ES2333848T3 - Compuestos que inhiben o estimulacion la prolactina para regular la funcion inmune. - Google Patents

Compuestos que inhiben o estimulacion la prolactina para regular la funcion inmune. Download PDF

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Abstract

Utilización de un compuesto estimulador de prolactina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune de un mamífero que necesita dicho tratamiento, siendo preparado dicho medicamento para administración diaria en un momento predeterminado del día para aumentar los niveles nocturnos de prolactina en plasma del mamífero, para aumentar la respuesta inmune del mamífero.

Description

Compuestos que inhiben o estimulan a prolactina para regular la función inmune.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la utilización de un compuesto inhibidor de prolactina o un compuesto estimulador de prolactina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune en un mamífero.
Prolactina e Inmunidad
La importancia de la regulación neuroendocrina de la inmunidad ha pasado a ser cada vez más evidente durante la última década (Besedovsky, H.O. y otros, J. Immunol. 135: 750s-754s, 1985; Blalock, J.E., Physiol. Rev. 69: 1-54, 1989; Berozi, I., Dev. Comp. Immunol. 13: 329-341, 1989). Gran parte de este interés se centró en la hormona de la pituitaria anterior, prolactina, que se describió que tiene efectos potentes, aunque poco sistemáticos y a menudo conflictivos, sobre la actividad inmune (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5-13, 1991; Nicoletti, J. y otros, Reprod. Immunol. 15: 113-121, 1989; Vidaller, A., y otros, Clin. Immunol. Immunopathol. 38: 337-343, 1986; Gerli, R. y otros, Clin. Immunol. 7: 463-470, 1987).
El papel de la prolactina en la inmunidad se ejemplifica mediante estudios que demuestran restauración inducida por prolactina exógena de la competencia inmune en mamíferos hipofisectomizados (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5-13, 1991; Bercal, I. y otros, Acta Endocrinol. 98: 506-513, 1981). En animales intactos, la administración de prolactina se asociaba con numerosos efectos inmunológicos incluyendo estimulación de respuestas celulares o de anticuerpos, así como estimulación de diversas sustancias que regulan positivamente al sistema inmune tales como IL-2 (tanto producción de IL-2 como expresión del receptor de IL-2); incremento de la cantidad de linfocitos, actividad y respuestas mitogénicas; y aumento de la citotoxicidad de macrófagos (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5-13, 1991; Bernton, E.W. y otros, Science 239: 401-404, 1988; Rovensky, J. y otros, Int. J. Immuno. Pharmac. 13: 267, 1991).
Otras líneas de pruebas revelan una asociación entre hiperprolactinemia (es decir, niveles elevados de prolactina endógena circulante) que se debe a afecciones naturales, patológicas, farmacéuticas, o relacionadas con estrés, y estados de disfunción inmune, tales como inmunodepresión o enfermedades autoinmunes.
El documento EP 0308197 da a conocer la administración de la proteína somatropina y de prolactina a animales para estimular el sistema inmune incrementando la producción de macrófagos y aumentando el metabolismo oxidativo de los macrófagos.
Las enfermedades autoinmunes para las que se han observado en el pasado asociaciones exacerbantes con prolactina incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE) y esclerosis múltiple. Nicoletti, J. y otros, Reprod. Immunol. 15: 113-121, 1989; Vidaller, A., y otros, Clin. Immunol. Immunopathol. 38: 337-343, 1986; Gerli, R. y otros, Clin. Immunol. 7: 463-470, 1987; McMurray, R. y otros, J. Immunol. 147: 3780, 1991.
Dijkstra y otros, TIPS; 14(4), 1993, p 124-129, da a conocer la utilización de bromocriptina sola o acoplada con prolactina en un modelo animal de esclerosis múltiple. El documento enseña que la administración de la bromocriptina causa un deterioro de las respuestas inmunes y una supresión de los signos clínicos de todas las encefalomielitis alérgicas experimentales.
Se han realizado intentos de tratar esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y cáncer con medicamentos que contienen 5-hidroxitriptófano, L-fenilalanina y opcionalmente otros componentes (DE-A 3519687).
A la luz de estos resultados aparentemente conflictivos, (aumento de la respuesta alo-inmune asociado con un mayor nivel de prolactina, respuesta auto-inmune exacerbada, e inmunodepresión) los efectos de niveles elevados de prolactina en sangre sobre el sistema estaban lejos de ser claros.
En los últimos años, la investigación se ha centrado en mejorar la capacidad del sistema inmune para combatir diversas enfermedades incluyendo tumores. Rápidamente se han ido acumulando pruebas por las experiencias realizadas de que los principales antígenos de histocompatibilidad desempeñan un papel importante en las defensas del huésped contra el desarrollo y expansión de tumores.
Otra línea de investigación se centró específicamente en la supresión de enfermedades autoinmunes, que se caracterizan por la incapacidad del sistema inmune para reconocer a tejido propio como "propio" y por el montaje de una respuesta inmune contra tejido propio como si fuera una sustancia antigénica extraña.
Otra área más de investigación inmunológica intensiva se centra en diversas inmunodeficiencias incluyendo SIDA. A pesar de la intensa investigación, sin embargo, el avance es lento y los mecanismos inmunes implicados están demostrando ser esquivos.
La utilidad clínica de muchos agentes inmunomoduladores potenciales está siendo investigada actualmente por terceras partes. Estos agentes incluyen compuestos obtenidos biológicamente tales como interferones e interleuquinas (y compuestos sintéticos tales como isoprinosina y pirimidinonas). Aunque los interferones y otras citoquinas y linfoquinas son sustancias de origen natural, su utilización clínica (que implicaba administración mediante inyección) no era coherentemente beneficiosa (y/o los resultados favorables eran poco duraderos). Además, las terapias con citoquina y linfoquina estaban acompañadas generalmente por graves efectos secundarios, tales como toxicidad y fiebre.
Por consiguiente, existe una necesidad en el campo de la inmunología de agentes que modifiquen la sensibilidad patológica del sistema inmune y regulen la producción endógena de sustancias que sean, a su vez, reguladores nativos del sistema inmune. La utilización de dichos agentes para "reprogramar" el sistema inmune: (i) mejoraría la resistencia del huésped a la infección y la capacidad para combatir infecciones existentes; (ii) superaría la inmunodepresión, disminuiría la inmunodeficiencia, y mejoraría la inmunidad contra tumores y restauraría la función inmune normal; y (iii) evitaría o suprimiría la autoinmunidad y restauraría la función inmune normal.
Prolactina y Ritmos Circadianos
La investigación demostró que los ritmos circadianos desempeñan papeles importantes en la regulación de las actividades de la prolactina y viceversa.
Publicaciones tales como Meier, A.H., Gen. Comp. Endocrinol. 3(Suppl 1): 488-508, 1972; Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422-431, 1984; Meier, A.H. y otros, Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Cincotta, A.H. y otros, J. Endocrinol. 120: 385-391, 1989; Meier, A.H., Amer. Zool. 15: 905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott) 469-549, 1975 ilustran cómo los ritmos circadianos regulan las actividades de la prolactina. Las variaciones diarias resultantes en la sensibilidad de diversos tipos celulares a prolactina desempeñan un papel principal en la regulación de numerosos procesos fisiológicos, incluyendo almacenamiento de grasas, sensibilidad lipogénica a insulina, comportamiento migratorio, metamorfosis, reproducción, crecimiento, desarrollo del buche en palomas y desarrollo mamario (Meier, A.H., Gen. Comp. Endocrinol. 3 (Suppl 1): 488-508, 1972; Meier, A.H., Amer. Zool. 15: 905-916, 1975; Meier, A.H. y otros, Science 173: 1240-1242, 1971). En la regulación de una de las anteriores actividades fisiológicas, puede observarse que la prolactina produce un efecto estimulador o inhibidor sobre una actividad dada, o que no tiene ningún efecto sobre ésta. Estos efectos variables han demostrado recientemente en animales estar en función del momento del máximo endógeno diario (es decir, acrofase) del ritmo de la concentración de prolactina en plasma o en función del momento de la inyección diaria de hormona exógena (o de una sustancia que aumenta los niveles de prolactina) o de la relación entre el máximo endógeno y cualquier máximo inducido. Además, niveles altos de prolactina restringidos a un intervalo diario discreto tienen un efecto fisiológico (por ejemplo, metabólico) mucho mayor en animales que los niveles altos constantes durante todo el día (Cincotta, A.H. y otros, Horm. Metab. Res. 21: 64-68, 1989; Borer, K.T. en The Hamster: Reproduction and Behavior (ed. Siegel, H.I.) 363-408, 1985). Dichos descubrimientos demuestran la existencia de ritmos de respuesta diaria a la prolactina por parte de ciertos tipos de células.
La primera demostración de una variación diaria en la sensibilidad fisiológica a cualquier hormona era la notable variación en la sensibilidad de engorde a la prolactina en el gorrión de cuello blanco (Meier, A.H. y otros, Gen. Comp. Endocrinol. 8: 110-114, 1967). Las inyecciones al mediodía de un fotoperiodo diario de 16 horas estimularon aumentos de 3 veces de los niveles de grasa corporal, mientras que inyecciones administradas antes en el fotoperiodo reducían los depósitos de grasa en un 50%. Dichas variaciones diarias en las respuestas de engorde a la prolactina se demostraron posteriormente en muchas especies de todas las principales clases de vertebrados (Meier, A.H., Amer. Zool. 15: 905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott) 469-549, 1975) lo que indicaba la naturaleza fundamental de dicha organización temporal. El ritmo de respuesta de engorde persiste en condiciones de luz constantes (Meier, A.H. y otros, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137: 408-415, 1971) lo que indicaba que ésta, al igual que muchas otras variaciones diarias endógenas, es un ritmo circadiano.
