MXPA97009755A - El uso de un incremento de prolactina para preparar composiciones utiles para inhibir enfermedades neoplasticas en mamiferos - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere al uso de un incrementador de prolactina para prepara composicionesútilies para inhibir el crecimiento de neuplasmas en un mamífero que tiene un perfil de prolactina;el método implica comparar el perfil de prolactina del mamífero efectado con un perdil normal de prolactina para mamíferos sanos de la misma especie y sexo y ajustar el perfil de prolactina del mamifero efectado para ajustarse o aproximarse al perfil normal de prolactina de un mamífero de la misma especie y sexo del mamífero efectado, inhibiendo asíel crecimiento neoplástico.

Description

EL USO DE UN INCREMENTADOR DE PROLACTINR PARA PREPRRRR COMPOSICIONES ÚTILES PRRR INHIBIR ENFERMEDAD NEOPLÁSTICA EN MAMÍFEROS ANTECEDENTES DE LR INVENCIÓN CAMPO DE LR INVENCIÓN Esta invención se refiere a rne-iodos par-a inhibirneoplasmas y sus metástasis. Muy particularmente, esta invención se refiere a métodos que emplean la alteración de ritmos de prolactma circadi nos para inhibir o extirpar neoplasmas y sus metástasis.

Prolactina y ritmos circadianos La investigación ha demostrado que los ritmos circadianos juegan papeles importantes en la regulación de actividades de prolactma y viceversa. Publicaciones tales corno Meier, fi.H., Gen. Comp.

Endocrmol. 3(Suppl 1): 488-508, 1972; Neier, A.H., Trans. fim.

Fish. Soc. 113:422-431, 1984; Me er, fl.H., y otros, Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Cmcotta, fi.H. y otros, J. Endocrinol. 120:385-391, 1989; Meier, fi.H., fimer. Zool. 15:905-916, 1975; Meier, fi.H., Hormonal Correlates of Behavior (ede. Eleftherton and Sprott) 469-549, 1975 ilustran corno los ritmos circadLanos regulan actividades de prolactma. Las variaciones diarias resultantes en respuesta de varios tipos de células a la prolacri a -tienen un papel principal en la regulación de numerosos procedimientos fisiológicos, incluyendo almacenamiento de grasas, respuesta lipogenica a la insulina, comportamiento migratorio, desarrollo de buche de pichón y desarrollo mamario (teier, fi.H., Gen. Cornp. Endocrinol. 3 (Suppl 1): 488-508, 1972; Meier, fl.H., flrner. Zool. 15:905-916, 1975; Meier, fi.H. y otros Science 173:1240-1242, 1971). En la regulación de una de las actividades fisiológicas anteriores, se puede observar que la prolactma produce un efecto estimulador o uno inhibidor sobre una actividad dada, o no tiene efecto sobr-e la rnisrna. Estos efectos variables recientemente se ha mostrado que en animales son una función del tiempo del pico endógeno diario (es decir', acrofase) del ritmo de concentración de prolactina en el plasma o una función del tiempo de inyección diaria de hormona exogena (o de una sustancia que incrementa los niveles de prolactina) o de la relación entre el pico endógeno y cualquier pico inducido. fidemas, los niveles elevados de prolaetma restringidos a un intervalo diario discreto tienen un efecto fisiológico mucho mayor (v.gr., rnetabolico) en animales que los niveles altos constantes durante un día (Cincotta, fl.H. y otros Hopn. Netab. Res. 21:64-68, 1989; Borer, K.T. m The Hámster: Reproduction and flehavior (ed. Siegel, H.I.) 363-408, 1985). Dichos hallazgos demuestran la existencia de ritmos de respuesta diarios a la prolactma por ciertos tipos de células. La primera demostración de una variaci n diaria en la respuesta fisiológica a cualquier hormona era la variaci n drástica en respuest de la engorda a la prolactina en el gorrión de cuello blanco (Meier, fi.H. y otros Gen. Comp. Endocrmol. 8:110-114, 1967). Inyecciones a mediados del día de un fotopepodo diario de 16 horas estimularon incrementos de 3 veces en niveles de grasa del cuerpo, mientras que inyecciones dadas temprano en el fotopepodo redujeron reservas de grasas en 50%. Dichas variaciones diarias en respuestas de engorda a la prolactma fueron subsecuentemente demostradas en numerosas especies de todas las clases principales de vertebrados (Neier, fi.H., finer. Zool. 15-905-916, 1975; Meier, fi.H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott ) 469-549, 1975) indicando la naturaleza fundamental de dicha organización temporal. El ritmo de respuesta de la engorda persiste bajo condiciones de luz constante (fleier, fi.H., y otros Proc. Soc. Exp. Biol. ried. 137:408-415, 1971) que indican que, corno muchas otras variaciones raras endógenas, es un ritmo circadiano. Estudios adicionales han demostrado que los ritmos ci rcadianos tienen papeles principales en la regulación de numerosas actividades fisiológicas, tales corno el metabolismo de los lipidos y las reservas de grasas en el cuerpo (peier, fi.H. y otros, Current Ormthology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; rieier, fl.H. flrner. Zool. 15:905-916, 1975; eier, fi.H., Hormonal Correlate of Behavior (eds. Eleftherton and prott) 469-549, 1975; Meier, fl.H. y otros J.fi . Zool. 16-649-659, 1976); Cmcotta y otros, Li e Sciences 45:2247-2254, 1 89; Cincotta y otros, Ann. Nutr. Metab. 33:305-14, 1989; y Cincotta y otros Horrn. Metabol . Res. 21:64-68, 1989. Esos experimentos mostraron que una interacción de ritmos ci rcadianos de hormonas liporeguladoras (estímulos) y de respuestas circad anas a esta hormonas (en células objetivo) determina la cantidad de lipogenesis y reserva de grasas. Por lo tanto, aparecen concentraciones de prolactma en el plasma elevadas (que sirven corno el estimulo) duran-te el intervalo diario de respuestas de engorda m xima a la prolactma en animales gordos, pero aparecen en otros tiempos de respuesta del día en animales delgados (Meier, fi.H., fimer. Zool. 15:905-916, 1975; heier, fi.H., Hormonal Correlates of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott) 469-549, 1975; Speiler, R.E. y otros Nature 271:469- 471, 1978). De manera similar, los niveles de insulina en el plasma (que actúa corno el estimulo) son mas altos durante el intervalo diario de respuesta lipogénica hep tica rnas gr-ande a la insulina en harnsters obesos, pero en un tiempo diferente del día en harnsters delgados (deSouza, C.J. y otros, Chronobiol.

