigernde Verbindung" umfasst Prolaktin und außerdem Substanzen, die die zirkulierenden Prolaktinspiegel erhöhen (z. B. durch Stimulieren der Prolaktinsekretion). Nicht-einschränkende Beispiele einer Prolaktin-steigernden Verbindung umfassen Prolaktin; Melatonin; Dopamin-Antagonisten, wie Metoclopramid, Haloperidol, Pimozid, Phenothiazin, Domperidon, Sulpirid und Chlorpromazin; Serotonin-Agonisten, d. h. MAO-Hemmer, z. B. Pargylin, synthetische Morphin-Analoga, z. B. Methadon; Antiemetika, z. B. Metoclopramid; Östrogene; und verschiedene andere Serotonin-Agonisten, z. B. Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), Fluoxitan und Dexfenfluramin. Außerdem können beim Durchführen der Erfindung auch nicht-toxische Salze der vorstehenden Prolaktin-steigernden Verbindungen eingesetzt werden, die aus pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildet werden. Es wurde gefunden, dass Metoclopramid sich besonders gut zum Durchführen der vorliegenden Erfindung eignet.
  • Nicht-einschränkende Beispiele von Prolaktin-reduzierenden Verbindungen umfassen Prolaktin-inhibierende Dopamin-Agonisten, wie Dopamin und bestimmte, mit Ergot zusammenhängende Prolaktin-inhibierende Verbindungen. Nicht-einschränkende Beispiele von Dopamin-Agonisten sind 2-Brom-α-ergocriptin; 6-Methyl-8-βcarbobenzyloxyaminoethyl-10-α-ergolin; 8-Acylaminoergoline, sind 6-Methyl-8-α-(Nacyl)amino-9-ergolin und 6-Methyl-8-α-(N-phenylacetyl)amino-9-ergolin, Ergocornin; 9,10-Dihydroergocornin; und D-2-Halogen-6-alkyl-8-substituierte Ergoline, z. B. D-2-Brom-6-methyl-8-cyanomethylergolin; Carbi-Dopa und L-Dopa; und Lisurid. Außerdem können beim Durchführen der Erfindung auch nicht-toxische Salze der vorstehenden Prolaktin-reduzierenden Verbindungen eingesetzt werden, die mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildet werden. Es wurde gefunden, dass Bromocriptin oder 2-Brom-α-ergocryptin sich besonders gut zum Durchführen der vorliegenden Erfindung eignen.
  • Man kann davon ausgehen, dass die durch Prolaktin-steigernde Verbindungen oder Prolaktin-reduzierende Verbindungen induzierte Modulation von Immunantworten in einem gewissen Bereich von Dosierungen dosisabhängig ist.
  • Beim Behandeln von Säugetieren werden im Allgemeinen die Dosierungen von Prolaktin-reduzierenden bzw./oder Prolaktin-steigernden Verbindungen jeweils im Allgemeinen einmal pro Tag, im Allgemeinen über einen Zeitraum im Bereich von etwa zehn Tagen bis etwa 180 Tagen verabreicht, wobei die Behandlung jedoch auch unbegrenzt über Monate oder Jahre fortgesetzt werden kann (sofern dies erforderlich oder erwünscht ist). Die bevorzugte Prolaktin-reduzierende Verbindung (Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung) wird in täglichen Dosierungen im Bereich von etwa 3 μg bis etwa 100 μg, vorzugsweise von etwa 10 μg bis etwa 40 μg pro kg Körpergewicht verabreicht, und die bevorzugte Prolaktin-steigernde Verbindung (Metoclopramid) wird in täglichen Dosierungen im Bereich von etwa 5 μg bis etwa 200 μg, vorzugsweise von etwa 5 μg bis etwa 100 μg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, um das Prolaktinprofil zu modifizieren oder zu verändern.
  • Die Verabreichung einer oder der beiden Prolaktin-verändernden Verbindungen kann so lange fortgesetzt werden, bis die Phase und die Amplitude des zirkadianen Rhythmus des Plasma-Prolaktins neu eingestellt sind, die durch die Verabreichung der Prolaktin-verändernden Substanz modifiziert wurden, zu diesem Zeitpunkt kann die Behandlung beendet werden. Wenn das Individuum einen Rückfall erleidet, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Die Zeit, die zum Neueinstellen erforderlich ist, kann variieren, sie liegt jedoch im allgemeinen innerhalb des Bereichs von 30 bis 180 Tagen.
  • Insbesondere beim Behandeln von Menschen wird die Prolaktin-reduzierende Verbindung (Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung) im Allgemeinen in täglichen Dosierungen im Bereich von etwa 3 μg bis etwa 100 μg, vorzugsweise von etwa 10 μg bis etwa 40 μg pro kg Körpergewicht verabreicht (typischerweise 0,2 bis 1,5 mg/Patient/Tag; vorzugsweise 0,8 bis 8 mg). Die Prolaktin-steigernde Verbindung Metoclopramid wird im Allgemeinen in täglichen Dosierungen im Bereich von etwa 1 μg bis etwa 50 μg, vorzugsweise von etwa 5 μg bis etwa 20 μg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. (Die täglichen Dosierungen von Metoclopramid liegen typischerweise pro Person im Bereich von 0,5 bis 5,0 mg; vorzugsweise von 0,5 bis 2,0 mg.) Eine solche Behandlung (unter Verwendung eines oder beider Typen von Prolaktin-verändernden Substanzen) wird typischerweise einen Zeitraum fortgesetzt, der im Bereich von 10 Tagen bis üblicherweise etwa 180 Tagen liegt, dabei werden die Immunfunktionen des Patienten so modifiziert und neu eingestellt, dass die Werte eines schlanken jungen gesunden Individuums erreicht werden, zu diesem Zeitpunkt kann die Behandlung beendet werden. Bei manchen Patienten (z. B. Patienten mit einer besonders schlechten körperlichen Verfassung oder Patienten mit einem fortgeschrittenen Alter) kann es sein, dass ihr Prolaktinrhythmus innerhalb der vorstehenden Zeiträume nicht neu eingestellt werden kann, bei solchen Patienten ist möglicherweise eine längere oder sogar ständige Behandlung mit Prolaktin-steigernden und/oder Prolaktin-reduzierenden Verbindungen erforderlich. Die vorstehenden Angaben zu Dosis und Zeit gelten für Bromocriptin und Metoclopramid, für andere Verbindungen müssen sie anhand der hier beschriebenen Methoden zur Dosierung und zeitlichen Verabreichung entsprechend geändert werden.