Estudios adicionales demostraron que los ritmos circadianos desempeñan papeles principales en la regulación de numerosas actividades fisiológicas, tales como el metabolismo de lípidos y los depósitos de grasa corporal (Meier, A.H. y otros, Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Meier, A.H., Amer. Zool. 15: 905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott) 469-549, 1975; Meier, A.H. y otros, J. Am. Zool. 16: 649-659, 1976); Cincotta y otros, Life Sciences 45: 2247-2254, 1989; Cincotta y otros, Ann. Nutr. Metab. 33:305-14, 1989; y Cincotta y otros, Horm. Metabol. Res. 21: 64-68, 1989. Estos experimentos demostraron que una interacción de ritmos circadianos de hormonas liporreguladoras (estímulos) y de respuestas circadianas a estas hormonas (en células objetivo) determina la cantidad de lipogénesis y almacenamiento de grasas. Por lo tanto, altas concentraciones de prolactina en plasma (que sirve como estímulo) se producen durante el intervalo diario de máxima sensibilidad de engorde a la prolactina en animales gordos, pero se producen en otros momentos no sensibles del día en animales flacos (Meier, A.H., Amer. Zool. 15: 905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott) 469-549, 1975; Speller, R.E. y otros, Nature 271: 469-471, 1978). Análogamente, los niveles de insulina en plasma (que actúa como estímulo) son más altos durante el intervalo diario de mayor respuesta lipogénica hepática a insulina en hámsters obesos, pero en un momento diferente del día en hámsters flacos (deSouza, C.J. y otros, Chronobiol. Int. 4: 141-151, 1987; Cincotta, A.H. y otros, J. Endocr. 103: 141-146, 1984). Se cree que las relaciones de fase de estos ritmos de estímulo y respuesta son expresiones de centros circadianos neurales que, a su vez, pueden ser reajustados por agentes neurotransmisores e inyecciones de hormonas (incluyendo prolactina) para producir animales gordos o flacos (Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422-431, 1984; Meier, A.H. y otros, Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Cincotta, A.H. y otros, J. Endocrinol. 120: 385-391, 1989; Emata, A.C. y otros, J. Exp. Zool. 233: 29-34, 1985; Cincotta, A.H. y otros, Chronobiol. Int'l 10: 244-258, 1993; Miller, L.J. y otros, J. Interdisc. Cycles Res. 14: 85-94, 1983). Por consiguiente, la administración o incremento programado de prolactina actúa directamente sobre tejidos (por ejemplo, hígado en lipogénesis) que experimentan ritmos circadianos de sensibilidad a la hormona, para producir variaciones diarias de los efectos fisiológicos netos (Cincotta, A.H. y otros, Horm. Metab. Res. 21: 64-68, 1989) y actúa indirectamente reajustando una de las oscilaciones neuroendocrinas circadianas de un sistema marcapasos circadiano multi-oscilante para establecer diferentes relaciones de fase entre las múltiples expresiones circadianas (neural, hormonal y tisular) que controlan el metabolismo de lípidos (Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422-431, 1984; Meier, A.H. y otros, Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Cincotta, A.H. y otros, J. Endocrinol. 120: 385-391, 1989; Emata, A.C. y otros, J. Exp. Zool. 233: 29-34, 1985; Cincotta, A.H. y otros, Chronobiol. Int'l 10: 244-258, 1993; Miller, L.J. y otros, J. Interdisc. Cycles Res. 14:85-94, 1983).
Los presentes inventores han demostrado anteriormente que la prolactina, o sustancias que afectan a los niveles de prolactina circulante, también afectan a los ritmos circadianos y, de hecho, pueden utilizarse para modificar dichos ritmos (de modo que se parezcan más estrechamente a los ritmos de individuos delgados, sanos, jóvenes del mismo sexo) y para reajustar dichos ritmos (de modo que persistan en el estado modificado). Véase, por ejemplo, los documentos WO/93/12793, Solicitud Internacional Nº. PCT/US93/12701, WO 93/00092, y Solicitud Internacional Nº. PCT/US95/00663. Este trabajo anterior de los presentes inventores se ha probado clínicamente en seres humanos que padecían diversos trastornos metabólicos (obesidad, diabetes y otros) con resultados muy favorables.
En particular, en la Solicitud Internacional Número PCT/US93/12701 y en una solicitud PCT presentada el 23 de junio de 1995, que reivindica prioridad de la Solicitud de Patente de Estados unidos Nº de Serie 08/264.558, presentada el 23 de junio de 1994, los presentes inventores dan a conocer un método para la reducción en un sujeto, animal vertebrado o ser humano, de los depósitos de grasa corporal y la reducción de, cómo mínimo, uno entre: resistencia a insulina, hiperinsulinemia e hiperglucemia, y otras enfermedades metabólicas, especialmente aquellas asociadas con diabetes de Tipo II. Más específicamente, la anterior solicitud da a conocer métodos para: (i) evaluar los ciclos diarios del nivel de prolactina de un ser humano o animal vertebrado normal (sano), (libre de obesidad, enfermedad u otro trastorno); (ii) diagnosticar ciclos diarios del nivel de prolactina aberrantes de un ser humano o animal vertebrado; y (iii) determinar los ajustes apropiados que es necesario realizar para normalizar dichos ciclos de nivel de prolactina aberrantes. Este método implica la administración de, cómo mínimo, un reductor de prolactina y/o un potenciador de prolactina en un primer momento (o momentos) predeterminado en un periodo de 24 horas (si solamente se administra un reductor de prolactina) y/o en un segundo momento (o momentos) predeterminado de un periodo de 24 horas (si se administra un potenciador de prolactina). Esta terapia, cuando continúa durante varios días, semanas o meses, da como resultado el ajuste a largo plazo de ciclos del nivel de prolactina aberrantes o anormales de modo que se ajusten a (o estimulan) ciclos del nivel de prolactina normales. Este beneficio persiste a largo plazo, incluso después de la interrupción de la terapia. Como resultado, los parámetros fisiológicos aberrantes asociados con diversos trastornos metabólicos se restauran a niveles normales o se modifican para que se aproximen a niveles normales. Aunque este método se aplica a todas las personas que tienen niveles de prolactina aberrantes durante, como mínimo, una parte de un periodo de 24 horas, no se menciona la posibilidad de aplicarlo a personas que padecen disfunción inmune.
Por lo tanto, la dependencia mutua de prolactina y ritmos circadianos y, particularmente, la sensibilidad temporal de dicha dependencia no se han correlacionado previamente con la función o disfunción inmune. Los presentes inventores postularon (i) una variación diaria similar de la respuesta del sistema inmune a prolactina y (ii) una capacidad de variaciones programadas, inducidas, en los niveles de prolactina para modular respuestas inmunes influyendo en la producción de reguladores (positivos o negativos) del sistema inmune de origen natural. La confirmación experimental de estos postulados dio origen a la presente invención y resolvió los aparentes conflictos en los efectos de la prolactina sobre la inmunidad.
Características de la invención
En un aspecto, puede utilizarse un compuesto inhibidor de prolactina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune en un mamífero que necesita dicho tratamiento, siendo dicho medicamento adecuado para la administración diaria programada de dicho compuesto inhibidor de prolactina en un momento predeterminado del día para reducir los niveles diurnos de prolactina en plasma del mamífero para aumentar la respuesta inmune del mamífero.
En otro aspecto, puede utilizarse un compuesto inhibidor de prolactina para la preparación de un medicamento, en el que dicho medicamento comprende además un compuesto estimulador de prolactina, en el que dicho compuesto inhibidor de prolactina y dicho compuesto estimulador de prolactina son administrables de manera separada o secuencial, siendo dicho medicamento adecuado para la administración diaria programada de dicho compuesto inhibidor de prolactina en un momento predeterminado del día para reducir los niveles diurnos de prolactina en plasma del mamífero y para la administración diaria programada de dicho compuesto estimulador de prolactina en un momento predeterminado del día para incrementar los niveles nocturnos de prolactina en plasma del mamífero para aumentar la respuesta inmune del mamífero.
Un aspecto de la invención se refiere a la utilización de un compuesto estimulador de prolactina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune de un mamífero que necesita dicho tratamiento, siendo dicho medicamento adecuado para la administración diaria programada de dicho compuesto estimulador de prolactina en un momento predeterminado del día, para aumentar los niveles nocturnos de prolactina en plasma del mamífero para aumentar la respuesta inmune del mamífero.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto inhibidor de prolactina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune de un mamífero que necesita dicho tratamiento, siendo dicho medicamento adecuado para la administración diaria programada de dicho compuesto inhibidor de prolactina en un momento predeterminado del día para reducir los niveles nocturnos de prolactina en plasma del mamífero para reducir la respuesta del mamífero.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos inhibidores de prolactina y estimuladores de prolactina para preparar medicamentos para ajustar la relación de fase entre los ritmos circadianos para prolactina y para una o más respuestas inmunes. El medicamento da como resultado la normalización (o reajuste) del ritmo circadiano para la prolactina para que se asemeje al de un sujeto joven sano. El medicamento también realiza la manipulación del ritmo circadiano para la prolactina para llevarlo a una relación de fase y amplitud con la sensibilidad inmunológica a prolactina, para ejercer un efecto amplificador sobre un aspecto predeterminado de la respuesta inmune.
"Disfunción inmune" o "alteración inmune" significa individual o colectivamente un estado de inmunodeficiencia o inmunodepresión (marcado por la incapacidad o la capacidad reducida para montar una respuesta inmune contra un patógeno u otra dolencia tal como un tumor) y/o un estado de actividad inmune con objetivo erróneo tal como autoinmunidad. Inmunodeficiencia e inmunodepresión incluyen situaciones en las que un sujeto tiene una capacidad reducida para montar una respuesta de células T o una respuesta de células B (como se demuestra, por ejemplo, mediante reacción linfocitaria mixta reducida, hipersensibilidad de tipo retardado reducida o proliferación reducida de células T o B a un estímulo); o tiene capacidad reducida para producir citoquinas o linfoquinas o anticuerpos; o muestra expresión reducida de receptores de linfoquina o capacidad de presentación de antígeno reducida (como se demuestra por ejemplo mediante expresión reducida de Complejo Principal de Histocompatibilidad de Clase I o Clase II). Dicha capacidad reducida para montar una respuesta inmune puede ser el resultado de inmunodeficiencia congénita o adquirida o el resultado de quimioterapia o radiación, u otra inmunodepresión inducida por fármacos. Por consiguiente, una rectificación o mejoría de la disfunción inmune es la restauración total o parcial de una o más de las anteriores respuestas inmunes.
"Reductor de prolactina" es una sustancia o composición que tiene la capacidad de rebajar los niveles de prolactina circulante después de la administración a un mamífero; "potenciador de prolactina" es una sustancia o composición que tiene la capacidad de elevar los niveles de prolactina circulante, e incluye a la propia prolactina.
Los reductores de prolactina y potenciadores de prolactina se denominan colectivamente "moduladores de prolactina".