Int. 4:141-151, 1987; Cmcotta, fl.H. y otros, J.Endocr. 103:141-L46, 1984). Las relaciones de fase de estos estímulos y ritmos de respuesta se cree que son expresiones de centros circadianos neurales que a su vez pueden ser reini cializados por agentes neurotransmi sores e inyecciones de hormonas (incluyendo prolactma) para producir ya sea animales gordos o delgados (Meier, fi.H., Trans. firn. Fish. Soc. 113:422-431, 1984; Meier, fi.H. y otros, Current Orn thology El (ed Johnston R.F.) 303-343, 1984; Cmcotta, fi.H. y otros, J.Endocpnol L20.3B5-391, 1989; Ernat , fi.C. y otros. J. Fxp. Zool. 233:29-34, 1985; Cincotta, fi.H. y otros, Chronobiol, Int'l 10:244-258, 1993; Miller, L.J. y otros, J.Interdisc. Cycles Res. 14:85-94, 1983). Por consiguiente, la administración o incremento de prolactina programada ha mostrado actuar directamente sobre tejidos (v.gr., hígado en lipogenesis) que sufren ritmos ci residíanos de respuesta a la hormona par-a producir variaciones inmediatas en efectos fisiológicos netos (Cincotta, fi.H., y otros, Horm. tletab. Res. 21:64-68, 1989) y también actúa ndi rect ent rein cial izando una de las oscilaciones neuroendocp ñas circadianas de un sistema marcador de pasos circadiano rnultioscí latopo para establecer- diferentes relaciones de fase entre las expresiones circadianas múltiples (neurales, hormonales y de tejido) que controlan el metaboli mo de l pidos (Meier, fl.H., Trans. Arn. Fish. Soc. 113:422-431, 1984; Meier, fl.H. y otros, Current Ornithology II (ed Johnston R.E.) 303-343, 1984; Cincotta, fl.H. y otros, J. Endocrinol. 120:385-391, 1989; Ernata, fl.C. y otros, J. Exp. Zool. 233:29-34, 1985; Cmcotta, fl.H. y otros, Chronobiol, Int'l 10:244-258, 1993; Miller, L.J. y otros, J. Interdisc. Cycles Res. 14:85-94, 1983) . Los inventores de la presente han mostrado anteriormente que la prolactma, o substancias que afectan los niveles de prolactina circulantes, también afectan los ritmos c rcadianos y de hecho se pueden usar- para modificar dichos ritmos (por lo que se asemejan estrechamente a los ritmos de individuos delgados, sanos, jóvenes del mismo sexo) y remicializan dichos ritmos (por lo que los ritmos modificados persisten en la condición modificada). Véase, v.gr., solicitudes de patente de E.U.fi. 08/158,153, 07/995,292, 07/719,745, 07/999,685, 08/171,569, y patente de E.U.fi. No. 5,344,832. Este trabajo anterior por- los inventores de la presente se ha probado clínicamente en seres humanos afectados por transtornos fisiológicos diversos (obesidad, diabetes, aterosclerosi , hipertensión, disfuncion inmune y otros) con buenos resultados. En particular, en la solicitud de patente de E.U.fl. No. 07/995,292 y en su continuación en parte serie No. 08/264,558, presentada el 23 de junio de 1994, los inventores de la presente describen un método para la reducción en un sujeto, animal vertebrado o ser humano, de reservas de grasa en el cuerpo, y reducción de por lo enos una de resistencia a la insulina, hiperinsulinernia e hiperglicernia, y otras enfermedades metabolicas, especialmente aquellas asociadas con diabetes de tipo II. Muy específicamente, la solicitud anterior describe métodos para: (i) evaluar los ciclos de nivel de prolactma diarios de un ser humano o animal vertebrado normal (sano) (sin obesidad, enfermedad u otro transtorno); (n) diagnosticar ciclos aberrantes de nivel de prolactma diario de un ser- humano o animal vertebrado; (m) determinar- los ajustes apropiados que so necesitan hacer para normalizar dicho'-, ciclos aberrantes de nivel de prolactina. Este rnetodo implica la admi i tración de por lo rnenos de uno de un reductor de prolactina y/o un mcrernentador de prolactina en un primer tiempo (o tiempos) predeterminado dentro de un periodo de 24 hor-as (si solo se administra ?n reductor- de prolactina) y/o en un segundo tiempo (o tiempos) predeterminado de un periodo de 24 horas (si se administra un incrementador de prolactina). Esta terapia, cuando se continua durante varios días, semanas, o meses, da por resultado el ajuste a largo plazo de ciclos de nivel de prolactina aberrantes o normales por lo que se conforman (o se aproximan) a ciclos de nivel de prolactina normales. En la mayoría de los casos, este beneficio persiste a largo plazo incluso después de cesar la terapia. Como resultado, parámetros fisiológicos aberrantes asociados con varios transtornos etabolicos se almacenan a niveles normales o se modifican para alcanzar niveles normales. Aunque este método se aplica a todas las personas que tienen niveles de prolactma aberrantes por lo rnenos durante una porción de un periodo de 24 horas, de manera importante, no hay enseñanza de la posibilidad de aplicarlo a personas con enfermedad neoplástica, ni se enseña la posibilidad de aplicar este método al tratamiento de condiciones neopl sticas.