  • Beim Durchführen der vorliegenden Erfindung werden eine Prolaktinreduzierende Verbindung und/oder eine Prolaktin-steigernde Verbindung zum Herstellen eines Medikaments eingesetzt, das für eine tägliche Verabreichung an ein Individuum geeignet ist, wobei die Verabreichung vorzugsweise oral oder durch eine subkutane, intravenöse oder intramuskuläre Injektion erfolgt. Außerdem können dermale Freisetzungssysteme, z. B. Hautpflaster, sowie Suppositorien und andere bekannte Systeme zum Verabreichen von pharmazeutischen Mitteln verwendet werden. Die Behandlung dauert bei Menschen im Allgemeinen durchschnittlich zwischen etwa 10 und etwa 180 Tage. Die Verabreichung der Prolaktin-reduzierenden und/oder der Prolaktinsteigernden Verbindung auf diese Weise wird somit die Phase und die Amplitude der neuralen Oszillatoren, die das Immunsystem steuern, neu einstellen, so dass die Immunfunktion auf langfristiger Basis (z. B. mehrere Monate oder Jahre lang) richtiggestellt oder verbessert wird. Eine Korrektur oder Verbesserung der Immunfunktion kann fest gestellt werden, indem eine teilweise oder vollständige Wiederherstellung der Fähigkeit, eine Immunantwort hervorzubringen, beobachtet wird, wie vorstehend im Zusammenhang mit der Definition der Fehlfunktion des Immunsystems beschrieben. Im Fall einer Autoimmunkrankheit kann eine Korrektur oder Verbesserung am besten durch eine signifikante Reduktion oder durch ein Verschwinden eines klinischen Symptoms festgestellt werden, das mit einer durch die Autoimmunkrankheit verursachten Entzündung assoziiert ist, z. B. Schmerzen, Schwellungen oder Steifheit von Gelenken bei der rheumatoiden Arthritis; Anzahl der typischen Schübe bei der chronisch-rezidivierenden Multiplen Sklerose; Stabilisieren oder Verbessern der Motorik bei der chronischprogressiven Multiplen Sklerose; Ausmaß der Darmentzündung im Fall der Crohn-Krankheit; und serologische Messungen (wie Antikörper gegen doppelsträngige DNA, Komplement-Komponenten und zirkulierende Immunkomplexe), Anzahl und Schwere der Hautrötung oder Myalgien, Antralgie, Leukopenie oder Thrombozytopenie beim systemischen Lupus erythematodes. Die Symptome, die verwendet werden können, um die Wirksamkeit eines Schemas bei einer Autoimmunkrankheit zu zeigen, sind dem Fachmann im Allgemeinen bekannt.
  • Eine Verbesserung in der Fähigkeit, eine Immunantwort gegen eine Infektion hervorzubringen, kann auch gemessen werden, indem ein Test auf das infektiöse Agens durchgeführt wird.
  • Anhand der folgenden, noch spezifischeren Richtlinien kann man im Allgemeinen den zeitlichen Ablauf der Bromocriptin-Verabreichung für einen Behandlungszeitraum von etwa 26 Wochen festlegen:
    • (a) Woche 1 bis Woche 6 – Erste Dosierung: Wenn einer der Prolaktinspiegel eines Patienten um 07:00, 08:00, 16:00 oder 19:00 gleich oder höher als 5 ng/ml für Männer und 7,0 ng/ml für Frauen ist, dann werden 0,8 mg Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung täglich um 06:00 verabreicht.
  • Zweite Dosierung: Beginnend in der Woche 3 wird eine zweite Dosierung, die 0,8 mg Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung enthält, außerdem täglich um 10:30 verabreicht.
    • (b) Woche 7 bis Woche 12 – Erste Dosierung: Wenn einer der Prolaktinwerte eines Patienten um 07:00, 08:00; 16:00 oder 19:00 immer noch gleich oder höher als 5 ng/ml für Männer und 7,0 ng/ml für Frauen ist, dann werden 1,6 mg Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung täglich um 06:00 verabreicht. Anderenfalls werden 0,8 mg Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung täglich um 06:00 verabreicht.
  • Zweite Dosierung: Wenn außerdem der Prolaktinspiegel um 19:00 weniger als oder gleich 1,5 ng/ml für Männer oder Frauen beträgt, dann wird die zweite Dosierung mit 0,8 mg Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung täglich um 8:30 anstatt um 10:30 verabreicht. Wenn der Prolaktinspiegel um 19:00 höher als 1,5 ng/ml für Männer und Frauen ist, dann wird die zweite Dosierung weiterhin täglich um 10:30 verabreicht.
  • Wenn der Prolaktinspiegel um 19:00 weniger als 1,0 ng/ml für Männer und Frauen beträgt, dann erfolgt keine Verabreichung einer zweiten Dosierung.
    • (c) Woche 13 bis Woche 26: Für sowohl die erste als auch die zweite Dosierung gelten die gleichen Regeln, wie sie für die Wochen 7 bis 12 angegeben sind, vorbehaltlich der folgenden Punkte:
    • (i) Wenn entweder der Prolaktinspiegel um 16:00 oder der um 19:00 gleich oder höher ist als 5,0 ng/ml für Männer oder 7,0 ng/ml für Frauen, dann werden weitere 0,8 mg Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung zu der ersten Dosierung zugefügt, außer wenn der Patient bereits insgesamt 2,4 mg Bromocriptin erhält. In diesem Fall werden die zusätzlichen 0,8 mg Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung zu der zweiten Dosierung zugefügt;
    • (ii) wenn der Prolaktinspiegel um 19:00 unter 1,5 ng/ml für Männer oder Frauen liegt, dann wird die Verabreichungszeit der zweiten Dosierung so eingestellt, dass sie zwei Stunden früher erfolgt; und
    • (iii) wenn jeder der Prolaktinspiegel um 8:00, 16:00 und 19:00 unter 1,0 ng/ml für Männer oder Frauen liegt, dann werden von der zweiten Dosierung 0,8 mg Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung abgezogen, oder wenn keine zweite Dosierung erfolgt, dann werden von der ersten Dosierung 0,8 mg Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung abgezogen. Bei den meisten Patienten muss die erste Dosierung mindestens 0,8 mg Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung enthalten.
  • Die vorstehend angegebenen Zeit- und Mengen-Schemata sollen als Richtlinien für die Verabreichung von Bromocriptin dienen, wobei der Fachmann weiterhin die genaue zeitliche Abfolge und Menge der Bromocriptin-Verabreichung aufgrund des aktuellen Prolaktinprofils oder der entscheidenden Prolaktinspiegel eines Patienten, der behandelt werden soll, einstellen kann. Wenn z. B. der Patient nicht auf eine verabreichte Dosis oder Dosen (z. B. 0,8 mg) anspricht (oder nicht ausreichend anspricht), kann (oder können) sie erhöht werden (z. B. auf 1,6 mg).
  • Falls erforderlich kann Metoclopramid (im Allgemeinen liegt die tägliche Dosis im Bereich von 0,5 bis 5,0 mg/Individuum; die bevorzugte tägliche Dosis liegt im Bereich von 0,5 bis 2,0 mg/Individuum) einmal etwa eine Stunde von dem Zubettgehen verabreicht werden.