El "perfil de prolactina" de un sujeto en una representación de los niveles de prolactina circulante y su variación durante todo o parte de un periodo de 24 horas y, por lo tanto, una expresión de todo o parte del ritmo diario de prolactina en plasma del sujeto.
"Sano" es un sujeto joven y delgado libre de enfermedades incluyendo tumores, disfunciones del sistema inmune y alteraciones metabólicas. Un sujeto sano es un sujeto con un perfil de prolactina normal, es decir, un perfil de prolactina que no se aleja del valor de referencia de la especie y sexo de ese sujeto en más de un error estándar de la media (SEM). El perfil normal o de referencia para seres humanos varones y mujeres se representa en la figura 1.
Para evitar "falsos positivos" generalmente no se considerará que un sujeto tiene un perfil de prolactina anormal a menos que:
(a) el nivel diurno de prolactina en sangre del sujeto sea, como mínimo, 1 SEM mayor que el valor de referencia en dos (o más) puntos temporales durante el día separados por, como mínimo, uno y preferentemente por, como mínimo, dos horas; o
(b) el nivel diurno de prolactina en sangre del sujeto sea, como mínimo, 2 SEM mayor que el valor de referencia en un punto temporal durante el día; o
(c) el nivel nocturno de prolactina en sangre del sujeto sea, como mínimo, 1 SEM menor que el valor de referencia en dos (o más) puntos temporales separados (como en (a)); o
(d) el nivel nocturno de prolactina en sangre del sujeto sea, como mínimo, 2 SEM menor que el valor de referencia en un punto temporal durante la noche.
Los valores de referencia masculinos y femeninos humanos se representan en la figura 1. Un SEM durante las horas de vigilia (07:00-22:00) es de aproximadamente 1-2 ng/ml para varones y de aproximadamente 1-3 ng/ml para mujeres; un SEM durante la noche (22:00-07:00) es de aproximadamente 3 ng/ml para varones y aproximadamente 3-6 ng/ml para mujeres.
Las características del ritmo o perfil diario del nivel de prolactina a las que deben aproximarse o que deben cumplirse en seres humanos incluyen alcanzar niveles bajos de prolactina (2-7 ng/ml de plasma) para varones y 2-10 ng/ml para mujeres) durante la mayoría o todo el periodo de tiempo entre 07:00 y 22:00 h.
Idealmente, también debe alcanzarse un nivel máximo de prolactina entre las horas de 22:00 y 07:00 (preferentemente entre 1:00 y 4:00) (el máximo debe ser, como mínimo, de 10 ng/ml y más preferentemente entre 10-15 ng/ml para varones y, como mínimo, 15 ng/ml y preferentemente entre 15 y 25 ng/ml para mujeres).
Las ventajas del medicamento preparado según la presente invención incluyen:
-
regulación positiva de respuestas inmunes, cuando es necesario para combatir la enfermedad;
-
restauración de respuestas inmunes normales (disminución de la autoinmunidad, inmunodeficiencia).
Los efectos beneficiosos del medicamento propuesto según la presente invención pueden persistir a largo plazo incluso después de la interrupción de la administración de moduladores de prolactina.
Otras características y ventajas del medicamento preparado según la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción tomada junto con los dibujos adjuntos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es el ritmo diario o curva de perfil de prolactina de referencia para varones ("V") y mujeres ("M") sanos.
Las figuras 2 y 3 son diagramas de barras que muestran la relación entre la reacción linfocitaria mixta (MLR) y el momento del día de la administración de prolactina. Un asterisco indica una diferencia significativa respecto al control (p < 0,05; Prueba T de Student).
La figura 4 es el mismo tipo de diagrama que el de la figura 2, pero que muestra la relación entre MLR y el momento del día de la administración del potenciador de prolactina domperidona.
La figura 5 es el mismo tipo de diagrama que el de la figura 4, pero el potenciador de prolactina es 5HTP.
Las figuras 6A y 6B son el mismo tipo de diagramas que el de la figura 3, pero que muestran la relación entre la MLR y el momento del día de la administración de un reductor de prolactina; Figura 6A: 200 \mug de bromocriptina; Figura 6B: 50 \mug de bromocriptina.
La figura 7 es un diagrama de barras que muestra la relación entre la respuesta de células T al estímulo Concanavalina A (ConA) y el momento de la administración de bromocriptina.
La figura 8 es el mismo tipo de diagrama que el de la figura 7, pero para la respuesta de células B al estímulo lipopolisacárido (LPS).
La figura 9 es un diagrama de barras que muestra la relación entre respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) (hinchazón de la almohadilla plantar) y el momento del día de la administración de prolactina.
La figura 10 es el mismo tipo de diagrama que el de la figura 9, pero representa el porcentaje de inhibición media de la hinchazón de la almohadilla plantar en comparación con los controles positivos obtenidos de 4 experimentos. Un asterisco indica una diferencia significativa respecto al control positivo en milímetros de hinchazón de la almohadilla plantar (p < 0,008; Prueba T de Student).
La figura 11 es un diagrama de barras que muestra la relación entre número de células del timo y el momento del día de la administración de prolactina en ratones tratados y de control. Los resultados representan el número medio de células +/- SEM de 8-10 ratones por grupo. Un asterisco indica una diferencia significativa respecto al control (p < 0,01; Prueba T de Student).
La figura 12 es una serie de mediciones que representan el perfil de prolactina base para un varón (es decir, el perfil de prolactina normal para varones jóvenes sanos) BM, y, superpuestos a éste, perfiles del nivel de prolactina (ng/ml plasma), perfiles de prolactina antes de la terapia (línea negra) y durante la terapia (línea gris y línea de puntos) para un paciente varón que padece enfermedad de Crohn.
Las figuras 13 y 14 comprenden respectivamente el perfil de prolactina de base para mujeres BF y mediciones similares a las de la figura 12 para dos pacientes mujeres con artritis reumatoide.
Las figuras 15 y 16 comprenden respectivamente el perfil de prolactina de base para mujeres MB y mediciones similares a las de la figura 12 para dos pacientes mujeres con fibromialgia.
Efectos de la Modulación de Prolactina sobre las Respuestas Inmunes
Se ha descubierto que la alteración de los niveles de prolactina en un sujeto que tiene un sistema inmune normal (mediante la administración de prolactina o mediante la administración de sustancias que alteran los niveles de prolactina en sangre) aumenta o reduce la capacidad de un sujeto para montar una respuesta inmune a una provocación dada. Que el efecto sobre la respuesta inmune sea estimulador o supresor depende del momento del día en que se produce la alteración de los niveles de prolactina y de la naturaleza de la alteración. Por lo tanto, el aumento de los niveles en plasma de la hormona en o cerca de un momento en que la reactividad celular a un alto nivel de prolactina está en su máximo, en ratones preferentemente unas 10-12 horas después del alba (HALO), aumenta las respuestas inmunes normales (y respuestas inmunes a aloantígenos). A la inversa, la disminución de los niveles de prolactina en plasma en o cerca del máximo de sensibilidad, en ratones 4-12 HALO, preferentemente 10-12 HALO, suprime la respuesta inmune. Por otro lado, al hacer que los niveles de prolactina circulante aumenten en un momento en el que la sensibilidad celular a prolactina está en su mínimo, en ratones preferentemente en aproximadamente el momento del alba (20-24 HALO y 0-3 HALO; preferentemente 22-24 HALO y 0-2 HALO), a menudo (pero no siempre) se suprimen las respuestas inmunes.
Los datos experimentales descritos en el presente documento muestran que las inyecciones de prolactina (o la administración de potenciador de prolactina) 9-12 HALO causan un aumento de la respuesta linfocitaria mixta de ratones (MLR) a aloantígenos y un aumento de la proliferación de esplenocitos de ratón no estimulados en comparación con controles sin tratamiento previo. Las inyecciones de prolactina (o la administración de potenciador de prolactina) realizadas 16-24 HALO no tuvieron un efecto significativo sobre la MLR. Las inyecciones de prolactina (o la administración de potenciador) en el momento del alba dieron como resultado la inhibición significativa de la sensibilidad inmune del ratón (según lo medido mediante la MLR) en comparación con controles sin tratamiento previo. Estos resultados indican que el efecto de la modulación de prolactina in vivo de respuestas inmunes in vitro a antígeno extraño depende del momento del día. La respuesta in vivo al antígeno, medida mediante experimentos de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), también se describe en el presente documento. Como con la MLR anterior, las inyecciones de prolactina realizadas en el momento del alba a menudo (pero no siempre) inhibían la respuesta de hinchazón de la almohadilla plantar, lo que indicaba que la prolactina causaba una respuesta inmune reducida; sin embargo, la administración de prolactina a 10 HALO era significativamente estimuladora con respecto al control.
Un papel dependiente del momento del día para la prolactina en respuestas inmunes también es indicado por los resultados de experimentos en ratones que disminuyen los niveles de prolactina en sangre (mediante la administración de un reductor de prolactina) durante intervalos diarios específicos de sensibilidad inmune diaria a prolactina exógena (es decir durante un intervalo de aproximadamente 9-12 HALO en ratones y otro intervalo de aproximadamente 0 HALO en ratones). Estudios dependientes de la dosis con bromocriptina, un agonista de dopamina D2 que inhibe la secreción de prolactina endógena, indican que la bromocriptina ejercía una acción inhibidora sobre la respuesta de DTH a 10 HALO pero no a 0 HALO. También se descubrió que la bromocriptina es inhibidora para respuestas proliferativas de células T y B a estimulación mitogénica con concanavalina A (100%; p<0,01) o lipopolisacárido (47%; p<0,01) respectivamente, cuando se administraban a 10 pero no a 0 HALO.
Las anteriores respuestas inmunes in vitro e in vivo dependen de la activación de células T maduras. Las hormonas del timo son esenciales para la diferenciación de células T progenitoras en el timo. Además, las hormonas del timo potencian la actividad de células T periféricas (Baxevanis, C.N. y otros, Immunopharm 15: 73-84, 1988), la expresión antigénica del complejo principal de histocompatibilidad de clase II (Baxevanis, C.N. y otros, J. Immunol. 148: 1979-1984, 1992), y aumentan la función de presentación de antígeno (Tzehoval, E. y otros, Immunopharm. 18: 107-113, 1989), todos los cuales pueden promover la reactividad de MLR y DTH. Dado que la prolactina estimula la proliferación de células epiteliales del timo, así como la producción de hormonas del timo (Dardenne, M. y otros, Endocrinology 125: 3-12, 1989), la prolactina también debe tener un efecto sobre el número de células del timo. En efecto, se administraron inyecciones diarias de prolactina a ratones de 5 semanas de edad en el momento del alba o a 11 HALO durante un mes. El tratamiento con prolactina a 11 HALO aumentó significativamente el número de células del timo con respecto a los controles, mientras que las inyecciones de prolactina en el momento del alba no lo hicieron.