CORTICOSTERONA Y RITMOS CIRCADIANQS Las velocidades de secreción de la corticosterona en seres humanos es alta temprano en la mañana pero bajo temprano en la noche. Los niveles de cortícosteroña en el plasma varían entre tan alto como 0.2 rncg/rnl a una hora antes de despertar en la mañana y tan bajo corno de alrededor de 0.05 rncg/rnl a aproxi adamente las 12 AM. Este efecto es el resultado de una alteración cíclica de 24 horas en las señales del hipotalamo que producen secreción de corticosteroña. Cuando un mamífero cambia los hábitos de sueño, el ciclo cambia correspondientemente. Por el contrario, cuando el ciclo cambia, los hábitos de sueño también cambian. Por io tanto, la administración de corticosterona se puede usar para sincronizar los ritmos circadianos de un numero de mamíferos experimentales a los que se ha privado de un fotoperiodo por exposición a luz constante, corno se hace en algunos de los ejemplos que se describen más adelante. El patrón de secreción de corticosterona es diferente para cada especie pero puede ser fácilmente determinado sometiendo a prueba la hormona a varios intervalos de tiempo durante porciones de obscuridad y luz del fotop podo. Aunque era bien sabido en la técnica que era posible controlar muchos trastornos rnetabolicos ajustando los ritmos de prolactma, fue completamente sorprendente e inesperado encontrar si los ritmos de prolactma en mamíferos afectados por neoplasma y metástasis eran ajustados para conformarse a o alcanzar los ritmos encontrados en individuos jóvenes, sanos, delgados de la rnisrna especie y sexo, ei crecimiento neopl stico y met statico era inhibido a un grado muy importante.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Desde hace mucho se sabe que los mamíferos (incluyendo los seres humanos) que padecen enfermedades neoplásticas tienen perfiles de prolactina anormales. Ahora inesperadamente se ha descubierto que los neoplasmas y eus metástasis en mamíferos (incluyendo seres humanos) pueden tratarse modificando el perfil de prolactina anormal del mamífero afectado con enfermedad neoplástica, por lo que el perfil se aproxima o se conforma al perfil de prolactma de un mamífero delgado, joven, sano de la rnisrna especie y sexo. El perfil de prolactina anormal del mamífero afectado puede ser modificado por i) adrnimst r-acion directa de µrolactina, ii ) el ajuste del perfil de prolactina por admini tración oportuna de moduladores de prolactina, es decir, incrementadores y/o reductores de prolactma, o m) la reinicializacion del ritmo circadiano del mamífero afectado a una fase y amplitud normal a través de la administración oportuna de incrernentadores de prolactina (tales corno nelatonina) y reductores de prolactma (tales corno bromocr'iptina) . Por lo tanto, un aspecto de la presente invención es un método para tratar o inhibir neoplasma y sus met stasis en mamíferos mediante la administración al mamífero de un reductor y/o íncrernentador de prolactma o una administración sec?encial de un íncrenentador- y reductor de prolactina en ?n tiempo o tiempos predeterminados durante ?n per-iodo de 24 horas que da por* resultado la modificación del perfil de prolactma anormal del mamífero por lo que se aproxima o se conforma al perfil de prolactina de un mamífero sano joven de la misma especie y sexo. Otro aspecto de la presente invención esta dirigido a un rnetodo para tratar o inhibir neoplasma y sus metástasis sobre una base de largo plazo continuando la administración (s) oportuna anterior de reductor- de prolactina y/o íncrernentador de prolactma hasta que el ritmo de prolactma alterado del sujeto es reina cializado y persiste en esta condición remicializada durante un periodo prolongado incluso después de cesar- la terapia, dando por resultado persistencia de inhibición de crecimiento neoplástico. Por lo tanto, la presente invención está dirigida al tratamiento o inhibición del crecimiento de neoplasmas en mamíferos ajustando el ritmo circadiano de prolactma. Fl rnetodo de la invención logra la inhibición de crecimiento Ll neoplástico normalizando el ritmo circadiano par-a proLactina del sujeto que recibe tratamiento par-a asemejarse al de un sujeto joven sano. Las ventajas de la presente invención incluyen: - la capacidad par-a combatir neoplasmas sin los efectos debilitadores de agentes quirnioterapeuti cos. la capacidad para inhibir el crecimiento rnetastatico de neoplasmas que ha menudo acompañan a remoción de la masa neoplástica primaria. - los beneficios de inhibición y tratamiento de crecimiento neoplástico de la presente invención pueden persistir a largo plazo e incluso después de q?e se ha descontinuado la administración de moduladores de prolactma. Otros aspectos y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción tornada junto con los dibujos anexos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra el perfil de prolactina normal o de linea basal para seres humanos de sexo masculino y femenino. La figura 2 es la curva de ritmo o perfil diario de prolactma para ratones con o sin un tumor de EMT-6 implantado. La figura 3 es la curva de ritmo o perfil diario de prolactina para pacientes con cáncer de rnarna con tumores. La figura 4 es una gráfica de barras que ilustra el 1? efecto de inyecciones de prolactma oportunas sobre el crecimiento de tumor de EMC-6 en r-atones Balb/C cuyos ritmos ci read! anos están siendo fijados por inyecciones de corti coste rona .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Todas ias patentes, solicitudes de patente y refe encias de literatura que se describen en esta memona descriptiva se incorporan aquí por referencia. En el caso de un conflicto en cuanto a terminología, la presente descripción incluye sus controles de definiciones. "Reductor de prolactma" se refiere a una substancia o composición que tiene la capacidad para reducir los niveles de prolactma circulantes bajo adminis ración a un mamífero; " incrernentador de prolactma" se refiere a una substancia o composición que iene la capacidad para elevar- los niveles de prolactina circulantes, e incluye la prolactma rnisrna. Los reductores de prolactina y los increment do res de prolactma se conocen colectivamente co o "moduladores de prolactina" . "Perfil de prolactma" de un sujeto es una ilustraci n de niveles de prolactma circulante y su variación sobr-e todo o una parte de un periodo de 24 horas, y por lo tanto es una expresión de todo o parte del ritmo diario de prolactma en el plasma del sujeto.

"Sano" es un sujeto joven, delgado sin enfermedad incluyendo malignidades, disfunciones del sistema inmune y anorm lidades rnetabolicas. Un sujeto sano es uno con ?n perfil de prolactma normal, es decir, un perfil de prolactina que no se aparta de la linea basal de la especie y sexo del sujeto en mas de ?n error estándar de la media (SEM). El perfil de prolactma normal o de línea basal para seres humanos de sexo masculino y femenino sanos se ilustra en la figura 1. Para evitar "falsos positivos", un sujeto generalmente no se considerara que tiene un perfil de prolactma anormal a rnenos que: a) el ruvel de prolactma en la sangre durante el día del sujeto sea por- lo rnenos de un SEM mayor- que la linea basal en dos (o mas) puntos en el tiempo durante el tiempo del día separ-ado por mas de una y preferiblemente por- lo menos dos horas; o b) el nivel de prolactina en la sangre en eL tiempo del día del sujeto sea por Lo enos 2 SEM mayor que la linea basal en ?n punto en el tiempo durante el tiempo del día; o c) el nivel de prolactina en la sangre durante el tiempo de la noche del sujeto sea por lo menos 1 SEM por abajo de la linea basal en dos (o mas) puntos en el tiempo separados (como en (a) ) ; o d) el nivel de prolactma en la sangre durante el tiempo de la noche del sujeto sea por lo rnenos 2 SEM por- abajo de la linea basal en un punto en el tiempo durante el tiempo de la noche. Las lineas básales de pro lactina para ser-es humanos de sexo masculino y femenino se ilustran en la figura 1. Un SEM durante Las horas de vigilia (07:00 - 22:00) es de aproximadamente 1-2 ng/rnl par-a per-sonas de sexo masculino y de aproximadamente 1-3 ng/rnL para personas de sexo femenino; un SEM durante el tiempo de la noche (22:00 - 07:00) es de aproximadamente 3 ng/ml para personas de sexo masculino y de aproximadamente 3-6 ng/rnl para personas de sexo femenino. Las características del ritmo o perfil diario del nivel de prolactma que se debe alcanzar o conformar en seres humanos incluye lograr niveles de prolactma bajos (2-7 ng/rnl de plasma) para personas de sexo masculino y 2-10 ng/nl para personas de sexo femenino) dur-ante la mayor parte o todo el periodo entre 07:00 y 22:00 h. Idealmente, un nivel de prolactma pico también se debe lograr entre las horas 22:00 y 07:00 (preferiblemente entre 1:00 y 4:00) (el pico debe ser por lo rnenos de 10 ng/rnl y muy preferiblemente entre 10-15 ng/ml para personas de sexo masculino y por- lo menos 15 ng/rnl y preferiblemente entre 15 y 25 ng/rnl para per-sonas de sexo femenino).

