SK1597A3 - An agent for regulating immune functions and method of regulating - Google Patents

An agent for regulating immune functions and method of regulating Download PDF

Info

Publication number
SK1597A3
SK1597A3 SK15-97A SK1597A SK1597A3 SK 1597 A3 SK1597 A3 SK 1597A3 SK 1597 A SK1597 A SK 1597A SK 1597 A3 SK1597 A3 SK 1597A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
prolactin
mammal
patient
profile
immune
Prior art date
Application number
SK15-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony H Cincotta
Albert H Meier
Original Assignee
Gen Hospital Corp
Univ Louisiana State
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gen Hospital Corp, Univ Louisiana State filed Critical Gen Hospital Corp
Publication of SK1597A3 publication Critical patent/SK1597A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/225—Calcitonin gene related peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4515—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a butyrophenone group in position 1, e.g. haloperidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2257—Prolactin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
  • Control Of Eletrric Generators (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Tento vynález sa týka spôsobu korigovania alebo zlepšenia abnormálnych odoziev imunitného systému cicavca a úpravy normálnej odozvy imunitného systému cicavca. Tento vynález sa obzvlášť týka spôsobu využívania striedaní rytmov prolaktínu ako metódy, ktom upravuje imunitnú odozvu cicavca.
Doterajší stav techniky
Prolaktín a imunita
Dôležitosť neuroendokrinnej regulácie imunity sa stáva stále viac zrejmou počas posledného desaťročia [Besedovsky, H.O. a kol., J. Immunol., 135. 750s-754s (1985), Blalock, J. E., Physiol. Rev., 69, 1-54 (1989) a Berozi, I., Dev. Comp. Immunol., 13, 329-341 (1989)]. Veľká časť tohto záujmu je zameraná na poznanie hormónu prolaktínu z predného laloka hypofýzy, ktorý sa uvádza ako silne účinný, hoci má rozporuplné a často protichodné účinky na imunitnú aktivitu [Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 198. 5-13 (1991), Nicoletti, J. a kol., Reprod. Immunol., 15. 113-121 (1989), Vidaller, A. a kol., Clin. Immunol. Immunopathol., 38. 337-343 (1986) a Gerli, R. a kol., Clin. Immunol., 7, 463-470 (1987)].
Úloha prolaktínu v imunite je príkladne doložená štúdiami exogénnej obnovy imunitnej schopnosti vyvolanej prolaktínom u zvierat s odobratou hypofýzou [Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 198, 5-13 (1991) a Bercal, I. a kol., Acta Endocrinol., 98. 506-513 (1981)]. U nedotknutých zvierat je podávanie prolaktínu spojené s radom imunologických účinkov, medzi ktoré sa zahŕňa stimulácia bunkovej alebo protilátkovej odozvy, rovnako ako stimulácia niektorého imunitného systému povzbudivo regulujúcou substanciou, ako je IL2 (ako IL-2 produkujúcou expresiu, tak IL-2 receptorickú expresiu), zvýšenie počtu lymfocytov, aktivity a mitogénnych odoziev a nárast makrofágovej cytotoxicity [Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 198, 5-13, 1991, Bernton, E.W. a kol., Science, 239, 401-404 (1988) a Rovensky J. a kol., Int. J. Immuno. Pharmac., 13, 267 (1991)].
Iné línie zrejme ukazujú spojenie medzi hyperprolaktinémiou (napríklad zvýšenie hladiny cirkulujúceho endogénneho prolaktínu), ktoré je dôsledkom prirodzených, patologických, farmaceutických alebo stresových stavov, a stavy imunitnej dysfunkcie, ako je potlačenie imunity alebo autoimunitné choroby. Autoimunitné choroby, pre ktoré bolo v minulosti pozorované exacerbatívne spojenie s prolaktínom, zahŕňajú reumatoidnú artritídu, systémový lupus erythematodes (SLE) a rozptýlenú sklerózu [Nicoletti, J. a kol., Reprod. Immunol., 15, 113-121 (1989), Vidaller, A. a kol., Clin. Immunol. Immunopathol., 38, 337-343 (1986), Gerli, R. a kol., Clin. Immunol., 7, 463-470 (1987) a McMurray, R. a kol., J. Immunol., 147, 3780 (1991)].
Vo svetle týchto zrejme protichodných výsledkov (zvýšený nárast autoimunitnej odozvy spojenej s hladinami prolaktínu, exacerbativna autoimunitná odozva a potlačenie imunity) sú doteraz nejasné účinky zvýšených hladín prolaktínu v krvi na imunitný systém.
V minulých rokoch výskum zameral pozornosť na zlepšenie schopnosti imunitného systému zápasiť s rôznymi chorobami vrátane zhubného bujnenia. Z experimentálnych údajov je zrejmé, že hlavné histokompatibilné antigény majú dôležitú úlohu v hostiteľovom obrannom systéme a rýchle sa hromadia proti vývoju a rastu tumorov.
Iná línia výskumu zvlášť zamerala pozornosť na potlačenie autoimunitných chorôb, ktoré sú charakterizované neschopnosťou imunitného systému rozpoznať samotné tkanivo ako „rovnakého typu“ a usporiadať imunitnú odpoveď proti samotnému tkanivu, ako by to bola cudzia antigénová substancia.
Ešte iná oblasť intenzívneho imunologického výski nu je zameraná na rôzne nedostatočnosti imunity, vrátane AIDS. Avšak napriek intenzívnemu výskumu je pokrok pomalý a zaznamenaný imunitný mechanizmus je pri vyskúšaní ťažko postihnuteľný.
Rad účinných imunomodulačných prípravkov je podľa súčasného výskumu klinicky výhodný. Tieto prípravky zahŕňajú biologicky derivované zlúčeniny, ako sú interferóny a interleukíny (a syntetické zlúčeniny, ako je izoprinozín a pyrimidinóny). Hoci interferóny a iné cytokíny a lymfokíny sú látky vyskytujúce sa v prírode, ich klinické použitie (ktoré zahŕňa podávanie injekciami) nebolo doposiaľ podľa zhodného názoru prospešné (a/alebo priaznivé výsledky spočívali v krátkom prežití). Okrem toho cytokínová a lymfokínová terapia je najčastejšie spojovaná s vážnymi vedľajšími účinkami, ako je toxicita a horúčka.
Preto sú potrebné prípravky v oblasti imunológie, ktoré by upravovali citlivosť patologického imunitného systému a regulovali endogénnu produkciu látok, ktoré sú naopak prirodzenými regulátormi imunitného systému. Použitie takýchto prípravkov k „preprogramovaniu“ imunitného systému
i) by zlepšilo hostiteľovu odolnosť k infekcii a schopnosť bojovať proti existujúcim infekciám, ii) prekonalo potlačenie imunity, zmiernilo imunitnú nedostatočnosť, zlepšilo imunitu proti tumorom a obnovilo normálnu imunitnú funkciu a iii) zabránilo alebo potlačilo autoimunitu a obnovilo normálnu imunitnú funkciu.
Prolaktín a denné rytmy
Výskum ukazuje, že denné rytmy hrajú dôležitú úlohu pri regulačných aktivitách prolaktínu a naopak.
Publikácie, ako Meier, A.H., Gen. Comp. Endocrinol., 3, (Suppl. 1), 488508 (1972), Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc. , 113, 422-431 (1984), Meier, A.H. a kol., Current Ornithology II (vyd. Johnston R.E.), 303-343 (1984), Cincotta, A.H. a kol., J. Endocrinol. , 120, 385-391 (1989), Meier, A.H., Amer. Zool., 15, 905-916 (1975) a Meier, A.H., Hormonal Correlates of Behavior (vyd. Eleftherton and Sprott), 469-549 (1975), ilustrujú ako denný rytmus reguluje aktivity prolaktínu. Výsledné denných zmien v citlivosť rôznych typov buniek na prolaktín majú prvotnú úlohu v regulujúcom počte fyziologických procesov, vrátane uhladania tuku, lipogénnej citlivosti na inzulín, chuvanie putujúcich buniek, metamorfózy, reprodukcie, rastu, vývoja holubov a tiež vývoja cicavcov [Meier, A.H., Gen. Comp. Endocrinol., 3, (Suppl. 1), 488-508 (1972), Meier, A.H., Amer. Zool., 15, 905-916 (1975) a Meier, A. H. a kol., Science, 173,12401242 (1971)]. Pri regulácii jednej z vyššie uvedených fyziologických aktivít sa u prolaktínu môže pozorovať, že vytvára stimulačný alebo inhibičný účinok na danú aktivitu alebo nemá na takú aktivitu žiadny účinok. Tieto meniace sa účinky sa nedávno ukázali na zvieratách ako funkcia časového rytmu denného endogénneho vrcholu (to znamená akrofázy) koncentrácie prolaktínu v plazme alebo funkcia času dennej injekcie exogenného hormónu (alebo látky, ktorá zvyšuje hladiny prolaktínu) alebo vzťahu medzi endogénnym vrcholom a akýmkoľvek indukovaným vrcholom. Okrem toho vysoké hladiny prolaktínu obmedzené na uvážlivé denné intervaly majú omnoho vyšší fyziologický (napríklad metabolický) účinok u zvierat než aký sa dosiahne s konštantnými vysokými hladinami počas dňa [Cincotta, A.H. a kol., Horm. Metab. Res., 21, 64-68 (1989) a Borer, R. T. v The Hamster: Reproduction and Behavior (vyd. Siegel, H.I.), 363-408 (1985)]. Takéto zistenia dokladajú existenciu rytmov dennej odozvy na prolaktín určitými typmi buniek.
Prvýkrát boli doložené denné zmeny fyziologickej citlivosti na akékoľvek hormóny na výrazných zmenách v citlivosti k ukladaď j tuku, ktoré bolo spôsobené prolaktínom, v prípade penice hnedokrídlej [Meier, A. H. a kol., Gen. Comp. Endocrinol., 8, 110-114 (1967)]. Injekcie na poludnie počas šestnásťhodinovej dennej fotoperiódy stimulujú trojnásobné zvýšenie hladiny telesného tuku, zatiaľ čo injekcie podávané na začiatku fotoperiódy znižujú ukladanie tuku o 50 %. Také denné zmeny odozvy ukladania tuku na prolaktín sú v ďalšom doložené u radu druhov všetkých hlavných tried stavovcov [Meier, A. H., Amer. Zool., 15. 905-916 (1975) a Meier, A.H., Hormonal Correlates of Behavior (vyd. Eleftherton and Sprott), 469-549, (197J)], čo ukazuje na základnú povahu organizácie spánku. Rytmy odozvy ukladania tuku zotrvávajú za konštantných svetelných podmienok [Meier, A. H. a koľ, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137. 408-415 (1971)] čo ukazuje, že v dennom rytme je pravdepodobne mnoho iných endogénnych denných zmien.
Dodatočné štúdie dokladajú, že denné rytmy hrajú prvoradú úlohu v radoch regulujúcich fyziologických aktivít, ako je lipidový metabolizmus a ukladanie telesného tuku [Meier, A. H. a koľ, Current Ornithology II (vyd. Johnston R. E.), 303-343 (1984), Meier, A. H., Amer. Zool., 15, 905-916 (1975), Meier, A. H., Hormonal Correlates of Behavior (vyd. Eleftherton and Sprott), 469-459 (1975), Meier, A.H. a koľ, J.Am.Zool., 16, 649-659 (1976), Cincotta a kol., Life Sciences, 45, 2247-2254 (1989), Cincotta a kol., Ann. Nutr. Metab., 33. 305-314 (1989) a Cincotta a kol., Horm. Metab. Res , 21, 65-68 (1989)]. Tieto experimenty ukazujú, že vzájomné pôsobenie denných rytmov liporegulačných hormónov (stimulácia) a denných odoziev na tieto hormóny (v cieľových bunkách) určuje množstvo lipogenézy a ukladania tuku. Tak vysoké koncentrácie prolaktínu vplazme (ktorá slúži ako stimulačný prípravok) sa vyskytujú počas prolaktínového denného intervalu maximálnej citlivosti na ukladanie tuku u tučných zvierat, ale vyskytujú sa v iných neprípustných dobách počas dňa u chudých zvierat [Meier, A. H., Amer. Zool., 15. 905-916 (1975), Meier, A.H., Hormonal Correlates of Behavior (vyd. Eleftherton and Sprott), 469-549 (1975) a Speiler, R.E. a kol., Náture, 271. 469-471 (1978)]. Podobné hladiny inzulínu v plazme (ktoré pôsobia ako stimulačný prípravok) sú najvyššie počas denného intervalu najväčšej hepatickej lipogénnej odozvy na inzulín u tučných škrečkov, ale v rozdielnej dennej dobe u chudých škrečkov (DeSouza, C. J. a kol., Chronobiol. Int., 4, 141-151 (1987), Cincotta, A.H. a kol., J. Endocr., 103. 141-146 (1984)]. Fázy spojitosti týchto stimulačných prípravkov a rytmov odozvy sa zdajú byt' výrazom neurálnych denných centier, ktoré sa naopak môžu uviesť do chodu neuromediátorovými prípravkami a injekciami hormónu (vrátane prolaktínu), aby sa dosiahla produkcia alebo tučných alebo chudých zvierat [Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc., 113, 422-431 (1984), Meier, A. H. a koľ, Current Ornithology II (vzd. Johnston R.E.), 35, 303-343 (1984), Cincotta, A. H. a kol., J.Endocrinol., 120. 385-391 (1989), Emata, A.C. a kol., J.Exp. Zool., 233. 29-34 (1985), Cincotta, A. H. a kol., Chronobiol. Intl., 10, 244-258 (1993) a Miller, L.J. a kol., J. Interdisc. Cycles Res., 14, 85-94 (1983)]. Preto časové podávanie prolaktínu aalebo zvýšené pôsobenie priamo na tkanivá (napríklad na pečeň pri lipogenéze), pri ktorom sa podstúpia denné rytmy citlivosti na hormón na vytváranie denných zmien v čistých fyziologických účinkoch [Cincotta, A. H. a kol., Horm. Metab. Res., 21. 64-68 (1989),] pôsobia nepriamo naštartovaním jednej z denných neuroendokrinných oscilácií multioscilačného denného tempo udávajúceho stimulačného (pacemaker) systému, aby sa dosiahli rôzne fázy vzťahov medzi násobnou dennou (neurálnou, hormonálnou a tkanivovou) expresiou, ktorá riadi metabolizmus lipidov [Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc., 113, 422-431 (1984), Meier, A.H. a kol., Current Ornithology II (vyd. Johnston R.E.), 303-343 (1984), Cincotta, A.H. a kol., J.Endocrinol., 120, 385-391 (1989), Emata, A.C. a kol., J.Exp. Zool., 233. 29-34 (1985), Cincotta, A.H. a kol., Chronobiol. Inťl., 110. 244-258 (1993). Miller, L.J. a kol., J. Interdisc. Cycles Res., 14, 85-94 (1983)].