Los resultados anteriores indican los efectos inmunomoduladores de los niveles de prolactina y la relación de la sensibilidad celular a prolactina exógena (o potenciadores o reductores de prolactina), y el momento del día de la reducción o incremento de la prolactina.
Aunque los experimentos anteriores se realizaron en ratones, estos dependen de características del sistema inmune que son comunes a mamíferos que tienen un ritmo diario de prolactina incluyendo seres humanos. Estos resultados muestran que los niveles en sangre de prolactina pueden manipularse durante intervalos predeterminados para provocar un efecto deseable sobre el sistema inmune.
La alteración de los niveles de prolactina de un sujeto en momentos particulares del día proporciona métodos particulares de mejora de la sensibilidad inmune del sujeto o de restauración o aumento de respuestas inmunes normales o de mejora de respuestas inmunes anormales. El medicamento preparado según la presente invención puede utilizarse para aumentar la protección de sujetos que están inmunodeprimidos (o también de sujetos que no padecen inmunodepresión) contra la infección. El aumento de la respuesta inmune proporcionará un mayor nivel de protección contra patógenos invasores tales como virus, infecciones bacterianas o fúngicas en individuos susceptibles. El medicamento también será útil en el tratamiento de individuos que están inmunocomprometidos o son inmunodeficientes independientemente de la causa. Sujetos adicionales que podrían beneficiarse de este medicamento incluyen, sin limitación, receptores de aloinjerto, pacientes de cirugía, sujetos que padecen alergia, víctimas de quemaduras, pacientes de cáncer que reciben quimioterapia o terapia de radiación, pacientes que padecen infección por VIH o una inmunodeficiencia congénita tal como inmunodeficiencia combinada grave (SCID) o Síndrome de DiGeorge. Cualquier sujeto cuyo sistema inmune haya sido desregulado (pero no completamente destruido) por una afección congénita o clínica o por medicación se beneficiará de la presente invención. Un aumento de las respuestas inmunes también es valioso en grupos que comparten alojamientos comunes, tales como reclutas militares, campistas de verano, o víctimas de desastres o con los ancianos en residencias, que presentan un alto riesgo de contraer infecciones.
El medicamento preparado según la presente invención también puede utilizarse para reducir o eliminar daños a un sujeto causados por una reacción inmune perjudicial. Específicamente, sujetos que padecen enfermedades autoinmunes ya sean éstas, afecciones mediadas por o dependientes de células B, células T o ambas. Ejemplos no limitativos incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, oftalmopatía endocrina, uveorretinitis, la fase autoinmune de diabetes de Tipo 1, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, enfermedad de Grave, glomerulonefritis, trastorno hepatológico autoinmune, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune y enfermedad de Crohn. Los sujetos que padecen inflamación que tiene características de reacción inmune (por ejemplo anafilaxis, reacción alérgica) también se beneficiarían del presente método de tratamiento. El medicamento también es útil en el tratamiento de receptores de transplantes de tejido u órganos para reducir el rechazo al aloinjerto inducido por el huésped.
Utilización de Moduladores de Prolactina para Alterar la Respuesta Inmune (a) Ajuste de los Ritmos de Prolactina de Sujetos con Disfunción Inmune
Se sabe que mamíferos adultos jóvenes sanos de una especie (y sexo) dados, por ejemplo seres humanos, (que padecen trastornos no hormonales o metabólicos o cáncer u otra infección o dolencia) tienen ritmos o perfiles diarios del nivel de prolactina altamente predecibles. La curva del valor de referencia para varones y mujeres humanos sanos en la figura 1 se obtiene de dichos individuos sanos jóvenes.
También se sabe que las personas que padecen disfunción inmune tienen ritmos de prolactina anormales. Nicoletti, supra; Vidaller, supra; Gerli, supra; McMurray, supra, Fraga, A. y otros, Arthritis Rheum. 32: 524, 1989; y Laualle, C., J. Rheumatol. 14: 266, 1987.
La relación de fase entre los máximos diarios del ritmo de estímulo (prolactina en plasma) y la respuesta (ritmo inmunocelular) a prolactina es de importancia crítica para el estado de la función inmune. Puede esperarse que los factores ambientales y farmacéuticos que influyen sobre cualquiera de estos ritmos afecten a la función inmune. Además, los cambios de fase en cualquiera o ambos de estos ritmos pueden asociarse con trastornos inmunológicos, así como cáncer (Bartsch, C. y otros, J. Pineal Res. 2: 121-132, 1985; Bartsch, C. y otros, Cancer 64: 426-433, 1989).
Por ejemplo, las personas con enfermedad autoinmune habitualmente tienen hiperprolactinemia durante el día, especialmente en AM después del amanecer momento en el cual, en seres humanos, se cree que el exceso (por encima del valor de referencia) de prolactina desregula la función inmune. Ajustando (reduciendo) los niveles de prolactina diurnos de dichos individuos la desregulación de la función inmune puede rectificarse o mejorarse. En términos de los experimentos anteriores esto sería equivalente a un animal cuya función inmune se ha desregulado mediante la administración de prolactina, por ejemplo a cero HALO. La función inmune puede restaurarse mediante la administración de un reductor de prolactina a cero HALO.
Las personas con disfunción inmune se benefician, por lo tanto, de manera significativa mediante el ajuste de sus ritmos diarios de prolactina (según se expresa mediante su perfil de prolactina) para cumplir con o aproximarse a la curva de prolactina normal o de referencia de la figura 1. Un perfil ajustado se aproxima a un perfil normal o sano, si la totalidad o una parte del perfil anormal se mueve en la dirección correcta en, como mínimo, 2 ng/ml.
Este ajuste puede conseguirse mediante la administración a dichos individuos de uno o ambos de los siguientes:
un reductor de prolactina en un primer momento predeterminado (o en más de un primer momento predeterminado) y en una primera cantidad eficaz para reducir los niveles de prolactina diurnos, si estos niveles son demasiado altos; y
un potenciador de prolactina en un segundo momento predeterminado (o en más de un segundo momento predeterminados) y en una segunda cantidad eficaz para aumentar los niveles de prolactina nocturnos, si estos niveles son demasiado bajos.
En general, si se va a administrar una sustancia que altera el nivel de prolactina, debe realizarse una asignación apropiada con respecto al momento de la administración para permitir que esa sustancia (dependiendo de sus propiedades farmacocinéticas) afecte a niveles de prolactina de modo que los niveles de prolactina sean modificados durante el momento del día apropiado. Por lo tanto, la sustancia que altera la prolactina se administrará de la siguiente manera:
(a) si se administra prolactina, se administrará durante el intervalo de tiempo en que es necesario elevar los niveles de prolactina;
(b) si se administra un potenciador de prolactina diferente de prolactina, se administrará durante o ligeramente antes del intervalo de tiempo en el que en necesario elevar los niveles de prolactina (cuán antes depende de las propiedades farmacocinéticas: generalmente 0-3 horas antes será eficaz); y
(c) si se administra un reductor de prolactina, también se administrará durante o ligeramente antes del momento en el que es necesario reducir los niveles de prolactina (de nuevo, 0-3 horas antes será generalmente eficaz).
La expresión "potenciador de prolactina" incluye prolactina así como sustancias que aumentan los niveles de prolactina circulante (por ejemplo, estimulando la secreción de prolactina). Ejemplos no limitativos de un potenciador de prolactina incluyen prolactina; melatonina; antagonistas de dopamina tales como metoclopramida, haloperidol, pimozida, fenotiazina, domperidona, sulpirida y clorpromazina; agonistas de serotonina, es decir, inhibidores de MAO, por ejemplo, pargilina, análogos sintéticos de morfina, por ejemplo, metadona; antieméticos, por ejemplo, metoclopramida; estrógenos; y diversos otros agonistas de serotonina, por ejemplo, triptófano, 5-hidroxitriptófano (5-HTP), fluoxitano y dexfenfluramina. Además, las sales no tóxicas de los anteriores compuestos potenciadores de prolactina formadas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables también son útiles en la puesta en práctica de la presente invención. Se ha descubierto que la metoclopramida es particularmente útil en la puesta en práctica de la presente invención.
Los ejemplos no limitativos de reductores de prolactina incluyen agonistas de dopamina que inhiben la prolactina tales como dopamina y ciertos compuestos inhibidores de prolactina relacionados con el cornezuelo del centeno. Ejemplos no limitativos de agonistas de dopamina son 2-bromo-alfa-ergocriptina; 6-metil-8 beta-carbobenciloxi-aminoetil-10-alfa-ergolina; 8-acilaminoergolinas, son 6-metil-8-alfa-(N-acil)amino-9-ergolina y 6-metil-8 alfa-(N-fenilacetil)amino-9-ergolina; ergocornina; 9,10-dihidroergocornina; y ergolinas D-2-halo-6-alquil-8-sustituidas, por ejemplo, D-2-bromo-6-metil-8-cianometilergolina; carbi-dopa y L-dopa; y lisurida. Además, las sales no tóxicas de los compuestos reductores de prolactina formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables también son útiles en la puesta en práctica de la presente invención. Se ha descubierto que la bromocriptina o la 2-bromo-alfa-ergocriptina son particularmente útiles en la puesta en práctica de la presente invención.
Se espera que la modulación de respuestas inmunes inducida por potenciadores o reductores de prolactina sea dependiente de la dosis en un intervalo de dosificaciones.
En el tratamiento de mamíferos, generalmente, las dosificaciones del reductor y/o potenciador de prolactina, respectivamente, se administran cada una, generalmente una vez al día, generalmente durante un periodo que varía entre aproximadamente 10 días y aproximadamente 180 días, pero el tratamiento puede continuar indefinidamente (si fuera necesario o deseado) durante meses o incluso años. El reductor de prolactina preferido (bromocriptina de liberación acelerada) se administra diariamente a niveles de dosificación que varían entre aproximadamente 3 microgramos y aproximadamente 100 microgramos, preferentemente entre aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente 40 microgramos, por kg de peso corporal, y el potenciador de prolactina preferido (metoclopramida) se administra diariamente a niveles de dosificación que varían entre aproximadamente 5 microgramos y aproximadamente 200 microgramos, preferentemente entre aproximadamente 5 microgramos y aproximadamente 100 microgramos, por kg de peso corporal por día para modificar, o alterar, el perfil de prolactina.