  • Natürlich können die vorstehenden Dosierungen noch optimiert werden, wobei man davon ausgehen kann, dass es ein Minimum und ein Maximum für wirksame Dosen geben wird. Mit anderen Worten, wird ein Einstellen des Prolaktinrhythmus oder der Prolaktinspiegel zum Regulieren der Immunantwort innerhalb eines spezifischen Dosisbereichs erfolgen. (Dies wird auch im nachstehenden Beispiel 2 für die Hinunterregula tion von Immunantworten unter Verwendung von Bromocriptin als Prolaktinmodulator erläutert.) Der Aspekt der Erfindung, der das Herstellen eines Medikaments zum Modulieren des Immunsystems durch Neueinstellen des Prolaktinspiegel-Profils eines Wirbeltiers (Tier oder Mensch) mit einem abnormen Prolaktinprofil betrifft, um die Prolaktinprofile für junge gesunde Mitglieder der gleichen Art und des gleichen Geschlechts (z. B. der Referenzen der 12 und der folgenden Figuren) zu erreichen oder sich ihnen anzunähern, umfasst das Verabreichen einer Prolaktin-reduzierenden Verbindung oder einer Prolaktin-reduzierenden Verbindung und einer Prolaktin-steigernden Verbindung mit vorherbestimmten Dosierungen und zu vorherbestimmten Zeitpunkten, die durch das abweichende (vor der Behandlung vorliegende) Prolaktinprofil des Individuums, das behandelt werden soll, bestimmt werden. Die Mengen der Prolaktinreduzierenden Verbindungen und/oder der Prolaktin-steigernden Verbindungen, die erforderlich sind, um diese Modifikation zustande zu bringen, liegen in den gleichen Bereichen, die vorstehend angegeben sind, wobei jedoch der (die) Zeitpunkte) der Verabreichung für diesen (diese) Prolaktinmodulator(en) dadurch bestimmt wird (werden), inwieweit und wann sich das abweichende Profil von dem normalen Prolaktinprofil (Referenzkurve) unterscheidet. Verfahren zum Bestimmen der Mengen und der zeitlichen Abfolge der Verabreichung sind in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT US93/12701 und in einer Internationalen Anmeldung, angemeldet am 23. Juni 1995, angegeben, wobei die Priorität vor der US Patentanmeldung Seriennummer 08/264 558, angemeldet am 23. Juni 1994, beansprucht wird. Eine bevorzugte Dosierungsform von Bromocriptin mit beschleunigter Freisetzung wurde in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/US94/14994 offenbart.
  • (b) Verstärken der Immunantwort
  • Wie in den Beispielen 1 bis 5 erläutert wird, betrifft die vorliegende Erfindung das Herstellen eines Medikaments zum Verstärken von Immunantworten (z. B. gesteigerte T-Zell-Antwort oder B-Zell-Antwort usw., wie vorstehend im Zusammenhang mit der Definition von Fehlfunktionen des Immunsystems beschrieben), um die Fähigkeit eines Individuums zu steigern, eine Infektion zu bekämpfen. Dies kann durch Verabreichen von Prolaktin oder einer anderen Prolaktin-steigernden Verbindung zu einem vorherbestimmten Zeitpunkt während eines Zeitraums von 24 Stunden erreicht werden, an dem erhöhte Werte von Prolaktin im Blutkreislauf die Immunantwort steigern.
  • Bei Mäusen wurde gezeigt, dass Prolaktininjektionen oder die Verabreichung von Prolaktin-steigernden Verbindungen während des Intervalls von 4 bis 12 HALO immunstimulatorisch wirken, wobei das Immunsystem während dieser Zeit auf erhöhte Prolaktinspiegel positiv reagiert.
  • Bei Behandeln eines beliebigen Säugetiers, das einen Prolaktin-Tagesrhythmus hat, muss zuerst das geeignete Intervall einer positiven Ansprechbarkeit auf erhöhtes Prolaktin bestätigt werden. Dies kann durch Experimente erreicht werden, die denen der Beispiele 1 bis 5 ähnlich sind. Anstelle der MLR- oder DTH-Messungen können bekannte Lymphozyten-Proliferations- oder Lymphozyten-Aktivierungstests oder Verfahren zum Charakterisieren von Lymphozyten eingesetzt werden, um die Wirkung erhöhter Prolaktinspiegel festzustellen. Sobald ein Zeitpunkt innerhalb des geeigneten Zeitintervalls ermittelt wurde, kann die Verabreichung der Prolaktin-steigernden Verbindung erfolgen. Der Zeitpunkt der Verabreichung kann noch weiter optimiert werden, indem die Experimente, die in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben sind, an Zeitpunkten wiederholt werden, die einen gewissen Abstand (z. B. innerhalb von drei Stunden) zu einem Zeitpunkt haben, bei dem festgestellt wurde, dass eine Prolaktin-Erhöhung die Immunantwort wirksam verstärkt.
  • Der Fachmann ist in der Lage, den wirksamen Dosisbereich und auch die optimale Menge zu bestätigen. Z.B. können die Dosen für Säugetiere bestimmt werden, indem mit einer relativ niedrigen Dosis begonnen wird (z. B. 0,8 mg Bromocriptin oder 0,5 mg Metoclopramid), diese dann schrittweise gesteigert wird (z. B. logarithmisch) und die Immunantworten des Säugetiers gemäß bekannter Verfahren festgestellt werden, wie in den nachstehenden Beispielen 1 bis 5 ausführlich beschrieben. Die optimale Dosis ist dann diejenige, die eine maximale oder minimale MLR-, DTH-Antwort, Thymuszellzahl oder andere Messungen der immunologischen Ansprechbarkeit erzeugt. Ein wirksamer Dosisbereich ist einer, der mindestens eine statistisch signifikante Änderung von mindestens einer Messung der Immunantwort bewirkt.
  • Für Säugetiere liegt die Menge der Prolaktin-steigernden Verbindung zum Verstärken der Immunantwort im Allgemeinen innerhalb des Bereichs von 1 bis 50 μg/kg/Tag. Wenn die steigernde Verbindung Prolaktin ist, liegt der Bereich bei 10 bis 1000 ng/kg/Tag.
  • Für Menschen entsprechen die Mengen von Prolaktin im Allgemeinen den vorstehenden Angaben; die für Domperidon liegen bei 0,17 bis 17 mg/kg/Tag und für 5-HTP bei 1 bis 50 mg/kg/Tag.
  • Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird die Hypothese erstellt, dass die tägliche Verabreichung von exogenem Prolaktin oder der Anstieg der endogenen Prolaktinspiegel einen koordinierten zellulären Präaktivierungszustand vermittelt, der Zellen für eine immunologische Ansprechbarkeit bereit macht. Eine Prolaktinstimulation von Lymphozyten induziert die Aktivierung der Ornithin-Decarboxylase, Kern-Proteinkinase C, IL-2-Produktion und IL-2-Rezeptor-Expression, die für verstärkte Anworten auf ein fremdes Antigen erforderlich sind (Gala, R. R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5–13, 1991; Russel, D. H., Trends Pharm. Sci. 10: 40–44, 1989). Da Prolak tinrezeptoren auf polymorphkernigen Zellen und Makrophagen und außerdem auf Lymphozyten identifiziert wurden (Gala, R. R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5–13, 1991), könnte diese „Präaktivierung" dazu dienen, verschiedene Zellaktivitäten anzusteuern, die Immunantworten verstärken (z. B. MLR und DTH), umfassend die Produktion von Thymushormonen, die bekanntermaßen MLR stimulieren (Baxevanis, C. N., et al., Immunopharm. 15: 73–84, 1988), die Produktion von Zytokinen (Tzehoval, E., et al., Immunopharm. 18: 107–113, 1989) und die Steigerung der Fähigkeit zur Antigenpräsentation durch eine erhöhte Expression der MHC der Klasse II (Baxevanis, C. N., et al., J. Immunol. 148: 1979–1984, 1992) und/oder möglicherweise B7-Antigene.
  • Aufgrund von früheren Beobachtungen in anderen physiologischen Systemen kann die Phase (d. h. der tägliche Peak) dieses Rhythmus der immunzellulären Antwort auf Prolaktin durch andere humorale oder neurale Faktoren direkt oder zentral angesprochen werden. Humorale Faktoren umfassen z. B. Corticosteroide (Meier, A. H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422–431, 1984; Meier, A. N., et al., Current Ornithology II (Hrsg. Johnston, R. E.), 303–343, 1984; Cincotta, A. H., et al., J. Endocrinol. 120: 385– 391, 1989). Neurale Faktoren umfassen z. B. Dopamin (Emata, A. C., et al., J. Exp. Zool. 233: 29–34, 1985; Cincotta, A. H., et al., Chronobiol. Int. (im Druck); Miller, L. J., et al., J. Interdisc. Cycles Res. 14: 85–94, 1983). Man sollte beachten, dass sich die Tagesschwankungen der immunologischen Ansprechbarkeit auf Prolaktin von dem gut aufgeklärten zirkadianen Rhythmus der Immunaktivität unterscheidet (Fernandez, J., in: „Biologic Rhythms in Clinical and Laboratory Medicine" (Hrsg. Y. Touitou und E. Haus), 493–503, 1992).
  • Die vorliegende Erfindung lässt sich anhand der Experimente noch besser verstehen, die in den nachstehenden Beispielen beschrieben sind. Diese Beispiele sollen lediglich dazu dienen, die Grundgedanken der Erfindung zu erläutern. Da der Fachmann weiterhin zahlreiche Modifikationen und Änderungen durchführen kann, soll die Erfindung nicht auf die dargestellte und beschriebene genaue Konstruktion und Vorgehensweise beschränkt sein. Demgemäß können alle geeigneten Modifikationen und gleichwertigen Formen eingesetzt werden und liegen im Umfang der Erfindung und der beiliegenden Patentansprüche.
  • Beispiel 1
  • Von der Tageszeit abhängige Effekte von Prolaktin auf die einseitige gemischte Lymphozyten-Reaktion
  • Gruppen (n = 3 bis 6) von erwachsenen männlichen BALB/c- und C57BL/6-Mäusen (Charles River, Wilmington, MA) wurden von der Geburt an mit täglichen Photoperioden von zwölf Stunden gehalten. Schaf-Prolaktin, das von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, bezogen werden kann, wurde intraperitoneal (1 mg/kg Körpergewicht, 20 μg/Tier/Tag, zehn Tage) 0/24, 4, 8, 12, 16 oder 20 HALO injiziert. Eine Kontrollgruppe blieb unbehandelt. Danach wurden einzelne Milzzellen (Responderzellen) aus den Kontroll- und den Versuchsmäusen durch herkömmliche Verfahren gewonnen, sodann wurden die Erythrozyten lysiert und die Splenozyten in RPMI 1640 resuspendiert (Gibco, Grand Island, New York), das mit 1 mM L-Glutamin, 1% Penicillin/Streptomycin, 0,01 M HEPES und 1% hitzeinaktiviertem normalem Mäuseserum angereichert war. Stimulator-Milzzellen wurden aus normalen männlichen C57BL/6-Mäusen gewonnen, mit 4000 Rad Gammastrahlen bestrahlt, mit Hanks eingestellter Salzlösung gewaschen und in Kulturmedien resuspendiert. 5 × 105 Responderzellen wurden zu 5 × 105 Stimulatorzellen oder Medien in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml in Platten mit 96 Vertiefungen und flachem Boden zugegeben. Nach 96 Stunden wurde die Proliferation der Zellen durch die Inkubation mit 1 μCi 3H-Thymidin (New England Nulcear, Boston, MA) bestimmt, wobei die Zellen nach weiteren 18 Stunden geerntet und in einem Szintillationszähler gezählt wurden. Die Zellsuspensionen aus jedem einzelnen Tier wurden in sechsfacher Ausführung getestet und die Werte als Mittelwert +/- SEM von drei bis sechs Mäusen pro Gruppe angegeben. 2 zeigt ein repräsentatives Experiment von drei getrennten Experimenten.
  • Wie aus 2 ersichtlich ist, erhöhten Prolaktininjektionen, die 4 bis 12 HALO verabreicht wurden, die MLR-Antwort auf Alloantigene wesentlich (114%, p < 0,05). Außerdem wurde die Proliferation von nicht-stimulierten Responder-Splenozyten aus unbehandelten Tieren im Vergleich zu den negativen Kontrollen gesteigert (in einem geringeren, jedoch immer noch signifikanten Ausmaß). Es sollte beachtet werden, dass Injektionen, die 16 bis 20 HALO verabreicht wurden, keine signifikante Wirkung auf die MLR-Antwort hatten. Außerdem führten Injektionen beim Einsetzen des Lichts (0/24 HALO) im Vergleich zu den Kontrollen zu einer Hemmung der MLR von 66%.
  • Somit demonstriert das Experiment dieses Beispiels, dass die zeitliche Abfolge der Anstiege im Prolaktinspiegel von entscheidender Bedeutung ist. Das Anheben der Menge des zirkulierenden Prolaktins zu verschiedenen Zeitpunkten löst eine Verstärkung der Immunantwort auf ein Alloantigen aus oder erzeugt keine signifikante Wirkung.
  • Die vorstehenden Ergebnisse wurden in einem weiteren ähnlichen Experiment wiederholt, dessen Ergebnisse in 3 dargestellt sind (n = 5).