Pôvodcovia tohto vynálezu už skôr ukázali, že prolaktín alebo látky, ktoré spôsobia cirkulujúce hladiny prolaktínu, tiež pôsobia na denné rytmy, a v skutočnosti sa môžu používať na úpravu takých rytmov (tak že sa bližšie podobajú rytmom štíhlych, zdravých mladých jedincov rovnakého pohlavia) a znovu naštartujú také rytmy (takže pretrvávajú v upravenom stave) (pozri napríklad WO/93/12793, medzinárodná patentová prihláška č. PCT/US93/12701, WO 93/00092 a medzinárodná patentová prihláška č. PCT/US/ 00663. Tieto skoršie práce pôvodcov tohto vynálezu sa klinicky testovali na ľuďoch postihnutých rôznymi poruchami metabolizmu (obezitou, diabetes a iné) s veľmi priaznivými výsledkami.
Obzvlášť v medzinárodnej patentovej prihláške č. PCT/US93/12701 a medzinárodnej patentovej prihláške podanej dňa 23. júna 1995, uplatňujúcej prioritu zUS patentovej prihlášky č. 08/264 558, podanej dňa 23. júna 1994, pôvodcovia tohto vynálezu zistili spôsob, ktorým sa zníži v subjekte, ktorým je stavovec alebo človek, ukladanie telesného tuku a zníži sa aspoň jedna porucha zo súboru zahrňujúceho rezistenciu na inzulín, hyperinzulinémiu a hyperglykémiu, a iné metabolické choroby, obzvlášť choroby, ktoré sa spájajú sdiabetes typu II. Uvedené presnejšie, vyššie popísané medzinárodné patentové prihlášky uvádzajú spôsoby pre
i) určenie denných cyklov hladiny prolaktínu normálneho (zdravého) človeka alebo stavovca (netrpiaceho tučnotou , chorobou alebo inou poruchou), ii) diagnózu odlišných denných cyklov hladiny prolaktínu u človeka alebo stavovca a iii) určenie vhodnej úpravy, ktorá je potrebná na dosiahnutie normalizácie odlišných cyklov hladiny prolaktínu.
Táto metóda zahŕňa podávanie aspoň jedného inhibítora prolaktínu a/alebo stimulátora prolaktínu v prvom dopredu stanovenom čase (alebo časoch) v období 24 hodín (pokiaľ sa podáva len inhibítor prolaktínu) a/alebo v druhom dopredu stanovenom čase (alebo časoch) počc i časového obdobia 24 hodín (pokiaľ sa podáva stimulátor prolaktínu). Táto terapia, pokiaľ trvá po niekoľko dní, týždňov alebo mesiacov, vedie k dlhotrvajúcej úprave odlišných alebo abnormálnych cyklov hladiny prolaktínu, takže sa prispôsobia (alebo stimulujú) normálne cykly hladiny prolaktínu. Tento prospešný účinok pretrváva počas dlhej doby, rovnako po skončení terapie. Výsledkom je, že odlišné fyziologické parametre spojené s rôznymi metabolickými poruchami, sa obnovia na normálne hladiny alebo sa upravia tak, že sa priblížia normálnym hladinám. Napriek tomu, že sa táto metóda aplikuje na všetky osoby, ktoré majú odchýlne hladiny prolaktínu počas aspoň časti časového obdobia 24 hodín, nie je tu zmienená možnosť použitia pre osoby trpiace dysfunkciou imunity.
Tak vzájomná závislosť prolaktínu a denných rytmov a obzvlášť citlivosť takejto závislosti na čase doteraz nebola uvádzaná v súvislosti s funkciou alebo dysfunkciou imunity. Tento vynález predpokladá
i) podobnú dennú zmenu odozvy imunitného systému na prolaktín a ii) schopnosť časovo indukovaných zmien hladín prolaktínu upraviť imunitné odozvy ovplyvňujúce produkciu prirodzene sa vyskytujúcich regulátorov imunitného systému (stimulátorov a inhibítorov).
Experimentálne potvrdenie týchto predpokladov vedie k tomuto vynálezu a rieši zdanlivé konflikty v účinkoch prolaktínu na imunitu.
Podstata vynálezu
Jeden znak tohto vynálezu je zameraný na spôsob zlepšenia alebo korigovania abnormalít imunitného systému u cicavca, ktorý potrebuje také ošetrenie. Spôsob spočíva v podávaní inhibítora prolaktínu a/alebo stimulátora prolaktínu cicavcovi v dopredu stanovenom časovom okamžiku alebo časových okamžikoch počas 24 hodín, ktoré vedie k úprave abnormálneho profilu hladiny prolaktínu u cicavca tak, že sa priblíži alebo prispôsobí profilu prolaktínu mladého zdravého cicavca rovnakého druhu.
Iný znak tohto vynálezu je zameraný na spôsob zlepšenia alebo korigovania abnormalít imunitného systému na dlhodobom základe pokračovaním vyššie uvedeného časového podávania .nhibítora prolaktínu a/alebo stimulátora prolaktínu, až znova nastane zmenený rytmus prolaktínu subjektu a tento znovu naštartovaný stav pretrváva po predĺženom časovom období rovnako po ukončení terapie, čo vedie k pretrvávaniu v zlepšení abnormalít imunitného systému.
Ešte iný znak tohto vynálezu je zameraný na spôsob nárastu (zlepšenie) imunitnej odozvy u cicavca (napríklad na účely zvýšenia schopnosti subjektu presadiť imunitnú odozvu proti infekcii). Spôsob zahŕňa časové podávanie inhibítora prolaktínu a/alebo stimulátora prolaktínu v čase alebo v časoch, v ktorých zníženie (alebo zvýšenie) hladín prolaktínu v plazme subjektu by zvýšilo schopnosť subjektu presadiť imunitnú odozvu. Tento spôsob sa môže tiež vykonávať na subjektoch, ktoré majú normálny imunitný systém.
Tak tento vynález je zameraný na úpravu vzťahu medzi dennými rytmami prolaktínu a jednou alebo väčším počtom imunitných odoziev. Vynález zahŕňa normalizáciu (alebo znovuobnovenie) denného rytmu prolaktínu na dosiahnutie rovnakej podoby ako má zdravý mladý subjekt. Vynález tiež zahŕňa úpravy denného rytmu prolaktínu na dosiahnutie takého fázového a amplitúdového vzťahu imunologickej citlivosti k prolaktínu, ako uplatňuje amplifikujúci účinok na dopredu stanovený aspekt imunitnej odozvy.
„Imunitná dysfunkcia alebo „abnormalita imunity“ znamená jednotlivo alebo hromadne stav imunitnej nedostatočnosti alebo potlačenie imunity (prejavujúce sa neschopnosťou alebo ustúpením od schopnosti presadiť imunitnú odozvu proti patogénu alebo inému postihnutiu, ako tumorom) a/alebo stav zle cielenej imunitnej aktivity, ako je autoimunita. Pod imunitnú nedostatočnosť a potlačenie imunity sa zahŕňa situácia, kedy subjekt má zníženú schopnosť presadiť odozvu T-buniek alebo odozvu S-buniek (ako je zrejmé napríklad podľa zníženia zmiešanej reakcie lymfocytov, zníženia hypersenzitivity odloženého typu alebo zníženej proliferácie T-alebo B-buniek ku stimulátoru), alebo zníženú schopnosť produkcie cytokínov alebo lymfokínov alebo protilátok, alebo prejavuje zníženú expresiu receptorov lymfokínov alebo zníženú schopnosť predstavovať sa ako antigén (ako je zrejmé napríklad na základe zníženej expresie triedy I alebo II hlavného komplexu histokompatibility). Tak zahrnutá schopnosť presadiť imuni iú odozvu môže byť výsledkom vrodenej alebo získanej imunitnej nedostatočnosti alebo výsledkom chemoterapie alebo ožarovania alebo iného potlačenia imunity vyvolanej liečivom. V dôsledku toho korigovanie alebo zlepšenie imunitnej dysfunkcie je celkovou alebo čiastočnou obnovou aspoň jednej z vyššie uvedených imunitných odoziev.
ΙΟ „Inhibítor prolaktinu je látka (substancia) alebo kompozícia, ktorá je schopná znížiť hladiny cirkulujúceho prolaktinu po podaní cicavcovi. „Stimulátor prolaktinu“ je látka alebo kompozícia, ktorá je schopná zvýšiť hladiny cirkulujúceho prolaktinu a zahŕňa samotný prolaktín.
Inhibítory prolaktinu a stimulátory prolaktinu sa tu súhrnne označujú ako „modulátory prolaktinu“.
„Profil prolaktinu subjektu je zobrazením hladín cirkulujúceho prolaktinu a ich zmien počas celých 24 hodín alebo časti tohto obdobia, a preto vyjadruje celý denný rytmus prolaktinu v plazme subjektu alebo jeho časť.
Ako „zdravý“ sa označuje mladý, štíhly subjekt netrpiaci chorobou vrátane zhubného bujnenia, dysfunkciou imunitného systému a metabolických abnormalít. Zdravý subjekt je subjekt, ktorý má normálny profil prolaktinu, to znamená, že má profil prolaktinu, ktorý sa neodchyľuje od základnej línie takého druhu a pohlavia subjektu viac ako o jednu štandardnú chybu strednej hodnoty (SEM). Normálny profil alebo profil základnej línie pre zdravého muža alebo ženu je zobrazený na obr. 1.
V snahe vyhnúť sa „falošným pozitívam“ subjekt nebude všeobecne považovaný za taký, ktorý má abnormálny profil prolaktinu, s výnimkou prípadu, ak
a) hladina prolaktinu v krvi u subjektu v dobe bdenia je aspoň o 1 SEM vyššia ako základná línia v dvoch (alebo viacerých) časových okamžikoch počas doby bdenia, priestorovo oddelených aspoň jednou a výhodne aspoň dvomi alebo
b) hladina prolaktinu v krvi u subjektu v dobe bdenia je aspoň o 2 SEM vyššia ako je základná línia v jednom časovom okamžiku počas doby bdenia alebo
c) hladina prolaktínu v krvi u subjektu v dobe spánku je aspoň o 1 SEM pod základnou líniou v dvoch (alebo viacerých) priestorovo oddelených časových okamžikoch (ako v prípade a) alebo
d) hladina prolaktínu v krvi u subjektu v dobe spánku je aspoň o 2 SEM pod základnou líniou v jednom časovom okamžiku počas doby spánku.
•
Základná línia ľudí mužského a ženského pohlavia je zobrazená na obr. 1. Tak 1 SEM počas doby bdenia (od 7.00 do 22,00 hodín) je približne od 1 až do 2 ng/ml pre mužov a približne od 1 do 3 ng/ml pre ženy. 1 SEM počas doby spánku (od 22.00 do 7.00 hodín) je približne 3 ng/ml pre mužov a približne od 3 do 6 ng/ml pre ženy.
Charakteristiky denného rytmu alebo profilu hladiny prolaktínu, ku ktorým sa prihliada alebo ktorým sa prispôsobuje u ľudí, zahŕňa dosiahnutie nízkych hladín prolaktínu (2 až 7 ng/ml plazmy pre mužov a 2 až 10 ng/ml pre ženy) počas väčšiny alebo celého časového obdobia medzi 7.00 : 22.00 hodinami.
V ideálnom prípade vrchol hladiny prolaktínu sa má tiež dosiahnuť medzi 22.00 a 7.00 hodinou (výhodne medzi 1.00 a 4.00 hodinou) (vrchol má byť aspoň 10 ng/ml, s výhodou medzi 10 a 15 ng/ml pre mužov a aspoň 15 ng/ml, s výhodou od 15 do 25 ng/ml pre ženy).
Výhody tohto vynálezu zahŕňajú:
zlepšenie imunitnej odozvy, pokiaľ je potrebné potlačiť chorobu, obnovenie normálnych imunitných odoziev (zmiernenie autoimunity alebo imunitnej nedostatočnosti).
Prínos tohto vynálezu sa môže udržať dlhodobo, takisto po skončenom podávaní modulátorov prolaktínu.
Iné znaky a výhody tohto vynálezu budú zrejmé z ďalej uvedeného popisu, ktorý sa uvádza v súvislosti s pripojenými obrázkami.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje základnú líniu denného rytmu alebo krivku profilu prolaktínu pre zdravých mužov („M‘ja ženy(“F“).
Obr. 2 a 3 sú stĺpcové diagramy znázorňujúce vzťuh medzi zmiešanou lymfocytovou reakciou (MLR) a dennou dobou podávania prolaktínu. Hviezdička označuje signifikantný rozdiel od kontrolného stanovenia (p<0,05, Študentov T test).
Obr. 4 znázorňuje rovnaký typ diagramu, ako na obr. 2, s tým rozdielom, že ukazuje vzťah medzi zmiešanou lymfocytovou reakciou a dennou dobou pri podaní stimulátora prolaktínu, domperidónu.
Obr. 5 je rovnaký typ diagramu ako na obr. 4, s tým rozdielom, že látkou zvyšujúcou prolaktín je 5-hydroxytryptofán (5-HTP).