Efectos de moduladores de prolactina sobre enfermedad neoplástica La presente invención provee un rnetodo par-a tratar- e inhibir el crecimiento de neoplasmas y sus metástasis (v.gr., reducir l a cantidad de tejido neoplástico, o reducir la car-ga rnetastatica después de la remoción de tumor primario, si el neoplasma es solido) en mamíferos con una carga de e ido neoplástico substancial o con crecimiento rnetast ático potencial después de la remoción de una masa de tejido neoplástico primaria. Esto se puede lograr administrando un modulador de prolactina en tiempos predeterminados durante un per-iodo de 24 horas. El tiempo para la administración del modulador de prolactma se selecciona para ajustar el perfil de proJactma del mamí ero que recibe el tratamiento para conformarse o aproximarse al perfil de prolactma de un mamífero sano del rnisrno sexo y especie. Se ha encontrado que la administración de incrementadores de prolactma es inhibidora del crecimiento neopl stico en mamíferos cuando se da en intervalos programados durante un periodo de 24 horas que corresponde al pico de secreción de prolactina en mamíferos sanos. Las inyecciones de prolactma programadas en ratones que tienen neoplasma que han tenido sus ritmos circadianos sincronizados ya sea con un fotopepodo definido o con inyecciones de corticosterona se mostró que exhibieron una car-ga de tejido neoplástico reducida en comparación con ratones que teman neoplasma q?e no recibieron inyecciones de prolactma programadas. También se ha encontrado q?e el efecto de modulación de prolactina jn vivo de respuestas inhibidoras de tejido neoplástico in vivo y metástasis es dependiente de la hora del día.

