ES2210305T3 - Metodo para regular la funcion inmune. - Google Patents

Metodo para regular la funcion inmune.

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ES2210305T3 ES95927448T ES95927448T ES2210305T3 ES 2210305 T3 ES2210305 T3 ES 2210305T3 ES 95927448 T ES95927448 T ES 95927448T ES 95927448 T ES95927448 T ES 95927448T ES 2210305 T3 ES2210305 T3 ES 2210305T3
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Anthony H. Cincotta
Albert H. Meier
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General Hospital Corp
Louisiana State University
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Abstract

SE PROPORCIONAN UNOS METODOS DE RECTIFICACION O MEJORA DE LAS RESPUESTAS ANORMALES DE LOS SISTEMAS INMUNOLOGICOS DE LOS MAMIFEROS. ADEMAS, SE PROPORCIONAN UNOS METODOS PARA MODIFICAR LAS RESPUESTAS NORMALES DEL SISTEMA INMUNOLOGICO DE LOS MAMIFEROS. TAMBIEN SE PROPORCIONA UN METODO PARA EL TRATAMIENTO DE UN MAMIFERO QUE TIENE UNA DISFUNCION INMUNOLOGICA POR MEDIO DE ADMINISTRAR AL MAMIFERO UN REDUCTOR DE PROLACTINA Y/O UN AUMENTADOR EN UNA VEZ O VECES PREDETERMINADAS DURANTE UN PERIODO DE 24 HORAS QUE DA LUGAR A LA MODIFICACION DEL PERFIL DE PROLACTINA ANORMAL DEL MAMIFERO DE MANERA QUE SE ACERCA O SE AJUSTA AL PERFIL DE PROLACTINA DE UN MAMIFERO JOVEN DE LA MISMA ESPECIE, Y, POR ELLO, SE MEJORA LA DISFUNCION INMUNOLOGICA. TAMBIEN SE PROPORCIONA UN METODO DE REGULACION POSITIVA O AUMENTO DE LA RESPUESTA INMUNOLOGICA DE UN MAMIFERO.

Description

Método para regular la función inmune.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de prolactina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune en un mamífero, donde dicho medicamento comprende opcionalmente además un compuesto estimulador de prolactina.
Prolactina e inmunidad
Durante la última década, se ha hecho cada vez más evidente la importancia de la regulación neuroendocrina de la inmunidad (Besedovsky, H.O. et al., J. Immunol. 135: 750s-754s, 1985; Blalock, J.E., Physiol. Rev. 69: 1-54, 1989; Berozi, I., Dev. Comp. Immunol. 13:329-341, 1989). Gran parte de este interés se ha centrado en la hormona de la pituitaria anterior prolactina, que como se ha publicado tiene efectos potentes, aunque inconsistentes y a menudo conflictivos, sobre la actividad inmune (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198:5-13, 1991; Nicoletti, J. et al., Reprod. Immunol. 15:113-121, 1989; Vidaller, A., et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 38:337-343, 1986; Gerli, R. et al., Clin. Immunol. 7:463-470, 1987).
El papel de la prolactina en la inmunidad se ilustra por estudios que demuestran la restauración inducida por prolactina exógena de la competencia inmune en mamíferos hipofisectomizados (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198:5-13, 1991; Bercal, I. et al., Acta Endocrinol. 98:506-513, 1981). En animales intactos, la administración de prolactina se ha asociado con numerosos efectos inmunológicos que incluyen la estimulación de respuestas celulares o de anticuerpos, así como la estimulación de diversas substancias reguladoras positivas del sistema inmune tales como IL-2 (tanto la producción de IL-2 como la expresión del receptor de IL-2); el aumento del número, actividad y respuestas mitogénicas de los linfocitos; y el aumento de la citotoxicidad de los macrófagos (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198:5-13, 1991; Bernton, E.W. et al., Science. 239:401-404, 1988; Rovensky, J. et al. , Int. J. Immuno. Pharmac. 13:267, 1991.)
Otras líneas de evidencia revelan una asociación entre la hiperprolactinemia (es decir, los niveles elevados de prolactina endógena circulante) que se debe a estados naturales, patológicos, farmacéuticos o a condiciones de estrés, y estados de disfunción inmune, tales como inmunosupresión o enfermedades autoinmunes.
El documento EP 0308197 describe la administración de la proteína somatropina y prolactina a animales para estimular el sistema inmune aumentando la producción de macrófagos y aumentando el metabolismo oxidativo de los macrófagos.
Las enfermedades autoinmunes para las que se han observado asociaciones de exacerbación con prolactina en el pasado incluyen artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso (SLE) y esclerosis múltiple. Nicoletti, J. et al., Reprod, Immunol, 15:113-121, 1989; Vidaller, A., et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 38:337-343, 1986; Gerli, R. et al., Clin. Immunol. 7:463-470, 1987; McMurray, R. et al. , J. Immunol. 147:3780, 1991.
Dijkstra et al., TIPS; 14(4), 1993, p124-129 describen el uso de bromocriptina sola o acoplada con prolactina en un modelo animal de esclerosis múltiple. El documento enseña que la administración de la bromocriptina ocasiona un deterioro de las respuestas inmunes y una supresión de los signos clínicos de todas las encefalomielitis alérgicas experimentales.
Se ha intentado tratar la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson y el cáncer con medicamentos que contienen 5-hidroxitriptófano, L-fenilalanina y opcionalmente otros componentes (documento DE-A 3519687).
A la luz de estos resultados aparentemente conflictivos (aumento de la respuesta aloinmune asociado al aumento del nivel de prolactina, respuesta autoinmune exacerbada e inmunosupresión), los efectos de los niveles elevados de prolactina en sangre sobre el sistema inmune están muy lejos de esclarecerse.
En los últimos años, la investigación se ha centrado en mejorar la capacidad del sistema inmune de combatir diversas enfermedades incluyendo malignidades. Se han ido acumulando rápidamente indicios experimentales de que los antígenos de histocompatibilidad principal tienen un papel importante en las defensas del hospedador contra el desarrollo y extensión de tumores.
Otra línea de investigación se ha centrado específicamente en la supresión de enfermedades autoinmunes, que se caracterizan por la incapacidad del sistema inmune de reconocer tejidos propios como "propios" y por la creación de una respuesta inmune contra los tejidos propios como si fueran una substancia antigénica extraña.
Otro área de investigación inmunológica intensiva se centra en diversas inmunodeficiencias incluyendo el SIDA. Sin embargo, a pesar de la intensa investigación, el progreso es lento y los mecanismos inmunes implicados están resultando difíciles de encontrar.
Actualmente, terceras partes están investigando la utilidad clínica de numerosos agentes inmunomoduladores potenciales. Estos agentes incluyen compuestos obtenidos biológicamente tales como interferones e interleuquinas (y compuestos sintéticos tales como isoprinosina y pirimidinonas). Aunque los interferones y otras citoquinas y linfoquinas son substancias naturales, su uso clínico (que ha implicado la administración por inyección) no ha sido beneficioso consistentemente (y/o los resultados favorables han tenido una corta duración). Además, la mayoría de las veces, las terapias con citoquinas y linfoquinas van acompañadas de efectos secundarios graves tales como toxicidad y fiebre.
Por consiguiente, en el campo de la inmunología existe la necesidad de agentes que modifiquen la respuesta patológica del sistema inmune y regulen la producción endógena de substancias que a su vez son reguladores nativos del sistema inmune. El uso de tales agentes para "reprogramar" el sistema inmune: (i) mejoraría la resistencia del hospedador a las infecciones y la capacidad para combatir infecciones existentes; (ii) solucionaría la inmunosupresión, mitigaría la inmunodeficiencia, mejoraría la inmunidad contra tumores y restauraría la función inmune normal; y (iii) prevendría o suprimiría la autoinmunidad y restauraría una función inmune normal.
Prolactina y ritmos circadianos
La investigación ha demostrado que los ritmos circadianos juegan papeles importantes en la regulación de las actividades de la prolactina y viceversa.
Publicaciones tales como Meier, A.H., Gen. Comp. Endocrinol. 3 (Suppl 1):488-508, 1972; Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc. 113:422-431, 1984; Meier A.H. et al., Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Cincotta, A.H. et al, J. Endocrinol. 120: 385-391, 1989; Meier, A.H., Amer. Zool. 15:905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton y Sprott) 469-549, 1975 ilustran cómo los ritmos circadianos regulan las actividades de la prolactina. Las variaciones diarias resultantes en la respuesta de diferentes tipos de células a la prolactina tienen un papel principal en la regulación de numerosos procesos fisiológicos, incluyendo el almacenamiento de grasa, respuestas lipogénicas a la insulina, comportamiento migratorio, metamorfosis, reproducción, crecimiento, desarrollo del buche en palomas y desarrollo mamario (Meier A.H., Gen. Comp. Endocrinol. 3 (Suppl 1): 488-508, 1972; Meier, A.H., Amer. Zool. 15:905-916, 1975; Meier, A.H. et al, Science 173:1240-1242, 1971). En la regulación de una de las actividades fisiológicas anteriores, se puede observar que la prolactina produce un efecto estimulador o inhibidor sobre una actividad dada, o que no tiene ningún efecto sobre ella. Recientemente, se ha demostrado en animales que estos efectos variables son una función del momento del pico endógeno diario (es decir, la acrofase) del ritmo de la concentración de prolactina en plasma o una función del momento de la inyección diaria de hormona exógena (o de una substancia que aumente los niveles de prolactina) o de la relación entre el pico endógeno y cualquier pico inducido. Además, los altos niveles de prolactina limitados a un intervalo diario discreto tienen un efecto fisiológico (por ejemplo, metabólico) mucho mayor en animales que los niveles altos constantes a lo largo de todo el día (Cincotta, A.H. et al., Horm. Metab. Res. 21:64-68, 1989; Borer, K.T. en The Hamster: Reproduction and Behavior (ed. Siegel, H.I.) 363-408, 1985). Tales descubrimientos demuestran la existencia de ritmos diarios de respuesta a la prolactina por parte de ciertos tipos de células.
La primera demostración de una variación diaria en la respuesta fisiológica a cualquier hormona fue la espectacular variación en la respuesta de engorde a la prolactina en el gorrión de garganta blanca (Meier, A.H. et al., Gen. Comp. Endocrinol. 8:110-114, 1967). Las inyecciones realizadas al mediodía de un fotoperíodo diario de 16 horas estimularon aumentos de tres veces en los niveles de grasa corporal, mientras que las inyecciones administradas en las primeras horas del fotoperíodo redujeron las reservas de grasa en un 50%. Tales variaciones diarias en las respuestas de engorde a la prolactina se demostraron posteriormente en numerosas especies de todas las clases principales de vertebrados (Meier, A.H., Amer. Zool. 15:905-916, 1975; Meier A.H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton y Sprott) 469-549, 1975) indicando la naturaleza fundamental de tal organización temporal. El ritmo de la respuesta de engorde persiste en condiciones de luz constantes (Meier A.H. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137:408-415, 1971) indicando que, como muchas otras variaciones endógenas diarias, es un ritmo circadiano.