Obr. 6A a 6B sú rovnaké typy diagramov ako je obr. 3, s tým rozdielom, že ukazujú vzťah medzi zmiešanou lymfocytovou reakciou a dennou dobou pri podaní inhibítora prolaktínu. Na obr. 6A sa podáva 200 μυ brómokriptínu a na obr. 6B sa podáva 50 pg prolaktínu.
Obr. 7 je stĺpcový diagram znázorňujúci vzťah medzi odozvou T-buniek na stimulačný prostriedok konkanavalín A (ConA) a dobou podania brómokriptínu.
Obr. 8 uvádza rovnaký typ diagramu ako obr. 7, stým rozdielom, že znázorňuje odozvu B-buniek na stimulátor lipopolysacharid (LPS).
Obr. 9 je stĺpcový diagram znázorňujúci vzťah medzi hypersenzitívnymi odozvami odloženého typu (DHT) (otok bruška chodidla) a dennou dobou podania prolaktínu.
Obr. 10 je rovnaký typ diagramu ako obr. 9, stým rozdielom, že predstavuje strednú percentuálnu hodnotu inhibície opuchu bruška chodidla v porovnaní s pozitívnym kontrolným stanovením dosiahnutým zo 4 experimentov. Hviezdička označuje signifikantný rozdiel od pozitívneho kontrolného stanovenia v mililitroch z opuchu bruška chodidla (p < 0,008, Študentov T test) označuje signifikantný rozdiel od kontrolného stanovenia (p < 0,01, Študentov T test).
Obr. 12 je rad záznamov zobrazujúcich základný profil prolaktínu mužov (to znamená normálny profil prolaktínu pre zdravých muživ) MB a k tomu sú pripojené profily hladín prolaktínu (ng/ml plazmy) pred terapiou (čerchovaná čiara) a pri terapii (čiarkovaná čiara a čiara z rôzne dlhých čiarok), ktoré znázorňujú profily prolaktínu pre mužských pacientov trpiacich Crohnovou chorobou.
Obr. 13 a 14 obsahujú základný profil prolaktínu ženy FB a záznamy podobné tým, ktoré sú na obr. 12, pre ženských pacientov s reumatoidnou artritídou.
Obr. 15 a 16 obsahujú základný profil prolaktínu ženy FB a záznamy podobné tým,, ktoré sú na obr. 12, pre ženských pacientov s fibroalgímiou.
Ďalej sa uvádza podrobný popis tohto vynálezu.
Všetky patenty, patentové prihlášky a literárne odkazy rozoberané v tomto popise sa zahŕňajú do doterajšieho stavu techniky. V prípade stretu však prítomný popis má rozhodujúci vplyv.
Účinky modulácie prolaktínu na imunitné odozvy
V subjekte, ktorý má normálny imunitný systém (buď v dôsledku podávania prolaktínu alebo podávania látky, ktorá mení hladiny prolaktínu v krvi) sa zistí podľa vzrastu alebo zníženia schopnosti subjektu usporiadať imunitnú odozvu na daný imunologický test. Či účinok imunitnej odozvy je stimulačný alebo inhibičný, je závislé na dennej dobe zmeny hladín prolaktínu a na povahe zmeny. Tak zvýšenie hladín hormónu v plazme nastáva približne v dobe, kedy bunková citlivosť na vysoký prolaktín je na svojom vrchole, u myši výhodne za približne 10 až 12 hodín po začiatku osvetľovania (HALO), a zvýši sa normálna imunitná odozva (a imunitná odozva na aloantigény). V protiklade k tomu, pokles hladín prolaktínu v plazme pri vrchole citlivosti aiebo blízko tohto vrcholu, u myši pri 4 až 12 HALO, výhodne 10 až 12 HALO, potlačuje imunitnú odozvu. Naproti tomu príčina, ktorá zvyšuje hladiny cirkulujúceho prolaktínu v dobe, kedy bunková citlivosť k prolaktínu je na svojej najnižšej úrovni, u myši výhodne približne po začiatku osvetľovania (20 až 24 HALO a 0 až 3 HALO, výhodne 22 až 24 HALO a 0 až 2 HALO), často potláča imunitné odozvy (avšak nie vždy).
Experimentálne hodnoty tu popísané ukazujú, že injekcia prolaktínu (alebo podávanie stimulátora prolaktínu) pri 9 až 12 HALO je príčinou zvýšenia lymfocytovej odozvy (MLR) u myší k aloantigénom a zvýšenia proliferácie nestimulovaných myších splenocytov, v porovnaní k doteraz nepoužitým kontrolným skupinám. Injekcie prolaktínu (alebo podávanie stimulátora prolaktínu) pri 16 až 24 HALO nemajú signifikantný účinok na zmiešané lymfocytové reakcie. Injekcie prolaktínu (alebo podávanie stimulátora prolaktínu) pri začiatku osvetľovania má za výsledok signifikantnú inhibíciu imunitnej citlivosti myší (ako sa zmeria zmiešanou lymfocytovou reakciou, v porovnaní s doteraz nepoužitými kontrolnými skupinami. Tieto výsledky ukazujú, že účinok modulácie prolaktínu in vivo a in vitro imunitných odoziev na cudzí antigén je závislý na dennej dobe. Odozva in vivo na antigén, ako sa zmeria pri experimentoch hypersenzitivity odloženého typu (DTH) je tiež takisto popísaná. Ako pri zmiešanej lymfocytovej reakcii, popísanej vyššie, injekcie prolaktínu podávané často na začiatku osvetľovania (ale nie vždy) inhibujú odozvu opuchu bruška chodidla, čo ukazuje, že prolaktín je príčinou zníženia imunitnej odozvy, avšak podávanie prolaktínu pri 10 HALO je signifikantne stimulačné, vzhľadom ku kontrolnému stanoveniu.
Úloha prolaktínu v imunitnej odozve závislá na dennej dobe sa tiež ukazuje na výsledkoch experimentov na myšiach, ak klesajú hladiny prolaktínu v krvi (podanie inhibítora prolaktínu) počas zvláštnych denných intervalov imunitnej citlivosti v priebehu dňa k exogénnemu prolaktínu (to znamená počas intervalu približne 9 až 12 HALO u myší a iného intervalu približne 0 HALO u myši). Štúdie odozvy na dávku brómokriptínu a agonistu D2 dopamínu, ktoré inhibujú endogénnu sekréciu prolaktínu, ukazujú, že brómokriptín uplatňuje inhibičný účinok na DTH odozvu pri 10 HALO, avšak nie pri 0 HALO. Brómokriptín je tiež zistený ako inhibítor proliferatívnej odozvy T- a B- buniek mitogénnou stimuláciou buď s konkavalín A (100 %, p < 0,01) alebo s lipopolysacharidom (47 %, p < 0,01), pokiaľ sa podáva pri 10 HALO, ale nie pri 0 HALO.
Vyššie popísané imunitné odozvy in vitro a in vivo sú závislé na aktivácii zrelých T-buniek. Týmické hormóny sú podstatné pre diferenciáciu progenitorových T-buniek v brzlíku. Okrem tomo týmicl é hormóny zvyšujú aktivitu periférnych T-buniek [Baxevanis, C.N. akol., Immunopharm., 15, 73-84 (1988)], antigénovú expresiu triedy II hlavného komplexu histokompatibility [Baxevanis, C.N. akol., J. Immunol., 148, 1979-1984, (1992)] a nárast funkcie prezentujúcej antigén [Tzehoval, E. akol., Immunopharm., 18, 107-113 (1989)], z ktorých všetky môžu napomáhať reaktivite zmiešanej lymfocytovej reakcie a hypersenzitivite odloženého typu. Pretože prolaktín stimuluje proliferáciu týmických buniek výstelky, rovnako ako produkciu hormónu brzlíku [Dardenne, M. a kol., Endocrinology, 125. 3-12 (1989)], prolaktín má mať tiež účinok na rad buniek brzlíka. Samozrejme denné injekcie prolaktínu sa podávajú 5 týždňov starým myšiam buď na začiatku svetelnej periódy alebo pri 11 HALO po dobu 1 mesiaca. Ošetrenie prolaktínom pri 11 HALO signifikantne zvyšuje počet buniek brzlíka vzhľadom na kontrolné stanovenie, zatiaľ čo injekcia prolaktínu na začiatku osvetľovania toto nespôsobuje.
Vyššie uvedené výsledky ukazujú imunomodulačné účinky hladiny prolaktínu a vzťah bunkovej citlivosti k exogénnemu prolaktínu (alebo stimulátoru prolaktínu alebo inhibítoru prolaktínu) a dennej dobe zníženia alebo zvýšenia prolaktínu.
Napriek tomu, že vyššie uvedené experimenty sa vykonávajú na myšiach, sú závislé na znakoch imunitného systému, ktoré sú všeobecné pre cicavce, ktoré majú denný rytmus prolaktínu, vrátane ľudí. Tieto výsledky ukazujú, že hladiny prolaktínu v krvi sa môžu upravovať počas dopredu stanovených intervalov, aby sa dosiahol približne požadovaný účinok na imunitný systém.
Použitie
Spôsobom podľa tohto vynálezu sa dosahujú hladiny prolaktínu u subjektu v zvláštnej dennej dobe, ktoré poskytujú zlepšenie imunitnej citlivosti subjektu alebo obnovenie alebo rozšírenie normálnych imunitných odoziev alebo zlepšenie abnormálnych imunitných odoziev. Spôsob sa môže používať ku zvýšeniu ochrany subjektov, ktoré majú zníženú imunitu (alebo takisto subjektov, ktoré netrpia zníženou imunitou) proti infekcii. Zlepšenie imunitnej odozvy poskytuje zvýšenú hladinu ochrany proti závadnýrr patogénom, ako sú infekcie spôsobené vírusmi, baktériami alebo hubami, u citlivých jedincov. Tento spôsob bude tiež vhodný pri ošetrovaní jednotlivcov, ktorí majú ohrozenú imunitu alebo imunitnú nedostatočnosť nezávislú na príčine. Ďalšie subjekty, ktoré by mali prínos z tohoto spôsobu ošetrovania, zahŕňajú príjemcov aloimplantátov, pacientov po chirurgickom zákroku, pacientov trpiacich alergiou, postihnutých popáleninami, pacientov postihnutých rakovinou, ktorí sú vystavení chemoterapii alebo liečbe ožarovaním, pacientov trpiacich infekciou HIV alebo vrodenou imunitnou nedostatočnosťou, ako je ťažký kombinovaný deficit imunity (SCID) alebo DiGeorgeov syndróm. Ktorýkoľvek subjekt, ktorého imunitný systém je deregulovaný (ale nie je úplne odbúraný) vrodeným alebo klinickým stavom alebo medikáciou, bude mať prínos z tohto vynálezu. Zlepšenie imunitnej odozvy je tiež hodnotné v skupinách, ktoré zdieľajú spoločné štvrte, rovnako ako u vojenských odvedencov obyvateľov letných táborov alebo obetí pohrôm, alebo v domoch ošetrovateľskej služby pre starších občanov, ktorí sú vystavení vysokému nebezpečiu nakazenia infekciou.
Spôsob sa môže tiež používať na zníženie alebo vylúčenie nebezpečenstva, že spôsobí zhubnú imunitnú reakciu u subjektu, či uvedené presnejšie, u subjektu trpiaceho autoimunitnými chorobami, bez ohľadu na to, či takéto podmienky sú sprostredkované alebo závislé na B-bunkách, Tbunkách alebo oboch. Medzi príklady, ktoré nemajú obmedzujúci charakter, sa zahŕňa reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, endokrinná oftalmopatia, uveoretinitída, autoimunitná fáza diabetes typu I, systémový lupus erythematodes, ťažká myasténia, Graveho choroba, glomerulonefritída, autoimunitná hepatologická porucha, autoimunitná zápalová choroba čriev a Crohnova choroba. Subjekty trpiace zápalom, ktorý má charakteristické vlastnosti imunitnej reakcie (napríklad anafylaxie alebo alergickej reakcie) by tiež mali mať prospech zo spôsobu ošetrovania podľa tohto vynálezu. Tento spôsob je takisto vhodný pre ošetrovanie príjemcov tkaniva alebo orgánových transplantátov na zníženie odmietania aloimplantátov vyvolaného hostiteľom.
Použitie modulátorov prolaktínu na zmenenú imunitnú odozvu
A) Úprava rytmov prolaktínu u subjektov s imunitnou dy -.funkciou
Je známe, že mladé dospelé zdravé cicavce daného druhu (a pohlavia), napríklad ľudia (netrpiaci žiadnou hormonálnou alebo metabolickou poruchou, rakovinou, inou infekciou alebo zdravotnými ťažkosťami) majú vysoko predvídateľné denné rytmy alebo profily hladiny prolaktínu. Krivka základnej línie pre zdravých mužov alebo ženy na obr. 1 je odvodená od takýchto mladých zdravých jedincov.
Je tiež známe, že osoby trpiace dysfunkciou imunity majú abnormálne rytmy prolaktínu [pozri Nicoletti, citované vyššie, Vidaller, citované vyššie, Fraga A. akol., Arthritis Rheum., 32, 524 (1989) a Laualle C., J. Rheumetol., 14, 266 (1987)].
Fáza vzťahu medzi dennými vrcholmi rytmus stimulujúcich látok (plazmový prolaktín) a odozvami (imunocelulárny rytmus) k prolaktínu má rozhodujúci význam k stavu imunitnej funkcie. Faktory okolia a farmaceutické faktory ovplyvňujúce ktorýkoľvek z týchto rytmov sa môžu očakávať pre vplyv na imunitné reakcie. Okrem toho fázové posuny jedného alebo oboch týchto rytmov môžu byť spojené s imunologickými poruchami, rovnako ako s rakovinou [Bartsch C. a koľ, J. Pineal Res., 2^ 121-132 (1985), Bartsch C. a kol., Cancer, 64, 426-433 (1989) ].