  • Beispiel 2
  • Von der Tageszeit abhängige Effekte von Bromocriptin auf Hapten-spezifische Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ
  • Erwachsene männliche BALB/c-Mäuse (5 bis 6 Mäuse pro Gruppe), die mit täglichen Photoperioden von zwölf Stunden gehalten wurden, erhielten zwölf Tage tägliche Injektionen von Bromocriptin mit 0,5, 1,5, 2,5 oder 5,0 mg/kg Körpergewicht an entweder 0 oder 10 HALO. Eine Kontrollgruppe blieb unbehandelt. Sechs Tage nach Beginn der Arzneistoftbehandlung wurden behandelte Mäuse und positive Kontrollmäuse (sensibilisiert, jedoch kein Bromocriptin) auf Azobenzolarsonat (ABA) sensibilisiert, indem sie subkutane Injektionen mit 3,0 × 107 ABA-gekoppelten syngenen männlichen Milzzellen erhielten (Bach, B. A., et al., J. Immunol. 121: 1460–1468, 1978). Eine negative Kontrollgruppe blieb nicht-sensibilisiert. Sechs Tage nach der Sensibilisierung wurde bei allen Mäusen eine Provokation mit 30 μl einer 10 mM ABA-Lösung in die Pfote durchgeführt. Die Pfoten wurden 24 Stunden später gemessen und die Schwellungsreaktion bestimmt, indem die Dicke der nicht-injizierten Pfote von dem Wert der injizierten Pfote abgezogen wurde. 10 zeigt die durchschnittliche prozentuale Hemmung der Pfotenschwellung im Vergleich zu den positiven Kontrollen, wobei die Werte aus vier Experimenten erhalten wurden.
  • Wie aus 10 ersichtlich ist, erzeugten verschiedene Mengen von Bromocriptin, abhängig vom Zeitpunkt ihrer Verabreichung, unterschiedliche Effekte auf das Immunsystem. So hatten 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg oder 2,5 mg/kg Bromocriptin bei 0 HA-LO keine signifikante Wirkung auf eine Hemmung der Pfotenschwellung. 5,0 mg/kg Bromocriptin, das 0 HALO verabreicht wurde, erzeugte eine signifikante Hemmung der DTH-Antworten (d. h. einen signifikanten immunsuppressiven Effekt).
  • Andererseits hatten Dosierungen von 1,5, 2,5 und 5,0 Bromocriptin bei 10 HA-LO eine signifikante supprimierende Wirkung. Dies zeigt, dass die DTH-inhibierende (d. h. die immunsupprimierende) Wirkung von Bromocriptin viel größer ist, wenn es bei 10 HALO gegeben wird, als wenn es bei 0 HALO verabreicht wird. Bromocriptin hemmt die Prolaktinsekretion in Mäusen für etwa vier bis sechs Stunden, wenn es mit 1,5 mg/kg verabreicht wird, und für etwa 16 Stunden, wenn es mit 5 mg/kg verabreicht wird. Somit erzeugte die Dosis von 5,0 mg/kg bei 0 HALO eine langfristige Suppression des endogenen Prolaktins, die mit größter Wahrscheinlichkeit bis zu dem Fenster der Ansprechbarkeit des Immunsystems auf Prolaktin anhielt. Diese Ergebnisse machen deutlich, dass die Dosis einer Prolaktin-reduzierenden Verbindung nicht so hoch sein sollte, dass der Tageszyklus des Prolaktinspiegels des behandelten Säugetiers ausgeschaltet wird, vielmehr sollte sie in Bereichen gehalten werden, die das Prolaktin nur während des gewünschten Tagesintervalls wesentlich reduzieren. Die Ergebnisse dieses Beispiels 2 zeigen außerdem, dass die Ansprechbarkeit des Immunsystems auf Prolaktin einem täglichen Rhythmus gehorcht. Ferner stellt das Experiment dieses Beispiels 2 ein Verfahren bereit, mit dem die geeignete Dosierung oder der geeignete Dosisbereich für einen Prolaktinmodulator bestimmt werden kann.
  • Der gleiche Typ von Experiment wurde mit Prolaktin durchgeführt, das mit 20 μg pro Tier zwölf Tage bei 0 HALO oder bei 11 HALO verabreicht wurde. Die DTH-Antwort (ausgedrückt als Pfotenschwellung in mm) ist in 9 im Vergleich zu einer negativen und einer positiven Kontrolle dargestellt. Das Sternchen bezeichnet einen signifikanten Unterschied von der positiven Kontrolle.
  • Die vorstehenden DTH-Experimente bestätigen den Nutzen der vorliegenden Erfindung zum Verstärken und Supprimieren von Immunantworten, einschließlich Immunantworten gegen Alloantigene (z. B. Allotransplantat-Abstoßung).
  • Beispiel 3
  • Das MLR-Experiment von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch Bromocriptin (200 μg/Tier/Tag oder 50 μg/Tier/Tag) sieben Tage bei 0 und 9 HALO verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in 6 (A und B) dargestellt. Dabei wurde gefunden, dass Bromocriptin (Prolaktin-Reduktion) bei 0 HALO keine Wirkung auf MLR hatte, dass es jedoch bei 9 HALO signifikant hemmend wirkte.
  • Außerdem wurde in MLR-Experimenten, die ähnlich wie die in Beispiel 1 waren, gefunden, dass Bromocriptin (50 μg/Tier/Tag, zehn Tage) signifikant stärker hemmend sowohl auf die proliferativen T-Zellen- als auch B-Zellen-Antworten auf eine mitogene Stimulation mit entweder Concanavalin A (ConA) im Kulturmedium (Hemmung von 100%; p < 0,01) (7) oder Lipopolysaccharid (Hemmung von 47% ; p < 0,01) ( 8) wirkte, wenn Bromocriptin bei 10 HALO verabreicht wurde, im Vergleich zur Verabreichung der gleichen Menge von Bromocriptin bei 0 HALO. Dies bestätigt, dass die Fähigkeit des Immunsystems, auf Prolaktin anzusprechen, einem Tagesrhythmus unterliegt.
  • Beispiel 4
  • Von der Tageszeit abhängiger Effekt von Prolaktin-steigernden Verbindungen auf MLR
  • Das Experiment von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch die Prolaktinsteigernde Verbindung Domperidon (welche die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringt) an Mäuse (pro Gruppe: n = 5) bei 23 und bei 10 HALO in einer Menge von 1,7 mg/kg/Tag sieben Tage verabreicht wurde. Die in 4 dargestellten Ergebnisse machen deutlich, dass Domperidon signifikant MLR steigerte, wenn es bei 10 HALO verabreicht wurde, nicht jedoch, wenn es bei 23 HALO verabreicht wurde. Das gleiche Experiment wurde mit 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) in einer Menge von 25 mg/kg/Tag sieben Tage durchgeführt. Wieder änderte 5-HTP MLR nicht, wenn es bei 0 HALO verabreicht wurde, dagegen erhöhte es MLR signifikant, wenn es bei 9 HALO gegeben wurde. Die Ergebnisse sind in 5 dargestellt. Diese Experimente zeigen, dass ein Anstieg von Prolaktin indirekt erreicht werden kann, indem Substanzen verabreicht werden, die die zirkulierenden Prolaktinspiegel (im Blut) erhöhen.