Otros estudios han demostrado que los ritmos circadianos tienen papeles importantes en la regulación de numerosas actividades fisiológicas tales como el metabolismo de lípidos y las reservas de grasa corporal (Meier, A.H. et al., Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Meier, A.H., Amer. Zool. 15:905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton y Sprott) 469-549, 1975; Meier, A.H. et al., J. Am. Zool. 16:649-659, 1976); Cincotta et al., Life Sciences 45:2247-2254, 1989; Cincotta et al., Ann. Nutr. Metab. 33: 305-14, 1989; y Cincotta et al., Horm. Metabol. Res. 21:64-68, 1989. Estos experimentos demostraron que una interacción de ritmos circadianos de hormonas liporreguladoras (estímulos) y de respuestas circadianas a estas hormonas (en las células diana) determina la cantidad de lipogénesis y de almacenamiento de grasa. De esta forma, en animales gordos aparecen altas concentraciones en plasma de prolactina (que sirve como estímulo) durante el intervalo diario de máxima respuesta de engorde a la prolactina, pero en los animales delgados aparecen en otros momentos del día sin respuesta. (Meier, A.H., Amer. Zool. 15:905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton y Sprott) 649-549, 1975; Speiler, R.E. et al, Nature 271:469-471, 1978). De forma similar, en hámsteres obesos, los niveles de insulina en plasma (que actúa como estímulo) son máximos durante el intervalo del día de mayor respuesta lipogénica hepática a la insulina, pero en hámsteres delgados estos niveles son máximos en otro momento del día (deSouza, C.J. et al., Chronobiol. Int. 4: 141-151, 1987; Cincotta, A.H. et al., J. Endocr. 103: 141-146, 1984). Se cree que las relaciones de fase de estos estímulos y ritmos de respuesta son expresiones de los centros circadianos neurales que, a su vez, pueden reajustarse por inyecciones de agentes neurotransmisores y hormonas (incluyendo la prolactina) para producir animales gordos o delgados (Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422-431, 1984; Meier, A.H. et al., Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Cincotta, A.H. et al., J. Endocrinol. 120:385-391, 1989; Emata, A.C. et al., J. Exp. Zool. 233:29-34, 1985; Cincotta, A.H. et al., Chronobiol. Int'1 10:244-258, 1993; Miller, L.J. et al., J. Interdisc. Cycles Res 14:85-94, 1983). Por consiguiente, se ha demostrado que la administración o la potenciación de prolactina en momentos específicos actúa directamente sobre los tejidos (por ejemplo, el hígado en la lipogénesis) que experimentan ritmos circadianos de respuesta a la hormona para producir variaciones diarias en los efectos fisiológicos netos (Cincotta, A.H. et al., Horm. Metab. Res 21:64-68, 1989) y también actúa indirectamente restableciendo una de las oscilaciones neuroendocrinas circadianas de un sistema de marcapasos circadiano multi-oscilante para establecer distintas relaciones de fase entre las múltiples expresiones circadianas (neural, hormonal y tisular) que controlan el metabolismo de los lípidos (Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc. 113:422-431, 1984; Meier, A.H. et al, Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Cincotta, A.H. et al., J. Endocrinol. 120:385-391, 1989; Emata, A.C. et al., J. Exp. Zool. 233:29-34, 1985; Cincotta, A.H. et al., Chronobiol. Int'l 10:244-257, 1993; Miller, L.J. et al., J. Interdisc. Cycles Res. 14:85-94, 1983).
Los presentes inventores han demostrado previamente que la prolactina, o las substancias que afectan a los niveles de prolactina circulantes, también afectan a los ritmos circadianos y, de hecho, pueden usarse para modificar tales ritmos (de forma que se parezcan más fielmente a los ritmos de individuos delgados, sanos y jóvenes del mismo sexo) y para restablecer tales ritmos (de tal forma que los ritmos modificados persistan en la situación modificada). Véanse, por ejemplo, el documento WO/93/12793, la Solicitud Internacional Nº PCT/US/93/12701, el documento WO 93/00092, y la Solicitud Internacional Nº PCT/US95/00663. Este trabajo anterior de los presentes inventores se ha probado clínicamente en seres humanos que padecen diversos trastornos metabólicos (obesidad, diabetes y otros) con resultados muy favorables.
En particular, en la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US93/12701 y en una solicitud de patente PCT presentada el 23 de junio de 1995 que reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Nº de Serie 08/264.558, presentada el 23 de junio de 1994, los presentes inventores describen un método para la reducción en un sujeto, animal vertebrado o ser humano, de las reservas de grasas corporales, y la reducción de al menos una de las enfermedades metabólicas de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e hiperglucemia, y otras enfermedades metabólicas, especialmente las asociadas con la diabetes de tipo II. Más específicamente, las solicitudes anteriores describen métodos para: (i) evaluar los ciclos diarios en los niveles de prolactina de un ser humano o animal vertebrado normal (sano) (sin obesidad, enfermedad u otro trastorno); (ii) diagnosticar los ciclos diarios anormales en los niveles de prolactina de un ser humano o animal vertebrado; y (iii) determinar los ajustes apropiados necesarios para normalizar tales ciclos anormales en los niveles de prolactina. Este método implica la administración de al menos uno de un reductor de prolactina y/o un potenciador de prolactina en un primer momento (o momentos) predeterminados en un período de 24 horas (si se administra sólo un reductor de prolactina) y/o en un segundo momento (o momentos) predeterminado de un período de 24 horas (si se administra un potenciador de prolactina). Esta terapia, cuando se continúa durante varios días, semanas o meses, produce el ajuste a largo plazo de ciclos aberrantes o anormales de los niveles de prolactina de tal forma que se ajusten (o simulen) a los ciclos normales de niveles de prolactina. En la mayoría de los casos, este efecto beneficioso persiste a largo plazo incluso después de interrumpir la terapia. Como resultado, los parámetros fisiológicos anormales asociados con diversos trastornos metabólicos vuelven a los niveles normales o se modifican para aproximarse a los niveles normales. Aunque este método se aplica a todas las personas con niveles de prolactina anormales durante al menos una porción de un período de 24 horas, no se menciona la posibilidad de aplicarlo a personas que padecen una disfunción inmune.
De esta manera, la dependencia mutua de la prolactina y los ritmos circadianos y particularmente la sensibilidad al tiempo de tal dependencia no se ha correlacionado previamente con la función o disfunción inmune. Los presentes inventores postularon (i) una variación diaria similar de la respuesta del sistema inmune a la prolactina y (ii) la posibilidad de variaciones en el tiempo inducidas en los niveles de prolactina para modular las respuestas inmunes influyendo sobre la producción de los reguladores del sistema inmune naturales (positivos o negativos). La confirmación experimental de estos postulados tiene como resultado la presente invención, y resolvió los conflictos aparentes en los efectos de la prolactina sobre la inmunidad.
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de prolactina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune en un mamífero que necesita tal tratamiento, siendo adecuado dicho medicamento para la administración diaria de dicho compuesto inhibidor de prolactina en un momento predeterminado del día para reducir los niveles plasmáticos diurnos de prolactina del mamífero con el fin de aumentar la respuesta inmune del mamífero.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de prolactina para la preparación de un medicamento, donde dicho medicamento comprende además un compuesto estimulador de prolactina, donde dicho compuesto inhibidor de prolactina y dicho compuesto estimulador de prolactina se pueden administrar de una manera separada o secuencial, siendo adecuado dicho medicamento para la administración diaria de dicho compuesto inhibidor de prolactina en un momento predeterminado del día para reducir los niveles plasmáticos diurnos de prolactina del mamífero, y para la administración diaria de dicho compuesto estimulador de prolactina en un momento predeterminado del día para aumentar los niveles plasmáticos nocturnos de prolactina del mamífero con el fin de aumentar la respuesta inmune del mamífero.
De esta manera, la presente invención se refiere al uso de compuestos inhibidores de prolactina y estimuladores de prolactina para preparar medicamentos para ajustar la relación de fases entre los ritmos circadianos para la prolactina y para una o más respuestas inmunes. El medicamento produce la normalización (o restablecimiento) del ritmo circadiano de la prolactina para que se parezca al de un sujeto joven sano. El medicamento también consigue la manipulación del ritmo circadiano para que la prolactina entre en tal relación de fases y de amplitud con la respuesta inmunológica a la prolactina como para ejercer un efecto amplificador sobre un aspecto predeterminado de la respuesta inmune.
"Disfunción inmune" o "anormalidad inmune" significa, individual o colectivamente, un estado de inmunodeficiencia o inmunosupresión (marcado por la incapacidad o la capacidad comprometida de crear una respuesta inmune contra un patógeno u otra afección tal como un tumor) y/o un estado de actividad inmune mal dirigida tal como autoinmunidad. La inmunodeficiencia y la inmunosupresión incluyen situaciones en las que un sujeto tiene una capacidad reducida de crear una respuesta de células T o una respuesta de células B (como se demuestra, por ejemplo, por una reacción de linfocitos mixta reducida, una hipersensibilidad de tipo retrasado reducida o una proliferación de células T o B reducida ante un estímulo); tiene una menor capacidad de producir citoquinas o linfoquinas o anticuerpos; o presenta una menor expresión de receptores de linfoquinas o una capacidad reducida de presentación de antígenos (como se demuestra, por ejemplo, por una expresión reducida de complejo de histocompatibilidad principal de clase I o de clase II). Tal capacidad comprometida para crear una respuesta inmune puede ser el resultado de una inmunodeficiencia congénita o adquirida o el resultado de quimioterapia o radiación, u otra inmunosupresión inducida por fármacos. Por consiguiente, una rectificación o mejora de la disfunción inmune es la restauración total o parcial de una o más de las respuestas inmunes anteriores.
"Reductor de prolactina" es una substancia o composición que tiene la capacidad de reducir los niveles de prolactina circulantes después de su administración a un mamífero; "potenciador de prolactina" es una substancia o composición que tiene la capacidad de aumentar los niveles de prolactina circulantes, e incluye a la propia prolactina.
Los reductores de prolactina y los potenciadores de prolactina se denominan de forma colectiva "moduladores de prolactina".
El "perfil de prolactina" de un sujeto es una representación de los niveles de prolactina circulantes y su variación en todo o parte de un período de 24 horas y, por lo tanto, es una expresión de todo o parte del ritmo diario de prolactina en el plasma del sujeto.
El término "sano" se refiere a sujetos jóvenes, delgados, sin enfermedades incluyendo malignidades, tumores, disfunciones del sistema inmune y anormalidades metabólicas. Un sujeto sano es uno que tiene un perfil normal de prolactina, es decir, un perfil que no se desvía del perfil basal de la especie y sexo del sujeto en más de un error típico de la media (SEM). El perfil normal o basal para mujeres y hombres sanos se representa en la figura 1.