Napríklad osoby s autoimunitnou chorobou všeobecne majú hyperprolaktinémiu počas dňa, obzvlášť dopoludnia po svitaní v takej dobe u ľudí, kedy sa predpokladá, že prebytok (nad základnú líniu) prolaktínu dereguluje funkciu imunity. Úpravou (znížením) hladín prolaktínu v dobe bdenia u takýchto jedincov sa deregulácia funkcie imunity môže korigovať alebo zlepšiť. S ohľadom na vyššie uvedené experimenty by mali byť ekvivalentné zvieratám, ktorých funkcia imunity sa dereguluje podaním prolaktínu, napríklad pri 0 HALO. Funkcia imunity sa môže obnoviť podaním inhibítora prolaktínu v 0 HALO.
Osoby sdysfunkciou imunity tak majú prospech zo signifikantného rozsahu úpravou ich denného rytmu prolaktínu (ako vyjadruje ich profil prolaktínu), k prispôsobeniu alebo priblíženiu sa normálnej alebo základnej línii krivky prolaktínu na obr. 1. Upravený profil sa blíži normáln mu alebo zdravému profilu, pokiaľ sa celý alebo časť abnormálneho profilu pohybuje v správnom smere aspoň 2 ng/ml.
Táto úprava môže byť sprevádzaná podávaním jednej alebo oboch nasledovných látok takýmto jedincom a to :
inhibítora prolaktínu v prvom predom stanovenom čase (alebo viac ako jednom prvom predom stanovenom čase) a v prvom množstve účinnom na zníženie denných hladín prolaktínu, pokiaľ tieto hladiny sú príliš vysoké, a stimulátora prolaktínu v druhom predom stanovenom čase (alebo viac ako jednom druhom predom stanovenom čase) a druhom množstve účinnom na zvýšenie hladín prolaktínu v nočnej dobe, pokiaľ tieto hladiny sú príliš nízke.
Všeobecne, ak sa má podávať látka meniaca hladinu prolaktínu, príslušný prídel sa má vykonať s ohľadom na dobu podania, aby sa dovolilo látke (v závislosti na jej farmakokinetických vlastnostiach) pôsobiť na hladiny prolaktínu tak, že hladiny prolaktínu sa upravia počas príslušnej dennej doby. Tak látka meniaca prolaktín sa bude podávať takto:
a) pokiaľ sa podáva prolaktín, bude sa podávať počas časového intervalu, kedy hladiny prolaktínu je potrebné zvýšiť,
b) pokiaľ sa podáva stimulátor prolaktínu, ktorý sa odlišuje od prolaktínu, bude sa podávať počas časového intervalu alebo krátko pred týmto časovým intervalom, kedy sa hladiny prolaktínu potrebujú zvýšiť (ako dlho pred touto dobou, závisí na farmakokinetických vlastnostiach: všeobecne 0 až 3 hodiny pred tým, než budú účinné) a
c) pokiaľ sa podáva inhibítor prolaktínu, bude sa podávať počas stanoveného intervalu alebo krátko pred týmto časovým intervalom, pokiaľ hladiny prolaktínu potrebujú byť znížené (znova 0 až 3 hodiny pred tým, než budú účinné).
Pri spôsobe podľa tohoto vynálezu sa pod „stimulátor prolaktínu“ zahŕňa prolaktín, rovnako ako látky, zvyšujúce hladiny cirkulujúceho prolaktínu (napríklad stimuláciou sekrécie prolaktínu). Medzi piíklady stimulátorov prolaktínu, ktoré však žiadnym spôsobom nepredstavujú obmedzenie ich výpočtu, sa zahŕňa prolaktín, melatonín, antagonisty dopamínu, ako je metoclopramid, haloperidol, pimozid, fenothiazín, domperidon, sulpirid, chlórpromazín a agonisty serotonínu, to znamená MAO inhibítory, napríklad pargylin, syntetické analógy morfínu, napríklad methadon, antiemetiká, napríklad metoclopramid, estrogény a rôzne iné agonisty serotonínu, napríklad tryptofán a 5-hydroxytryptofán (5-HTP), fluoxitan a dexfenfluoramín. Pri uskutočňovaní tohto vynálezu sú však okrem toho vhodné netoxické soli vyššie uvedených zlúčenín stimulujúcich prolaktín, vzniknutých z farmaceutický prijateľných kyselín. Metoclopramid bol zistený ako obzvlášť vhodný pri realizácii tohto vynálezu.
Medzi príklady inhibítorov prolaktínu sa zahŕňajú agonisty dopamínu, ktoré inhibujú prolaktín, ako je dopamín a určité zlúčeniny inhibujúce prolaktín, ktoré sú príbuzné prolaktínu, na ktoré však tento výpočet nie je obmedzený. Medzi príklady agonistov dopamínu, ktoré však žiadnym spôsobom nepredstavujú obmedzenie ich výpočtu, sa zahŕňa tiež 2-bróm-a-ergokriptín, 6metyl-8p-karbobenzyloxyaminoetyl-10a-ergolín, 8-acylaminoergolíny, ako sú 6metyl-8a-(N-acyl)amino-9-ergolín a 6-metyl-8a-(N-fenylacetyl)amino-9-ergolín, ergokornín, 9,10-dihydroergokornín, a D-2-halogén-6-alkyl-8-substituované ergolíny, ako je napríklad D-2-bróm-6-metyl-8-kyánmetylaigolín, carbi-dopa, Ldopa a lisurid. Pri praktickom spôsobe realizácie tohto vynálezu sa okrem toho môžu tiež použiť netoxické soli zlúčenín inhibujúcich prolaktín, vzniknuté z farmaceutický prijateľných kyselín. Brómokriptín alebo 2-bróm-a-ergokriptín boli nájdené ako obzvlášť vhodné na praktickú realizáciu tohto vynálezu.
Očakáva sa, že modulácia imunitných odoziev vyvolaná stimulátormi prolaktínu je závislá na dávke v dávkových rozmedziach.
Pri ošetrovaní cicavcov všeobecné dávky inhibítora a/alebo stimulátora prolaktínu sú vždy dané, všeobecne raz denne, bežne v časovom rozmedzí od približne 10 do asi 180 dní, ale ošetrovanie môže pokračovať neobmedzene (pokiaľ je to nutné alebo žiadúce) po mesiace alebo i roky. Výhodný inhibítor prolaktínu (urýchlene uvoľňovaný brómokriptín) je podávaný denne v úrovniach dávky v rozmedzí od približne 3 do asi 100 gg, s výhodou od približne 10 do asi 40 gg na kilogram telesnej hmotnosti a stimulátor prolaktínu (metoclopramid) je podávaný denne v úrovniach dávky v rozmedzí od približne 5 do asi 200 gg, s výhodou od približne 5 do asi 100 gg na kilogram telesnej hmotnosti za deň, na úpravu alebo zmenu profilu prolaktínu.
Podávanie ľubovoľnej alebo oboch látok meniacich hladinu prolaktínu môže pokračovať počas doby, ktorá je dostatočná na opätovné dosiahnutie denného rytmu prolaktínu v plazme, na fázovú a amplitúdovú úpravu podávaním látky meniacej hladinu prolaktínu, v takejto dobe sa ošetrovanie môže prerušiť. Pokiaľ jedinec trpí recidívou, ošetrovanie sa môže opäť nasadiť. Doba potrebná na opätovné dosiahnutie uvedených hodnôt sa obvykle mení v rozmedzí od 30 do 180 dní.
Pri ošetrovaní ľudí, sa obzvlášť inhibítor prolaktínu (urýchlene uvoľňovaný brómokriptín) všeobecne podáva denne pri úrovniach dávky v rozmedzí od približne 3 do asi 100 pg, s výhodou od približne 10 do asi 40 pg na kilogram telesnej hmotnosti (obvykle od 0,2 do 1,5 mg/deň pre pacienta, s výhodou od 0,8 do 8 mg za deň). Metoclopramid ako stimulátor prolaktínu sa všeobecne podáva denne v úrovni dávky, ktorá je v rozmedzí od približne 1 do asi 50 pg, s výhodou od približne 5 do asi 20 pg na kilogram telesnej hmotnosti za deň (pre osobu je denné dávkové množstvo metoclopramidu obvykle od 0,5 do 5,0 mg, s výhodou od 0,5 do 2,0 mg). Takéto ošetrenie (za použitia jedného alebo oboch typov látky meniacej prolaktín) obvykle pokračuje počas časového obdobia od približne 10 do obvykle 180 dní, čo má za výsledok úpravu a opätovné dosiahnutie funkcií imunity u pacienta na hodnotu štíhlej, mladej a zdravej osoby, a v tejto dobe sa ošetrovanie môže prerušiť. Pre niektorých pacientov (napríklad pacientov s obzvlášť zlým fyzickým stavom alebo pacientov v pokročilom veku) nemusí byť možné obnoviť ich rytmus prolaktínu vo vyššie uvedených časových obdobiach a takíto pacienti môžu vyžadovať ďalšiu alebo rovnako i kontinuálne ošetrovanie stimulátormi a/alebo inhibítormi prolaktínu. Súbor informácií o dávke a časovom podávaní uvedený vyššie je určený pre brómokriptín a metoclopramid a bude sa meniť pre iné prostriedky pri metodike dávkovania a časového podávania tu uvedené.
Pri praktickej realizácii tohto vynálezu sa zlúčenina inhibujúca prolaktín a/alebo stimulátor prolaktínu podáva denne subjektu, s výhodou orálne alebo subkuntánnou, intravenóznou alebo intramuskulárnou injekciou. Môžu sa tiež použiť dermálne systémy uvoľňovania, napríklad náplaste na kožu, rovnako ako čapíky a iné dobre známe systémy pre podávanie farmaceutických prostriedkov. Ošetrovanie obvykle končí medzi približne 10 a asi 180 dňami v priemere u ľudí. Podávania inhibítora prolaktínu a/alebo stimulátora prolaktínu týmto spôsobom tak obnoví fázové a amplitúdové vzťahy neurálnych oscilátorov, aby riadenie imunitného systému korigovalo alebo zlepšilo funkciu imunity na dlhodobom základe (napríklad niekoľko mesiacov alebo rokov). Zlepšenie alebo povzbudivá regulácia imunity sa môže stanoviť pozorovaním celej alebo čiastočnej obnovy schopnosti usporiadať imunitnú odozvu, ako je popísané vyššie v súvislosti s definovaním imunitnej dysfunkcie. V prípade autoimunitnej choroby, zlepšenie alebo povzbudivá reagulácia sa môže najlepšie stanoviť významným znížením alebo vymiznutím klinického príznaku spojeného so zápalom spôsobeným autoimunitnou chorobou, napríklad bolesťou, opuchom alebo stuhnutím kĺbu pri reumatoidnej artritíde, počtom hlavných atakov pri rozptýlenej skleróze s chronickou recidívou, stabilizáciou alebo zlepšením motorickej funkcie pri chronickej progresívnej rozptýlenej skleróze, intestinálnom zápale v prípade Crohnovej choroby, a sérologickými meraniami (ako protilátky k DNA s dvojitým reťazcom, komplementárnym komponentom a cirkulujúcim imunitným komplexom), počtu a závažnosti vzplanutí kožnej choroby, artralgie, leukopénie alebo trombocytopénie pre systémový lupus erythrematodes. Príznaky, ktoré sa môžu používať na sledovanie účinnosti režimu pri autoimunitnej chorobe sú dobre známe v odbore.
Zlepšenie schopnosti presadiť imunitnú odozvu proti infekcii sa môže tiež určiť testovaním infekčného prípravku.
Ďalej uvedené podrobnejšie pracovné návody budú všeobecne sledovať počiatočné stanovenie časového rozvrhu podávania brómokriptínu pre časové obdobie ošetrovania v trvaní približne 26 týždňov.
a) Týždeň 1 až týždeň 6
Prvé dávkovanie: Pokiaľ u niektorého z pacientov sú o 7.00, 8.00, 16.00 alebo 19.00 hladiny prolaktinu rovné alebo vyššie než 5,0 ng/ml pre mužov alebo 7,0 ng/ml pre ženy, potom sa podáva 0,8 mg urýchlene uvoľňovaného brómokriprinu denne o 6.00 hodine.
Druhé dávkovanie: Počínajúc týždňom 3, sa tiež podáva druhá dávka obsahujúca 0,8 mg urýchlene uvoľňovaného brómokriptínu denne o 10.30 hodine.
b) Týždeň 7 až 12
Prvé dávkovanie: pokiaľ sú o 7.00, 8.00, 16.00 alebo 19.00 hodine niektoré z hladín prolaktínu stále rovnaké alebo vyššie ako 5,0 ng/ml pre mužov alebo 7,0 ng/ml pre ženy, potom sa podáva 1,6 mg urýchlene uvoľňovaného brómokriptínu denne o 6.00 hodine. Inak sa podáva 0,8 mg urýchlene uvoľňovaného brómokriptínu denne o 6.00 hodine.
Druhé dávkovanie: Okrem toho, pokiaľ hladina prolaktínu o 19.00 hodine je rovná alebo menšia ako 1,5 ng/ml pre mužov alebo ženy, potom sa podáva druhá dávka 0,8 mg urýchlene uvoľňovaného brómokriptínu denne o 8.30 hodine namiesto o 10.30 hodine. Ak je hladina prolaktínu o 19.00 hodine vyššia ako 1,5 nf/ml pre mužov alebo pre ženy, potom di há dávka pokračuje podávaním denne o 10.30 hodine.
Ak hladina prolaktínu je o 19.00 hodine menšia ako 1,0 ng/ ml pre mužov alebo pre ženy, potom sa nevykonáva žiadne druhé dávkovanie.
c) Týždeň 13 až 36
Ako pre prvé, tak i pre druhé dávkovanie sú rovnaké pravidlá, ako sú uvedené pre týždeň 7 až týždeň 12, pričom pri subjekte sa sleduje:
i) pokiaľ buď o 16.00 alebo o 19.00 hodine je hladina prolaktínu rovná alebo vyššia ako 5,0 ng/ml pre mužov alebo 7,0 ng/ml pre ženy, potom sa pridá ďalších 0,8 mg urýchlene uvoľňovaného brómokriptínu k prvej dávke, bez ohľadu na to, či pacient už dostáva celkom 2,4 mg brómokriptínu. V tomto prípade sa pridá ďalších 0,8 mg urýchlene uvoľňovaného brómokriptínu k druhej dávke.
ii) pokiaľ o 19.00 hodine hladina prolaktínu je nižšia ako 1,5 ng/ml pre mužov alebo pre ženy, potom čas druhého dávkovania sa upraví tak, že sa podáva o 2 hodiny skôr, a iii) pokiaľ o 8.00, 16.00 a 19.00 hodine sú hladiny prolaktínu nižšie ako 1,0 ng/ml pre mužov alebo pre ženy, potom sa odčíta 0,8 mg urýchlene uvoľňovaného brómokriptínu z druhej dávky, alebo pokiaľ sa nevykonáva druhé dávkovanie, potom sa odčíta 0,8 mg urýchlene uvoľňovaného brómokriptínu z prvej dávky. U prevažnej väčšiny pacientov prvá dávka musí obsahovať minimálne 0,8 mg urýchlene uvoľňovaného brómokriptínu.