La administración de cualquiera o ambas sustancias que alteran la prolactina puede continuar durante un tiempo suficiente para reajustar el ritmo circadiano de prolactina en plasma a la fase y amplitud modificadas mediante la administración de la sustancia que altera la prolactina, momento en el cual puede interrumpirse el tratamiento. Si el sujeto sufre una recaída, el tratamiento puede retomarse. El tiempo necesario para el reajuste varía pero generalmente está en el intervalo de 30-180 días.
En el tratamiento de seres humanos, en particular, el reductor de prolactina (bromocriptina de liberación acelerada) se administra generalmente a niveles de dosificación diarios que varían entre aproximadamente 3 microgramos y aproximadamente 100 microgramos, preferentemente entre aproximadamente 10 microgramos y aproximadamente 40 microgramos, por kg de peso corporal (habitualmente 0,2-1,5 mg/persona/día; preferentemente 0,8-8 mg). El potenciador de prolactina metoclopramida se administra generalmente a niveles de dosificación diarios que varían entre aproximadamente 1 microgramo y aproximadamente 50 microgramos, preferentemente entre aproximadamente 5 microgramos y aproximadamente 20 microgramos, por kg de peso corporal por día. (Por persona el intervalo de dosificaciones diarias de metoclopramida es habitualmente de 0,5 a 5,0 mg; preferentemente 0,5 a 2,0 mg). Dicho tratamiento (usando uno o ambos tipos de sustancias que alteran la prolactina) continúa habitualmente durante un periodo de tiempo que varía entre aproximadamente 10 días y habitualmente aproximadamente 180 días, dando como resultado la modificación y reajuste de las funciones inmunes del paciente a la de una persona sana, joven y delgada, momento en el cual puede interrumpirse el tratamiento. Para algunos pacientes (por ejemplo pacientes en estado físico particularmente malo, o aquellos de edad avanzada) puede no ser posible reajustar su ritmo de prolactina en los periodos de tiempo anteriores y dichos pacientes pueden requerir un tratamiento más largo, o incluso continuo, con potenciadores y/o reductores de prolactina. La información sobre dosificación y temporización expuesta anteriormente está diseñada para bromocriptina y metoclopramida y deberá ser alterada para otros agentes que utilicen la metodología de dosificación y temporización que se da a conocer en el presente documento.
En la práctica, un compuesto reductor de prolactina, y/o un potenciador de prolactina se utilizan para preparar un medicamento adecuado para administración diaria a un sujeto, preferentemente por vía oral, o mediante inyección subcutánea, intravenosa o intramuscular. También pueden emplearse sistemas de administración dérmica por ejemplo, parches cutáneos, así como supositorios y otros sistemas bien conocidos para la administración de agentes farmacéuticos. El tratamiento dura generalmente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 180 días de media en seres humanos. La administración del reductor de prolactina y/o potenciador de prolactina de esta manera reajustará de este modo la fase y amplitud de los osciladores neurales que controlan el sistema inmune para rectificar o mejorar la función inmune a largo plazo (por ejemplo, varios meses o años). Una mejora o mejoría de la función inmune puede evaluarse mediante la observación de la restauración parcial o total de la capacidad de montar una respuesta inmune como se ha descrito anteriormente en conexión con la definición de disfunción inmune. En el caso de enfermedad autoinmune, una mejora o mejoría puede evaluarse mejor mediante una reducción significativa o desaparición de un síntoma clínico asociado con inflamación causada por la enfermedad autoinmune, por ejemplo: dolor o hinchazón o rigidez articular en artritis reumatoide; número de ataques principales en esclerosis múltiple crónica recurrente; estabilización o mejora de la función motora en esclerosis múltiple progresiva crónica; inflamación intestinal en el caso de enfermedad de Crohn; y mediciones serológicas (tales como un anticuerpo para ADN de cadena doble, componentes del complemento y complejos inmunes circulantes), número y gravedad de erupciones cutáneas o mialgias, artralgia, leucopenia, o trombocitopenia para lupus eritematoso sistémico. Los síntomas que pueden utilizarse para monitorizar la eficacia de un régimen en enfermedad autoinmune generalmente se conocen bien en la técnica.
La capacidad de mejora para conseguir una respuesta inmune contra la infección también puede medirse ensayando el agente infeccioso.
Las siguientes directrices más específicas se seguirán generalmente para determinar inicialmente la temporización de la administración de bromocriptina, durante un periodo de tratamiento de aproximadamente 26 semanas:
a) Semana 1 a Semana 6. Primera Dosificación: Si cualquiera de los niveles de prolactina de un paciente a las 07:00, 08:00, 16:00 o 19:00 es igual a o mayor que 5,0 ng/ml para varones o 7,0 ng/ml para mujeres, entonces 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada se administraban a las 06:00 diariamente.
Segunda Dosificación: Comenzando en la semana 3, una segunda dosificación que comprende 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada también se administra a las 10:30 diariamente.
b) Semana 7 a Semana 12. Primera Dosificación: Si cualquiera de los valores de prolactina a las 07:00, 08:00, 16:00 o 19:00 sigue siendo igual a o mayor que 5,0 ng/ml para varones o 7,0 ng/ml para mujeres, entonces 1,6 mg de bromocriptina de liberación acelerada se administran a las 06:00. En caso contrario, 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada se administran a las 06:00 diariamente.
Segunda Dosificación: además, si el nivel de prolactina a las 19:00 es menor que o igual a 1,5 ng/ml para varones o mujeres, entonces la segunda dosificación de 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada se administra a las 08:30 diariamente en lugar de a las 10:30. Si el nivel de prolactina a las 19:00 es mayor de 1,5 ng/ml para varones y mujeres, entonces la segunda dosificación sigue administrándose a las 10:30 diariamente.
Si el nivel de prolactina a las 19:00 es menor de 1,0 ng/ml para varones y mujeres, entonces no hay administración de la segunda dosificación.
c) Semana 13 a Semana 26. Para la primera y segunda dosificaciones las reglas son las mismas que las expuestas para las Semanas 7-12, sujetas a lo siguiente:
(i)
Si el nivel de prolactina a las 16:00 o a las 19:00 es igual a o mayor que 5,0 ng/ml para varones o 7,0 ng/ml para mujeres, entonces se añaden 0,8 mg adicionales de bromocriptina de liberación acelerada a la primera dosificación, a menos que el paciente ya esté recibiendo 2,4 mg de bromocriptina en total. En ese caso, los 0,8 mg adicionales de bromocriptina de liberación acelerada se añaden a la segunda dosificación;
(ii)
Si el nivel de prolactina a las 19:00 es menor de 1,5 ng/ml para varones o mujeres, entonces el momento de la segunda dosificación se ajusta administrándola 2 horas antes; y
(iii)
Si cada uno de los niveles de prolactina a las 08:00, 16:00 y 19:00 es menor de 1,0 ng/ml para varones o mujeres, entonces se restan 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada de la segunda dosificación o, si no hay segunda dosificación, entonces se restan 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada de la primera dosificación. En la gran mayoría de los pacientes, la primera dosificación debe comprender un mínimo de 0,8 mg de bromocriptina de liberación acelerada.
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Los programas de tiempo y cantidad dados anteriormente pretenden ser directrices para la administración de bromocriptina y los expertos en la materia pueden ajustar adicionalmente la temporización y cantidad precisas de administración de bromocriptina en base al perfil de prolactina real o a niveles de prolactina claves de un paciente a tratar. Por ejemplo, si un paciente no responde (o no responde adecuadamente) a una dosificación o dosificaciones dadas (por ejemplo 0,8 mg) ésta (o éstas) pueden aumentarse (por ejemplo a 1,6 mg).
Cuando sea necesario, puede administrarse metoclopramida (generalmente el intervalo de dosificación diaria es de 0,5-5,0 mg/persona; el intervalo de dosificación diaria preferente es de 0,5-2,0 mg/persona) una vez aproximadamente una hora antes de acostarse.
Por supuesto, las anteriores dosificaciones están sujetas a optimización y se espera que haya dosificaciones eficaces mínima y máxima. En otras palabras, el ajuste del ritmo o niveles de prolactina para regular la respuesta inmune se producirá en un intervalo de dosificación específico. (Esto se ilustra también en el Ejemplo 2 a continuación para la regulación negativa de respuestas inmunes utilizando bromocriptina como modulador de prolactina).
La preparación de un medicamento para modular el sistema inmune reajustando el perfil del nivel de prolactina de un sujeto vertebrado (animal o ser humano) que tiene un perfil de prolactina aberrante, para que cumpla o se aproxime a los perfiles de prolactina para miembros sanos jóvenes de la misma especie y sexo (por ejemplo el valor de referencias de las figuras 12 y siguientes), comprende preparar dicho medicamento para la administración de un reductor de prolactina, o un potenciador de prolactina, o ambos, a dosificaciones y tiempos predeterminados dictados por el perfil de prolactina aberrante (previo al tratamiento) del sujeto a tratar. Las cantidades de reductores y/o potenciadores de prolactina que se necesitan para provocar esta modificación están dentro de los mismos intervalos que se han expuesto anteriormente, pero el momento o momentos de administración de estos moduladores de prolactina viene determinado por la referencia a cuanto y cuando el perfil aberrante difieren del perfil de prolactina normal (curva del valor de referencia). Métodos para determinar las cantidades y la temporización de la administración también se exponen en la Solicitud Internacional Número PCT US93/12701 y en una Solicitud Internacional presentada el 23 de junio de 1995 que reivindica prioridad de la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de serie 08/264.558 presentada el 23 de junio de 1994. Una forma de dosificación preferente de bromocriptina de liberación acelerada se dio a conocer en la Solicitud Internacional Nº. PCT/US94/14994.
(b) Aumento de la Respuesta Inmune
Tal como se ilustra en los Ejemplos 1-5, la presente invención posibilita la preparación de un medicamento para aumentar respuestas inmunes (por ejemplo respuesta de células T o respuesta de células B aumentada etc., tal como se ha descrito anteriormente en relación con la definición de disfunciones inmunes) para aumentar la capacidad de un sujeto para luchar contra la infección. Esto puede conseguirse mediante la administración de prolactina u otro potenciador de prolactina en un momento predeterminado durante un periodo de 24 horas en el que mayores niveles de prolactina en el torrente sanguíneo potencian la respuesta inmune.