Para evitar "falsos positivos", generalmente no se considera que un sujeto tiene un perfil anormal de prolactina a menos que:
(a) el nivel de prolactina en la sangre del sujeto durante el día sea al menos 1 SEM mayor que el basal en dos (o más) puntos de tiempo durante el día espaciados al menos una y preferiblemente al menos dos horas; o
(b) el nivel de prolactina en la sangre del sujeto durante el día sea al menos 2 SEM mayor que el basal en un punto de tiempo durante el día; o
(c) el nivel de prolactina en la sangre del sujeto durante la noche sea al menos 1 SEM menor que el basal en dos (o más) puntos de tiempo espaciados (como en (a)); o
(d) el nivel de prolactina en la sangre del sujeto durante la noche sea al menos 2 SEM menor que el basal en un punto de tiempo durante la noche.
Los valores basales de prolactina en hombres y mujeres se representan en la fig. 1. Un SEM durante las horas de vigilia (07:00-22:00) es aproximadamente 1-2 ng/ml para hombres y aproximadamente 1-3 ng/ml para mujeres; un SEM durante la noche (22:00-07:00) es aproximadamente 3 ng/ml para hombres y aproximadamente 3-6 ng/ml para mujeres.
Las características del perfil o ritmo diario del nivel de prolactina al que hay que ajustarse o aproximarse en seres humanos incluyen conseguir bajos niveles de prolactina (2-7 ng/ml de plasma para hombres y 2-10 ng/ml para mujeres) durante la mayor parte o todo el período de tiempo entre las 07:00 y las 22:00 h.
Idealmente, también debe conseguirse un pico en el nivel de prolactina entre las 22:00 y las 07:00 horas (preferiblemente entre la 1:00 y las 4:00) (el pico debe ser de al menos 10 ng/ml y más preferiblemente entre 10 y 15 ng/ml para hombres y de al menos 15 ng/ml y preferiblemente entre 15 y 25 ng/ml para mujeres).
Las ventajas del medicamento preparado de acuerdo con la presente invención incluyen:
- la regulación positiva de respuestas inmunes cuando se necesita combatir una enfermedad;
- la restauración de respuestas inmunes normales.
Los efectos beneficiosos del medicamento propuesto de acuerdo con la presente invención pueden persistir durante un largo período de tiempo incluso después de interrumpir la administración de los moduladores de prolactina.
Otras características y ventajas del medicamento preparado de acuerdo con la presente invención serán evidentes tras la siguiente descripción considerada junto con los dibujos adjuntos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es el ritmo diario basal de prolactina o la curva de perfil para hombres ("M") y mujeres ("F") sanos.
Las figuras 2 y 3 son diagramas de barras que muestran la relación entre la reacción de linfocitos mixtos (MLR) y el momento del día de la administración de prolactina. Un asterisco indica una diferencia significativa con el control (p<0,05; ensayo t de Student).
La figura 4 es el mismo tipo de diagrama que la figura 2, pero muestra la relación entre la MLR y el momento del día de administración del potenciador de prolactina domperidona.
La figura 5 es el mismo tipo de diagrama que la figura 4, pero el potenciador de prolactina es 5HTP.
Las figuras 6A y 6B son del mismo tipo de diagramas que la figura 3, pero muestran la relación entre la MLR y el momento del día de la administración de un reductor de prolactina; figura 6A: 200 \mug de bromocriptina; figura 6B: 50 \mug de bromocriptina.
La figura 7 es un diagrama de barras que muestra la relación entre la respuesta de células T al estímulo concanavalina A (ConA) y el momento de administración de bromocriptina.
La figura 8 es el mismo tipo de diagrama que la figura 7 pero para la respuesta de células B al estímulo lipopolisacárido (LPS).
La figura 9 es un diagrama de barras que muestra la relación entre las respuestas de hipersensibilidad de tipo retrasado (DTH) (hinchazón de la almohadilla de la pata) y el momento del día de administración de prolactina.
La figura 10 es el mismo tipo de diagrama que la figura 9, pero representa la inhibición media en porcentaje de la hinchazón de la almohadilla de la pata en comparación con los controles positivos obtenidos a partir de cuatro experimentos. Un asterisco indica una diferencia significativa del control positivo en milímetros de hinchazón de la almohadilla de la pata (p<0,008; ensayo t de Student).
La figura 11 es un diagrama de barras que muestra la relación entre el número de células del timo y el momento del día de administración de prolactina en ratones tratados y de control. Los resultados representan el número medio de células +/- SEM de 8-10 ratones por grupo. Un asterisco indica una diferencia significativa del control (p<0,01; ensayo t de Student).
La figura 12 es una serie de gráficos que representan el perfil basal de prolactina en hombres (es decir, el perfil normal de prolactina para hombres jóvenes sanos) MB y, superpuestos sobre éste, los perfiles del nivel de prolactina (ng/ml de plasma) antes de la terapia (línea negra) y los perfiles de prolactina durante la terapia (línea gris y línea de trazos) para un paciente del sexo masculino que padece la enfermedad de Crohn.
Las figuras 13 y 14, respectivamente, contienen el perfil basal de prolactina en mujeres FB y gráficos similares a los de la figura 12 para dos mujeres con artritis reumatoide.
Las figuras 15 y 16, respectivamente, contienen el perfil basal de prolactina en mujeres FB y gráficos similares a los de la figura 12 para dos mujeres con fibromialgia.
Efectos de la modulación de prolactina sobre las respuestas inmunes
Se ha descubierto que la alteración de los niveles de prolactina en un sujeto que tiene un sistema inmune normal (por medio de la administración de prolactina o por medio de la administración de substancias que alteran los niveles sanguíneos de prolactina), aumenta o reduce la capacidad del sujeto de crear una respuesta inmune contra una provocación dada. Si el efecto sobre la respuesta inmune es estimulador o supresor, depende del momento del día en el que se produce la alteración de los niveles de prolactina y de la naturaleza de la alteración. De esta manera, al aumentar los niveles plasmáticos de la hormona en un momento en el que la respuesta celular a una concentración alta de prolactina está en su máximo, o cerca de este momento, en ratones preferiblemente aproximadamente 10-12 horas después del inicio del período luminoso (HALO), se aumentan las respuestas inmunes normales (y las respuestas inmunes a aloantígenos). Inversamente, la reducción de los niveles plasmáticos de prolactina en o cerca del pico de respuesta en ratones 4-12 HALO, preferiblemente 10-12 HALO, suprime la respuesta inmune. Por otra parte, al hacer que los niveles de prolactina circulantes aumenten en un momento en el que la respuesta celular a la prolactina está en su mínimo en ratones preferiblemente aproximadamente al inicio del período luminoso (20-24 HALO y 0-3 HALO; preferiblemente 22-24 HALO y 0-2 HALO), a menudo las respuestas inmunes (pero no siempre) se suprimen.
Los datos experimentales descritos en este documento demuestran que las inyecciones de prolactina (o la administración de un potenciador de prolactina) 9-12 HALO ocasionan un aumento en la respuesta de linfocitos mixtos de ratón (MLR) a aloantígenos y un aumento en la proliferación de esplenocitos de ratón no estimulados en comparación con controles sobre los que no se ha experimentado. Las inyecciones de prolactina (o la administración de un potenciador de prolactina) realizadas 16-24 HALO no tuvieron un efecto significativo sobre la MLR. Las inyecciones de prolactina (o la administración de un potenciador) al inicio del período luminoso produjeron una inhibición significativa de la respuesta inmune del ratón (medida por MLR) en comparación con los controles sobre los que no se ha experimentado. Estos resultados indican que el efecto de la modulación de prolactina in vivo de las respuestas inmunes in vitro a antígenos extraños es dependiente del momento del día. En este documento también se describe la respuesta in vivo a un antígeno medida por los experimentos de hipersensibilidad de tipo retrasado (DTH). Como ocurre con la MLR anterior, las inyecciones de prolactina realizadas al inicio del período luminoso a menudo (pero no siempre) inhibían la respuesta de hinchazón de la almohadilla de la pata, indicando que la prolactina producía una respuesta inmune reducida; sin embargo, la administración de prolactina a 10 HALO fue significativamente estimuladora con respecto al control.
También se indica un papel dependiente del momento del día para la prolactina en respuestas inmunes por los resultados de experimentos realizados en ratones que reducen los niveles sanguíneos de prolactina (por la administración de un reductor de prolactina) durante intervalos diarios específicos de respuesta inmune diaria a prolactina exógena (es decir, durante un intervalo de aproximadamente 9-12 HALO en ratones y otro intervalo de aproximadamente 0 HALO en ratones). Los estudios de dosis-respuesta con bromocriptina, un agonista de dopamina D2 que inhibe la secreción de prolactina endógena, indica que la bromocriptina ejercía una acción inhibidora sobre la respuesta DTH a 10 HALO, pero no a 0 HALO. También se descubrió que la bromocriptina era inhibidora para las respuestas proliferativas de células T y B a la estimulación mitogénica con concanavalina A (100%; p<0,019 o lipopolisacárido (47%; p<0,01) respectivamente, cuando se administraban a 10 pero no a 0 HALO.
Las respuestas inmunes in vivo e in vitro anteriores dependen de la activación de células T maduras. Las hormonas tímicas son esenciales para la diferenciación de células T progenitoras dentro del timo. Además, las hormonas tímicas aumentan la actividad de células T periféricas (Baxevanis, C.N. et al., Immunopharm 15:73-84, 1988), la expresión de antígenos del complejo de histocompatibilidad principal de clase II (Baxevanis, C.N. et al., J. Immunol. 148:1979-1984, 1992), y aumentan la función de presentación de antígenos (Tzehoval, E. et al., Immunopharm. 18:107-113, 1989), promoviendo todos estos efectos la reactividad MLR y DTH. Como la prolactina estimula la proliferación de células epiteliales tímicas así como la producción de hormonas tímicas (Dardenne, M. et al., Endocrinology 125:3-12, 1989), la prolactina también debe tener un efecto sobre el número de células del timo. De hecho, se administraron inyecciones de prolactina diarias a ratones de 5 semanas de edad al inicio del período luminoso o a 11 HALO durante un mes. El tratamiento con prolactina a 11 HALO aumentó significativamente el número de células del timo con respecto a los controles, mientras que las inyecciones de prolactina al principio del período luminoso no lo hicieron.
Los resultados anteriores indican los efectos inmunomoduladores de los niveles de prolactina y la relación de respuesta celular a prolactina exógena (o potenciadores o reductores de prolactina) y el momento del día de reducción o potenciación de prolactina.
Aunque los experimentos anteriores se realizaron en ratones, dependen de características del sistema inmune que son comunes en los mamíferos que tienen un ritmo diario de prolactina, incluyendo los seres humanos. Estos resultados demuestran que los niveles sanguíneos de prolactina puede manipularse durante intervalos predeterminados para producir un efecto deseable sobre el sistema inmune.