Časový rozvrh doby a dávkovaného množstva udaný vyššie je zamýšľaný ako vodítko pre podávanie brómokriptínu a odborník v odbore môže ďalej upraviť presný časový rozvrh a množstvo podávaného brómokriptínu na základe skutočného profilu prolaktínu, alebo kľúčových hladín prolaktínu pacienta, ktorý je určený na ošetrovanie. Napríklad pokiaľ pacient neprejavuje odozvu (alebo nedosahuje sa adekvátna odozva) na podanú dávku (alebo dávky), (napríklad 0,8 mg) dávka sa môže (alebo dávky sa môžu) zvýšiť (napríklad na 1,6 mg).
Pokiaľ je to potrebné, metoclopramid (všeobecne denne dávkovaný v rozmedzí od 0,5 do 5,0 mg na osobu, s výhodou denne dávkovaný v rozmedzí od 0,5 do 2,0 mg na osobu) sa môže podávať približne jednu hodinu pred uložením sa na lôžko.
Samozrejme vyššie uvedené dávkovanie je predmetom optimalizácie a očakáva sa, že budú dosiahnuté minimálne a maximálne účinné dávky. Uvedené inými slovami, úprava rytmu alebo hladín prolaktínu na reguláciu imunitnej odozvy bude prebiehať vo zvláštnom dávkovacom rozmedzí. (To je tiež ilustrované na príklade 2 uvedenom ďalej, na zníženie imunitných odoziev s použitím brómokriptínu ako modulátora prolaktínu.)
Znak vynálezu zameraný na moduláciu imunitného systému opätovným dosiahnutím profilu hladiny prolaktínu u stavovcov (zvieraťa alebo človeka) ako subjektu, ktorý má aberujúci profil prolaktínu, na prispôsobenie alebo priblíženie profilu prolaktínu k mladým zdravým členom rovnakého druhu a pohlavia (napríklad základné línie z obr. 12 a nasledujúcich), zahŕňa podávanie inhibítorov prolaktínu alebo stimulátorov prolaktínu alebo oboch, pri dopredu stanovenom dávkovaní a čase, ktoré sú určené aburujúcim (dopredu ošetreným) profilom prolaktínu subjektu určeného na ošetrenie. Množstvá inhibítorov a/alebo stimulátorov prolaktínu, ktoré sa vyžadujú na vykonanie tejto úpravy, sú v rovnakom rozmedzí, ako je uvedené vyššie, avšak čas (časy) podania tohto modulátora alebo (týchto modulátorov) prolaktínu je (sú) stanoven(é) vo vzťahu k rozsahu a dobe rozdielov aberujúceho profilu od normálneho profilu prolaktínu (krivka základnej línie). Metódy stanovenia množstva a časového rozvrhu podávania sú tiež uvedené v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/US93/12701 a v medzinárodnej patentovej prihláške podanej dňa 23. júna 1995, nárokujúcej prioritu z US patentovej prihlášky č. 08/264 558, podanej dňa 23. júna 1994, kde oba tieto dokumenty sa zahŕňajú do doterajšieho stavu techniky. Výhodná forma dávky urýchlene uvoľňovaného brómokriptinu je uvedená v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/US94/14994, ktorá sa tiež zahŕňa do doterajšieho stavu techniky.
B) Nárast imunitných odoziev
Ako je ilustrované na príkladoch 1 až 5, tento vyná'^z poskytuje spôsob rozšírenia imunitnej odozvy (napríklad zvýšenej odozvy T-buniek alebo Bbuniek a podobne, ako je popísané vyššie v súvislosti s definíciou dysfunkcie imunity), na zvýšenie schopnosti subjektu bojovať s infekciou. To môže byť doprevádzané podávaním prolaktínu alebo iného stimulátora prolaktínu v dopredu stanovenej dobe počas časového intervalu 24 hodín, pri ktorej zvýšené hladiny prolaktínu v prúde krvi zvyšujú imunitnú odozvu.
Injekcia prolaktínu u myší alebo podanie stimulátora prolaktínu, sa ukazuje byť imunostimuláciou počas intervalu 4 až 12 HALO, pretože počas tejto doby imunitný systém odpovedá kladne na zvýšené hladiny prolaktínu.
Pri ošetrovaní ľubovoľného cicavca, ktorý má denný rytmus prolaktínu v súlade s týmto znakom spôsobu podľa prítomného vynálezu, sa príslušný interval pozitívnej imunitnej citlivosti k zvýšenému prolaktíi u musí najprv zistiť. To môže byť dosiahnuté experimentom podobným experimentom z príkladu 1 až 5. Namiesto merania MLR alebo DTH sa môžu použiť dobre známe testy proliferácie lymfocytov alebo aktivácie lymfocytov alebo spôsoby charakterizácie lymfocytov sa môžu použiť na stanovenie účinku zvýšeného prolaktínu. Akonáhle sa zistí časový interval, v ktorom je vhodný časový okamžik, môže sa vykonať podávanie stimulátora prolaktínu. Doba podávania sa môže ďalej optimalizovať opakujúcimi sa experimentami, ako sú experimenty z príkladov 1 až 5 v časovom okamžiku priestorovo oddelenom (napríklad počas 3 hodín) od časového okamžiku, v ktorom sa zistilo zvýšenie prolaktínu, ktoré je účinné na rozšírenie imunitnej odozvy.
Zistenie účinného dávkového rozmedzia, rovnako ako optimálneho množstva, je dobre známe odborníkovi v odbore. Napríklad dávky pre cicavcov sa môžu stanoviť zahájením relatívne nízkou dávkou (napríklad 0,8 g brómokripínu alebo 0,5 mg metoclopramidu), progresívne sa zvyšujúcou (napríklad logaritmický) a stanovením imunitných odoziev cicavca dobre známymi spôsobmi, ako je podrobne popísané v príkladoch 1 až 5 ďalej. Optimálne dávkovanie bude vytvárať maximálnu alebo minimálnu odozvu MLR alebo DTH, povedie k zisteniu počtu buniek brzlíka alebo inému meraniu imunitnej citlivosti. Účinným dávkovým rozmedzím bude rozmedzie, ktoré spôsobí prinajmenšom štatisticky významnú zmenu aspoň jedného merania imunitnej odozvy.
Všeobecné množstvo stimulátora prolaktínu pre rozšírenie imunitnej odozvy pre cicavcov bude v rozmedzí od 1 do 50 pg/kg za deň.
Pokiaľ je stimulátorom prolaktín, rozmedzie bude od 10 do 1000 ng/kg za deň.
Pre ľudí bude množstvo prolaktínu všeobecne rovnaké ako je uvedené vyššie. Množstvá domperidónu budú v rozmedzí od 0,17 do 17 mg/kg za deň a pre 5-THP bude rozmedzie od 1 do 50 mg/kg za deň.
Bez toho, aby bola snaha viazať sa na teóriu, existuje domnienka, že denné podávanie exogénneho prolaktínu alebo zvýšenie hladín endogénneho prolaktínu sprostredkuje koordinovaný stav bunkovej nredaktivácie, ktorý pripraví bunky pre imunitnú citlivosť. Stimulácia lym ocytov prolaktínom vyvoláva aktiváciu ornitín dekarboxylázy, kinázy C jadrového proteínu, produkciu IL-2 a expresiu receptora IL-2, ktoré sú nevyhnutné pre zvýšenú odozvu na cudzí antigén [Gala R.R., Proc. Soc.Exp. Biol. Med., 198. 5-13 (1991), Russel D.H., Trends Pharm.Sci., 10, 40-44 (1989)]. Pretože receptory prolaktínu sa identifikujú na polymorfonukleocytoch a makrofágoch, rovnako ako lymfocytoch [Gala R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med..198. 5-13 (1991)], táto „preaktivácia“ môže slúžiť za cieľ rôznych bunkových aktivít zvyšujúcich imunitné odozvy (napríklad MLR a DTH) vrátane produkcie hormónov brzlíka, ktorý je známy pre stimuláciu zmiešanej lymfocytovej reakcie [Baxevanis C.N. akol., Immunopharm., 15, 73-84 (1988)], produkciu cytokínov [Tzehoval E. a kol., Immunopharm., 18, 107-113 (1989)] a stimuláciu schopnosti predstavujúcej antigén, zvýšením expresie triedy II MHC [Baxevanis C.N. a kol., J. Immun., 148. 1979-1984 (1992)] a/alebo možno B7 antigénov.
Na základe predošlých pozorovaní iných fyziologických systémov, fáza (to znamená denný vrchol) tohto rytmu imunocelulárnej odozvy k prolaktínu môže byť spôsobená priamo alebo centrálne inými humorálnymi alebo neurálnymi faktormi. Humorálne faktory zahŕňajú napríklad kortikosteroid [Meier A. H., Trans.Am.Fish.Soc., 113. 422-431 (1984), Meier A.H. a kol., Current Ornithology II (vyd. Johnston R.E.), 303-343 (1984)] a Cincotta A.H. a koľ, J.Endocrinol., 120, 385-391 (1989)]. Neurálne faktory zahŕňajú napríklad dopamín [Emata A.C. a kol., J. Exp. Zool., 233. 29-34 (1985), Cincotta A.H. a kol., Chronobiol. Int. (v tlaéi) a Miller L. J. a kol., J. Interdisc. Cycles Res., 14, 85-94 (1983)]. Malo by sa objasniť, že denná zmena imunologickej citlivosti na prolaktín je oddelená od dobre zavedeného denného rytmu imunitnej aktivity [Fernandez J.V.Biologic Rhythms in Clinical and Laborrtory Medicíne (vzd. Y.Touitou & E. Haus), 493-503 (1992)].
Príklady realizácie vynálezu
Tomuto vynálezu možno lepšie porozumieť na základe experimentov popísaných v ďalej zaradených príkladoch. Tieto príklady sú zostavené len na ilustráciu princípov tohto vynálezu. Okrem toho pretože radu úprav a zmien ľahko vykoná odborník v odbore, nie je žiadúce obmedzovať vynález na presnú konštrukciu a pracovný postup, ktoré sú tu uvedené a popísané. Preto sa môžu použiť všetky vhodné úpravy a ekvivalenty, ktoré budú spadať do rozsahu tohto vynálezu a pripojených patentových nárokov.
Príklad 1
Účinky prolaktínu na jednosmernú zmiešanú lymfocytovú reakciu, závislé na dennej dobe
Skupiny (n = 3 až 6) dospelých samcov myší kmeňa BALB/C a C57BL/6 (Charles River, Wilmington, MA, USA), sa udržujú od narodenia pri dennej fotoperióde 12 hodín. Ovčí prolaktín (dostupný od firmy Sigma Chemical Co, St. Louis.MO, USA) sa zavádza intraperitoneálne injekciou (1 mg/kg telesnej hmotnosti, 20 pg na zviera a deň po dobu 10 dni) pri 0/24, 4, 8, 12,16 alebo 20 HALO. Kontrolná skupina zostáva neošetrená. Jednotlivé bunky sleziny (bunky poskytujúce odozvu) sa potom dostanú od kontrolných alebo experimentálnych myší normalizovanými spôsobmi, erytrocyty sa lýzujú a splenocyty sa znovu suspendujú v RPMI (Gibco, Grand Island, New York, USA), doplnenom 1 mM L-glutamínu, 1 % penicilínu alebo streptomycínu, 0,01 M HERPES a 1 % normálneho myšieho séra inaktivovaného teplom. Stimulátorové bunky sleziny sa získajú od normálnych samcov myši kmeňa C57BL/6, ožarujú sa - žiarením v dávke 40 J.kg'1, premyjú Hankovým vyváženým roztokom soli a znovu suspendujú v kultivačnom prostredí. 5 x 105 buniek poskytujúcich odozvu sa pridá k 5 x 105 stimulátorovým bunkám alebo samotnému prostrediu v celkovom objeme 0,2 ml na platne o 96 jamkách s plochým dnom. Po 96 hodinách sa stanoví proliferácia buniek inkubáciou s 3H-tymidínom s aktivitou 3,7 x 104 Bq (new England Nuclear, Bostin, Ma, USA) a po ďalších 18 hodinách sa bunky zachytia a čítajú na scintilačnom čitači. Bunková suspenzia pre každé zviera sa testuje šesťnásobne a vyjadrí ako stredná hodnota ± SEM z 3 až 6 myší na skupinu. Obr. 2 znázorňuje reprezentatívny experiment z troch oddelených pokusov.
Ako môže byť zrejmé v súvislosti s obr. 2, injekcia prolaktínu pripravená pri 4 až 12 HALO podstatne zvyšuje (114 %, p< 0,05) MLR odozvu na aloantigény. Tiež zvýšená (avšak stále signifikantného rozsahu) je proliferácia nestimulovaných splenocytov, ktoré prejavujú odozvu, z ošetrených zvierat, pri porovnaní k negatívnym kontrolným stanoveniam. Malo by sa poznamenať, že injekcie podané pri 16 až 20 HALO nemajú signifikantný účinok ma MLR odozvu. Okrem toho injekcie na začiatku osvetľovania (0/24 HALO) vedú k 66 % inhibície zmiešanej lymfocytovej reakcie, v porovnaní s kontrolným stanovením.