El papel dependiente de la hora del día par-a prolactina en la inhibición de enfermedad neoplástica también esta indicado por resultados de experimentos en ratones, lo q?e i-educe los niveles de prolacti a en la sangre (mediante administración de un reductor- de prolactina) durante intervalos diarios específicos de faltas de respuesta inhibidora de crecimiento neoplástico a prolactma exogena. Estudios de r-espuesta en el tiempo con brornocriptma, un agonista de dopamma D2 que inhibe secreción de prolactina endógena indica que la bro ocriptina incrementa la inhibición de crecimiento neoplástico y rnetastatico cuando se administra en tiempos predeterminados durante un periodo de 24 horas que corresponde al nadir de secreción de prolactma en animales sanas. Estos resultados se ilustran en el ejemplo 5. La confirmación adicional del papel dependiente de la hora del día para la prolactina en la inhibición del crecimiento neoplástico se ilustra en el ejemplo 6. En este experimento, los niveles de prolactma en la sangre de ratones son reducidos mediante la administración de brornocp ptina, un reductor- de prolactma, durante el intervalo diario especifico de falta de respuesta de actividad inhibidora de crecimiento neoplástico a la prolacti a como se encuentra en el ejemplo 5 anterior y los niveles de prolactina son incrementados mediante La administración de rnelatomna, un mcrernentador de prolactma par-a determinar el intervalo diario específico de respuesta incrementada de actividad inhibidora de crecimiento neoplástico a la prolactma. Se encuentra que la combinación de administ ación de i crementado!- de prolactma en e l tiempo durante ?n per-iodo de 24 hor-as cuando los niveles de prolactina alcanzan ?n pico en ratones sanos y la administración de reductor- de prolactma en el tiempo durante un periodo de 24 hor-as cuando los niveles de prolactina est n en su nadir ejercen un efecto inhibidor potente sobre el crecimiento de neopLasrna. Los resultados anteriores indican los efectos inhibidores del crecimiento neoplástico de Los niveles de prolactina y la relación entre la inhibición de crecimiento neoplástico a prolactma exogena (o incrernentadores o reductores de prolactma) y la hora del día de reducción o incremento de pro! acta na. Aunque en los experimentos anteriores son conducidos en ratones, dependen de aspectos de fisiología que son comunes para mamíferos que tienen un ritmo diario de prolactma incluyendo seres humanos. Estos resultados muestran que los niveles de prolactina en la sangre pueden ser manipulados durante intervalos predeterminados para obtener un resultado deseable con respecto a la inhibición de crecimiento de neoplasmas y sus metástasis. De conformidad con el método de la presente invención, la alteración de niveles de prolactma de un sujeto a horas particulares del día provee métodos para inhibir el crecimiento neoplástico en el sujeto o inhibir el crecimiento IB de metástasis en un sujeto. El método se puede usar en todos los tipos de neoplasma, incluyendo pero san 1 imitarse a sarcomas, carcinomas, gl iobastorna , melanorrias, lmfornas, adenomas y leucemias» USO DE MODULADORES DE PROLACTINA PARR INHIBIR NEOPLASMAS Y SUS METÁSTASIS AJUSTE DE LOS RITMOS DE PROLACTINA DE SUJETOS CON NEOPLASMAS Y/0 METÁSTASIS Se sabe que los mamíferos sanos adultos jóvenes de una especie dada (y sexo dado) v.gr-., seres humanos (que no padecen trastornos hormonales o met bol icos o c ncer ? otra infección o padecimiento) tienen ritmos o perfiles de nivel de prolactina diarios altamente predecibles. La curva de linea basal para seres humanos de sexo masculino y femenino sanos en la figura 1 se deriva de dichos individuos sanos jóvenes. La relación de fase entre los picos diarios de bitrno y respuesta (inhibición de crecimiento neoplástico) al estimulo (prolactma en el plasma) a la prolactina se ha encontrado que es importante en la actividad inhibidora de crecimiento neoplástico. Factores ambientales y farmacéuticos que influyen en cualesquiera de estos ritmos se puede esperar que tengan impacto sobre el crecimiento neoplástico. Los seres humanos con una enfermedad neoplástica, tal corno cáncer de mama, tienen ritmos de prolactma perturbados, que es evidente en una comparación de los ritmos de prolactina de mujeres sanas con los ritmos de mujeres con cáncer de rnarna, dichos ritmos se muestran en las figuras 1 y 3, respectivamente. Los seres humanos con enfermedad neoplástica por- lo tanto pueden beneficiarse a un grado signi icativo ajustando sus ritmos diarios de prolactma (corno se expresa por s? perfil de pro Lactina) para conformarse o aproximarse a la curva de prolactma normal o de línea basal de la figura 1. Un perfil de prolactina ajustado se aproxima a un perfil normal o sano, si todo o una parte del perfil anormal se muevo en La dilección correcta por lo menos por 2 ng/ml. Antes de que se pueda lograr este ajuste: i) los niveles de prolactma de la persona que tiene neoplasma se deben evaluar sometiendo a prueba muestras de sangre de la persona que tiene neoplasma en ciertos intervalos separados dentro de un periodo de 24 horas y ii) el perfil de prolactina resultante de la persona que tiene neoplasma se debe comparar con el perfil de prolactma para una persona sana de rnisrno sexo. Dependiendo de la diferencia entre i) y n), el ajuste entonces implica admini trar uno o ambos de los iguientes: a) un reductor de prolactina en un primer- tiempo predeterminado (o en rnás de un primer tiempo predeterminado) y en una primera cantidad efectiva para reducir los niveles de prolactma en el tiempo del día si estos niveles son demasiado elevados; y b) ?n íncrementador de prolactina en un segundo tiempo predeterminado (o en una pluralidad se segundos tiempos predet rminados) y en una segunda cantidad efectiva para incrementar niveles de prolacti a de tiempo nocturno si estos niveles son demasiado bajos. En general , si se va a administrar una substancia que altere el nivel de prolac ina, se debe dejar el tiempo de administración apropiado para permitir que la substancia (dependiendo de sus propiedades farrnacocineticas) afecte los niveles de prolactma de tal manera que los niveles de prolactina sean modificados «jurante el tiempo deL día apropiado. De esta manera, la substancia que altera la prolactma se administrara de la siguiente manera: (a) si se administra prolactina, sera administrada, preferiblemente mediante inyección, durante el intervalo de tiempo en que los niveles de prolactma necesitan ser elevados; (b) si se administra un mcrernentador de prolactina diferente de prolactina, sera administrado durante o algún tiempo poco antes del intervalo de tiempo cuando los niveles tje prolactina necesitan ser elevados (cuanto tiempo antes, depende de propiedades farrnacocineticas: se ha encontrado generalmente que de 0 a 3 hor-as antes, es efectivo); y (c) si se administra un reductor de prolactma, también ser-a administrado durante o poco antes del tiempo en que los niveles de prolactina necesitan ser reducidos (de nuevo, se ha encontrado generalmente que de 0 a 3 hor-as antes, es efectivo) . En el rnetodo de la presente invención, "mcrernentador de prolactina" incluye la prolactina asi corno también substancias que incrementan los niveles de proiaotma circulante (por- ejemplo, esti ulando ia secreción de la misma). Ejemplos no limitantes de un mcrernentador de prolactina incluyen prolactma; rnela onina; antagonistas de dopamma tales co o inetoclopramida, halopendol, pirnozída, fenotiazina, donper'i dona, sulpirida y clorpr-ornazina; agonistas de serotomna, es decir, inhibidores de la MAO-A, por- ejemplo, pargilma, an logos sintéticos de la morfina, por ejemplo, rnetadona; antieméticos, por- ejemplo, metocloprarní da; estrogenos; y varios otros agonistas de serotonina, por ejemplo, tnptofano, 5-h?drox?tr?ptofano (5-HTP), fluoxetina, y dex fenflurarnina. Ademas, las sales no tóxicas de los compuestos mcrementadores (je prolac ina anteriores formados a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables son también útiles en la practica de esta invención. Se ha encontrado que la rnelatonina y el 5-HTP son particularmente útiles en la practica de esta invención. Ejemplos no limitantes de reductores de prolactma incluyen agonistas de dopamma inhibidores de prolactana (agonistas D2), tales corno doparnma y ciertos compuestos inhibidores de prolactina relacionados con el cornezuelo del centeno. Ejemplos no limitantes de agonistas de dopainma son 2-brorno-alfa-ergocriptma; 6-rnet?l-8-beta-carbobenc?lox?~ ammoetii-io-alfa-ergolma; 8-ac?larnmoergol?nas son ß-rnet?l-8-alfa~(N-ac?l)am?no~9-ergol?na y 6-rnet?l-8-alfa-(N- 77 ferulacetil )arn?no-9-ergoL?na; ergocorruna; 9,10-dihidroer'gocornina; y ergolinas ü-2-halogeno-6 - alquil- 8-substituidas, por ejemplo, D-2-bromo-6-rnet?l -8 -ciano etiiergoli na; carbi-dopa y L-dopa; y la suri da. Ademas, las sales no toxicas de los compuestos reductores de µrolactina formados con cidos farmacéuticamente aceptables son también útiles en la practica de esta invenci n. Se ha encontrado que la brornocriptina, o 2-brorno-alfa-ergocr??t ma, es parti ularmente út a 1 en la practica de esta invención. Se espera que la modulación de la inhibición deL crecimiento neoplástico inducido por mcrernentadores o reductores de prolactma sea dependiente de la dosis sobre una escala de dosis. En general, en el tratamiento de mamíferos, las dosis del r-eductor y/o mcrernentador de prolactina, respectivamente, se dan cada una generalmente una vez al día, generalmente durante un periodo que varia de aproximadamente un mes a aproximadamente un año, pero el tratamiento puede continuar indefini damente (si es necesario o se desea) durante meses o incluso vanos años. El reductor de prolactana preferido ( bromo cripta na de liberación acelerada) se administra a niveles diarios de dosis que varían de alrededor de 3 icrogr-arnos a aproximadamente 300 microgramos, preferiblemente de alrededor de 10 icrograrnos a aproximadamente 100 rnicrograrnos, por kilogramo de peso corporal, y un mcrernentador de prolactina preferido, la melatonina, se administra a niveLes diarios de 21 dosis que vanan de alrededor de 10 rni rogramos a aproximadamente 800 microgramos, preferiblemente de al rededor-de 10 microgramo a aproximadamente 200 mi crogramos, por kilogramo de peso corporal por día para modificar*, o alterar-, el perfil de prolactma. Otro mc ementador de prolactma preferido, el 5-h? droxit pptofano, se administra a niveles díanos de dosis q?e vanan de al rededor de 500 microgramos a aproximadamente 13 miligramos por kilogramo de peso corporal, preferiblemente de 1 miligramo a 2.5 miligramos por- kilogramo de peso corporal. La dosis exacta dentro de estas escalas que va a administrarse a cada sujeto, dependerá del modulador tie prolactma particular, la edad del sujeto, la etapa de enfermedad, la condición física y la respuesta al ratamiento. Para ajustar el perfil de prolactma de un mamífero, la administración de cualquiera de las substancias o de ambas substancias que alteran la prolactina puede continuarse durante un tiempo suficiente par'a reest ablecer el ritmo ciroadiano de la prolactma en plasma a la fase y amplitud a aquella de un sujeto sano del mismo sexo y especie a la que el tratamiento puede descontinuarse con el tiempo. Si el sujeto sufre una recidiva, el tratamiento puede reanudarse para ajustar el perfil de prolac+ma del sujeto para ajustarse o aproximarse al perfil de prolactina de ?n sujeto sano del rnisrno sexo y especie. El tiempo necesario para el restablecimiento varia, pero esta gener-al mente dentro de la escala de ?n mes a ?n año. Para algunos pacientes (por ejemplo, pacientes en condición física particularmente deteriorada, o aquellos de una edad avanzada), puede no ser posible restablecer su ritmo de prolactina dentro de los periodos anteriores, por lo que dichos pacientes pueden requerir un tratamiento as largo e incluso continuo, con i ncr ornent adores y/o reductores de prolact i na. la dosis y la información sobre la regulaci n de tiempo expuestas anteriormente se designan para bromocriptma, rnelatonina y 5-hidroxa tpptofano, y tendrán q?e ser alteradas para ot res agentes q?e utilizan la metodología de dosis y de regulación de tiempo descritas en la presente invención. En la práctica de esta invención, ?n compuesto reductor1 de prolactma, y/o un íncrernentador de prolactina, se administran diariamente a un sujeto preferiblemente oralmente, o mediante inyección subcut nea, intravenosa o intramuscular. El reductor o íncrernentador puede administrarse también mediante inhalación. Pueden utilizarse también sistemas de liberación dérmica, por ejemplo, par-ches de la piel, asi como también supositorios y otros sistemas bien conocidos para administrar los agentes farmacéuticos. El tratamiento dura generalmente entre alrededor de un mes y aproximadamente un año en promedio en humanos. De esta manera, la administración del r-eductor* de prolactina y/o el incrernentador de prolactma restablecer asi la fase y amplitud de Los osciladores neurales que controlan la capacidad del cuerpo para inhibir el crecimiento neoplástico para facilitar la inhibición del crecimiento neoplástico sobre una base a largo plazo (por ?5 ejemplo, varaos meses o años). Una mejora en La capacidad para inhibir el crecimiento neoplástico puede valuarse observando la ablaci n parcial o total del neopLasrna o la reanudación del crecimiento meta tat ico después de remover un neoplasma primario. En lugar- de medir directamente La carga neoplástica, pueden utilizarse pruebas bien conocidas de carga tumoral (por* ejemplo, pruebas de antigenos específicos de neoplasmas, formación de imágenes por resonancia magnética nuclear, escudriñamiento por TAC, rayos X, ultrasonido, conteo de células neoplásticas presentes en sangre en muestras de sangr-e, etc.) para evaluar el efecto del tratamiento con la administración programada de los moduladores de prolactma. Las siguientes pautas rnas especificas se seguirán en general para determinar incialmente la programaci n de l a administración del modulador- de prolactina, durante un periodo de tratamiento de aproximadamente 26 semanas para sujetos humanos: (i) Administrar reductores de prolactma de 600 horas a 1000 horas en una escala de dosis suficiente para disminuir los niveles diurnos de prolactma hasta dentro de 1 EEM de l a escala normal de niveles diurnos de prolactma presentes en humanos sin enfermedad neoplástica. di) Administrar mcrernentadores de prolactma antes o a la hora de acostarse en una escala de dosis suficiente para incrementar los niveles de prolactma en suero hasta por lo rnenos el nivel de un humano sano normal sin enfermedad neoplast ica. El aspecto de La i vención dirigido a la inhibición del crecimiento neopl stico restableciendo el perfil de prolactina de un sujeto mamífero (animal o humano) que tiene un perfil aberrante de proLactma para ajustarse o aproximarse a los perfiles de prolactma para miembros jóvenes sanos de la misma especie y sexo (por ejemplo, las lineas básales de la figura 1), implica la administración de un reductor de prolactina, o un incrementador de prolactina, o ambos, a dosis y tiempos predeterminados determinados por el perfil aberrante de prolactina (pretratamiento) del sujeto que va a tratarse. Las cantidades de reductores y/o íncrernentadores de prolactina que se requieren para producir esta modificación están dentro de las mismas escalas expuestas anteriormente, pero la(s) hora(s) de administración de este(os) rnodulador(es) de prelactina es(son) determmado(s) en relación a que tanto y cuando el perfil aberrante difiere del perfil normal de prolactma (curva de línea basal). Los métodos para determinarlas cantidades y la programación de la administración se exponen también en la solicitud de Patente copendiente de E.U.A. Sene No. 07/995,292 y su C-I-P, Ser. No. 08/264,558 presentada el 23 de Junio de 1994, ambas incorporadas en la presente invención corno referencia. Otro método es adrninistrar hasta 4.8 rng/dia de bromocpptina corno sigue; 0.8 rng/dia durante cada uno de los primeros 7 días,- empezando en ei día 8 y dur-ante los 7 días siguientes, se administran 1.6 rng/dia al 2 ? paciente; empezando en el día 15 y durante los 7 días siguientes, se administran 2.4 g/dia; empezando en el día 22 y d?r-ante los 7 días siguientes, se administran 3.2 rng/dia; empezando en el día 29 y dur-ante los 7 días siguientes, se administran 4.0 rng/dia, y empezando en el día 36 y durante los 7 días siguientes, se administran 4.8 ing por- día dur'ante 7 días consecutivos. Una forma de dosis preferida de brornocra ptma de liberación acelerada se ha descrito en la solicitud de Patente copendiente de F.U.A.. Sene No. 08/171,897, incorporada también corno referencia. La pr-esente invención se descpbe ademas y se entenderá mejor en relación a los ejemplos útiles expuestos a continuación. Estos ejemplos no limitantes deben considerarse ilustrativos solo de los pri cipios de la invención. Ademas, dado que los expertos en la técnica har n numerosas modificaciones y cambios, no se desea limitar la invenci n a la construcción y operación exactas mostradas y descritas. En consecuencia, todas las modificaciones y equivalentes adecuados pueden utilizarse y estaran contemplados dentro del alcance de la invención y las reivindicaciones anexas.