La alteración de los niveles de prolactina de un sujeto en momentos particulares del día proporciona métodos para mejorar la respuesta inmune del sujeto, para restaurar o aumentar respuestas inmunes normales o para reducir respuestas inmunes anormales. El medicamento preparado de acuerdo con la presente invención puede usarse para aumentar la protección de sujetos que están inmunodeprimidos (o incluso sujetos que no sufren inmunosupresión) contra una infección. El aumento de la respuesta inmune proporcionará un mayor nivel de protección contra patógenos invasores tales como virus, infecciones bacterianas o fúngicas en individuos susceptibles. El medicamento también será útil en el tratamiento de individuos que están inmunocomprometidos o son inmunodeficientes independientemente de la causa. Otros sujetos que podían beneficiarse de este mecanismo incluyen, sin limitación, receptores de aloinjertos, pacientes quirúrgicos, alérgicos, víctimas de quemaduras, pacientes con cáncer que reciben quimioterapia o radioterapia, pacientes que padecen una infección por VIH o una inmunodeficiencia congénita tal como inmunodeficiencia combinada severa (SCID) o síndrome de DiGeorge. Cualquier sujeto cuyo sistema inmune se haya desregulado (aunque no se haya anulado completamente) por un estado congénito o clínico o por una medicación se beneficiará de la presente invención. Un aumento de las respuestas inmunes también es valioso en grupos que comparten cuartos comunes, tales como reclutas militares, alumnos de campamentos de verano o víctimas de desastres, o en personas de edad avanzada en asilos, que tienen un gran riesgo de contraer infecciones.
Uso de moduladores de prolactina para alterar la respuesta inmune (a) Ajustar los ritmos de prolactina de sujetos con disfunción inmune
Se sabe que los mamíferos adultos sanos jóvenes de una especie dada (y sexo), por ejemplo, los seres humanos (que no padecen ningún trastorno metabólico u hormonal, cáncer u otra infección o dolencia) tienen ritmos o perfiles diarios del nivel de prolactina muy predecibles. La curva basal para hombres y mujeres sanos de la figura 1 se ha obtenido a partir de tales individuos sanos y jóvenes.
También se sabe que las personas que padecen una disfunción inmune tienen ritmos de prolactina anormales. Nicoletti, supra; Vidaller, supra; Gerli, supra; McMurray, supra, Fraga, A. et al., Arthritis Rheum. 32:524, 1989; y Laualle, C., J. Rheumatol. 14:266, 1987.
La relación de fases entre los picos diarios del ritmo del estímulo (prolactina en plasma) y la respuesta (ritmo inmunocelular) a la prolactina tiene una importancia crucial en el estado de la función inmune. Es de esperar que los factores ambientales y farmacéuticos que influyen sobre cualquiera de estos ritmos afecten a la función inmune. Además, los cambios de fase en cualquiera o en los dos ritmos puede asociarse con trastornos inmunológicos, así como con el cáncer (Bartsch, C. et al., J. Pineal Res. 2:121-132, 1985; Bartsch, C. et al., Cancer 64:426-433, 1989).
Por ejemplo, las personas con una enfermedad autoinmune comúnmente tienen hiperprolactinemia durante el día, especialmente en las horas AM después del amanecer, momento en el que, en los seres humanos, se cree que el exceso de prolactina (por encima del nivel basal) desregula la función inmune. Ajustando (reduciendo) los niveles de prolactina durante el día de tales individuos, la desregulación de la función inmune puede rectificarse o reducirse. En términos de los experimentos anteriores, esto sería equivalente a un animal cuya función inmune se ha desregulado por medio de la administración de prolactina, por ejemplo a cero HALO. La función inmune puede restaurarse por la administración de un reductor de prolactina a cero HALO.
De esta forma, las personas con una disfunción inmune se benefician en una medida significativa por el ajuste de sus ritmos diarios de prolactina (expresados por su perfil de prolactina) para ajustarse o aproximarse a la curva de prolactina normal o basal de la figura 1. Un perfil ajustado se aproxima a un perfil normal o sano si todo o una parte del perfil anormal se mueve en la dirección correcta en al menos 2 ng/ml.
Este ajuste puede realizarse por medio de la administración a tales individuos de uno o los dos siguientes:
un reductor de prolactina en un primer momento predeterminado (o en más de un primer momento predeterminado) y en una primera cantidad eficaz para reducir los niveles de prolactina durante el día si estos niveles son demasiado altos;
un potenciador de prolactina en un segundo momento predeterminado (o en más de un segundo momento predeterminado) y en una segunda cantidad eficaz para aumentar los niveles de prolactina durante la noche si estos niveles son demasiado bajos.
En general, si se va a administrar una substancia que altera los niveles de prolactina, deben realizarse concesiones apropiadas con respecto al momento de la administración para permitir que la substancia (dependiendo de sus propiedades farmacocinéticas) afecte a los niveles de prolactina de tal forma que los niveles de prolactina se modifiquen durante el momento apropiado del día. De esta forma, la substancia que altera la prolactina se administrará como se indica a continuación:
(a) si se administra prolactina, se administrará durante el intervalo de tiempo en el que los niveles de prolactina necesitan elevarse;
(b) si se administra un potenciador de prolactina distinto de la prolactina, se administrará durante o ligeramente antes del intervalo de tiempo en el que necesitan elevarse los niveles de prolactina (cuánto antes depende de las propiedades farmacocinéticas: generalmente será eficaz un intervalo de 0-3 horas antes); y
(c) si se administra un reductor de prolactina, también se administrará durante o ligeramente antes del momento en el que necesitan reducirse los niveles de prolactina (de nuevo, generalmente será eficaz un intervalo de 0-3 horas antes).
La expresión "potenciador de prolactina" incluye prolactina así como substancias que aumentan los niveles de prolactina circulantes (por ejemplo, estimulando la secreción de prolactina). Los ejemplos no limitantes de un potenciador de prolactina incluyen prolactina; melatonina; antagonistas de dopamina tales como metoclopramida, haloperidol, pimozida, fenotiazina, domperidona, sulpirida y clorpromazina; agonistas de serotonina, es decir, inhibidores de MAO, por ejemplo, pargilina, análogos sintéticos de morfina, por ejemplo, metadona; antieméticos, por ejemplo, metoclopramida; estrógenos; y otros diversos agonistas de serotonina, por ejemplo triptófano, 5-hidroxitriptófano (5-HTP), fluoxetina y dexfenfluramina. Además, también son útiles en la práctica de esta invención las sales no tóxicas de los compuestos potenciadores de prolactina anteriores formadas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables. La metoclopramida se ha considerado particularmente útil en la práctica de esta invención.
Los ejemplos no limitantes de reductores de prolactina incluyen agonistas de dopamina que inhiben la prolactina tales como dopamina y ciertos compuestos inhibidores de prolactina relacionados con la ergotamina. Son ejemplos no limitantes de agonistas de dopamina 2-bromo-alfa-ergocriptina; 6-metil-8-beta-carbobenciloxi-aminoetil-10-alfa-ergolina; 8-acilaminoergolinas, que son 6-metil-8-alfa-(N-acil)amino-9-ergolina y 6-metil-8-alfa-(N-fenilacetil)amino-9-ergolina; ergocornina; 9,10-dihidroergocornina; y ergolinas D-2-halo-6-alquil-8 substituidas, por ejemplo, D-2-bromo-6-metil-8-cianometilergolina; carbi-dopa y L-dopa; y lisurida. Además, también son útiles en la práctica de esta invención las sales no tóxicas de los compuestos reductores de prolactina formados con ácidos farmacéuticamente aceptables. La bromocriptina, o 2-bromo-alfa ergocriptina, se ha considerado particularmente útil en la práctica de esta invención.
Es de esperar que la modulación de las respuestas inmunes inducida por los potenciadores o reductores de prolactina sea dependiente de la dosis en un intervalo de dosificaciones.
En el tratamiento de mamíferos, generalmente, las dosificaciones del reductor y/o potenciador de prolactina, respectivamente, se administran generalmente una vez al día, generalmente durante un período que varía de aproximadamente 10 días a aproximadamente 180 días, pero el tratamiento puede continuar indefinidamente (si es necesario o se desea) durante meses o incluso durante años. El reductor de prolactina preferido (bromocriptina de liberación acelerada) se administra a niveles de dosificación diarios que varían de aproximadamente 3 microgramos a aproximadamente 100 microgramos, preferiblemente de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 40 microgramos por kg de peso corporal, y un potenciador de prolactina preferido (metoclopramida) se administra a niveles de dosificación diarios que varían de aproximadamente 5 microgramos a proximadamente 200 microgramos, preferiblemente de aproximadamente 5 microgramos a aproximadamente 100 microgramos, por kg de peso corporal y por día para modificar, o alterar, el perfil de prolactina.
La administración de una o las dos substancias que alteran la prolactina puede continuarse durante un período de tiempo suficiente como para restablecer el ritmo circadiano de prolactina en plasma a la fase y amplitud modificadas por la administración de la substancia que altera la prolactina, momento en el que el tratamiento puede interrumpirse. Si el sujeto sufre una recaída, puede reanudarse el tratamiento. El tiempo necesario para el restablecimiento varía, pero generalmente está dentro del intervalo de 30-180 días.
Para tratar a los seres humanos, en particular, el reductor de prolactina (bromocriptina de liberación acelerada) generalmente se administra a niveles de dosificación diarios que varían de aproximadamente 3 microgramos a aproximadamente 100 microgramos, preferiblemente de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 40 microgramos, por kg de peso corporal (típicamente 0,2-1,5 mg/persona/día; preferiblemente 0,8-8 mg). El potenciador de prolactina metoclopramida generalmente se administra a niveles de dosificación diarios que varían de aproximadamente 1 microgramo a aproximadamente 50 microgramos, preferiblemente de aproximadamente 5 microgramos a aproximadamente 20 microgramos por kg de peso corporal al día. (El intervalo de dosificaciones diario por persona de metoclopramida típicamente es de 0,5 a 5,0 mg; preferiblemente de 0,5 a 2,0 mg.) Tal tratamiento (usando uno o los dos tipos de substancias que alteran la prolactina) típicamente se continúa durante un período de tiempo que varía normalmente de aproximadamente 10 días a aproximadamente 180 días, obteniéndose una modificación y restablecimiento de las funciones inmunes del paciente a las de una persona sana, joven y delgada, momento en el que puede interrumpirse el tratamiento. En el caso de algunos pacientes (por ejemplo, pacientes con un estado físico particularmente deteriorado, o los de edad avanzada) es posible que no se pueda restablecer el ritmo de prolactina dentro de los períodos de tiempo anteriores y tales pacientes pueden requerir un tratamiento más prolongado o incluso continuo con potenciadores y/o reductores de prolactina. La información sobre la dosificación y los tiempos indicada anteriormente está diseñada para la bromocriptina y la metoclopramida, y tendrá que alterarse para otros agentes usando la metodología de dosificación y de tiempos descrita en este documento.