  • Beispiel 5
  • Von der Tageszeit abhängige Effekte von Prolaktin auf die Anzahl der Thymuszellen
  • Erwachsene (fünf Wochen alte) männliche BALB/c-Mäuse (8 bis 10 Tiere pro Gruppe), die mit täglichen Photoperioden von zwölf Stunden gehalten wurden, erhielten 28 Tage lang tägliche Injektionen mit Schaf-Prolaktin (2,25 mg/kg) bei 0 oder 11 HALO. Eine Kontrollgruppe blieb unbehandelt. Am Tag 29 wurden die Thymusdrüsen entfernt, Zellsuspensionen durch mechanische Dissoziation hergestellt und die Gesamt-Zellzahl durch Zählen in einer Blutkörperchen-Zählkammer bestimmt. Die Ergebnisse von 11 zeigen die durchschnittliche Zellzahl +/- SEM von acht bis zehn Mäusen pro Gruppe.
  • Wie aus der 11 ersichtlich ist, erhöhte die Prolaktinbehandlung bei 11 HA-LO die Zahl der Thymuszellen signifikant um 42% im Vergleich zu den Kontrollen (p < 0,01), wohingegen Prolaktininjektionen bei Einsetzen des Lichts dies nicht taten. Diese Ergebnisse machen deutlich, dass die stimulierende Wirkung von Prolaktin auf das Immunsystem sich auch auf die Thymuszellen erstreckt. Außerdem bestätigen diese Ergebnisse, dass die Ansprechbarkeit des Immunsystems einem zirkadianen Rhythmus folgt.
  • In den folgenden Beispielen 6 bis 10 wurden Patienten mit verschiedenen Autoimmunkrankheiten mit Bromocriptin behandelt, um ihre Prolaktin-Tagesprofile zu normalisieren (oder den normalen Profilen anzunähern) und neu einzustellen. Als Ergebnis besserte sich die Immunfunktion dieser Individuen insofern, als mindestens ein Symptom messbar reduziert war, das auf einer Entzündung beruhte, die mit der Autoimmunkrankheit des jeweiligen Individuums in Zusammenhang stand, und/oder die Medikamente wurden reduziert oder abgesetzt.
  • Beispiel 6
  • Crohn-Krankheit
  • Bei dem Patienten (Mann, 20 Jahre) war im Jahre 1992 aufgrund einer explorativen Operation und Barium-Röntgendiagnostik die Diagnose Crohn-Krankheit gestellt worden. Etwa 12 Inch des Dünndarms waren entzündet. Der Patient erhielt Prednison, 40 mg/Tag, das innerhalb von 16 Wochen allmählich auf Null reduziert wurde.
  • Das 24-Stunden-Prolaktinprofil des Patienten vor der Behandlung (das etwa fünf Monate nach Beenden der Prednisoneinnahme aufgenommen wurde) ist in 12 als die Kurve graphisch dargestellt, die mit „Besuch 1" bezeichnet ist. Sie zeigt Prolaktinspiegel, die während des Tages zu hoch sind. Der Patient erhielt täglich um 8:30 Uhr 20 Wochen lang 1,25 mg Bromocriptin. Nach 20 Wochen Behandlung wurde das Profil für diesen Patienten erneut bestimmt und ist in 12 als die Kurve graphisch dargestellt, die mit „Besuch 2" bezeichnet ist. (Bereits beim Besuch 2 war die Fläche unter der Prolaktinkurve am Tag wesentlich reduziert, wodurch schon ein Fortschritt deutlich wurde, jedoch war das Prolaktin in der Zeit von 10:00 bis 13:00 und von 16:00 bis 22:00 Uhr immer noch zu hoch. Außerdem konnte festgestellt werden, dass der unerwünschte morgendliche Peak nicht mehr vorlag.) Anschließend wurde die Dosis auf 2,5 mg pro Tag, verabreicht um 8:30 h, erhöht, um niedrigere Prolaktinspiegel während des Tages zu erreichen. Die Effekte dieser Dosisänderung auf das weitere Prolaktinprofil des Patienten (wobei dieses Profil zehn Monate nach Beginn der Verabreichung von 2,5 mg erstellt wurde) sind in 12 in der Kurve dargestellt, die mit „Besuch 3" bezeichnet ist, welche deutlich macht, dass die männlichen Tages-Prolaktinspiegel des Patienten den größten Teil des Tages (von 7:00 bis 22:00) zwischen 2 und 7 ng/ml lagen, so dass sich sein Prolaktinprofil dem Standardprofil während des Tags genähert hat.
  • 15 Monate nach Beginn der Therapie hatte der Patient immer noch nicht den richtigen Peak in der Nacht, obwohl die Prolaktinspiegel am Tag deutlich verbessert blieben. Die Bromocriptintherapie wurde mit 2,5 mg/Tag noch weitere 24 Wochen fortgesetzt (Therapie insgesamt 20 Monate).
  • Die klinischen Fortschritte für diesen Patienten sahen wie folgt aus: (1) Eine chirurgische Resektion konnte innerhalb dieses Zeitraums (von drei Jahren) vermieden werden; (2) der entzündete Darmbereich vergrößerte sich nicht, obwohl Prednison zwei Jahre nicht mehr verabreicht wurde, wobei dieses Ergebnis auf einem Vergleich der Röntgenaufnahmen der Erstdiagnose und der letzen Aufnahmen (nach der Therapie) beruht; (3) während der Zeit von der Erstdiagnose bis zum Ende der Behandlung war die Vernarbung minimal, dies wurde durch die intestinale Antwort auf eine Prednisonbehandlung bestimmt; und (4) der Patient litt während der Bromocriptintherapie an keinen wesentlichen Darmbeschwerden, obwohl die Ernährung im Vergleich zu der Zeit vor der Therapie nicht wesentlich umgestellt worden war.
  • Beispiel 7
  • Rheumatoide Arthritis
  • Die Patientin (Frau; 55 Jahre alt; 5 ft. 2 in.; 171,25 Pfund) stellte sich vor mit:
    • (a) einer 1972 diagnostizierten rheumatoiden Arthritis; einer 1992 diagnostizierten Bursitis im Hals; Symptomen, die eine Degeneration der Knochen in den Fingern umfassten; Medikamente: 1800 mg Ibuprofen täglich (seit Oktober 1992), reduziert auf 400 mg Ibuprofen (ADVIL) zweimal täglich während der Behandlung mit Bromocriptin und ganz abgesetzt nach zwölf Wochen Behandlung.
    • (b) Fettleibigkeit: 136% IBW (bezogen auf die Standardtabelle von Metropolitan Life Insurance Co. NY, NY, die von der Gesellschaft bezogen werden kann).