EJEMPLO 1 PROLACTINA EN PLASMA EN RATONES NORMALES Y PORTADORES DE TUMORES (FIBROSARCOMA DE CÉLULAS EMT-6) Ratones Balb/C adultos de 6 a 7 semanas (peso promedio de 20 gramos), mantenidos en fotoperíodos diarios de 12 horas y que se dejo se alimentaran a voluntad, fueron inyectados subcut neamente en el trasero con células de fibrosarcorna (EMT-6) a una dosis de 1.7 x 106 células. Un grupo control permaneció sin inyectar. 14 a 21 días después, cuando el diámetro del tumor- era de 6 a 9 milímetros, los animales de los grupos control inyectados y no inyectados fueron sacrificados a 0, 4, 8, 12, 6, o 20 horas después del inicio del periodo de iluminación (HALO) (n-6-8 por punto de tiempo por- grupo), y el plasma se recogió para realizar análisis de prolactma en plasma. La concentración de prolactina en plasma (figura 2) se rnidio mediante radiomrnunoensayo (RÍA) utilizando ?n equipo homologo de RÍA para prolactma en ratones del Dr'. A. F. Parlow, Torrance, CA. Los resultados de este experimento muestran que los mamíferos portadores de neoplasma tienen un perfil de prolactma que es perturbado respecto a aquel de ?n mamífero sano no portador de neoplasma de la misma especie y sexo.