En ratones, las inyecciones de prolactina o la administración de potenciadores de prolactina demostraron ser inmunoestimuladoras durante el intervalo de 4-12 HALO, tiempo durante el cual el sistema inmune responde positivamente a niveles de prolactina aumentados.
En el tratamiento de cualquier mamífero que tiene un ritmo diario de prolactina, debe determinarse primero el intervalo apropiado de inmunosensibilidad positiva a un aumento de prolactina. Esto puede conseguirse mediante experimentos similares a los de los Ejemplos 1-5. En lugar de mediciones de MLR o DTH, pueden utilizarse ensayos bien conocidos de proliferación de linfocitos o activación de linfocitos o métodos de caracterización de linfocitos para evaluar el efecto de un aumento de prolactina. Una vez identificado un punto temporal en el intervalo de tiempo apropiado, puede realizarse la administración del potenciador de prolactina. El momento de la administración puede optimizarse adicionalmente repitiendo experimentos tales como los de los Ejemplos 1-5 en puntos temporales separados de (por ejemplo en un intervalo de 3 horas) un punto temporal en el que se ha descubierto que la potenciación de prolactina era eficaz para aumentar la respuesta inmune.
El establecimiento del intervalo de dosificación eficaz así como de la cantidad óptima está al alcance de los expertos en la materia. Por ejemplo, las dosificaciones para mamíferos pueden determinarse comenzando con una dosis relativamente baja (por ejemplo, 0,8 mg de bromocriptina o 0,5 mg de metoclopramida), aumentándola progresivamente (por ejemplo logarítmicamente) y evaluando las respuestas inmunes del mamífero según métodos bien conocidos, como se detalla en los Ejemplos 1-5 a continuación. La dosificación óptima será la que genera la máxima o mínima MLR, respuesta de DTH, recuento de células del timo u otras mediciones de sensibilidad inmune. Un intervalo de dosificación eficaz será uno que causa, como mínimo, una alteración estadísticamente significativa de, como mínimo, una medición de la respuesta inmune.
Para mamíferos, generalmente la cantidad de potenciador de prolactina para aumentar la respuesta inmune estará en el intervalo de 1 a 50 \mug/kg/día.
Si el potenciador es prolactina, el intervalo será de 10 a 1000 ng/kg/día.
Para seres humanos, las cantidades de prolactina serán generalmente las mismas que anteriormente; las de domperidona serán de 0,17 a 17 mg/kg/día; 5HTP, 1 a 50 mg/kg/día.
Sin limitación a ninguna teoría, se formula la hipótesis de que la administración diaria de prolactina exógena o el aumento de niveles de prolactina endógena media un estado de preactivación celular coordinado que prepara a las células para la sensibilidad inmune. La estimulación con prolactina de linfocitos induce la activación de ornitina descarboxilasa, proteína quinasa C nuclear, producción de IL-2, y expresión del receptor de IL-2 necesaria para respuestas potenciadas a antígeno extraño (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5-13, 1991; Russel, D.H., Trends Pharm. Sci. 10: 40-44, 1989). Puesto que se han identificado receptores de prolactina en polimorfonucleocitos y macrófagos, así como linfocitos (Gala, R.R., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 198: 5-13, 1991), esta "preactivación" puede servir para dirigir diversas actividades celulares que potencian respuestas inmunes (por ejemplo, MLR y DTH), incluyendo la producción de hormonas del timo que se sabe que estimulan la MLR (Baxevanis, C.N. y otros, Immunopharm 15: 73-84, 1988), la producción de citoquinas (Tzehoval, E. y otros, Immunopharm. 18: 107-113, 1989) y la potenciación de la capacidad de presentación de antígeno aumentando la expresión del MHC de clase II (Baxevanis, C.N. y otros, J. Immun. 148: 1979-1984, 1992) y/o posiblemente antígenos de B7.
En base a observaciones anteriores en otros sistemas fisiológicos, la fase (es decir el máximo diario) de este ritmo de respuesta inmunocelular a prolactina puede determinarse de forma directa o central mediante otros factores humorales o neurales. Los factores humorales incluyen, por ejemplo, corticoides (Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc. 113: 422-431, 1984; Meier, A.H. y otros, Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Cincotta, A.H. y otros, J. Endocrinol. 120: 385-391, 1989). Los factores neurales incluyen, por ejemplo, dopamina (Emata, A.C. y otros, J. Exp. Zool. 233: 29-34, 1985; Cincotta, A.H. y otros, Chronobiol. Int. (en prensa); Miller, L.J. y otros, J. Interdisc. Cycles Res. 14: 85-94, 1983). Debe aclararse que la variación diaria de la sensibilidad inmunológica a prolactina es distinta del bien establecido ritmo circadiano de la actividad inmune (Fernandez, J. en Biologic Rhythms in Clinical and Laboratory Medicine (eds. Y. Touitou & E. Haus) 493-503, 1992).
La presente invención puede entenderse mejor mediante experimentos descritos en los Ejemplos a continuación. Estos Ejemplos deben considerarse solamente como ilustrativos de los principios de la invención.
Ejemplo 1 Efectos de prolactina dependientes del momento del día sobre la reacción linfocitaria mixta de una vía
Grupos (n=3-6) de ratones BALB/c y C57BL/6 machos adultos (Charles River, Wilmington, MA) se mantuvieron desde el momento del nacimiento en fotoperiodos diarios de 12 horas. Prolactina ovina disponible de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) se inyectó por vía intraperitoneal (1 mg/kg de peso corporal, 20 \mug/animal/día durante 10 días) a 0/24, 4, 8, 12, 16 ó 20 HALO. Un grupo de control permaneció sin tratar. Células esplénicas individuales (células respondedoras) se obtuvieron a continuación de ratones de control o experimentales mediante métodos estándar, se lisaron los eritrocitos, y los esplenocitos se resuspendieron en RPMI 1640 (Gibco, Grand Island, Nueva York), se suplementaron con L-glutamina 1 mM, penicilina al 1%/estreptomicina, HEPES 0,01 M, y suero normal de ratón termoinactivado al 1%. Se obtuvieron células esplénicas estimuladoras de ratones C57BL/6 machos normales, se irradiaron con 4000 rad de irradiación gamma, se lavaron con Solución salina equilibrada de Hank, y se resuspendieron en medio de cultivo. Se añadieron 5X10^{5} células respondedoras a 5X10^{5} células estimuladoras o medio solo en un volumen total de 0,2 ml en placas de 96 pocillos de fondo plano. Después de 96 h, se ensayó la proliferación celular mediante incubación con 1 \muCi de ^{3}H-timidina (New England Nuclear, Boston, MA) y, después de 18 horas adicionales, las células se recogieron y se contaron en un contador de centelleo. Las suspensiones celulares de cada animal se ensayaron por sextuplicado y se expresaron como la media +/- SEM de 3-6 ratones por grupo. La figura 2 muestra un experimento representativo de tres experimentos diferentes.
Como puede verse en referencia a la figura 2, inyecciones de prolactina realizadas 4-12 HALO aumentaron sustancialmente (114%, p < 0,05) la respuesta de MLR a aloantígenos, también aumentó (en una menor, aunque aún significativa, medida) la proliferación de esplenocitos respondedores no estimulados de animales tratados en comparación con los controles negativos. Debe observarse que las inyecciones realizadas 16-20 HALO no tuvieron ningún efecto significativo sobre la respuesta de MLR. Adicionalmente, las inyecciones en el momento del alba (0/24 HALO) dieron como resultado una inhibición del 66% de la MLR en comparación con los controles.
Por lo tanto, el experimento de este ejemplo ilustra dramáticamente la importancia de la temporización de los aumentos del nivel de prolactina. El aumento de la cantidad de prolactina circulante en diferentes momentos causa un aumento de la respuesta inmune a aloantígeno o la supresión de la respuesta inmune a aloantígeno o no produce ningún efecto significativo.
Los anteriores resultados se repitieron en otro experimento similar cuyos resultados se muestran en la figura 3 (n=5).
Ejemplo 2 Efectos dependientes del momento del día de bromocriptina sobre respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado específicas de hapteno
A ratones BALB/c machos adultos (5-6 ratones por grupo) mantenidos en fotoperiodos diarios de 12 horas se les inyectó diariamente durante 12 días bromocriptina a 0,5, 1,5, 2,5 ó 5,0 mg/kg de peso corporal a 0 ó 10 HALO. Un grupo de control permaneció sin tratar. Seis días después del inicio del tratamiento con fármacos, los ratones tratados y de control positivo (sensibilizados pero sin bromocriptina) se sensibilizaron a arsonato de azobenceno (ABA) mediante inyección subcutánea de 3,0X10^{7} células esplénicas masculinas acopladas con ABA (Bach, B.A. y otros, J. Immunol. 121: 1460-1468, 1978). Un grupo de control negativo permanecía sin sensibilizar. Seis días después de la sensibilización, todos los ratones fueron atacados en la almohadilla plantar con 30 \mul de solución de ABA 10 mM. Las almohadillas plantares se midieron 24 horas después y la respuesta de hinchazón se determinó restando el grosor de la almohadilla plantar no inyectada del de la inyectada. La figura 10 representa el porcentaje de inhibición media de la hinchazón de la almohadilla plantar en comparación con los controles positivos obtenidos de 4 experimentos.
Como puede verse en la figura 10, diferentes cantidades de bromocriptina produjeron diferentes efectos sobre el sistema inmune dependiendo del momento de su administración. Por lo tanto, a 0 HALO, 0,5 mg/kg o 1,5 mg/kg o 2,5 mg/kg de bromocriptina no tuvieron ningún efecto significativo en la inhibición de la hinchazón de la almohadilla plantar. 5,0 mg/kg de bromocriptina administrada a 0 HALO produjeron una inhibición significativa de las respuestas de DTH (es decir, tuvieron un efecto inmunodepresor significativo).