  • Das 24-Stunden-Prolaktinprofil der Patientin vor der Therapie ist in 13 als schwarze Linie (Woche OB) graphisch dargestellt. Der Prolaktinspiegel der Patientin war über den ganzen Tag zu hoch, insbesondere um 7:00 Uhr. Außerdem war der Nacht-Peak nach vorne verschoben. Die Patientin erhielt die ersten zwei Wochen um 09:00 Uhr 1,6 mg Bromocriptin, anschließend erhielt sie in den folgenden vier Wochen jeweils um 05:00 Uhr 0,8 mg Bromocriptin und um 9:00 Uhr 1,6 mg Bromocriptin. Die nächsten vier Wochen (die Wochen sechs bis zehn der Studie) wurde der Zeitpunkt für die Dosis von 1,6 mg Bromocriptin von 09:00 auf 10:00 Uhr geändert. Nach zwei, sechs (nicht dargestellt) und zehn Wochen wurden erneut Testprofile für diese Patientin erstellt.
  • Das Prolaktinprofil dieser Patientin war nach zwei Wochen insofern gebessert, als während des Nachmittags und des frühen Abends Prolaktinspiegel vorlagen, die normalisiert waren oder sehr nahe bei den normalen Werten lagen. Jedoch war der Prolaktinspiegel um 07:00 Uhr immer noch zu hoch. Die Gesamtdosis der Patientin wurde beginnend mit der dritten Woche erhöht, wobei um 05:00 Uhr zusätzlich 0,8 mg Bromocriptin verabreicht wurden, um auf diese Weise eventuell den Prolaktinspiegel der Patientin um 07:00 Uhr zu senken. Tatsächlich war der Prolaktinspiegel der Patientin nach sechs Wochen Behandlung auf nahezu normale Werte abgefallen. Die Therapie dauerte 18 Wochen. Wie auch aus 13 ersichtlich ist, blieb nach zehn Wochen Behandlung der Tages-Prolaktinspiegel der Patientin normal, jedoch war der nächtliche Prolaktinspiegel unter die normalen Werte abgesenkt. Die Erfinder gehen jedoch aufgrund einer fundierten klinischen Erfahrung mit Modifikationen des Prolaktinrhythmus davon aus, dass ein Patient (bzw. eine Patientin), der an einer Autoimmunkrankheit leidet und dessen Prolaktinspiegel am Tag normalisiert wurden (oder näher bei den normalen Werten liegen), von der Therapie auch dann profitiert, wenn die Spiegel in der Nacht möglicherweise immer noch abnorm sind oder möglicherweise abnorm geworden sind. Die Erfinder glauben jedoch, dass die Vorteile für diese Patientin noch weiter gesteigert werden können, indem die nächtlichen Spiegel auch noch normalisiert werden.
  • Die klinischen Fortschritte umfassten bei dieser Patientin Folgendes: Nach zwölf Wochen Behandlung wurden die gesamten Arthritis-Medikamente abgesetzt, und die folgenden Symptome waren verschwunden: Schwellung, Schmerzen und Steifheit der Gelenke; außerdem nahm das Körperfett um etwa 20 Pfund von 65 Pfund auf 45 Pfund ab. Das Gesamtgewicht der Patientin nahm im Verlauf der Studie um 25 Pfund ab. Ein weiterer wichtiger klinischer Nutzen für diese Patientin bestand darin, dass die vorstehend beschriebenen klinischen Forschritte bisher acht Monate nach Ende der Behandlung angehalten haben.
  • Beispiel 8
  • Rheumatoide Arthritis
  • Die Patientin (Frau; 46 Jahre alt; 5 ft. 5,7 in.; 235 Pfund) stellte sich vor mit:
    • (a) rheumatoider Arthritis, an der sie seit etwa sechs Jahren litt; die Patientin nahm täglich sowohl Naproxen (1500 mg) als auch Aspirin (680 mg) und außerdem bei Bedarf noch Ibuprofen (200 mg) ein.
    • (b) Fettleibigkeit: 156% IBW (bezogen auf die Standardtabelle von Metropolitan Life Insurance Co.).
  • Das 24-Stunden-Prolaktinprofil der Patientin vor der Therapie ist in 14 als schwarze Linie graphisch dargestellt. Die Kurve zeigt, dass die Prolaktinspiegel vor der Behandlung (Woche OB) den ganzen Tag über, insbesondere um 07:00 Uhr, zu hoch waren. Während der ersten sechs Wochen der Behandlung erhielt die Patientin um 09:30 Uhr 1,6 mg Bromocriptin. Von Woche sechs bis Woche zehn erhielt die Patientin 0,8 mg Bromocriptin um 05:00 Uhr und 1,6 mg Bromocriptin um 10:00 Uhr. Von Woche zehn bis Woche 18 erhielt die Patientin 1,6 mg Bromocriptin um 05:00 Uhr und 0,8 mg Bromocriptin um 10:00 Uhr. In bestimmten Abständen, so auch nach zehn und 18 Wochen, wurden erneut die Prolaktin-Testprofile aufgenommen.
  • Das Prolaktinprofil der Patientin nach 18 Wochen ist in 14 graphisch dargestellt. Dieses Diagramm zeigt, dass die Tages-Prolaktinspiegel der Patientin während des größten Teils des Tages auf normale Werte oder in die Nähe normaler Werte gesenkt worden waren. Außerdem zeigt diese Kurve, dass bei der Patientin nicht der richtige Nacht-Peak vorliegt. Dieses Profil der Patientin verschlechterte sich jedoch etwas, nachdem die Dosis von Woche zehn bis Woche 18 verändert wurde, und zwar so, dass um 19:00 Uhr ein Peak auftrat.
  • Die Bromocriptintherapie dauerte insgesamt 18 Wochen.
  • Die klinischen Fortschritte umfassten bei dieser Patientin Folgendes: Naproxen wurde abgesetzt (mit Ausnahme eines zweiwöchigen Zeitraums während der Behandlung), und nach 18 Wochen Behandlung wurde Tylenol substituiert, die folgenden Symptome haben deutlich abgenommen oder sind ganz verschwunden: Schmerzen, Schwellung und Steifheit der Gelenke, außerdem nahm das Körperfett um etwa 15 Pfund ab. Diese Fortschritte haben bisher etwa vier Monate nach Ende der Behandlung angehalten.
  • Beispiel 9
  • Fibromyalgie
  • Die Patientin (Frau; 38 Jahre alt) stellte sich mit einer Fibromyalgie vor. Die Symptome umfassten eine chronische Müdigkeit, Magenbeschwerden und chronische Schmerzen in den Extremitäten, einschließlich der Ober- und Unterschenkel. Die Diagnose war bei der Patientin etwa ein Jahr vor Beginn der Behandlung gestellt worden. Die Patientin nahm vor der Behandlung keine Medikamente ein.