Tak experiment z tohto príkladu výrazne ilustruje dôležitosť časového usporiadania zvýšenia hladiny prolaktínu. Zvýšenie množstva cirkulujúceho prolaktínu v rozdielnych časových obdobiach je príčinou nárastu imunitnej odozvy a aloantigénu alebo nespôsobuje žiadny signifikantný účinok.
Vyššie uvedené výsledky sa opakujú pre iný podobný experiment. Tieto výsledky sú znázornené na obr. 3 ( n = 5).
Príklad 2
Účinky brómokriptínu na odozvy špecificky odloženého typu hypersenzitivity, závislé na dennej dobe
Dospelým samcom myší kmeňa BALB/c (5 až 6 myší na šupinu), udržovaným pri dennej fotoperióde 12 hodín, sa injekčné pcdáva po dobu 12 dní brómokriptín v množstve 0,5, 1,5, 2,5 alebo 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti buď pri 0 alebo 10 HALO. Kontrolná skupina zostáva neošetrená. Za šesť dní po začiatku ošetrovania liečivom sa ošetrená a pozitívna kontrolná skupina (senzitizovaná, ale nie brómokriptínom) myší senzitizuje azobenzén arzonátom (ABA) subkuntánnou injekciou 3,0 x 107 buniek ABA-kondenzovaných syngenéznych samčích myších buniek sleziny [Bach B.A., J.lmmunol., 121. 1460-1468 (1978)]. Negatívna kontrolná skupina zostala r ssenzitivizovaná. Za šesť dní po senzitizácii sa všetky myši podrobili imunologickému testu v brušku chodidla podaním 30 μΙ 10 mM ABA roztoku. Chodidlá sa merajú o 24 hodín neskôr a odozva opuchom sa stanoví podľa odčítanej hrúbky chodidla injekciou neošetrených myší od chodidla myší ošetrených injekciou. Obr. 10 predstavuje strednú percentuálnu inhibíciu opuchu chodidla v porovnaní s pozitívnymi kontrolnými stanoveniami dosiahnutými zo štyroch experimentov.
Ako môže byť zrejmé z obr. 10, rozdielne množstvá brómokriptínu spôsobujú rozdielne účinky na imunitný systém v závislosti na čase ich podania. Tak pri 0 HALO nemá 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg alebo 2,5 mg/kg brómokriptínu žiadny signifikantný účinok na inhibíciu opuchu chodidla. 0,5 mg/kg brómokriptínu podávaného pri 0 HALO vytvára signifikantnú odozvu DTH odoziev (to znamená, že má signifikantný imunosupresívny účinok).
Naproti tomu pri 10 HALO, dávky 1,5, 2,5 a 5,0 mg/kg brómokriptínu majú signifikantný supresívny účinok. To ukazuje, že DTH inhibičný (to znamená imunosupresívny) účinok brómokriptínu, pokiaľ sa brómokriptín podáva pri 10 HALO, je omnoho väčší, než ak sa podáva pri 0 HALO. Brómokriptín inhibuje sekréciu prolaktínu u myší po dobu približne 4 až 6 hodín, pokiaľ sa podá 1,5 mg/kg a po dobu približne 16 hodín, ak sa podá 5 mg/kg. Tak dávka 5,0 mg/kg pri 0 HALO vytvára dlhotrvajúce potí čenie endogénneho prolaktínu, ktoré najpravdepodobnejšie spôsobí okno citlivosti imunity k prolaktínu. Tieto výsledky ukazujú, že dávka inhibítora prolaktínu nemá byť tak vysoká, že odoberie denné hladiny prolaktínu v cykle ošetreného cicavca, ale mala by sa udržovať pri hladinách , ktoré podstatne znižujú prolaktín len počas požadovaného intervalu dňa. Výsledky tohto príkladu tiež ukazujú, že imunitná citlivosť k prolaktínu riadi denný cyklus. Experiment z tohto príkladu 2 takisto poskytuje spôsob stanovenia vhodnej dávky alebo dávkového rozmedzia modulátora prolaktínu.
Rovnaký typ experimentu sa vykonáva s prolaktínom podávaným v množstve 20 pg na zviera a deň po dobu 12 dní pri 0 HALO alebo pri 11 HALO. DTH odozva (vyjadrená ako opuch chodidla v mm) je znázornená na obr. 9 v porovnaní s negatívnym a pozitívnym kontrolným stanovením. Hviezdička označuje signifikantný rozdiel od pozitívneho kontrolného stanovenia.
Predchádzajúce DTH experimenty overujú vhodnosť tohto vynálezu pri rozšírení a potlačení imunitných odoziev, v rátane imunitných odoziev na aloantigén (napríklad odhojenie aloimplantátu).
Príklad 3
MLR experiment z príkladu 1 sa opakuje stým rozdielom, že sa brómokriptín (200 pg na deň a zviera alebo 50 pg za deň a zviera) podáva po dobu 7 dýždňov pri 0 a 9 HALO. Výsledky sú uvedené na obr. 6A a 6B. Zistilo sa, že brómokriptín (inhibitor prolaktínu) nemá účinok na MLR pri 0 HALO, ale signifikantne inhibuje pri 9 HALO.
Brómokriptín (50 pg za deň na zviera po dobu 10 dní) sa tiež ukazuje byť signifikantne väčším inhibitorom odozvy ako T-bunkovej, tak B-bunkovej proliferácie k mitogénnej stimulácii buď s konkanavalínom A (ConA) v kultivačnom prostredí (100 % inhibície, p < 0,01) (obr. 7) alebo lipopolysacharidom (47 % inhibície, p < 0,01) (obr. 8), pokiaľ sa brómokriptín podáva pri 10 HALO, v porovnaní s podávaním rovnakého množstva brómokriptínu pri 0 HALO v MLR experimentoch vykonaných podobne ako v príklade 1. To podporuje existenciu denných rytmov imunitnej citlivosti k prolaktínu.
Príklad 4
Účinok stimulátora prolaktínu na MLR v závislosti na dennej dobe
Experiment z príkladu 1 sa opakuje s tým rozdielom, že domperidón ako stimulátor prolaktínu (ktorý nekríži hematoencefalitickú bariéru) sa podáva myšiam (n = 5 na skupinu) pri 23 a 10 HALO v množstve 1,7 mg/kg za deň po dobu 6 dní. Výsledky uvedené na obr. 4 ukazujú, že domperidón signifikantne zvyšuje MLR, pokým sa podáva pri 10 HALO, ale nie pri 23 HALO. Rovnaký experiment sa vykonáva s 5-hydroxytryptofánom (5-HTP) v množstve 25 mg/kg za deň po dobu 7 dní. Znovu 5-HTP nemení MLR, pokým sa podáva pri 0 HALO. Výsledky sú uvedené na obr. 5. Tieto experimenty ukazujú, že zvýšenie prolaktínu môže byť dosiahnuté nepriamo podaním substancií, ktoré zvyšujú hladiny cirkulujúceho (krvného) prolaktínu.
Príklad 5
Účinky prolaktínu na počet buniek brziíka v závislosti na dennej dobe
Dospelým (5 týždňov starým) samcom myši kmeňa BALB/c (8 až 10 zvierat na skupinu), udržovaným pri fotoperióde 12 hodín denne, sa denne zavádza injekciou po dobu 28 dní ovčí prolaktín (2,25 mg/kg) pri 0 alebo 11 HALO. Kontrolná skupina zostáva neošetrená. V deň 29 sa vyberie brzlík, mechanickou disociáciou sa získa suspenzia buniek a celkový počet buniek sa stanoví čítaním v hemocytometrickej komore. Výsledky z obr. 11 predstavujú stredný počet buniek ± SEM u skupiny 8 až 10 myší na skupinu.
Ako môže byť zrejmé v súvislosti s obr. 11, ošetrenie prolaktínom pri 11 HALO významne zvyšuje na 42 % počet buniek brziíka vzhľadom ku kontrolnej skupine (p < 0,01), zatiaľ čo injekcie prolaktínu pri začiatku osvetľovania taký účinok nemajú. Tito výsledky ukazujú, že stimulačný účinok prolaktínu na imunitný systém je rozšírený k bunkám brziíka. Okrem toho tieto zistenia tiež podporujú názor, že imunitná citlivosť riadi denný rytmus.
V ďalej uvedených príkladoch 6 až 10 sa pacienti s rôznymi chorobami autoimunity ošetrujú brómokriptínom, k normalizácii (alebo k priblíženiu k normalizácii) a znovu zavedeniu ich denných profilov prolaktínu. Výsledkom je, že funkcia imunity týchto jedincov sa zlepší tak, že aspoň jeden príznak v dôsledku zápalu spojený s autoimunitnou chorobou, ktorá postihuje každého jednotlivca, sa merateľne zníži a/alebo sa medikácia zníži alebo preruší.
Príklad 6
Crohnova choroba
Subjektu (muž, vek 20 rokov) bola diagnostikovaná Crohnova choroba v roku 1992 na základe probatórneho chirurgického zákroku a vyšetrenia •t róntgenom. Tenké črevo je zapálené približne v dĺžke 30,5 cm. Subjekt obdrží prednizón v dávke znižovanej zo 40 na 0 mg na deň počas 16 týždňov.
Profil prolaktínu stanovený subjektu 24 hodiny pred terapiou (vzniknutý približne 5 mesiacov potom, čo sa zastavilo podávanie prednizónu), je uvedený graficky ako čiara označená „návšteva 1“ na obr. 12. Sú uvedené hladiny prolaktínu, ktoré sú príliš vysoké počas doby bdenia. Subjektu sa podáva 1,25 mg brómokriptínu o 8.30 hod. každý deň po dobu 20 týždňov. Nové ohodnotenie profilu sa vytvorí pre tento subjekt po ošetrovaní v trvaní 20 týždňov a tento profil je graficky znázornený ako čiara označená „návšteva 2“ na obr. 12. (Už pri návšteve 2, plocha pod krivkou prolaktínu v dobe bdenia je v podstate znížená, čo ukazuje na postup pri liečení, ale prolaktín zostáva príliš vysoký od 10.00 do 13.00 hodín a od 16.00 do 22.00 hodín. Tiež sa pozoruje vznik nežiadúceho včasného ranného vrcholu.) Od tejto doby sa dávka zvýši na 2,5 mg za deň a podáva sa v 8.30 hodín, aby sa dosiahlo nižších hladín prolaktínu počas dňa. Účinky tejto zmeny v dávkovaní na ďalší profil prolaktínu u pacienta (vytváraný 10 mesiacov po začatí podávania množstva 2,5 mg) je uvedený čiarou označenou „návšteva 3“ na obr. 12, čo ukazuje, že hladiny prolaktínu u muža v dobe bdenia sú od 2 do 7 ng/ml počas prevažnej časti doby bdenia (od 7.00 do 22.00 hodín) a to jeho profil prolaktínu sa približuje normalizovanému profilu v dobe bdenia.
Za 15 mesiacov od začiatku terapie subjekt ešte stále nemá vlastný vrchol počas doby spánku, napriek tomu hladiny prolaxtínu v dobe bdenia zostávajú jasne zlepšené. V brómokriptínovej terapii sa pokračuje v dávkach 2,5 mg za deň po dobu ďalších 24 týždňov (celková terapia 20 mesiacov).
Klinické zlepšenie tohto pacienta zahrňuje:
1) vyhnutie sa chirurgickému vybratiu počas toho časového obdobia (3 rokov),
2) žiadne rozšírené zapálené oblasti v črevách napriek prerušenému podávaniu prednizónu po dobu 2 rokov, na základe porovnania rôntgenovej diagnózy s diagnózou neskoršou (post-terapia),
3) počas doby od prvej diagnózy do konca ošetrovania sú jazvy minimálne, ako sa stanovia na základe odozvy čriev na ošetrovanie prednizónom a
4) pacient neuvádza žiadnu hlavnú intestinálnu nevoľnosť počas ošetrovania brómokriptínom napriek tomu, že nedošlo k žiadnej hlavnej dietetickej zmene od doby pred diagnózou.
Príklad 7
Reumatoidná artritída
Subjekt (žena, vek 55 rokov, výška 157 cm, hmotnosť 77,6 kg) postihnutá:
a) reumatoidnou artritídou, diagnostikované v roku 1972, burzitídou v krku, diagnostikovanie v roku 1992, príznakmi zahrňujúcimi degeneráciu kostí v prstoch, mediakcia: 1800 mg ibuprofenu denne (od októbra 1992), znížené na 400 mg ibuprofenu (advil) dvakrát denne počas ošetrovania brómokriptínom a prerušené úplne po 12 týždňoch ošetrovania,
b) obezitou: 136 % IBW (na základe normalizovanej tabuľky Metropolitan Life Insurance Co., New York, NY, USA, dostupné od tejto spoločnosti).
Predterapeutický profil prolaktínu u subjektu počas 24 hodín je graficky znázornený čerchovanou čiarou na obr. 13 (týždeň OB). Hladina prolaktínu u subjektu je príliš vysoká počas dňa, obzvlášť o 7.00 hodine. Okrem toho vrchol v dobe spánku je posunutý smerom dopredu. Subjekt dostáva 1,6 mg brómokriptínu o 9.00 hodine prvé dva týždne a po dobu nasledujúcich 4 týždňov subjekt dostáva 0,8 mg brómokriptínu o 5.00 hodine a 1,6 mg brómokriptínu o 9.00 hodine. Počas nasledujúcich štyroch týždňov (týždne 6 až 10 štúdie) sa doba podávania dávky na úrovni 1,6 mg brómokriptínu zmenia z
9.00 hodiny na 10.00 hodinu. Opätovné ohodnotenie profilov sa vykoná pre túto pacientku po 2, 6 (neznázornené) a 10 týždňoch.