En la práctica de esta invención, se usan un compuesto reductor de prolactina y/o un potenciador de prolactina para preparar un medicamento adecuado para la administración diaria a un sujeto, preferiblemente por vía oral, o por inyección subcutánea, intravenosa o intramuscular. También pueden emplearse sistemas de liberación dérmica, por ejemplo, parches cutáneos, así como supositorios y otros sistemas bien conocidos para la administración de agentes farmacéuticos. El tratamiento generalmente dura entre aproximadamente 10 y aproximadamente 180 días en promedio en los seres humanos. Por lo tanto, la administración del reductor de prolactina y/o el potenciador de prolactina de esta manera restablecerá la fase y amplitud de los osciladores neurales que controlan el sistema inmune para rectificar o mejorar la función inmune a largo plazo (por ejemplo, durante varios meses o años). La mejora de la función inmune puede evaluarse por la observación de una restauración parcial o total de la capacidad de crear una respuesta inmune como se ha descrito anteriormente en relación con la definición de la disfunción inmune. En el caso de una enfermedad autoinmune, la mejora puede evaluarse de la mejor manera por una reducción significativa o desaparición de un síntoma clínico asociado con la inflamación producido por la enfermedad autoinmune, por ejemplo: dolor de articulaciones o hinchazón o rigidez en la artritis reumatoide; número de ataques importantes en la esclerosis múltiple con recaídas crónica; estabilización o mejora de la función motora en la esclerosis múltiple progresiva crónica; inflamación intestinal en el caso de la enfermedad de Crohn; y medidas serológicas (tales como anticuerpos contra ADN bicatenario, componentes del complemento y complejos inmunes circulantes), número y gravedad de erupciones cutáneas o mialgias, artralgia, leucopenia o trombocitopenia para el lupus sistémico eritematoso. Los síntomas que pueden usarse para controlar la eficacia de un régimen en una enfermedad autoinmune generalmente son bien conocidos en la técnica.
La capacidad de mejora para crear una respuesta inmune contra una infección también puede medirse ensayando el agente infeccioso.
Generalmente se seguirán las siguientes pautas más específicas para determinar inicialmente el momento de administración de bromocriptina, durante un período de tratamiento de aproximadamente 26 semanas:
a) Semana 1 a Semana 6. Primera Dosificación: Si cualquiera de los niveles de prolactina de un paciente a las 07:00, 08:00, 16:00 ó 19:00 es igual o mayor que 5,0 ng/ml en el caso de los hombres o 7,0 ng/ml para las mujeres, entonces se administran 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada a las 06:00 diariamente.
Segunda Dosificación: Comenzando en la semana 3, también se administra una segunda dosificación que contiene 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada a las 10:30 diariamente.
b) Semana 7 a Semana 12. Primera Dosificación: Si cualquiera de los valores de prolactina a las 07:00, 08:00, 16:00 ó 19:00 todavía es igual o mayor que 5,0 ng/ml en el caso de los hombres o 7,0 ng/ml en el caso de las mujeres, entonces se administran 1,6 mg de bromocriptina de liberación acelerada a las 06:00 diariamente. De otra forma, se administran 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada a las 6:00 diariamente.
Segunda Dosificación: Además, si el nivel de prolactina a las 19:00 es menor o igual a 1,5 ng/ml para hombres o mujeres, entonces se administra la segunda dosificación de 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada a las 08:30 diariamente en lugar de a las 10:30. Si el nivel de prolactina a las 19:00 es mayor que 1,5 ng/ml para hombres y mujeres, entonces la segunda dosificación continúa administrándose a las 10:30 diariamente.
Si el nivel de prolactina a las 19:00 es menor que 1,0 ng/ml para hombres y mujeres, entonces no se administra la segunda dosificación.
c) Semana 13 a Semana 26. Tanto para las primeras como para las segundas dosificaciones, las reglas son las mismas que se han indicado para las semanas 7-12, sujetas a lo siguiente:
(i) si el nivel de prolactina a las 16:00 ó 19:00 es igual o superior a 0,5 ng/ml para hombres o 7,0 ng/ml para mujeres, entonces se añaden 0,8 mg adicionales de bromocriptina de liberación acelerada a la primera dosificación, a menos que el paciente ya haya recibido 2,4 mg de bromocriptina en total. En este caso, añadir los 0,8 mg adicionales de bromocriptina de liberación acelerada a la segunda dosificación;
(ii) si el nivel de prolactina a las 19:00 es menor que 1,5 ng/ml para hombres o mujeres, entonces el momento de la segunda dosificación se ajusta administrándola 2 horas antes; y
(iii) si cada uno de los niveles de prolactina a las 08:00, 16:00 y 19:00 es menor que 1,0 ng/ml para hombres o mujeres, entonces restar 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada de la segunda dosificación, o si no hay segunda dosificación, restar 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada de la primera dosificación. En la inmensa mayoría de los pacientes, la primera dosificación debe contener un mínimo de 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada.
Los programas de tiempo y cantidad proporcionados anteriormente pretenden ser pautas para la administración de bromocriptina y los especialistas en la técnica pueden ajustar adicionalmente el momento y la cantidad precisa de administración de bromocriptina basándose en el perfil de prolactina real o en los niveles de prolactina clave de un paciente a tratar. Por ejemplo, si un paciente no responde (o no responde adecuadamente) a una dosificación o dosificaciones dadas (por ejemplo, 0,8 mg), esta o estas dosificaciones pueden aumentarse (por ejemplo a 1,6 mg).
Cuando es necesario, puede administrarse metoclopramida (generalmente, un intervalo de dosificación diario es de 0,5-5,0 mg/persona; el intervalo de dosificación diario preferido es de 0,5-2,0 mg/persona) una vez aproximadamente una hora antes de acostarse.
Por supuesto, las dosis anteriores están sujetas a una optimización y es de esperar que haya dosificaciones eficaces mínimas y máximas. En otras palabras, el ajuste del ritmo o los niveles de prolactina para regular la respuesta inmune se realizarán dentro de un intervalo de dosificación específico. (Esto también se ilustra en el ejemplo 2 presentado más adelante para la regulación negativa de las respuestas inmunes usando bromocriptina como modulador de prolactina.)
El aspecto de la invención dirigido a la preparación de un medicamento para modular el sistema inmune por medio del restablecimiento del perfil de niveles de prolactina en un vertebrado (animal o ser humano) que tiene un perfil de prolactina anormal para ajustarlo o aproximarlo a los perfiles de prolactina de miembros sanos y jóvenes de la misma especie y sexo (por ejemplo, los valores basales de las figuras 12 y siguientes), implica la administración de reductores de prolactina, o de un reductor de prolactina y un potenciador de prolactina a dosificaciones y tiempos predeterminados dictados por el perfil de prolactina anormal (antes del tratamiento) del sujeto a tratar. Las cantidades de reductores y/o potenciadores de prolactina que se requieren para conseguir esta modificación están dentro de los mismos intervalos que se han indicado anteriormente, pero el momento o momentos de administración de este o estos moduladores de prolactina se determina haciendo referencia a cuánto y cuándo el perfil anormal difiere del perfil de prolactina normal (curva basal). También se indican métodos para determinar las cantidades y los momentos de administración en la Solicitud Internacional Nº PCT/US93/12701 y en la Solicitud Internacional presentada el 23 de junio de 1995 que reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Nº de Serie 08/264.558 presentada el 23 de junio de 1994. En la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US94/14994 se ha descrito una forma de dosificación de bromocriptina de liberación acelerada preferida.
(b) Aumentar la respuesta inmune
Como se ilustra en los ejemplos 1-5, la presente invención proporciona la preparación de un medicamento para aumentar respuestas inmunes (por ejemplo, aumentar la respuesta de células T o la respuesta de células B, etc. como se ha descrito anteriormente en relación con la definición de las disfunciones inmunes) para aumentar la capacidad de un sujeto de luchar contra una infección. Esto puede conseguirse por medio de la administración de prolactina u otro potenciador de prolactina en un momento predeterminado durante un período de 24 horas en el que los niveles aumentados de prolactina en la corriente sanguínea aumentan la respuesta inmune.
En ratones, se demostró que inyecciones de prolactina o la administración de potenciadores de prolactina era inmunoestimuladora durante el intervalo de 4-12 HALO, tiempo durante el cual el sistema inmune responde positivamente al aumento de los niveles de prolactina.
En el tratamiento de cualquier mamífero con un ritmo diario de prolactina, primero debe averiguarse el intervalo apropiado de respuesta inmune positiva al aumento de la prolactina. Esto puede conseguirse por experimentos similares a los de los ejemplos 1-5. En lugar de las mediciones de MLR o DTH, pueden usarse ensayos de proliferación de linfocitos o de activación de linfocitos bien conocidos o métodos de caracterización de linfocitos para evaluar el efecto del aumento de la prolactina. Una vez que se ha identificado un punto de tiempo dentro del intervalo de tiempo apropiado, puede realizarse la administración del potenciador de prolactina. El momento de administración puede optimizarse adicionalmente repitiendo experimentos tales como los de los ejemplos 1-5 en puntos de tiempo separados (por ejemplo, menos de 3 horas) de un punto de tiempo en el que se ha descubierto que el aumento de la prolactina es eficaz para aumentar la respuesta inmune.
La determinación del intervalo de dosificación eficaz así como la cantidad óptima está bien dentro de la experiencia en la técnica. Por ejemplo, las dosificaciones para mamíferos pueden determinarse comenzando con una dosis relativamente baja (por ejemplo, 0,8 mg de bromocriptina o 0,5 mg de metoclopramida), aumentándola progresivamente (por ejemplo logarítmicamente) y evaluando las respuestas inmunes del mamífero de acuerdo con métodos bien conocidos, como los detallados en los ejemplos 1-5 presentados más adelante. La dosificación óptima será una que genere la respuesta MLR, DTH máxima o mínima, el recuento de células químicas óptimo u otras medidas óptimas de respuesta inmune. Un intervalo de dosificación eficaz será uno que produzca al menos una alteración estadísticamente significativa de al menos una medida de la respuesta inmune.
Para mamíferos, generalmente la cantidad de potenciador de prolactina para aumentar la respuesta inmune estará dentro del intervalo de 1 a 50 \mug/kg/día.
Si el potenciador es prolactina, el intervalo será de 10 a 1000 ng/kg/día.
Para los seres humanos, las cantidades de prolactina generalmente serán las mismas que antes; las de domperidona serán de 0,17 a 17 mg/kg/día; y las de 5HTP serán de 1 a 50 mg/kg/día.
Sin limitarse por ninguna teoría, se considera la hipótesis de que la administración diaria de prolactina exógena o el aumento de los niveles de prolactina endógena media un estado de preactivación celular coordinado que prepara a las células para una respuesta inmune. La estimulación de linfocitos por prolactina induce la activación de la ornitina descarboxilasa, la proteína quinasa nuclear C, la producción de IL-2, y la expresión del receptor de IL-2 necesarias para aumentar las respuestas contra un antígeno extraño (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198:5-13, 1991; Russel, D.H., Trends Pharm. Sci. 10:40-44, 1989). Como se han identificado receptores de prolactina en polimorfonucleocitos y macrófagos, así como en linfocitos (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198:5-13, 1991), esta "preactivación" puede servir para dirigir diversas actividades celulares que potencian las respuestas inmunes (por ejemplo MLR y DTH), incluyendo la producción de hormonas tímicas que se sabe que estimulan la MLR (Baxevanis, C.N. et al., Immunopharm 15:73-84, 1988), la producción de citoquinas (Tzehoval, E. et al., Immunopharm 18:107-113, 1989), y la potenciación de la capacidad presentadora de antígenos aumentando la expresión de antígenos del MHC de clase II (Baxevanis, C.N. et al., J. Immun 148:1979-1984, 1992) y/o posiblemente antígenos B7.