  • Das 24-stündige Referenz-Prolaktinprofil der Patientin (vor der Behandlung) ist in 8 als durchgezogene schwarze Linie graphisch dargestellt. Die Kurve zeigt, dass die Prolaktinspiegel vor der Behandlung während des Tages etwas erhöht waren und dass nicht der richtige Nacht-Peak vorlag. Die Anfangsdosis von Bromocriptin betrug 0,625 mg um 6:00 Uhr morgens und 2,5 mg Metoclopramid um 10 Uhr abends. Nach vier Wochen wurde die Dosis auf 1,25 mg Bromocriptin um 6:00 Uhr morgens und auf 1,25 mg Metoclopramid um 10 Uhr abends geändert. Nach acht Wochen (vier Wochen mit der modifizierten Dosis) wurde die Dosis nicht mehr geändert. Nach zehn weiteren Wochen (insgesamt 18 Wochen) wurde Metoclopramid abgesetzt, die Bromocriptinthe rapie wurde jedoch noch weitere vier Wochen fortgesetzt, danach wurde sie beendet, da die Symptome im Wesentlichen verschwunden waren. Die Prolaktinprofile wurden erneut in verschiedenen Abständen erstellt, einschließlich nach 17 Wochen (Besuch 3, wobei kein Tagesprofil aufgenommen wurde).
  • Das Prolaktinprofil der Patientin nach vier Wochen ist in 15 als durchgezogene graue Linie dargestellt, und das Prolaktinprofil nach 17 Wochen ist in 15 als punktierte schwarze Linie dargestellt. Diese Kurven zeigen, dass die Tages-Prolaktinspiegel der Patientin an bestimmten Zeitpunkten des Tages etwas abgenommen haben und dass die Patientin einen besseren nächtlichen Peak aufweist.
  • Zu den klinischen Fortschritten bei dieser Patientin zählte, dass die folgenden Symptome verschwunden waren: chronische Müdigkeit, Magenbeschwerden und chronische Schmerzen in den Extremitäten, einschließlich der Ober- und Unterschenkel. Diese klinischen Fortschritte blieben etwa acht Monate nach Ende der Therapie bestehen, die insgesamt 22 Wochen dauerte.
  • Beispiel 10
  • Fibromyalgie
  • Die Patientin (Frau; 27 Jahre alt) stellte sich mit einer Fibromyalgie vor. Die Symptome umfassten chronische Müdigkeit, Magenbeschwerden, Schmerzen und Schwellung aller Gelenke, Amenorrhö und Schwellung der Brüste. Die Diagnose war bei der Patientin etwa fünf Jahre vor Beginn der Therapie gestellt worden. Die Patientin hatte 650 mg Tylenol (täglich) und 16 mg Tylenol mit Codein (täglich) eingenommen.
  • Das 24-stündige Referenz-Prolaktinprofil der Patientin vor der Behandlung ist in 15 als durchgezogene schwarze Linie graphisch dargestellt. Die Kurve zeigt, dass die Prolaktinspiegel den ganzen Tag über zu hoch sind, insbesondere um 13:00 Uhr. Die Patientin erhielt in den ersten 24 Behandlungswochen 0,625 mg Bromocriptin um 08:30 Uhr. In den folgenden neun Wochen der Behandlung wurden der Patientin 0,625 mg Bromocriptin um 05:30 Uhr und 0,625 mg Bromocriptin um 9:30 Uhr verabreicht. Die Prolaktinprofile wurden in verschiedenen Abständen erneut erstellt, so auch nach etwa 24 Wochen und 35 Wochen Behandlung.
  • Das Prolaktinprofil der Patientin nach 24 Wochen ist in 16 als gepunktete schwarze Linie dargestellt. Diese Kurve zeigt, dass die Tages-Prolaktinspiegel der Patientin reduziert worden waren, insbesondere von 10:00 bis 16:00 Uhr. Der Prolaktinspiegel der Patientin am späten Nachmittag ist immer noch etwas zu hoch.
  • Die klinischen Fortschritte umfassten bei dieser Patientin Folgendes: Sowohl Tylenol als auch Tylenol mit Codein wurden abgesetzt, ferner wurden die folgenden Symptome abgeschwächt: Müdigkeit, Magenbeschwerden und Schmerzen aller Gelenke. Außerdem stellte sich ein normaler Menstruationszyklus ein, und die Schwellung der Brüste nahm ab.

Claims (7)

  1. Verwendung einer Prolaktin-inhibierenden Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Fehlfunktion eines Immunsystems in einem Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf, wobei dieses Medikament zur täglichen zeitlich gesteuerten Verabreichung der besagten Prolaktininhibierenden Verbindung zu einem vorbestimmten Tageszeitpunkt geeignet ist, um die tageszeitlichen Plasmaprolaktinspiegel des Säugetieres zu reduzieren, um die Immunantwort des Säugetieres zu verstärken.
  2. Verwendung einer Prolaktin-inhibierenden Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei besagtes Medikament zusätzlich eine Prolaktin-stimulierende Verbindung umfasst, wobei besagte Prolaktin-inhibierende Verbindung und besagte Prolaktinstimulierende Verbindung in einer getrennten oder aufeinander folgenden Weise verabreichbar sind, wobei besagtes Medikament zur täglichen zeitlich gesteuerten Verabreichung von besagter Prolaktin-inhibierender Verbindung zu einem vorbestimmten Tageszeitpunkt geeignet ist, um die tageszeitlichen Plasmaprolaktinspiegel des Säugetieres zu reduzieren und zur täglichen zeitlich gesteuerten Verabreichung von besagter Prolaktin-stimulierender Verbindung zu einem vorbestimmten Tageszeitpunkt, um die nächtlichen Plasmaprolaktinspiegel des Säugetieres zu erhöhen, um die Immunantwort des Säugetieres zu verstärken.
  3. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die Prolaktininhibierende Verbindung Bromocriptin, 6-Methyl-8-β-carbobenzyloxyaminoethyl-10-α-ergolin, 8-Acylaminoergoline, Ergocornin, 9,10-dihydroergocornin, D-2-halo-6-alkyl-8-substituerte Ergoline, Carbidopa, L-dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), Lisurid oder nicht toxische Salze davon.
  4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei besagte Prolaktininhibierende Verbindung ein Dopaminagonist ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei besagter Dopaminagonist Bromocriptin ist.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei besagtes Säugetier ein Mensch ist und besagtes Medikament für die Verabreichung von Bromocriptin in Mengen im Bereich von 0,8 bis 8,0 mg/Patient/Tag geeignet ist.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Prolaktin-stimmulierende Verbindung Prolaktin, Metoclopramid, Haloperidol, Pimozid, Phenothiazin, Domperidon, Sulpirid, Chlorpromazin, Serotoninagonisten, Pargylin, Methadon, Estrogene, Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, Melatonin, Fluxitan, Dexfenfluramin oder nicht toxische Salze davon, ist.
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