Por otro lado, a 10 HALO, dosificaciones de 1,5, 2,5 y 5,0 de bromocriptina tuvieron un efecto supresor significativo. Esto indica que el efecto inhibidor (es decir inmunodepresor) de DTH de bromocriptina, cuando la bromocriptina se administra a 10 HALO, es mucho mayor que si se administra a 0 HALO. La bromocriptina inhibe la secreción de prolactina en ratones durante aproximadamente 4-6 horas cuando se administra a 1,5 mg/kg y durante aproximadamente 16 horas cuando se administra a 5 mg/kg. Por lo tanto, la dosificación de 5,0 mg/kg a 0 HALO produjo una supresión de larga duración de la prolactina endógena que, lo más probablemente, se trasladó a la ventana de inmunosensibilidad a prolactina. Estos resultados muestran que la dosificación de reductor de prolactina no debe ser lo suficientemente alta como para destruir el ciclo de nivel de prolactina diario del mamífero tratado, pero debe mantenerse a niveles que reduzcan la prolactina sustancialmente sólo durante el intervalo del día deseado. Los resultados de este Ejemplo 2 también muestran que la sensibilidad inmune a prolactina obedece a un ritmo diario. El experimento de este Ejemplo 2 también da a conocer un método para determinar la dosificación o el intervalo de dosificación apropiado para un modulador de prolactina.
El mismo tipo de experimento se realizó con prolactina administrada a 20 \mug por animal por día durante 12 días a 0 HALO o a 11 HALO. La respuesta de DTH (expresada como hinchazón de la almohadilla plantar en mm) se muestra en la figura 9 en comparación con control negativo y positivo. El asterisco indica una diferencia significativa con respecto al control positivo.
Los anteriores experimentos de DTH validan la utilidad de la presente invención para aumentar y suprimir respuestas inmunes, incluyendo respuestas inmunes a aloantígeno (por ejemplo, rechazo a aloinjerto).
Ejemplo 3
El experimento de MLR del Ejemplo 1 se repitió pero se administró bromocriptina (200 \mug/animal/día o 50 \mug/
animal/día) durante 7 días a 0 y 9 HALO. Los resultados se muestran en la figura 6 (A y B). Se descubrió que la bromocriptina (reducción de prolactina) no tenía ningún efecto sobre la MLR a 0 HALO pero era significativamente inhibidora a 9 HALO.
También se descubrió que la bromocriptina (50 \mug/animal/día durante 10 días) era significativamente más inhibidora de respuestas proliferativas de células T y células B a estimulación mitogénica con concanavalina A (ConA) en el medio de cultivo (100% de inhibición; p<0,01) (figura 7) o lipopolisacárido (47% de inhibición; p<0,01) (figura 8) cuando se administraba bromocriptina a 10 HALO en comparación con la administración de la misma cantidad de bromocriptina a 0 HALO en experimentos de MLR similares a los del Ej. 1. Esto apoya la existencia de un ritmo diario de sensibilidad inmune a prolactina.
Ejemplo 4 Efecto dependiente del momento del día de potenciadores de prolactina sobre la mlr
El experimento del Ejemplo 1 se repitió, pero el potenciador de prolactina domperidona (que no atraviesa la barrera hematoencefálica) se administró a ratones (n=5 por grupo) a 23 y a 10 HALO a ratones en una cantidad de 1,7 mg/kg/día durante siete días. Los resultados, que se muestran en la figura 4, son que la domperidona aumentó significativamente la MLR cuando se administraba a 10 HALO pero no a 23 HALO. El mismo experimento se realizó con 5-hidroxitriptófano (5-HTP) en una cantidad de 25 mg/kg/día durante siete días. De nuevo, 5HTP no cambió la MLR cuando se administraba a 0 HALO pero aumentó significativamente la MLR cuando se administraba a 9 HALO. Los resultados están en la figura 5. Estos experimentos muestran que el aumento de prolactina puede conseguirse indirectamente mediante la administración de sustancias que elevan los niveles de prolactina circulante (en sangre).
Ejemplo 5 Efectos de prolactina dependientes del momento del día sobre el número de células del timo
A ratones BALB/c machos adultos (5 semana de edad) (8-10 animales/grupo) mantenidos en fotoperiodos diarios de 12 horas se les inyectó diariamente durante 28 días prolactina ovina (2,25 mg/kg) a 0 u 11 HALO. Un grupo de control permaneció sin tratar. El día 29 se extirparon los timos, se obtuvieron suspensiones celulares mediante disociación mecánica, y el número total de células se determinó contando en una cámara de hemocitómetro. Los resultados de la figura 11 representan el número medio de células +/- SEM de 8-10 ratones por grupo.
Como puede verse en referencia a la figura 11, el tratamiento con prolactina a 11 HALO aumentó significativamente al 42% el número de células del timo con respecto a los controles (p < 0,01) mientras que las inyecciones de prolactina en el momento del alba no lo hicieron. Estos resultados indican que el efecto estimulador de la prolactina sobre el sistema inmune se extiende a las células del timo. Adicionalmente, estos descubrimientos también apoyan que la sensibilidad inmune se rige por un ritmo circadiano.
En los siguientes Ejemplos 6-10, pacientes con diversas enfermedades autoinmunes fueron tratados con bromocriptina para normalizar (o acercar a lo normal) y ajustar sus perfiles de prolactina diarios. Como resultado, la función inmune de estos individuos mejoró en que, como mínimo, un síntoma debido a la inflamación asociada con las enfermedades autoinmunes que padecía cada individuo se redujo de forma medible y/o la medicación se redujo o se interrumpió.
Ejemplo 6 Enfermedad de Crohn
Al sujeto (varón; 20 años) se le diagnosticó enfermedad de Crohn en 1992 en base a cirugía exploratoria y rayos X con bario. Aproximadamente 12 pulgadas del intestino delgado estaban inflamadas. El sujeto recibió prednisona 40 mg/día tendiendo a cero durante un periodo de 16 semanas.
El perfil de prolactina de 24 horas previo a la terapia (generado aproximadamente 5 meses después de que dejó de tomar prednisona) se muestra gráficamente como la línea marcada como "Visita 1" en la figura 12. Ésta muestra niveles de prolactina que son demasiado altos durante todo el día. Al sujeto se le administraron 1,25 mg de bromocriptina a las 08:30 h cada día durante 20 semanas. Se generó un perfil de reevaluación para este sujeto después de 20 semanas de tratamiento y se muestra gráficamente con la línea marcada como "Visita 2" en la figura 12. (Ya en la Visita 2, el área bajo la curva de prolactina diurna se redujo sustancialmente, lo que muestra un avance, pero la prolactina seguía demasiado alta de 10:00-13:00 y de 16:00-22:00. La eliminación del máximo matinal temprano indeseable también se observó). A partir de este momento, la dosificación se aumentó hasta 2,5 mg por día a las 08:30 h para conseguir niveles de prolactina más bajos durante el día. Los efectos de este cambio de dosificación sobre el perfil de prolactina posterior del paciente (generado 10 meses después del comienzo de la administración de 2,5 mg) se muestran en la línea marcada como Visita 3 en la figura 1, que muestra que los niveles de prolactina masculinos diurnos del sujeto estaban entre 2 y 7 ng/ml para la mayoría del periodo diurno (07:00-22:00) y su perfil de prolactina se aproximaba al perfil estándar durante el día.
A los 15 meses desde el comienzo de la terapia, el sujeto aún no tenía un máximo nocturno apropiado, aunque los niveles diurnos de prolactina habían mejorado claramente. Se continuó la terapia de bromocriptina a 2,5 mg/día durante 24 semanas más (terapia total 20 meses).
Las mejoras clínicas para este paciente incluían: (1) se evitó la resección quirúrgica en este periodo de tiempo (3 años); (2) no se produjo ningún aumento del área inflamada del intestino a pesar de la interrupción de la administración de prednisona durante 2 años, en base a una comparación de rayos X desde el primer diagnóstico con el más reciente (posterior a la terapia); (3) durante el tiempo desde el primer diagnóstico hasta el final del tratamiento la cicatrización era mínima según se determinó mediante la respuesta intestinal al tratamiento con prednisona; y (4) el paciente no presentaba gran incomodidad intestinal durante el tratamiento con bromocriptina, a pesar de que no se realizaron cambios fundamentales en la dieta desde antes del diagnóstico.
Ejemplo 7 Artritis reumatoide
El sujeto (mujer; 55 años de edad; 5 pies 2 pulgadas; 171,25 libras) presentaba:
(a) artritis reumatoide diagnosticada en 1972; bursitis en el cuello que fue diagnosticada en 1992; los síntomas incluían degeneración ósea en los dedos; medicación: 1800 mg de ibuprofeno diariamente (desde octubre de 1992) reducido a 400 mg de ibuprofeno (ADVIL) dos veces al día durante el tratamiento con bromocriptina e interrumpido por completo después de 12 semanas de tratamiento.
(b) obesidad: 136% del peso corporal ideal (en base a la tabla estándar de Metropolitan Life Insurance Co. NY, NY disponible de la compañía).
El perfil de prolactina de 24 horas previo a la terapia del sujeto se muestra gráficamente con la línea negra en la figura 13 (Semana O.B.). El nivel de prolactina del sujeto era demasiado alto durante todo el día, particularmente a las 07:00 h. Además, el máximo nocturno se desplazó hacia delante. Al sujeto se le administraron 1,6 mg de bromocriptina a las 09:00 durante las primeras dos semanas y durante las siguientes cuatro semanas, al sujeto se le administraron 0,8 mg de bromocriptina a las 05:00 y 1,6 mg de bromocriptina a las 09:00. Durante las siguientes cuatro semanas (semanas 6-10 del estudio), el momento de la dosificación de 1,6 mg de bromocriptina se cambió de las 09:00 h a las 10:00 h. Se generaron perfiles de reevaluación para este paciente después de 2, 6 (no se muestran) y 10 semanas.
Las mejoras observadas en el perfil de prolactina de este paciente después de dos semanas constaban de niveles de prolactina durante toda la tarde y primeras horas de la noche que estaban normalizados o eran muy próximos a los normales. Sin embargo, el nivel de prolactina seguía siendo demasiado alto a las 07:00. La dosificación total del paciente se aumentó comenzando con la semana 3, para incluir 0,8 mg de bromocriptina a las 05:00 h, en un intento de rebajar el nivel de prolactina del paciente a las 07:00 h. En efecto, el nivel de prolactina del paciente a las 07:00 h se redujo hasta ser casi normal después de seis semanas de tratamiento. La terapia duró 18 semanas. Como puede verse también en la figura 13, después de 10 semanas de tratamiento el nivel de prolactina diurno del paciente seguía siendo normal pero el nivel de prolactina nocturno se redujo por debajo de niveles normales. En base a experiencia clínica sustancial en modificaciones del ritmo de prolactina, sin embargo, los inventores creen que un paciente que padezca enfermedad autoinmune cuyos niveles diurnos de prolactina se hayan normalizado (o aproximado más a los normales) se beneficia de la terapia incluso aunque los niveles nocturnos puedan seguir siendo o puedan haberse vuelto anormales. Los presentes inventores creen que los efectos beneficiosos para este paciente aumentarán adicionalmente cuando los niveles nocturnos también se normalicen.
