ES2274527T3 - Metodo para la inhibicion de enfermedades neoplasicas en mamiferos. - Google Patents
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A UN METODO PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO DE NEOPLASIAS EN MAMIFEROS CON UN PERFIL DE PROLACTINA. ESTE METODO CONLLEVA LA COMPARACION DEL PERFIL DE PROLACTINA DEL MAMIFERO AFECTADO CON UN PERFIL ESTANDAR DE PROLACTINA EN MAMIFEROS SANOS DE LA MISMA ESPECIE Y SEXO Y EL AJUSTE DEL PERFIL DE PROLACTINA DEL MAMIFERO AFECTADO, A FIN DE AJUSTARSE O APROXIMARSE AL PERFIL ESTANDAR DE PROLACTINA PARA UN MAMIFERO DE LA MISMA ESPECIE Y SEXO DEL MAMIFERO AFECTADO, INHIBIENDO CON ELLO EL CRECIMIENTO NEOPLASICO.
Description
Método para la inhibición de enfermedades
neoplásicas en mamíferos.
La presente invención da a conocer métodos para
la inhibición de neoplasias y sus metástasis. Más particularmente
la presente invención da a conocer métodos que utilizan la
alteración de los ritmos circadianos de la prolactina para inhibir
o producir la ablación de neoplasmas y sus metástasis.
La investigación ha demostrado que los ritmos
circadianos juegan importantes papeles en la regulación de
actividades de prolactina y viceversa.
Publicaciones tales como Meier, A.H., Gen. Comp.
Endocrinol. 3(Suppl 1):488-508, 1972; Meier,
A.H., Trans. Am. Fish. Soc. 113:422-431, 1984;
Meier, A.H. y otros, Current Ornithology II (ed. Johnston R.E.)
303-343; 1984; Cincotta, A.H. y otros,
J.Endocrinol. 120:385-391, 1989; Meier, A.H., Amer.
Zool. 15:905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal
Correlates of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott)
469-549, 1975, muestran la forma en que los ritmos
circadianos regulan las actividades de prolactina. Las variaciones
diarias resultantes en la respuesta de varios tipos de células a la
prolactina tienen un papel principal en la regulación de numerosos
procesos fisiológicos, incluyendo el almacenamiento de grasas,
respuesta lipogénica a la insulina, comportamiento migratorio,
metamorfosis, reproducción, crecimiento, desarrollo de cropsac de
paloma ("pipeon croptac") y desarrollo de mamíferos (Meier,
A.H., Gen. Comp. Endocrinol. 3 (Suppl 1):488-508,
1972; Meier, A.H., Amer. Zool. 15:905-916, 1975;
Meier, A.H. y otros, Science 173:1240-1242, 1971).
En la regulación de una de las actividades fisiológicas
anteriormente indicadas se puede observar que la prolactina produce
un efecto estimulatório o inhibitorio en una actividad determinada
o que no tiene efecto sobre la misma. Estos efectos variables han
sido demostrados recientemente en animales que son en función del
tiempo del pico endógeno diario (es decir, acrofase) del ritmo de
la concentración de prolactina de plasma o una función del tiempo de
inyección diaria de hormona exógena (o de una sustancia que
incrementa los niveles de prolactina) o de la relación entre el
pico endógeno y cualquier pico inducido. Además, los niveles altos
de prolactina restringidos a un intervalo diario discreto tienen un
efecto fisiológico mucho mayor (por ejemplo metabólico) en animales
que niveles elevados constantes durante todo un día (Cincotta, A.H.
y otros, Horm. Metab. Res. 21:64-68, 1989; Borer,
K.T. in The Hamster: Reproduction and Behavior (ed. Siegel, H.I.)
363-408, 1985). Estos descubrimientos demuestran la
existencia de ritmos de respuesta diarios a la prolactina por parte
de ciertos tipos de células.
La primera demostración de una variación diaria
en la capacidad de respuesta fisiológica a cualquier hormona ha
sido la fuerte variación en la capacidad de respuesta al
engordamiento con respecto a la prolactina en gorriones de cuello
blanco (Meier, A.H. y otros, Gen. Comp. Endocrinol.