Basándose en las observaciones previas en otros sistemas fisiológicos, la fase (es decir, el pico diario) de este ritmo de respuesta inmunocelular a la prolactina puede inducirse directa o centralmente por otros factores humorales o neurales. Los factores humorales incluyen, por ejemplo, corticosteroides (Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc. 113:422-431, 1984; Meier, A.H. et al., Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Cincotta, A.H. et al., J. Endocrinol. 120:385-391, 1989). Los factores neurales incluyen, por ejemplo, dopamina (Emata, A.C. et al., J. Exp. Zool. 233:29-34, 1985; Cincotta, A.H. et al., Chronobiol. Int. (en prensa); Miller, L.J. et al., J. Intersdisc, Cycles Res. 14:85-94, 1983). Debe aclararse que la variación diaria de la respuesta inmunológica a la prolactina es distinta de los ritmos circadianos bien establecidos de la actividad inmune (Fernandez, J. en Biologic Rhythms in Clinical and Laboratory Medicine (eds. Y. Touitou & E. Haus) 493-503, 1992).
La presente invención puede entenderse mejor por experimentos descritos en los ejemplos presentados más adelante. Estos ejemplos deben considerarse sólo ilustrativos de los principios de la invención. Además, como a los especialistas en la técnica se les ocurrirán numerosas modificaciones y cambios, no se desea limitar la invención a la construcción y operación exacta mostrada y descrita. Por consiguiente, puede usarse cualquier modificación y equivalente adecuado y está dentro del alcance de la invención y de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1 Efectos dependientes del momento del día de la prolactina sobre la reacción de linfocitos mixtos de una vía
Se mantuvieron grupos (n=3-6) de ratones BALB/c y C57BL/6 macho adultos (Charles River, Wilmington, MA) desde el nacimiento en fotoperíodos diarios de 12 horas. Se inyectó por vía intraperitoneal prolactina ovina disponible en Sigma Chemical Co., St. Luis, MO) (1 mg/kg de peso corporal, 20 \mug/animal/día durante 10 días) a 0/24, 4, 8, 12, 16 ó 20 HALO. Un grupo de control se dejó sin tratar. Después se obtuvieron células de bazo individuales (células respondedoras) a partir de ratones de control o experimentales por métodos convencionales, se lisaron los eritrocitos y los esplenocitos se resuspendieron en RPMI 1640 (Gibco, Grand Island, New York) suplementado con L-glutamina 1 mM, penicilina/estreptomicina al 1%, HEPES 0,01 M y suero de ratón normal inactivado térmicamente al 1%. Se obtuvieron células de bazo estimuladoras a partir de ratones C57BL/6 macho normales, se irradiaron con 4000 rad de radiación gama, se lavaron con solución salina equilibrada de Hank y se resuspendieron en medio de cultivo. Después se añadieron 5 x 10^{5} células respondedoras a 5 x 10^{5} células estimuladoras o medio solo en un volumen total de 0,2 ml en placas de fondo plano de 96 pocillos. Después de 96 horas, la proliferación celular se ensayó por incubación con 1 \muCi de ^{3}H-timidina (New England Nuclear, Boston, MA) y, después de 18 horas más, las células se recogieron y se contaron en un contador de centelleo. Se ensayaron suspensiones celulares de cada animal por sextuplicado y se expresaron como la media +/- SEM de 3-6 ratones por grupo. La figura 2 muestra un experimento representativo de tres experimentos distintos.
Como puede verse haciendo referencia a la figura 2, las inyecciones de prolactina realizadas 4-12 HALO aumentaban substancialmente (114%, p<0,05) la respuesta MLR a los aloantígenos. También aumentaba (en un grado menor aunque aún significativo) la proliferación de esplenocitos respondedores no estimulados de animales tratados en comparación con los controles negativos. Debe indicarse que las inyecciones realizadas 16-20 HALO no tuvieron ningún efecto significativo sobre la respuesta MLR. Además, las inyecciones al inicio del período luminoso (0/24 HALO) produjeron una inhibición del 66% de la MLR en comparación con los controles.
De esta manera, el experimento de este ejemplo ilustra notablemente la importancia del momento de los aumentos de los niveles de prolactina. Al aumentar la cantidad de prolactina circulante a diferentes tiempos se produce un aumento de la respuesta inmune al aloantígeno, supresión de la respuesta inmune al aloantígeno o no se produce un efecto significativo.
Los resultados anteriores se han repetido en otro experimento similar cuyos resultados se muestran en la figura 3 (n=5).
Ejemplo 2 Efectos dependientes del momento del día de bromocriptina sobre respuestas de hipersensibilidad de tipo retrasado específicas de hapteno
En ratones BALB/c macho adultos (5-6 ratones por grupo) mantenidos en fotoperíodos diarios de 12 horas se inyectaron diariamente durante 12 días bromocriptina a 0,5, 1,5, 2,5 ó 5,0 mg/kg de peso corporal a 0 ó 10 HALO. Un grupo de control permaneció sin tratar. Seis días después del inicio del tratamiento con el fármaco, los ratones tratados y los ratones de control positivo (sensibilizados pero no tratados con bromocriptina) se sensibilizaron a azobenceno arsonato (ABA) por inyección subcutánea de 3,0x10^{7} células de bazo masculinas singénicas acopladas a ABA (Bach, B.A. et al., J. Immunol. 121:1460-1468, 1978). Se dejó sin sensibilizar un grupo de control negativo. Seis días después de la sensibilización, todos los ratones se expusieron en la almohadilla de la pata a 30 \mul de solución de ABA 10 mM. Las almohadillas de las patas se midieron 24 horas después y la respuesta de hinchazón se determinó restando el espesor de la almohadilla de la pata no inyectada del de la almohadilla de la pata inyectada. La figura 10 representa el porcentaje medio de inhibición de la hinchazón de la almohadilla de la pata en comparación con los controles positivos obtenidos a partir de cuatro experimentos.
Como puede verse en la figura 10, diferentes cantidades de bromocriptina produjeron diferentes efectos sobre el sistema inmune dependiendo del momento de su administración. De esta manera, a 0 HALO, 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg o 2,5 mg/kg de bromocriptina no hubo ningún efecto significativo en la inhibición de la hinchazón de la almohadilla de la pata. 0,5 mg/kg de bromocriptina administrados a 0 HALO produjeron una inhibición significativa de las respuestas DTH (es decir, tenían un efecto inmunosupresor significativo).
Por otra parte, a 10 HALO, las dosificaciones de 1,5, 2,5 y 5,0 de bromocriptina tuvieron un efecto supresor significativo. Esto indica que el efecto inhibidor de DTH (es decir, inmunosupresor) de la bromocriptina cuando la bromocriptina se administra a 10 HALO es mucho mayor que si se administra a 0 HALO. La bromocriptina inhibe la secreción de prolactina en ratones durante aproximadamente 4-6 horas cuando se administra a 1,5 mg/kg y durante aproximadamente 16 horas cuando se administra a 5 mg/kg. De esta manera, la dosis de 5,0 mg/kg a 0 HALO produjo una supresión duradera de prolactina endógena que con mucha probabilidad pasaba por encima de la ventana de respuesta inmune a prolactina. Estos resultados demuestran que la dosificación de reductor de prolactina no debe ser tan alta como para anular el ciclo diario de niveles de prolactina del mamífero tratado, sino que debe mantenerse a niveles que reducen la prolactina substancialmente sólo durante el intervalo deseado del día. Los resultados de este ejemplo 2 también demuestran que la respuesta inmune a la prolactina sigue un ritmo diario. El experimento de este ejemplo 2 también proporciona un método para determinar la dosificación o intervalos de dosificación apropiados para un modulador de prolactina.
Se realizó el mismo tipo de experimento con prolactina administrada a 20 \mug por animal al día durante 12 días a 0 HALO o a 11 HALO. La respuesta DTH (expresada como hinchazón de la almohadilla de la pata en mm) se muestra en la figura 9 en comparación con un control negativo y positivo. El asterisco indica una diferencia significativa del control positivo.
Los experimentos de DTH anteriores validan la utilidad de la presente invención en el aumento y supresión de las respuestas inmunes, incluyendo las respuestas inmunes a aloantígenos (por ejemplo rechazo de aloinjertos).
Ejemplo 3
Se repitió el experimento de MLR del ejemplo 1 con la excepción de que se administró bromocriptina (200 \mug/animal/día o 50 \mug/animal/día) durante 7 días a 0 y 9 HALO. Los resultados se muestran en la figura 6 (A y B). Se descubrió que la bromocriptina (reducción de prolactina) no tenía ningún efecto sobre la MLR a O HALO, pero se inhibía significativamente a 9 HALO.
También se descubrió que la bromocriptina (50 \mug/animal/día durante 10 días) era significativamente más inhibidora de las respuestas proliferativas de células T y de células B a la estimulación mitogénica con concanavalina A (ConA) en el medio de cultivo (inhibición del 100%; p<0,01) (fig. 7) o con lipopolisacárido (inhibición del 47%; p<0,01) (fig. 8) cuando la bromocriptina se administraba a 10 HALO en comparación con la administración de la misma cantidad de bromocriptina a 0 HALO en experimentos de MLR similares a los del ejemplo 1. Esto confirma la existencia de un ritmo diario de respuesta inmune a la prolactina.
Ejemplo 4 Efecto dependiente del momento del día de potenciadores de prolactina sobre la MLR
Se repitió el experimento del ejemplo 1, pero el potenciador de prolactina domperidona (que no atraviesa la barrera hematoencefálica) se administró a ratones (n=5 por grupo) a 23 a 10 HALO a ratones en una cantidad de 1,7 mg/kg/día durante 7 días. Los resultados, mostrados en la fig. 4, son que la domperidona aumentaba significativamente la MLR cuando se administraba a 10 HALO pero no a 23 HALO. Se realizó el mismo experimento con 5-hidroxitriptófano (5-HTP) en una cantidad de 25 mg/kg/día durante 7 días. De nuevo, el 5HTP no cambió la MLR cuando se administró a 0 HALO pero aumentó significativamente la MLR cuando se administró a 9 HALO. Los resultados se presentan en la figura 5. Estos experimentos demuestran que puede conseguirse indirectamente un aumento de prolactina por medio de la administración de substancias que elevan los niveles de prolactina circulantes (en sangre).
Ejemplo 5 Efectos dependientes del momento del día de prolactina sobre el número de células de timo
En ratones BALB/c macho adultos (de 5 semanas de edad) (8-10 animales/grupo) mantenidos con fotoperíodos diarios de 12 horas, se inyectaron diariamente durante 28 días prolactina ovina (2,25 mg/kg) a 0 u 11 HALO. Un grupo de control se dejó sin tratar. En el día 29 se extrajeron los timos, se obtuvieron suspensiones celulares por disociación mecánica y el número de células totales se determinó por recuento en una cámara de hemocitómetro. Los resultados de la figura 11 representan el número medio de células +/- SEM de 8-10 ratones por grupo.