Las mejoras clínicas en este paciente incluían: cese de toda la medicación para artritis después de la semana 12 del tratamiento y desaparición de los siguientes síntomas: hinchazón, dolor y rigidez en las articulaciones; y una pérdida de grasa corporal de aproximadamente 20 libras, de 65 libras a 45 libras. El peso total del paciente también cayó en el transcurso del estudio en 25 libras. Un importante beneficio clínico adicional para este paciente era que las mejoras clínicas descritas anteriormente persistieron de este modo durante 8 meses después del cese del tratamiento.
Ejemplo 8 Artritis reumatoide
El sujeto (mujer; 46 años de edad; 5 pies 5,7 pulgadas; 235 libras) presentaba:
(a) artritis reumatoide durante aproximadamente seis años; el paciente estaba tomando naproxeno (1500 mg) y aspirina (680 mg) diariamente, así como ibuprofeno (200 mg) según era necesario.
(b) obesidad: 156% del peso corporal ideal (en base a la tabla estándar de Metropolitan Life Insurance Co.).
El perfil de prolactina de 24 horas previo a la terapia del sujeto se muestra gráficamente con la línea negra en la figura 14. Éste muestra que los niveles de prolactina previos al tratamiento (SEMANA O.B.) eran demasiado altos durante todo el día, particularmente a las 07:00 h. Durante las primeras 6 semanas de tratamiento, al sujeto se le administraron 1,6 mg de bromocriptina a las 09:30. De la semana seis hasta la semana diez, al sujeto se le administraron 0,8 mg de bromocriptina a las 05:00 h y 1,6 mg de bromocriptina a las 10:00 h. Desde la semana 10 hasta la semana 18, al sujeto se le administraron 1,6 mg de bromocriptina a las 05:00 h y 0,8 mg de bromocriptina a las 10:00 h. Se tomaron perfiles de prolactina de reevaluación a varios intervalos, incluyendo después de 10 y 18 semanas.
El perfil de prolactina del sujeto después de 18 semanas se muestra gráficamente en la figura 14. Este gráfico muestra que los niveles de prolactina diurnos del paciente se redujeron a normales o cerca de los normales durante la mayor parte del día. Este gráfico también muestra que el paciente carece de un máximo nocturno apropiado. El perfil de este paciente, sin embargo, empeoró en cierta medida después de que su dosificación se cambió de la semana 10 a la semana 18 ya que apareció un máximo a las 19:00.
La terapia de bromocriptina duró un total de 18 semanas.
Las mejoras clínicas en este paciente incluían: interrupción del naproxeno (excepto por un intervalo de dos semanas durante el tratamiento) y sustitución de tilenol después de 18 semanas de tratamiento, considerable reducción o desaparición de los siguientes síntomas: dolor, hinchazón y rigidez articular y una pérdida de grasa corporal de aproximadamente 15 libras. Estas mejoras persistieron, de este modo, durante aproximadamente cuatro meses después del cese del tratamiento.
Ejemplo 9 Fibromialgia
El sujeto: (mujer; 38 años); presentaba fibromialgia. Los síntomas incluían fatiga crónica, trastornos estomacales y dolor crónico en las extremidades, incluyendo la parte superior e inferior de las piernas. Al paciente se le había diagnosticado aproximadamente un año antes del comienzo del tratamiento. No había medicaciones previas al tratamiento.
El perfil de prolactina en base a 24 horas del sujeto (previo a la terapia) se muestra gráficamente con la línea negra continua en la figura 8. Éste muestra que los niveles de prolactina previos al tratamiento eran moderadamente elevados durante el día y que no había un máximo nocturno apropiado. La dosificación inicial de bromocriptina era de 0,625 mg a las 6:00 am y la de metoclopramida era de 2,5 mg a las 10 pm. Después de cuatro semanas, la dosificación se cambió a 1,25 mg de bromocriptina a las 6:00 am y 1,25 mg de metoclopramida a las 10 pm. Después de 8 semanas (4 semanas de la dosificación modificada) la dosificación ya no se modificó. Después de 10 semanas más (total 18 semanas) se interrumpió la metoclopramida pero la terapia de bromocriptina continuó durante 4 semanas más, momento en que se interrumpió, puesto que los síntomas habían desaparecido virtualmente. Se tomaron perfiles de prolactina de reevaluación a varios intervalos, incluyendo después de 17 semanas (visita 3, no se tomó perfil diurno).
El perfil de prolactina del sujeto después de 4 semanas se muestra gráficamente con la línea gris continua en la figura 15 y el perfil de prolactina después de 17 semanas se muestra con la línea negra de puntos en la figura 15. Estos gráficos muestran que los niveles de prolactina diurnos del paciente disminuyeron en cierta medida en algunos puntos del día y que el paciente tenía un mejor máximo nocturno.
Las mejoras clínicas en este paciente incluían la desaparición de los siguientes síntomas: fatiga crónica, trastornos estomacales y dolor crónico en las extremidades, incluyendo la parte superior e inferior de las piernas. Estas mejoras clínicas persistieron durante aproximadamente 8 meses después de la finalización del tratamiento, que duró 22 semanas en total.
Ejemplo 10 Fibromialgia
El sujeto: (mujer; 27 años); presentaba fibromialgia. Los síntomas incluían fatiga crónica, trastornos estomacales, dolor e hinchazón en todas las articulaciones, amenorrea e hinchazón en las mamas. Al paciente se le había diagnosticado aproximadamente cinco años antes del comienzo del tratamiento. El paciente había estado tomando 650 mg de tilenol (diariamente) y 16 mg de tilenol con codeína (diariamente).
El perfil de prolactina en base a 24 horas del sujeto previo a la terapia se muestra gráficamente con la línea negra continua en la figura 15. Éste muestra que los niveles de prolactina son demasiado altos durante todo el día, particularmente a las 13:00 h. Durante las primeras 24 semanas de tratamiento, al paciente se le administraron 0,625 mg de bromocriptina a las 08:30. Durante las siguientes 9 semanas de tratamiento, al paciente se le administraron 0,625 mg de bromocriptina a las 05:30 y 0,625 mg de bromocriptina a las 09:30. Se tomaron perfiles de prolactina de reevaluación a diversos intervalos, incluyendo después de aproximadamente 24 semanas y 35 semanas de tratamiento.
El perfil de prolactina del sujeto después de 24 semanas se muestra gráficamente como la línea negra de puntos en la figura 16. Este gráfico muestra que los niveles de prolactina diurnos del paciente se habían reducido, particularmente desde las 10:00 h a las 16:00 h. El nivel de prolactina del paciente sigue siendo en cierta medida demasiado alto a última hora de la tarde.
Las mejoras clínicas en este paciente incluían: interrupción tanto de tilenol como de tilenol con codeína, y reducción en los siguientes síntomas: fatiga, trastornos estomacales y dolor en todas las articulaciones. Además, se restituyó un ciclo menstrual normal y se rebajó la hinchazón de las mamas.

Claims (15)

1. Utilización de un compuesto estimulador de prolactina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune de un mamífero que necesita dicho tratamiento, siendo preparado dicho medicamento para administración diaria en un momento predeterminado del día para aumentar los niveles nocturnos de prolactina en plasma del mamífero, para aumentar la respuesta inmune del mamífero.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicho momento predeterminado del día es aproximadamente a la 1:00 horas.
3. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2, en la que el compuesto estimulador de prolactina es prolactina, metoclopramida, haloperidol, pimozida, fenotiazina, domperidona, sulpirida, clorpromazina, agonistas de serotonina, pargilina, metadona, estrógenos, triptófano, 5-hidroxitriptófano, melatonina, fluxitano, dexfenfluramina o sales no tóxicas de los mismos.
4. Utilización, según la reivindicación 3, en la que dicho mamífero es un ser humano y dicho medicamento es adecuado para la administración de metaclopramida en una cantidad que varía entre 0,5 y 5,0 mg/persona/día.
5. Utilización de un compuesto inhibidor de prolactina, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción del sistema inmune de un mamífero que necesita dicho tratamiento, siendo preparado dicho medicamento para administración diaria en un momento predeterminado del día para reducir los niveles nocturnos de prolactina en plasma del mamífero para reducir la respuesta inmune del mamífero.
6. Utilización, según la reivindicación 5, en la que el compuesto inhibidor de prolactina es bromocriptina; 6-metil-8-beta -carbobenciloxiaminoetil-10-alfa-ergolina; 8-acilaminoergolinas, ergocornina, 9,10-dihidroergocornina; ergolinas D-2-halo-6-alquil-8-sustituidas; carbi-dopa; L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA); lisurida; o sales no tóxicas de los mismos.
7. Utilización, según la reivindicación 5 ó 6, en la que dicha disfunción del sistema inmune es una enfermedad autoinmune.
8. Utilización, según la reivindicación 7, en la que dicha enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple, oftalmopatía endocrina, uveorretinitis, la fase autoinmune de diabetes de Tipo I, miastenia gravis, enfermedad de Grave, glomerulonefritis, trastorno hepatológico autoinmune, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune, fibromialgia o enfermedad de Crohn.
9. Utilización, según la reivindicación 7, en la que dicha enfermedad autoinmune es artritis reumatoide.
10. Utilización, según la reivindicación 7, en la que dicha enfermedad autoinmune es lupus eritematoso sistémico.
11. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en la que el compuesto inhibidor de prolactina es un agonista de dopamina.
12. Utilización, según la reivindicación 11, en la que dicho compuesto inhibidor de prolactina es bromocriptina.
13. Utilización, según la reivindicación 12, en la que dicho momento predeterminado del día es aproximadamente las 22:00 horas y la 1:00 horas.
14. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la administración programada de dicho medicamento hace que el perfil de prolactina del mamífero se normalice al perfil de prolactina de un sujeto sano.
15. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 5-13, en la que la administración programada de dicho medicamento hace que el perfil de prolactina del mamífero se normalice al perfil de prolactina de un sujeto sano.
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