8:110-114, 1967). Inyecciones a medio día de un
fotoperiodo diario de dieciséis horas estimularon incrementos de
tres veces los niveles de grasa en el cuerpo, mientras que las
inyecciones suministradas al principio del fotoperiodo reducían los
almacenamientos de grasas en 50%. Estas variaciones diarias en las
respuestas al engordamiento con respecto a la prolactina se
demostraron posteriormente en numerosas especies de todas las clases
principales de vertebrados (Meier, A.H., Amer. Zool.
15:905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates
of Behavior (eds. Eleftherton y Sprott) 469-549,
1975) indicando la naturaleza fundamental de esta organización
temporal. El ritmo de respuesta al engordamiento persiste bajo
condiciones de luz constantes (Meier, A.H. y otros, Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. 137:408-415, 1971) indicando que, igual
que muchas otras variaciones diarias endógenas, es un ritmo
circadiano.
Estudios adicionales han demostrado que los
ritmos circadianos tienen papeles principales en la regulación de
numerosas actividades fisiológicas, tales como metabolismo de
lípidos y almacenamiento de grasa en el cuerpo (Meier, A.H. y
otros, Current Ornithology II (ed Johnston R.E.)
303-343, 1984; Meier, A.H., Amer Zool.
15:905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates
of Behavior (eds. Eleftherton and Sprott) 469-549,
1975; Meier, A.H. y otros, J. Am. Zool. 16:649-659,
1976); Cincotta y otros, Life Sciences 45:2247-2254,
1989; Cincotta y otros, Ann. Nutr. Metab.
33:305-14, 1989; y Cincotta y otros, Horm. Metabol.
Res. 21:64-68, 1989. Estos experimentos demostraron
que una interacción de los ritmos circadianos de las hormonas
liporreguladoras (estímulos) y de respuestas circadianas a estas
hormonas (en celulas objetivo) determina la magnitud de lipogénesis
y de almacenamiento de grasas. Por lo tanto elevadas
concentraciones de prolactina en el plasma (que sirve como estímulo)
tienen lugar durante el intervalo diario de máxima capacidad al
engordamiento con respecto a la prolactina en animales que están
gordos, pero tienen lugar en otras horas sin capacidad de respuesta
del día en animales que están delgados (Meier, A.H., Amer. Zool.
15:905-916, 1975; Meier, A.H., Hormonal Correlates
of Behavior (eds. Eleftherton y Sprott) 469-549,
1975; Speiler, R.E. y otros, Nature 271:469-471,
1978). De manera similar los niveles de insulina en el plasma (que
actúa como estímulo) son los más altos durante el intervalo del día
de mayor respuesta lipogénica hepática a la insulina en hamsters
obesos, pero en una hora diferente del día en hamsters que están
delgados (deSouza, C.J. y otros, Chronobiol. Int.
4:141-151, 1987; Cincotta, A.H. y otros, J. Endocr.
103:141-146, 1984). Las relaciones de fase de estos
estímulos y ritmos de respuesta se cree que son expresiones de
centros circadianos neurales que a su vez pueden ser repuestos por
agentes neurotransmisores e inyecciones de hormonas (incluyendo
prolactina) para producir animales obesos o delgados (Meier, A.H.,
Trans. Am. Fish. Soc. 113:422-431, 1984; Meier,
A.H. y otros, Current Ornithology II (ed Johnston R.E.)
303-343, 1984; Cincotta, A.H., y otros, J.
Endocrinol. 120:385-391, 1989; Emata, A.C. y otros,
J. Exp. Zool. 233:29-34, 1985; Cincotta, A.H. y
otros, Chronobiol. Int’l 10:244-258, 1993; Miller,
L.J. y otros, J. Interdisc. Cycles Res. 14:85-94,
1983). De acuerdo con ello la administración temporizada de
prolactina o su incremento se ha demostrado que actúa directamente
sobre los tejidos (por ejemplo, hígado en la lipogénesis) realizando
ritmos circadianos de capacidad de respuesta a la hormona para
producir variaciones inmediatas en efectos fisiológicos netos
(Cincotta, A.H. y otros, Horm. Metab. Res.