Como puede verse en relación con la figura 11, el tratamiento con prolactina a 11 HALO aumentó significativamente en 42% el número de células del timo con respecto a los controles (p<0,01), mientras que las inyecciones de prolactina al principio del período luminoso no lo hicieron. Estos resultados indican que el efecto estimulador de la prolactina sobre el sistema inmune se extiende a las células tímicas. Además, estos hallazgos también confirman que la respuesta inmune sigue un ritmo circadiano.
En los siguientes ejemplos 6-10, se han tratado pacientes con diversas enfermedades autoinmunes con bromocriptina para normalizar (o acercar al nivel normal) y restablecer los perfiles diarios de prolactina. Como resultado, la función inmune de estos individuos mejoró, ya que al menos un síntoma debido a la inflamación asociada con la enfermedad autoinmune que padecía cada individuo se redujo de forma medible, y/o se redujo o se interrumpió la
medicación.
Ejemplo 6 Enfermedad de Crohn
Al sujeto (hombre; 20 años) se le diagnosticó enfermedad de Crohn en 1992 por medio de una cirugía exploratoria y rayos X con bario. Estaban inflamados aproximadamente 12 pulgadas del intestino delgado. El sujeto recibió prednisona a 40 mg/día que se fue reduciendo progresivamente hasta cero mg/kg/día durante un período de 16 semanas.
El perfil de prolactina de 24 horas antes de la terapia del sujeto (generado aproximadamente 5 meses después de dejar de tomar prednisona) se muestra gráficamente como la línea denominada "visita 1" en la figura 12. Muestra niveles de prolactina que son demasiado elevados a lo largo del día. El sujeto recibió 1,5 mg de bromocriptina a las 08:30 horas cada día durante 20 semanas. Se generó un perfil de reevaluación para este sujeto después de 20 semanas de tratamiento y se muestra gráficamente como la línea denominada "visita 2" en la figura 12. (Ya en la visita 2, el área bajo la curva de prolactina durante el día se había reducido substancialmente, lo que demuestra un progreso, pero la prolactina seguía siendo demasiado elevada desde las 10:00-13:00 y desde las 16:00-22:00. También se observó la desaparición del pico indeseable que aparecía por la mañana temprano.) Desde este momento, la dosificación se aumentó a 2,5 mg al día a las 8:30 horas para conseguir niveles de prolactina inferiores durante el día. Los efectos de este cambio en la dosificación sobre el perfil de prolactina del paciente (generado 10 meses después de iniciar la administración de 2,5 mg) se muestran en la línea denominada visita 3 en la figura 1, que demuestra que los niveles de prolactina masculinos durante el día del sujeto estaban comprendidos entre 2 y 7 ng/ml para la mayor parte del período del día (07:00-22:00) y que su perfil de prolactina se había aproximado al perfil normal durante el día.
Quince meses después de iniciar la terapia, el sujeto todavía no tenía un pico nocturno apropiado aunque los niveles de prolactina diurnos habían mejorado claramente. La terapia con bromocriptina se continuó a 2,5 mg/día durante 24 semanas más (terapia total 20 meses).
Las mejorías clínicas en este paciente incluyeron: (1) se evitó la resección quirúrgica dentro de este período de tiempo (3 años); (2) ningún aumento en el área inflamada del intestino a pesar de la interrupción de la administración de prednisona durante 2 años, basándose una comparación de rayos X entre el primer diagnóstico y el más reciente (después de la terapia); (3) durante el periodo comprendido entre la primera diagnosis y el final del tratamiento la cicatrización fue mínima, como se determinó por la respuesta intestinal al tratamiento con prednisona; y (4) el paciente no notificó molestias intestinales importantes durante el tratamiento con bromocriptina a pesar de que no hubo cambios importantes en la dieta desde antes del diagnóstico.
Ejemplo 7 Artritis reumatoide
El sujeto (mujer; 55 años; 5 pies y 2 pulgadas; 171,25 libras) presentaba:
(a) artritis reumatoide diagnosticada en 1972; se le diagnosticó bursitis en el cuello en 1992; los síntomas incluían degeneración de los huesos de los dedos; medicación: 1800 mg de ibuprofeno al día (desde octubre de 1992) que se redujeron a 400 mg de ibuprofeno (ADVIL) dos veces al día durante el tratamiento con bromocriptina y se interrumpieron completamente después de 12 semanas de tratamiento.
(b) obesidad: 136% IBW (basado en la tabla convencional del Metropolitan Life Insurance Co. NY, NY disponible en la compañía).
El perfil de prolactina de 24 horas previo a la terapia del sujeto se muestra gráficamente como la línea negra en la figura 13 (semana O.B.). El nivel de prolactina del sujeto era demasiado alto a lo largo del día, particularmente a las 07:00 h. Además, el pico nocturno estaba desplazado hacía adelante. El sujeto recibió 1,6 mg de bromocriptina a las 9:00 durante las dos primeras semanas y durante las cuatro semanas siguientes recibió 0,8 mg de bromocriptina a las 05:00 y 1,6 mg de bromocriptina a las 09:00. Durante las cuatro semanas siguientes (semanas 6-10 del estudio), el momento de dosificación de 1,6 mg de bromocriptina se cambió de las 09:00 horas a las 10:00 horas. Se generaron perfiles de reevaluación para esta paciente después de 2, 6 (no mostrado) y 10 semanas.
Las mejorías observadas en el perfil de prolactina de esta paciente después de dos semanas constaban de unos niveles de prolactina a lo largo de la tarde y en las primeras horas de la noche que estaban normalizados o que eran muy próximos a los normales. Sin embargo, el nivel de prolactina seguía siendo demasiado alto a las 07:00. La dosificación total de la paciente se aumentó desde la semana 3, incluyendo 0,8 mg de bromocriptina a las 5:00 horas, con la intención de reducir el nivel de prolactina de la paciente a las 7:00 horas. De hecho, el nivel de prolactina de la paciente a las 7:00 h se redujo a valores casi normales después de 6 semanas de tratamiento. La terapia duró 18 semanas. Como también puede verse en la figura 13, después de 10 semanas de tratamiento, el nivel de prolactina de la paciente durante el día permaneció normal, pero el nivel de prolactina durante la noche se redujo por debajo de los niveles normales. Sin embargo, basándose en una experiencia clínica substancial en las modificaciones del ritmo de prolactina, los inventores creen que un paciente afectado con una enfermedad autoinmune cuyos niveles diarios de prolactina se han normalizado (o se han aproximado a los niveles normales) se beneficia de la terapia aunque los niveles nocturnos puedan seguir siendo o haberse convertido en anormales. Los presentes inventores creen que los efectos beneficiosos de este paciente aumentarán adicionalmente cuando se normalicen los niveles nocturnos.
Las mejorías clínicas en esta paciente incluían: abandono de toda la medicación para el tratamiento de la artritis después de la semana 12 del tratamiento y desaparición de los siguientes síntomas: hinchazón, dolor y rigidez de las articulaciones; y una pérdida de grasa corporal de aproximadamente 20 libras, desde 65 libras a 45 libras. El peso total de la paciente también se redujo en 25 libras durante el transcurso del estudio. Un efecto beneficioso clínico importante adicional para esta paciente fue que las mejorías clínicas descritas anteriormente han persistido durante 8 meses hasta ahora después de dejar el tratamiento.
Ejemplo 8 Artritis reumatoide
El sujeto (mujer; 46 años, 5 pies y 5,7 pulgadas, 235 libras) presentaba:
(a) artritis reumatoide durante aproximadamente 6 años; la paciente estaba tomando naproxeno (1500 mg) y aspirina (680 mg) al día, además de ibuprofeno (200 mg) cuando era necesario.
(b) obesidad: 156% IBW (basado en la tabla convencional del Metropolitan Life Insurance Co);
El perfil de prolactina de 24 horas previo a la terapia del sujeto se muestra gráficamente como la línea negra en la figura 4. Demuestra que los niveles de prolactina previos al tratamiento (SEMANA O.B.) eran demasiado altos a lo largo del día, particularmente a las 7:00 horas. Durante las primeras 6 semanas de tratamiento, el sujeto recibió 1,6 mg de bromocriptina a las 9:30. Desde la semana 6 a la semana 10, el sujeto recibió 0,8 mg de bromocriptina a las 5:00 horas y 1,6 mg de bromocriptina a las 10:00 horas. Desde la semana 10 a la semana 18, el sujeto recibió 1,6 mg de bromocriptina a las 5:00 horas y 0,8 mg de bromocriptina a las 10:00 horas. La re-evaluación de los perfiles de prolactina se realizó a varios intervalos, incluyendo después de 10 y 18 semanas.
El perfil de prolactina del sujeto después de 18 semanas se muestra gráficamente en la figura 14. Este gráfico demuestra que los niveles de prolactina durante el día del paciente se han reducido a niveles normales o casi normales a lo largo de la mayor parte del día. Este gráfico también demuestra que el paciente carece de un pico nocturno apropiado. El perfil de este paciente, sin embargo, empeoró en alguna medida después de cambiar su dosificación desde la semana 10 a la semana 18, ya que apareció un pico a las 19:00.
La terapia con bromocriptina tuvo una duración total de 18 semanas.
Las mejorías clínicas de esta paciente incluyeron: abandono de naproxeno (excepto durante un intervalo de dos semanas durante el tratamiento) y substitución de tilenol después de 18 semanas de tratamiento, reducción considerable o desaparición de los siguientes síntomas: dolor, hinchazón de las articulaciones y rigidez y pérdida de grasa corporal de aproximadamente 15 libras. Estas mejorías han persistido hasta ahora durante aproximadamente 4 meses después de dejar el tratamiento.
Ejemplo 9 Fibromialgia
El sujeto: (mujer, 38 años); presentaba fibromialgia. Los síntomas incluían fatiga crónica trastornos de estómago y dolor crónico en las extremidades, incluyendo tanto la parte superior como la parte inferior de las piernas. A la paciente se le diagnóstico la enfermedad aproximadamente un año antes de iniciar el tratamiento. No hubo medicaciones previas al tratamiento.
El perfil de prolactina de 24 horas basal (previo a la terapia) del sujeto se muestra gráficamente como la línea negra continua en la figura 8. Muestra que los niveles de prolactina previos al tratamiento estaban moderadamente elevados durante el día y que no había un pico nocturno apropiado. La dosificación inicial de bromocriptina fue de 0,625 mg a las 6:00 am y se administró metoclopramida a 2,5 mg a las 10 pm. Después de 4 semanas, la dosificación se cambió a 1,25 mg de bromocriptina a las 6:00 am y 1,25 mg de metoclopramida a las 10 pm. Después de 8 semanas (cuatro semanas con la dosificación modificada), la dosificación no se modificó adicionalmente. Después de 10 semanas más (total 18 semanas), se interrumpió el tratamiento con metoclopramida pero se continuó la terapia con bromocriptina durante 4 semanas más, momento en el que se interrumpió ya que los síntomas prácticamente habían desaparecido. Se realizó una re-evaluación de los perfiles de prolactina a varios intervalos, incluyendo después de 17 semanas (visita 3, perfil diario no tomado).