EJEMPLO 2 EFECTO DE LA INYECCIÓN PROGRRMRDR DE PROLRCTINfl SOBRE EL CRECIMIENTO TUMORAL (FIBROSARCQMA DE CÉLULAS EMT-6) EN RATONES Bal /C Ratones Balb/C adultos de 6 a 7 semanas (peso promedio de 20 gramos) fueron inyectados con L.7 x 10* células EMT-6 ( f?brosarco?na) en el trasero mientras se mantenían (desde el nacimiento) en un fotopepodo diario de 12 hor-as. Al día siguiente de La inoculación, los animales se dividieron en dos grupos (n= 10 por grupo) y fueron inyectados diariamente con prolactina de ovino (20 µg/ratón) o vehículo (grupo control) a 10 HALO durante 10 días (Exp. i) o 14 días (Exp. 2), y el crecimiento tu oral se moni toreo midiendo el tamaño del turnor con calibradores. Los resultados se muestran en el Cuadro 1 a continuación: CUADRO 1 * P < 0 . 05 cont ra cont rol Los resultados de este experimento muestran que l a administración de prolactma 10 HALO a ratones portadores de tumores, da corno resultado una disminución del tamaño de los tumores resultantes. El valor- rnaxamo de prolactina en plasma en r-atones Balb/C sanos no portadores de tumores ocurre a 8-12 HALO., Asi, la ad inistración de prolactma durante el tiempo del nivel máximo de prolactma en plasma en ratones sanos no portadores de tumores, da como resultado un crecimiento tumoral disrna nuido. EJEMPLO 3 EFECTO DE INYECCIONES PROGRAMADAS DE PROLACTINA SOBRE EL CRECIMIENTO TUMORAL EN RATONES Balb/C Ratones Balb/C machos adultos de 6 a 7 semanas fueron transferidos de fotopepodos diarios de 12 horas a iluminación constante durante 10 días para interrumpir- los ritmos circadianos, tiempo en el que las células tumorales EMT-6 ( 1. 7 x 106 ) fueron inyectadas en el trasero. Después de la inoculación de las células tumor-ales, los ratones se dividieron en 7 gr-upos (10 ratones/grupo), y fueron inyectados daar'iarnente durante 10 «lias con prolactma eje ovino (20 rneg/raton) a 0, 4, 8, 12, 16 o 20 horas después de la inyección de corticosterona. Un grupo control permaneció sin tratar. Al termino del ratamiento, los animales fueron sometidos a un fotopepodo diario de 14 horas con el per-iodo de obscuridad iniciando 2 hor-as después de la hora en que los animales se utilizaron para recibir la inyección de cort icosterona durante el periodo de tratamiento. Dos semanas después del termino del tratamiento, el volumen del tumor se determino mediante mediciones con caLi br-ador. Los resultados se muestran en La Fagura 4. Se encontró que La inhibición del crecimiento tumoral mediante tratamiento con prolac ina depende de la hora de admini tración. Se determino que La mayor inhibición del crecimiento tu oral fue en el grupo de 8 horas de prolactma/corticosterona (es decir, prolactma inyectada 8 horas después de la inyección de corticosterona) (85 i L5 rnrn3 par*a ratones tratados durante 8 horas con prolactma/corticosterona contra 350 ± 35 inrn3 para ratones no tratados; P<0.01). Este ejemplo demuestra que la reducción del tumor- depende en gran medida de la hora de admini tración de la prolactina respecto al nivel m ximo de corticosterona inducida que, en ausencia de un fotopenodo, establece los ritmos circadianos de los ratones.

EJEMPLO 4 EFECTO DE LR INYECCIÓN PROGRAMADA DE PROLRCTINR SOBRE LR DISEMINACIÓN METRSTRTICR EN RRTONES PORTADORES DE TUMORES Ratones machos negros C57 adultos de 6 a 7 semanas fueron transferidos de fotoperíodos de 12 horas a iluminación constante durante 7 días cuando fueron inyectados en el cojinete de la pata con células LL-2 del carcinoma pulmonar de Lewis (1 x 104/raton). Los ratones se mantuvieron en un fotopepodo constante durante la duración del tratamiento. Apr-ox irnada ente 3 semanas después de la inyección de las células tumorales cuando el tumor* primario era de 5 a 7 milímetros de diámetro, este se removió quirúrgicamente y los ratones se dividieren en 7 grupos (5 a 7 ratones/grupo), y fueron inyectados con prolactma (20 rncg/raton) a 4, 8, L2, 16 o 20 hor-as después de la inyección de cortí cost erona (20 rncg/raton) durante 10 días. Un grupo control permaneció sin tratar. Después de <jue el ratamiento concluyo, los animales fueron sometidos a un fotopepodo diario de 12 horas, con el periodo de obscuridad iniciando 2 horas después de que los animales se utilizaren par-a recibir la inyección de corticosterona durante el período de tratamiento. Tres días después del termino del tratamiento, los ratones se sacrificaron para determinar la di eminación etastatica hacia el pulmón (determinada mediante el peso del pulmón). Los resultados se muestran en el Cuadro 2.

CUADRO 2 PESO DEL PULMÓN DE RATONES CONTROL O RATONES INYECTADOS CON CÉLULAS DEL CARCINOMA PULMONAR DE LE IS En ratones negros C57 sanos sometidos a un fotopepodo constante, la secreción de prolactma alcanza un m ximo a las 0 horas después del nivel m ximo de T ¿Ub: corta coster-ona. Los resultados de este experimento muestran q?e la inhibición máxima del crecimiento turnoral se logra inyectando la prolactma dentro de 0 a 4 horas después del nivel máximo de corticosterona, es decir*, a la misma hora en q?e la prolactana alcanza un máximo después de la inyección de 0 corticostero a en r-atones negros C57 sanos sometidos a un fotopepodo constante (perfil normal de prolactma en ratones negros 057 ) . Asi, las inyecciones programadas de prolactma q?e ocurren en el mismo punto en un ciclo circadiano en el que los niveles de pro l c ina alcanzan un ximo en animales sanos de la rnisrna especie y sexo, pueden disminuir significativamente el grado <1e crecimiento metast tico después de que es removido el tumor primario.

EJEMPLO 5 EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN PROGRAMADA DE BROMOCRIPTINA SOBRE EL CRECIMIENTO TUMORAL (FIBROSARCOMA DE CÉLULAS EMT-6) EN RATONES Balb/C Ratones Balb/C machos adultos de 6 a 7 semanas sometidos a un fofopepodo diario de 12 hor-as, son inyectados con c lulas tumorales EMT-6 (1.7 x 106 ) en el trasero. Después de la inoculación de las células tumorales, los ratones se dividen en 7 grupos (10 ratones/grupo). Tres grupos se inyectan di riamente durante 10 días con bro oc iptma (50 rncg/raton a 0, 12 y 20 horas después del inicio del periodo de iluminación. Tres grupos (control) reciben únicamente una inyección de vehículo a la rnisrna hora (0, 12 y 20 HALO). Un grupo control permanece sin t r-at r. Dos semanas después del termino del tratamiento, el volumen del tumor se determina mediante mediciones con cal ibrador. El crecimiento tumoral será inhibido por la administración de brornocp ptina. La inhibición máxima del crecimiento tumoral por* el tratamiento con brornocpptina ocurrirá en aquellos ratones inyectados con bromocripta na a las 0 horas después del inicio del período de iluminación. El nivel 15 m ximo de prolactma ocurre a 8-L2 HALO. Esto corresponde al perfil de prolactina de ratones Dalb/C sanos, como se muesti en la Figura 2.