Zlepšenie prozorované u profilu prolaktínu tejto pacientky po 2 týždňoch je tvorené hladinami prolaktínu počas odpoludnia a skoro večer, ktoré sú normalizované alebo sú veľmi blízko normálnej hodnote. Avšak hladina prolaktínu je stále príliš vysoká o 7.00 hodine. Celková dávka podávaná pacientke sa zvýši počínajúc týždňom 3 a zahŕňa 0,8 mg brómokriptínu o 5.00 hod., pri pokuse znížiť hladinu prolaktínu u pacientky o 7.00 hodine. Skutočne hladina prolaktínu u pacientky o 7.00 hodine sa zníži na úroveň blízku normalizovanej hodnote po 6 týždňoch ošetrovania. Terapia sa ukončí po 18 týždňoch. Ako môže byť zrejmé z obr. 13, po 10 týždňoch ošetrovania hladina prolaktínu v dobe bdenia pacientky zostáva normálna, ale hladina prolaktínu v dobe spánku sa zníži pod normálne hladiny. Na základe podstatných klinických skúseností s úpravami rytmov prolaktínu však pôvodcovia očakávajú, že pacientka postihnutá autoimunitnou chorobou, u ktorej hladiny prolaktínu počas doby bdenia sú normalizované (alebo sa priblížia k normálnej úrovni) v dôsledku prínosu priaznivej terapie, rovnako v dobe spánku môžu mať hladiny stále abnormálne alebo hladiny sa môžu stať abnormálne. Pôvodcovia tohto vynálezu očakávajú, že priaznivé účinky na túto pacientku sa ďalej zvýšia, pokiaľ sa hladiny počas doby spánku tiež znormalizujú.
Klinické zlepšenie u tejto pacientky spočíva v zastavení všetkých klinických medikácií artritídy po 12 týždni ošetrovania a vo vymiznutí ďalej uvedených príznakov: opuch, bolesť a stuhnutie kĺbov, strata telesného tuku o probližne 9 kg z pôvodných 29 kg na 20 kg. Celková hmotnosť pacientky tiež poklesne v priebehu štúdie o 11 kg. Ďalšie zlepšenie klinického prospechu u tejto pacientky spočíva v tom, že klinické zlepšenia popísané vyššie zotrvávajú po dobu 8 mesiacov po skončení ošetrovania.
Príklad 8
Reumatoidná artritída
Subjekt (žena, vek 46 rokov, výška 166 cm, hmotnosť 106,5 kg) sa postihnutá:
a) reumatoidnou artritídou po dobu približne 6 rokov, pacientka dostáva ako naproxen (1500 mg), tak aspirín (680 mg) denne, rovnako axo ibuprofen (200 mg), ak je to potrebné,
b) obezitou: 156 % IBW (na základe normalizovanej tabuľky Metropolitan Life Insurance Co., New York, NY, USA, dostupné od tejto spoločnosti).
Predterapeutický profil prolaktínu u subjektu počas 24 hodín je graficky znázornený čiernou čiarou na obr. 14. Je znázornené, že hladiny prolaktínu pred ošetrovaním (týždeň OB) sú príliš vysoké počas dňa, obzvlášť o 7.00 hodine. Po prvých 6 týždňoch ošetrovania, subjekt dostáva 1,6 mg brómokryptínu o 9.30 hodine. Od týždňa 6 do týždňa 10 subjekt dostáva 0,8 mg brómokriptínu o 5.00 hodine a 1,6 mg brómokryptínu o 10.00 hodine. Od týždňa 10 do týždňa 18 subjekt dostáva 1,6 mg brómokriptínu o 5.00 hodine a 0,8 mg brómokriptínu o 10.00 hodine. Opätovné ohodnotenie profilu sa vykoná v niekoľkých intervaloch vrátane po 10 a 18 týždňoch.
Profil prolaktínu subjektu po 18 týždňoch je znázornený graficky na obr. 14. Tento graf ukazuje, že hladiny prolaktínu pacientky v dobe bdenia sa znížili na normalizovanú alebo skoro normalizovanú úroveň počas väčšej časti dňa. Tento graf tiež ukazuje, že pacientka postráda vlastný vrchol počas doby spánku. Tento profil pacientky sa však trochu zhorší potom, čo sa jej zmení dávka od týždňa 10 do 18 tým, že sa ukáže vrchol o 19.00 jodine.
Terapia brómkriptínom sa ukončí celkove za 18 týždňov.
Klinické zlepšenia u tejto pacientky zahŕňajú prerušenie podávania naproxanu ( s výnimkou jedného dvojtýždenného intervalu počas ošetrovaniaja náhradu tylenolu po 18 týždňoch ošetrovania, značné zníženie alebo odoznenie týchto príznakov: bolesť, opuch a stuhnutie kĺbov a strata telesného tuku o približne 7 kg. Toto zlepšenie zotrváva po dobu približne 4 mesiacov po ukončení ošetrovania.
Príklad 9
Fibromoyalgia
Subjekt (žena, vek 38 rokov), u ktorej sa prejavuje fibromoyalgia. Príznaky zahŕňajú chronickú únavu, žalúdočné poruchy a chronickú bolesť v končatinách, vrátane hornej a dolnej časti nohy. Pacientka bola diagnostikovaná približne 1 rok pred začatím ošetrovania. Pred ošetrením sa nevykonávali žiadne medikácie.
Základný (predterapeutický) profil prolaktínu u subjektu počas 24 hodín je znázornený graficky ako plná čierna čiara na obr. 8. To ukazuje, že hladiny prolaktínu pred ošetrovaním sú mierne zvýšené počas < ňa a že nenastáva žiadny vlastný vrchol počas noci. Počiatočná dávka brómokriptinu je 0,625 mg o 6.00 hodine a metoclopramidu je 2,5 mg o 10.00 hodine. Po štyroch dňoch sa dávka zmení na 1,25 mg brómokriptinu o 6.00 hodine a 1,25 mg metoclopramidu o 10.00 hodine. Za 8 týždňov (4 týždne po úprave dávkovania) sa dávka ďalej neupravuje. Po ďalších 10 týždňoch (celkom 18 týždňoch) sa podávanie metoclopramidu preruší, ale brómokriptínová terapia pokračuje ďalšie 4 týždne, kedy sa preruší, pretože príznaky v skutočnosti vymizli. Opätovné ohodnotenie profilov prolaktínu sa vykoná v niekoľkých intervaloch, vrátane doby po 17 týždňoch (návšteva 3, profil v dobe bdenia sa nestanovuje).
Hladina prolaktínu subjektu po 4 týždňoch je znázornená graficky ako plná čiara na obr. 15 a profil prolaktínu po 17 týždňoch je znázornený ako čiarkovaná čierna čiara na obr. 15. Tieto grafy ukazujú, *e hladiny prolaktínu počas doby bdenia u pacientky trochu poklesli v určitom okamžiku dňa a že pacientka má lepší vrchol v dobe spánku.
Klinické zlepšenia u tejto pacientky zahŕňajú vymiznutie ďalej uvedených príznakov: chronická únava, žalúdočné poruchy a chronická bolesť v končatinách, vrátane hornej a dolnej časti nohy. Tieto klinické zlepšenia pretrvávajú približne 8 mesiacov po ukončení ošetrovania, ktoré trvalo celkom 22 týždňov.
Príklad 10
Fibromoyalgia
Subjekt (žena, vek 27 rokov), u ktorej sa prejavuje fibromoyalgia. príznaky zahŕňajú chronickú únavu, žalúdočné poruchy, hnlesti a opuchy všetkých kĺbov, amenoreu a opuchy pŕs. Pacientka bola diagnostikovaná približne 5 rokov pred začiatkom ošetrovania. Pacientka dostávala 650 mg (denne) tylenolu a 16 mg (denne) tylenolu s kodeínom.
Základný predterapeutický profil prolaktinu u subjektu počas 24 hodín je znázornený graficky ako plná čierna čiara na obr. 15. Ukazuje sa, že profily prolaktinu sú príliš vysoké počas dňa, obzvlášť o 13.00 hodine. Počas prvých 24 týždňov ošetrovania sa pacientke podáva 0,625 mg brómokriptínu o 8.30 hodine. Nasledujúcich 9 týždňov ošetrovania sa pacientke podáva 0,625 mg brómokriptínu o 5.30 hodine a 0,625 mg brómokriptínu o 9.30 hodine. Opätovné ohodnotenie profilov prolaktinu sa vykoná v niekoľkých intervaloch, vrátane po približne 24 týždňoch ošetrovania.
Profil prolaktinu subjektu po 24 týždňoch je znázornený graficky ako čiarkovaná čierna čiara na obr. 16. Tento graf ukazuje, že hladiny prolaktinu počas doby bdenia u pacientky sa znížili, obzvlášť od 10.00 do 16.00 hodiny. Hladiny prolaktinu pacientky sú stále trochu vysoké v neskorom popoludní.
Klinické zlepšenie u tejto pacientky zahŕňa prerušenie podávania ako tylenolu, tak tylenolu s kodeínom a zníženie ďalej uvedených príznakov: únava, žalúdočné poruchy a bolesti vo všetkých kĺboch. Okrem toho sa obnovil normálny menštruačný cyklus a ustúpil opuch pŕs.

Claims (30)

1. Spôsob ošetrovania cicavca trpiaceho dysfunkciou imunitného systému, kde cicavec má denný rytmus prolaktínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupne porovnanie profilu prolaktínu uvedeného cicavca, ktorý potrebuje ošetrenie, s normalizovaným profilom prolaktínu zdravých členov rovnakého druhu a pohlavia ako je uvedený cicavec, a
úpravu profilu prolaktínu cicavca, ktorý potrebuje ošetrenie, k prispôsobeniu alebo priblíženiu normalizovanému profilu prolaktínu, k zlepšeniu alebo korigovaniu uvedenej dysfunkcie.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa stupeň merania hladiny prolaktínu v krvi cicavca, ktorý potrebuje ošetrenie, v priestorovo oddelených intervaloch počas časového obdobia 24 hodín, aby sa vytvoril profil prolaktínu pre uvedeného cicavca.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupeň, ktorý ukazuje, že cicavec má
i) hladiny prolaktínu v krvi vyššie ako 1 štandardnú chybu strednej hodnoty („SEM“) nad normalizovanou dennou hladinou prolaktínu v dvoch priestorovo oddelených časových okamžikoch alebo ii) hladinu prolaktínu v krvi vyššiu ako 2 štandardné chyby strednej hodnoty (SEM) nad normalizovanou dennou hladinou prolaktínu v jednom časovom okamžiku a tento stupeň úpravy zahŕňa podávanie .ihibítora prolaktínu cicavcovi v dopredu stanovenom čase alebo časoch na zníženie denných hladín prolaktínu cicavca tak, že denný profil prolaktínu cicavca sa prispôsobí alebo priblíži normalizovanému dennému profilu prolaktínu.
4 Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupeň, ktorý ukazuje, že cicavec má
i) hladiny prolaktínu v krvi nižšie ako 1 štandardnú chybu strednej hodnoty („SEM) pod normalizovanou nočnou hladinou prolaktínu v dvoch priestorovo oddelených časových okamžikoch alebo ii) hladinu prolaktínu v krvi nižšiu ako 2 štandardné chyby strednej hodnoty (SEM) pod normalizovanou nočnou hladinou prolaktínu v jednom časovom okamžiku a tento stupeň úpravy zahŕňa podávanie stimulátora prolaktínu cicavcovi v dopredu stanovenom čase alebo časoch na zvýšenie nočných hladín prolaktínu cicavca tak, že nočný profil prolaktínu cicavca sa prispôsobí alebo priblíži normalizovanému nočnému profilu prolaktínu.
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom prolaktínu je brómokriptín.
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že stimulátor prolaktínu je zvolený zo súboru zahrňujúceho metoclopramid, domperidon a 5hydroxytryptofán.
7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že cicavcom, ktorý potrebuje ošetrenie, je človek a brómokriptín sa podáva v množstve, ktoré je v rozmedzí od 0,8 do 8,0 mg na osobu za deň.
8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že stimulátorom prolaktínu je metoclopramid, cicavcom je človek a metoclopramid sa podáva v množstve, ktoré je v romedzí od 0,5 do 5,0 mg na osobu za deň.
9. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že v prispôsobovaní sa pokračuje, kým rytmus prolaktínu cicavca sa znova prispôsobí alebo priblíži normalizovanému profilu prolaktínu a pokračuje vo svojom vyrovnanom stave po skončení prispôsobovania.
10. Spôsob ošetrovania pacienta trpiaceho dysfunkciou imunity, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupne vyrovnanie hladiny prolaktínu tohto pacienta v krvi, pri každom z väčšieho počtu priestorovo oddelených časových okamžikov počas časového obdobia 24 hodín, s hladinou prolaktínu zodpovedajúcou profilu základnej línie prolaktínu pre zdravých ľudí rovnakého pohlavia ako je uvedený pacient, a úpravu hladiny prolaktínu tohto pacienta, k dosiahnutiu profilu prolaktínu pacienta, ktorý sa priblíži alebo prispôsobí profilu základnej línie prolaktínu, na zlepšenie alebo korigovanie uvedenej dysfunkcie imunity.
11.Spôsob ošetrovania pacienta trpiaceho autoimunitnou chorobou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupne vyrovnanie hladiny prolaktínu tohto pacienta v krvi, pri každom z väčšieho počtu priestorovo oddelených časových okamžikov počas časového obdobia 24 hodín, s hladinou prolaktínu zodpovedajúcou profilu základnej línie prolaktínu pre zdravých ľudí rovnakého pohlavia ako je uvedený pacient, a úpravu hladiny prolaktínu tohto pacienta, na dosiahnutie profilu prolaktínu pacienta, ktorý sa priblíži alebo prispôsobí profilu základnej línie prolaktínu, na zmiernenie aspoň jedného príznaku , ktorý je spojený s autoimunitnou chorobou.
12. Spôsob povzbudzujúcej regulácie imunitných odoziev u cicavca, ktorý potrebuje také ošetrenie, vyznačujúci sa tým, že sa podáva tomuto cicavcovi stimulátor prolaktínu v dopredu stanovenej dobe počas časového intervalu 24 hodín, na dosiahnutie ďalšieho prolaktínu v prúde krvi tohto cicavca počas intervalu pozitívnej imunitnej citlivosti imunitného systému tohto cicavca na zvýšený prolaktín.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že podávanie neposkytuje ďalší prolaktín v prúde krvi tohto cicavca počas intervalu negatívnej imunitnej citlivosti na prolaktín.
14. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že stimulátorom prolaktínu je prolaktín a čas podávania je počas intervalu pozitívnej imunitnej citlivosti na zvýšený prolaktín.
15. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že stimulátorom je stimulátor prolaktínu a čas podávania je pred intervalom pozitívnej imunitnej citlivosti na zvýšený prolaktín.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že stimulátor prolaktínu je zvolený zo súboru zahŕňajúceho metoclopramid, haloperidol, pimozid, fenotiazín, domperidón, sulpirid, chlórpromazín a agonistov serotonínu, to znamená MAO inhibitory, pargylin, methadon, estrogény, tryptofán a 5-hydroxytryptofán, melatonín, fluoxitan, dexfenfluramín a ich netoxické soli.
17. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že cicavcom je myš a pozitívna imunitná citlivosť je od približne 4 do asi 16 HALO.
18. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že cicavcom je človek.
19. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že stimulátor prolaktínu sa podáva v dávkovom rozmedzí od 1 do 50 pg/ug za deň.
20. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že cicavcom je myš a interval pozitívnej imunitnej citlivosti k prolaktínu je od približne 4 do asi 12 HALO a interval negatívnej imunitnej odozvy nastáva po približne 20 a asi pred 3 HALO.
21.Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že stimulátor prolaktínu je zvolený zo súboru zahŕňajúceho prolaktín, metoclopramid, 5hydroxytryptofán a domperidón.
22.Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že hladina prolaktínu pacienta sa upraví podávaním inhibítora prolaktínu pacientovi v dopredu stanovenej dobe, pokým denná hladina prolaktínu u pacienta je vyššia ako 1 SEM nad profilom základnej línie prolaktínu v dvoch časových okamžikoch priestorovo oddelených, alebo kde denná hladina prolaktínu u pacienta je * vyššia ako 1 SEM nad profilom základnej línie prolaktínu v jednom časovom okamžiku.
*
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že autoimunitná choroba je zvolená zo súboru zahŕňajúceho Crohnovu chorobu, reumatoidnú artritídu a fibromyalgiu.
24.Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom prolaktínu je brómokriptín a dopredu stanovená doba je medzi približne 5.00 a asi 13.00 hodinou.
25.Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že brómokriptín sa podáva v množstve, ktoré je v rozmedzí od 0.8 do 8,0 mg na pacienta a deň.
26.Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že dopredu stanovená doba je približne medzi 5.00 a 10.30 hodinou a množstvo brómokriptinu je v rozmedzí od 0,8 do 3,2 mg na pacienta za deň.
27.Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, *s hladina prolaktínu pacienta sa upraví podávaním stimulátora prolaktínu pacientovi v dopredu stanovenej dobe, pokiaľ nočná hladina prolaktínu u pacienta je nižšia ako 1 SEM pod profilom základnej línie prolaktínu v dvoch časových okamžikoch priestorovo oddelených, alebo kde nočná hladina prolaktínu u pacienta je nižšia ako 2 SEM pod profilom základnej línie prolaktínu v jednom časovom okamžiku.
28.Spôsob nárastu imunitnej odozvy u cicavca, ktorý potrebuje také ošetrenie, vyznačujúce sa tým, že sa tomuto cicavcovi podáva inhibítor prolaktínu a/alebo stimulátor prolaktínu v dopredu stanovenej dobe alebo dobách, pri ktorej alebo pri ktorých zníženie alebo zvýšenie hladiny prolaktínu v plazme u cicavca zvyšuje schopnosť cicavca presadiť imunitnú odozvu.
29.Spôsob ošetrovania imunitnej dysfunkcie u cicavca, ktorý potrebuje také ošetrenie, vyznačujúci sa tým, že sa tomuto cicavcovi podáva inhibítor prolaktínu a/alebo stimulátor prolaktínu v dopredu stanovenej dobe alebo dobách, v ktorej alebo v ktorých znižujúca sa alebo zvyšujúca sa hladina prolaktínu tohto cicavca v plazme zlepšuje imunitné dysfunkcie.
30.Prostriedok na použitie pri spôsobe podľa niektorého z nárokov 1 až 29.
SK15-97A 1994-07-07 1995-07-07 An agent for regulating immune functions and method of regulating SK1597A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/271,881 US5696128A (en) 1994-07-07 1994-07-07 Method of regulating immune function
PCT/US1995/009419 WO1996001561A1 (en) 1994-07-07 1995-07-07 Method of regulating immune function

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1597A3 true SK1597A3 (en) 1997-12-10

Family

ID=23037482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK15-97A SK1597A3 (en) 1994-07-07 1995-07-07 An agent for regulating immune functions and method of regulating

Country Status (20)

Country Link
US (5) US5696128A (sk)
EP (2) EP0772396B1 (sk)
JP (2) JPH10502644A (sk)
AT (2) ATE249216T1 (sk)
AU (1) AU702392B2 (sk)
BR (1) BR9507858A (sk)
CA (1) CA2194501C (sk)
CZ (1) CZ4997A3 (sk)
DE (2) DE69531737T2 (sk)
DK (2) DK1275392T3 (sk)
ES (2) ES2333848T3 (sk)
FI (1) FI970059A (sk)
HU (1) HUT76727A (sk)
IL (1) IL114502A0 (sk)
NO (1) NO970038L (sk)
NZ (1) NZ290672A (sk)
PT (2) PT1275392E (sk)
SK (1) SK1597A3 (sk)
WO (1) WO1996001561A1 (sk)
ZA (1) ZA955683B (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696128A (en) * 1994-07-07 1997-12-09 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method of regulating immune function
CA2277482A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department O F Health And Human Services Enhancement of hematopoietic cells
US6342611B1 (en) * 1997-10-10 2002-01-29 Cytovia, Inc. Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof
KR100261114B1 (ko) * 1998-01-24 2000-07-01 박종헌 히스톤을 함유하는 류마티스 관절염 치료제 조성물
US6103748A (en) 1998-06-19 2000-08-15 Bryan; Thomas B. Method of treating an autoimmune disorder
JP2004502651A (ja) * 2000-04-21 2004-01-29 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 線維筋痛症および慢性疲労症候群の治療
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
US6277875B1 (en) 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
WO2002012545A2 (en) 2000-08-03 2002-02-14 Cytovia, Inc. Method of identifying immunosuppressive agents
US20070243240A9 (en) * 2000-08-24 2007-10-18 Fred Windt-Hanke Transdermal therapeutic system
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
DE10066158B4 (de) * 2000-08-24 2007-08-09 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
WO2003065970A2 (en) * 2001-02-20 2003-08-14 Royal College Of Surgeons Ie Treatment of fibromyalgia and related fatigue syndromes using pindolol
US20020165246A1 (en) * 2001-03-05 2002-11-07 Andrew Holman Administration of sleep restorative agents
WO2002083141A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20030212085A1 (en) * 2001-04-17 2003-11-13 Mccall Robert B. Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
JP2003081829A (ja) * 2001-09-13 2003-03-19 Ajinomoto Co Inc 概日リズム調整剤
US20050154046A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Longgui Wang Methods of treating an inflammatory-related disease
US7582670B2 (en) * 2001-12-13 2009-09-01 Natrogen Therapeutics, Inc. Methods of treating an inflammatory-related disease
US8563525B2 (en) 2004-01-12 2013-10-22 Natrogen Therapeutics International, Inc. Methods of treating an inflammatory-related disease
US7250405B2 (en) * 2002-02-07 2007-07-31 Baylor College Of Medicine Modified pituitary gland development in offspring from expectant mother animals treated with growth hormone releasing hormone therapy
AU2003222045A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-08 Martin C. Hinz Serotonin and catecholamine system segment optimization techonology
US20070293571A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-20 Hinz Martin C Adminstration of dopa precursors with sources of dopa to effectuate optimal catecholamine neurotransmitter outcomes
US20090311795A1 (en) * 2002-03-21 2009-12-17 Hinz Martin C Bilateral control of functions traditionally regulated by only serotonin or only dopamine
US20060110325A1 (en) * 2003-02-21 2006-05-25 Hinz Martin C Serotonin and catecholamine segment optimization technology
US9655865B2 (en) 2002-07-29 2017-05-23 Veroscience, Llc Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity, or prediabetes
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
WO2005016964A2 (en) * 2003-08-04 2005-02-24 Advisys, Inc. Canine specific growth hormone releasing hormone
WO2006135733A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Modulation of peripheral clocks in adipose tissue
US7507716B2 (en) * 2005-07-06 2009-03-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Method for treating pain with prolactin antagonists
DE102005041613A1 (de) * 2005-09-01 2007-03-08 Ergonex Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Karzinoid-Syndrom
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
WO2008157845A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Veroscience, Llc Method of treating metabolic disorders and depression with dopamine receptor agonists
US8741918B2 (en) 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
CN101426268B (zh) * 2007-11-02 2010-08-25 大唐移动通信设备有限公司 导频资源分配方法、系统和设备
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
US20120190751A1 (en) * 2009-07-31 2012-07-26 Ana-Mar Ab Compounds for treatments of inflammation
WO2012150707A1 (ja) 2011-05-02 2012-11-08 国立大学法人熊本大学 幹細胞からインスリン産生細胞への分化誘導を促進する低分子化合物および該化合物を用いた幹細胞からインスリン産生細胞への分化誘導方法
US8431155B1 (en) 2012-04-30 2013-04-30 Veroscience Llc Bromocriptine formulations
DK3445362T3 (da) 2016-04-20 2021-10-11 Veroscience Llc Sammensætning og fremgangsmåde til behandling af stofskiftesygdomme
WO2018226987A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 The Regents Of The University Of California Compositions for treating fungal and bacterial biofilms and methods of using the same
WO2019079623A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Veroscience Llc ENHANCED BROMOCRIPTINE FORMULATIONS
US11607455B2 (en) 2019-09-23 2023-03-21 Veroscience Llc Method for inducing tumor regression
WO2024020641A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Macquarie University Vascular endothelial growth factor inhibitors for the treatment of joint disorders

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL53452A (en) * 1976-11-30 1980-12-31 Pierpaoli W Combination of drugs for the selective control of immune reactions
EP0126630B1 (en) * 1983-05-18 1987-09-16 Monash University The use of melatonin for the manufacture of a medicament
CS253987B1 (en) * 1986-05-07 1987-12-17 Jiri Burkhard Agent for encreasing the germinative activity of orchidaceous seeds
DE3722383A1 (de) * 1986-07-14 1988-01-28 Sandoz Ag Neue verwendung von bromocriptin
US5028591A (en) * 1987-09-14 1991-07-02 Pitman-Moore, Inc. Method for stimulating the immune system
US4837202A (en) * 1987-09-14 1989-06-06 Pitman-Moore, Inc. Method for stimulating the immune system
US5344832A (en) * 1990-01-10 1994-09-06 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates
US5585347A (en) * 1988-05-10 1996-12-17 Ergo Science Incorporated Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms
GB8813339D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
CZ282909B6 (cs) * 1991-12-23 1997-11-12 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Použití agonisty dopaminu a stimulátoru prolaktinu pro přípravu farmaceutického přípravku a tento farmaceutický přípravek
US5696128A (en) * 1994-07-07 1997-12-09 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method of regulating immune function
US5494899A (en) * 1993-04-07 1996-02-27 Oklahoma Medical Research Foundation Selective regulation of B lymphocyte precursors by hormones
US5519047A (en) * 1994-04-20 1996-05-21 University Of Utah Research Foundation Immunomodulatory activity of exogenous melatonin following traumatic injury

Also Published As

Publication number Publication date
AU702392B2 (en) 1999-02-18
PT772396E (pt) 2004-02-27
DE69531737D1 (de) 2003-10-16
EP0772396B1 (en) 2003-09-10
NO970038L (no) 1997-02-28
AU3147995A (en) 1996-02-09
FI970059A0 (fi) 1997-01-07
ES2210305T3 (es) 2004-07-01
PT1275392E (pt) 2009-12-04
NZ290672A (en) 1998-07-28
DE69531737T2 (de) 2004-07-01
US5696128A (en) 1997-12-09
DK0772396T3 (da) 2004-01-19
JP2009046504A (ja) 2009-03-05
FI970059A (fi) 1997-03-07
US5905083A (en) 1999-05-18
EP0772396A4 (en) 1997-10-15
DK1275392T3 (da) 2009-12-21
CA2194501A1 (en) 1996-01-25
ZA955683B (en) 1996-02-22
DE69535996D1 (de) 2009-10-08
IL114502A0 (en) 1995-11-27
HUT76727A (en) 1997-11-28
NO970038D0 (no) 1997-01-06
ES2333848T3 (es) 2010-03-02
BR9507858A (pt) 1997-11-04
EP0772396A1 (en) 1997-05-14
HU9700028D0 (en) 1997-02-28
ATE249216T1 (de) 2003-09-15
JPH10502644A (ja) 1998-03-10
EP1275392A2 (en) 2003-01-15
US5872133A (en) 1999-02-16
EP1275392B1 (en) 2009-08-26
WO1996001561A1 (en) 1996-01-25
CZ4997A3 (en) 1997-11-12
EP1275392A3 (en) 2003-05-21
US6075020A (en) 2000-06-13
ATE440606T1 (de) 2009-09-15
CA2194501C (en) 2010-11-23
US5872127A (en) 1999-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1597A3 (en) An agent for regulating immune functions and method of regulating
US5840331A (en) Use of γ-hydroxybutyrate for the stimulation of sleep-related secretion growth hormone and prolactin
JP2007302701A (ja) 哺乳類における新生物の成長を阻害するための薬剤
EP0828492B1 (en) Medicaments for preventing intervention-associated stenosis following non-bypass, invasive interventions
JP2007302702A (ja) 哺乳類における新生物疾患を阻害する薬剤
MXPA97009756A (en) The use of a prolactin reducer to prepare useful containers to inhibit neoplastic diseases in mamife
MXPA97000224A (en) Method of regulation of the inm function
MXPA97009755A (en) The use of an increment of prolactin to prepare useful compositions to inhibit neoplastic diseases in mamife