El perfil de prolactina del sujeto después de 4 semanas se muestra gráficamente como la línea gris continua en la figura 15 y el perfil de prolactina después de 17 semanas se muestra como la línea negra de trazos en la figura 15.
Estos gráficos demuestran que los niveles de prolactina diarios de la paciente se han reducido en alguna medida en ciertos puntos del día y que la paciente tiene un pico nocturno mejor.
Las mejorías clínicas en esta paciente incluían la desaparición de los siguientes síntomas: fatiga crónica, trastornos de estómago y dolor crónico en las extremidades, incluyendo tanto la parte superior como la parte inferior de las piernas. Estas mejorías clínicas han persistido durante aproximadamente 8 meses después de dejar el tratamiento, que duró 28 semanas en total.
Ejemplo 10 Fibromialgia
El sujeto: (mujer, 27 años); presentaba fibromialgia. Los síntomas incluían fatiga crónica, trastornos de estómago, dolor e hinchazón en todas las articulaciones, amenorrea e hinchazón de las mamas. La enfermedad se había diagnosticado aproximadamente 5 años antes de empezar el tratamiento. La paciente había estado tomando 650 mg de tilenol (diariamente) y 16 mg de tilenol con codeína (diariamente).
El perfil de prolactina previo a la terapia basal de 24 horas del sujeto se muestra gráficamente como la línea negra continua de la figura 15. Demuestra que los niveles de prolactina son demasiado elevados a lo largo de todo el día, particularmente a las 13:00 horas. Durante las primeras 24 semanas del tratamiento, a la paciente se le administraron 0,625 mg de bromocriptina a las 8:30. Durante las siguientes 9 semanas de tratamiento, a la paciente se le administraron 0,625 mg de bromocriptina a las 05:30 y 0,625 mg de bromocriptina a las 09:30. Se realizó una re-evaluación de los perfiles de prolactina a varios intervalos, incluyendo después de aproximadamente 24 semanas y 35 semanas de tratamiento.
El perfil de prolactina del sujeto después de 24 semanas se muestra gráficamente como la línea negra de trazos de la figura 16. Este gráfico demuestra que los niveles diurnos de prolactina de la paciente se han reducido, particularmente desde las 10:00 horas a las 16:00 horas. El nivel de prolactina de la paciente aún está algo elevado en las últimas horas de la tarde.
Las mejorías clínicas en esta paciente incluían: interrupción tanto del tilenol como del tilenol con codeína, y reducción de los siguientes síntomas: fatiga, trastornos de estómago y dolor en todas las articulaciones. Además, se reinició un ciclo menstrual normal y desapareció la hinchazón de las mamas.

Claims (7)

1. Uso de un compuesto inhibidor de prolactina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune en un mamífero que necesite dicho tratamiento, siendo adecuado dicho medicamento para la administración diaria en momentos específicos de dicho compuesto inhibidor de prolactina en un momento predeterminado del día para reducir los niveles diarios de prolactina en plasma del mamífero, para aumentar la respuesta inmune del mamífero.
2. Uso de un compuesto inhibidor de prolactina de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho medicamento comprende además un compuesto estimulador de prolactina, donde dicho compuesto inhibidor de prolactina y dicho compuesto estimulador de prolactina se pueden administrar de una manera separada o secuencial, siendo adecuado dicho medicamento para la administración diaria en momentos específicos de dicho compuesto inhibidor de prolactina en un momento predeterminado del día para reducir los niveles de prolactina en plasma durante el día del mamífero y para la administración diaria en momentos específicos de dicho compuesto estimulador de prolactina en un momento predeterminado del día para aumentar los niveles de prolactina en plasma nocturnos del mamífero, para aumentar la respuesta inmune del mamífero.
3. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el compuesto inhibidor de prolactina es bromocriptina; 6-metil-8-\beta-carbobenciloxiaminoetil-10-\alpha-ergolina; 8-acilaminoergolinas, ergocomina, 9,10-dihidro-ergocomina; D-2-halo-6-alquil-8-ergolinas substituidas; carbidopa; L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA); lisurida; o sales no tóxicas de las mismas.
4. Uso de acuerdo con la cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde dicho compuesto inhibidor de prolactina es un agonista de dopamina.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde dicho agonista de dopamina es bromocriptina.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde dicho mamífero es un ser humano y dicho medicamento es adecuado para la administración de bromocriptina en cantidades que varían de 0,8 a 8,0 mg/paciente/día.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto estimulador de prolactina es prolactina, metoclopramida, haloperidol, pimozida, fenotiazina, domperidona, sulpirida, clorpromazina, agonistas de serotonina, pargilina, metadona, estrógenos, triptofano, 5-hidroxitriptófano, melatonina, fluxitano, dexfenfluramina o sales no tóxicas de los mismos.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696128A (en) * 1994-07-07 1997-12-09 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method of regulating immune function
CA2277482A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department O F Health And Human Services Enhancement of hematopoietic cells
US6342611B1 (en) * 1997-10-10 2002-01-29 Cytovia, Inc. Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof
KR100261114B1 (ko) * 1998-01-24 2000-07-01 박종헌 히스톤을 함유하는 류마티스 관절염 치료제 조성물
US6103748A (en) * 1998-06-19 2000-08-15 Bryan; Thomas B. Method of treating an autoimmune disorder
KR20020089510A (ko) * 2000-04-21 2002-11-29 파마시아 앤드 업존 캄파니 섬유 근육통 증후군 및 만성 피로 증후군의 치료
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
US6277875B1 (en) 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
WO2002012545A2 (en) 2000-08-03 2002-02-14 Cytovia, Inc. Method of identifying immunosuppressive agents
US20070243240A9 (en) * 2000-08-24 2007-10-18 Fred Windt-Hanke Transdermal therapeutic system
DE10043321B4 (de) * 2000-08-24 2005-07-28 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE60229123D1 (de) * 2001-02-20 2008-11-13 Dinan Timothy Gerard Behandlung von fibromyalgie mit pindolol
US20020165246A1 (en) * 2001-03-05 2002-11-07 Andrew Holman Administration of sleep restorative agents
WO2002083141A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20030212085A1 (en) * 2001-04-17 2003-11-13 Mccall Robert B. Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
JP2003081829A (ja) * 2001-09-13 2003-03-19 Ajinomoto Co Inc 概日リズム調整剤
US8563525B2 (en) 2004-01-12 2013-10-22 Natrogen Therapeutics International, Inc. Methods of treating an inflammatory-related disease
US7582670B2 (en) * 2001-12-13 2009-09-01 Natrogen Therapeutics, Inc. Methods of treating an inflammatory-related disease
US20050154046A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Longgui Wang Methods of treating an inflammatory-related disease
US7250405B2 (en) * 2002-02-07 2007-07-31 Baylor College Of Medicine Modified pituitary gland development in offspring from expectant mother animals treated with growth hormone releasing hormone therapy
US20090311795A1 (en) * 2002-03-21 2009-12-17 Hinz Martin C Bilateral control of functions traditionally regulated by only serotonin or only dopamine
US20060110325A1 (en) * 2003-02-21 2006-05-25 Hinz Martin C Serotonin and catecholamine segment optimization technology
US20070293571A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-20 Hinz Martin C Adminstration of dopa precursors with sources of dopa to effectuate optimal catecholamine neurotransmitter outcomes
AU2003222045A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-08 Martin C. Hinz Serotonin and catecholamine system segment optimization techonology
US9655865B2 (en) 2002-07-29 2017-05-23 Veroscience, Llc Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity, or prediabetes
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
EP1660530A2 (en) * 2003-08-04 2006-05-31 Advisys, Inc. Canine specific growth hormone releasing hormone
AU2006257957A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Modulation of peripheral clocks in adipose tissue
US7507716B2 (en) * 2005-07-06 2009-03-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Method for treating pain with prolactin antagonists
DE102005041613A1 (de) * 2005-09-01 2007-03-08 Ergonex Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Karzinoid-Syndrom
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
US8741918B2 (en) * 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
EP3524248A1 (en) 2007-06-21 2019-08-14 VeroScience LLC Method of treating metabolic disorders and depression with dopamine receptor agonists
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
CN101426268B (zh) * 2007-11-02 2010-08-25 大唐移动通信设备有限公司 导频资源分配方法、系统和设备
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
US20120190751A1 (en) * 2009-07-31 2012-07-26 Ana-Mar Ab Compounds for treatments of inflammation
JP6051378B2 (ja) * 2011-05-02 2016-12-27 国立大学法人 熊本大学 幹細胞からインスリン産生細胞への分化誘導を促進する低分子化合物および該化合物を用いた幹細胞からインスリン産生細胞への分化誘導方法
US8431155B1 (en) 2012-04-30 2013-04-30 Veroscience Llc Bromocriptine formulations
ES2897475T3 (es) 2016-04-20 2022-03-01 Veroscience Llc Composición y método para el tratamiento de trastornos metabólicos
US11382885B2 (en) 2017-06-07 2022-07-12 The Regents Of The University Of California Compositions for treating fungal and bacterial biofilms and methods of using the same
JP7231255B2 (ja) 2017-10-18 2023-03-01 ヴェロサイエンス，リミテッド・ライアビリティー・カンパニー 改善されたブロモクリプチン製剤
CA3149877A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Anthony H. Cincotta Method for inducing tumor regression
WO2024020641A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Macquarie University Vascular endothelial growth factor inhibitors for the treatment of joint disorders

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL53452A (en) * 1976-11-30 1980-12-31 Pierpaoli W Combination of drugs for the selective control of immune reactions
EP0126630B1 (en) * 1983-05-18 1987-09-16 Monash University The use of melatonin for the manufacture of a medicament
CS253987B1 (en) * 1986-05-07 1987-12-17 Jiri Burkhard Agent for encreasing the germinative activity of orchidaceous seeds
DE3722383A1 (de) * 1986-07-14 1988-01-28 Sandoz Ag Neue verwendung von bromocriptin
US5028591A (en) * 1987-09-14 1991-07-02 Pitman-Moore, Inc. Method for stimulating the immune system
US4837202A (en) * 1987-09-14 1989-06-06 Pitman-Moore, Inc. Method for stimulating the immune system
US5585347A (en) * 1988-05-10 1996-12-17 Ergo Science Incorporated Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms
US5344832A (en) * 1990-01-10 1994-09-06 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hyperglycemia in vertebrates
GB8813339D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
HUT67688A (en) * 1991-12-23 1995-04-28 Univ Louisiana State Preparations for treating pathologies of type ii
US5696128A (en) * 1994-07-07 1997-12-09 The Board Of Supervisors Of Louisiana University And Agricultural And Mechanical College Method of regulating immune function
WO1994022451A1 (en) * 1993-04-07 1994-10-13 Oklahoma Medical Research Foundation Selective regulation of b lymphocyte precursors by hormones
US5519047A (en) * 1994-04-20 1996-05-21 University Of Utah Research Foundation Immunomodulatory activity of exogenous melatonin following traumatic injury

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