EJEMPLO 6 EFECTO DE Lfl ADMINISTRACIÓN PROGRAMADA DE BROMOCRIPTINR Y MELATONINR SOBRE EL CRECIMIENTO TUMORAL (FIBROSARCOMA DE CÉLULAS EMT-6) EN RATONES Balb/C Ratones Balb/C machos adultos de 6 a 7 semanas son inyectados con células tuinorales EMT-6 (1.7 x 106) n el trasero. Después de la inoculación de las células tuinorales, los ratones se dividen en 8 grupos (10 ratones/grupo), y se inyectan diariamente durante 10 días con brornocp pt ma a 0 HALO, La hora determinada en el Ejemplo 5 que da corno resultado la mayor inhibición del crecimiento tumoral (50 mcg/ratón) . Los ratones se inyectan también con elatonina (40 cg/raton) a 0, 4, 8, 12, 16, o 20 horas después de la inyección de La broinocpptina. Un grupo control permanece sin tratar, y otro gr-upo control se trata únicamente con bromocppt ina. Dos semanas después del termino del tratamiento, el volumen del tumor se determina mediante mediciones con calibrador. Se encuentra que el crecimiento tumoral es inhibido en mayor grado por la combinación de La administración programada de brornocpp ina a 0 HALO y rnelatomna a las 12 horas después de la inyección de bromocriptina, que por la administración programada de bromocpp ina sola, y que La ejora de La inhibición del crecimiento tumoral mediante el tratamiento con elatonina depende de la hora de la admi istración <le la misma. El efecto máximo de la melatonina es a 12 HALO debido a que esto estimula la Liberación de prolactina a la hora del día en q?e la prolactma exhibe La mayor* actividad inhibidora contr-a el crecimiento neoplástico, y es también la hora en que los niveLes de ineLatomna alcanzan un máximo en r-atones sanos no portadores de met stasis. El método de la presente» invención puede utilizarse para tratar- un amplio espectro de enfermedades neoplásticas que incluyen, a manera de ejemplo no limitante, sarcoma, fibrosarcoma, glioblastorna, carcinoma, melanoma, lmfornas de Hodgkm, lintornas no de Hodgkín, leucemias, y otras condiciones neoplásticas.

Claims (14)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REIVINDICACIONES
3. L.- El uso de un a n c reme nta dor de prolactma para la preparación de un medicamento para inhibir el crecimiento neoplást ico en un mamífero, dicho medicamento siendo administrado a dicho mamífero en un Lempo predeterminado durante un periodo de ?? hor-as. 2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, car cter-izado ademas porque dicha administración no provee prolactina adicional en el torrente sanguíneo de dicho mamífero durante un intervalo de tiempo cuando la inhibición de crecimiento neoplástico no es alentada por* ro lac i a inc ementada. 3.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque dicho mamífero es un ser humano y el tiempo predetermi ado es a la hora e dormi -.
4. 4.- El uso de co formidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque «jicho mcreinentador de prolactma es rnela toni a.
5. 5.- El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado ademas porque dicho mcrementador de prolactma se selecciona del grupo que consiste de rnetocloprami da, haloperidol, pirnozída, fenotiazma, dornpendona, sulpipda, clorpromazina, agonistas de aerotomna que son inhibidores de la MAO-A , pargilina , rnetadona , estrógenos , f pptofano , 5-hi dr-oxi tp ptofano , rnelatomna , fluoxetina , dex fenf 1 urarní na y sai es no toxicas de los mismos .
6. 6 . - El uso de con opni dad con la reivind i cación 4 , caracteri ado ademas porque el medicamento que contiene rnelatonina se admini stra en una cantidad tal que la cantidad de elatomna surt ida este dent ro de la escala de 1 .0 a 20.0 rng/dia .
7. 7.- El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado ademas porque comprende administrar el medicamento a una escala de dosis tal que la cantidad de incrernentador de prolactma administrada es entre 1 y 50 µg/kg/dia.
8. 8.- El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado ademas porque dicho neoplasma es un mimbro seleccionado del grupo que consiste de sarcomas, fibrosarcornas, carcinomas, glbl stornas y rnel nornas.
9. 9.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque comprende ajustar el perfil de prolactina de dicho mamífero adrninist rando el medicamento al paciente cuando el nivel de prolactma nocturno del mamífero es inferior a 1 SEM por abajo del perfil de prolactma de linea basal en «los puntos en el tiempo separados o cuando el nivel de prolactma nocturno del mamífero es inferior a 2 SEM por abajo del perfil de prolactma de linea basal en un punto en el tiempo.
10. 10. El uso de un i ncrementador de prolactina par-a La preparación de un medicamento par-a inhibir el crecimien o e neoplasmas en un mamífero que tiene un perfil de prolactma, en «londe dicho medicamento se administra para ajustar el perfil de prolactma de dicho mamífero que tiene neoplasma para conformarse o aproximarse al perfil de prolactina nor-mal, inhibiendo asi el crecimiento de dicho neoplasma.
11. 11.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado ademas porque el medicamento se administra después de medir el nivel de prolactma en la sangre de dicho mamífero portador del neoplasma a intervalos separados dentro de un periodo de 24 horas para generar- un perfil de prolactina de dicho mamí ero y comparando eL perfil de prolacti a de dicho mamífero portador- de neoplasma con un perfil normal de prolactma para mamíferos sanos de la misma especie y sexo.
12. 12.- El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado ademas porque el medicamento se administra cuando dicho paso de comparaci n revela que dicho mamífero portador* de neoplasma tiene i) niveles de prolactina en la sangre menores de 1 error estándar de la media (SEM) por abajo del nivel de prolactina normal durante la noche en «jos intervalos «je tiempo separaejos o n) un nivel de prolactina en la sangre menor de 2 SEM por* abajo del nivel de prolactma normal durante la noche en un punto en el tiempo; en un tiempo o tiempos predeterminados para incrementar los niveles de prolactina durante la noche edel mamífero, por lo que el perfil de pr-oiactina durante la noche del mamífero se conforma o se aproxima al nivel de prolactina normal durante la noche,.
13. 13.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, caractepzado ademas porque dicho mamífero es un ser humano y el iempo predeterminado es a la hora de dormir.
14. 14.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado ademas porque el incrementador de proiacti a es rnelatomna y el medicamento se administra de tal manera que la cantidad de rnelatomna administrada este dentro de la escala de 1.0 a 20.0 mg/di a.