21:64-68, 1989) y también actúa de forma indirecta
reponiendo una de las oscilaciones neuroendocrinas circadianas de
un sistema regulador circadiano multioscilatorio para establecer
diferentes relaciones de fase entre las múltiples expresiones
circadianas (neural, hormonal y de tejidos) que controlan el
metabolismo de los lípidos (Meier, A.H., Trans. Am. Fish. Soc.
113:422-431, 1984; Meier, A.H., y otros, Current
Ornithology II (ed. Johnston R.E.) 303-343, 1984;
Cincotta, A.H. y otros, J. Endocrinol. 120:385-391,
1989; Emata, A.C. y otros, J.Exp. Zool. 233:29-34,
1985; Cincotta, A.H., y otros, Chronobiol. Int’l
10:244-258, 1993; Miller, L.J. y otros, J.
Interdisc. Cycles Res. 14:85-94, 1983).
Los presentes inventores han demostrado
anteriormente que la prolactina o sustancias que afectan los
niveles de la prolactina circulante afectan también los ritmos
circadianos y en realidad pueden ser utilizadas para modificar
estos ritmos (de manera que se parecen más íntimamente a los ritmos
de individuos jóvenes, sanos y delgados del mismo sexo) y para
reponer dichos ritmos (de manera que los ritmos modificados
persisten en estado modificado). Ver Patente U.S.A. Nº 5.344.832.
Este trabajo anterior de los mismos inventores ha sido comprobado
clínicamente en humanos afectados de diferentes desórdenes
fisiológicos (obesidad, diabetes, arteriosclerosis, hipertensión,
disfunción inmune y otros) con buenos resultados.
En particular en la Patente U.S.A Nº5.585.347
los presentes inventores dan a conocer un método para la reducción
en un sujeto, animal vertebrado o humano, de los almacenamientos de
grasas corporales y reducción de por lo menos una de las siguientes
enfermedades: resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e
hiperglicemia, así como otras enfermedades del metabolismo,
especialmente las asociadas con la diabetes de tipo II. Más
específicamente, la solicitud anteriormente mencionada da a conocer
métodos para: (1) evaluar los ciclos de nivel de prolactina diarios
de una persona normal (sana) o animal vertebrado (libre de obesidad,
de enfermedad u otros desórdenes); (2) diagnóstico de ciclos
aberrantes de nivel de prolactina diario de un humano o animal
vertebrado y (3) determinar los ajustes apropiados que se deben
realizar para normalizar dichos ciclos aberrantes de nivel de
prolactina. Este método comporta la administración como mínimo de un
reductor de prolactina y/o un incrementador de prolactina a una
primera hora predeterminada (u horas) dentro de un período de 24
horas (si solamente se administra un reductor de prolactina) y/o en
una segunda hora predeterminada (u horas) de un período de 24 horas
(si se administra un incrementador de prolactina). Esta terapia, en
caso de que se continúe durante varios días, semanas o meses, tiene
como resultado el ajuste a largo plazo de ciclos de nivel de
prolactina aberrantes o anormales de manera que se adaptan a ciclos
de nivel de prolactina normales (o se aproximan a ellos). En la
mayor parte de casos esta ventaja persiste durante un largo tiempo
después de cesar la terapia. Como resultado los parámetros
fisiológicos aberrantes asociados con diferentes desórdenes
metabólicos se restablecen a niveles normales o se modifican para
aproximarse a los niveles normales. Si bien este método es aplicado
a todas las personas que tengan niveles de prolactina aberrantes
durante como mínimo una parte de un periodo de 24 horas, de forma
importante, no se pone de manifiesto la posibilidad de aplicarla a
personas con enfermedades neoplásicas ni se da a conocer la
posibilidad de aplicar este método al tratamiento de estados
neoplásicos.
Merola y otros explican la efectividad de
bromocriptina (administración una vez al día por la mañana o dos
veces al día) sobre la hiperprolactinemia en J. Endocrinol. Invest.
15:173-6, 1992.
Las tasas de secreción de corticosterona en
humanos son elevadas al principio de la mañana pero bajas a la
noche. Los niveles de corticosterona en el plasma varían entre un
valor elevado de 0,2 mcg/ml una hora antes de despertar por la
mañana y un valor bajo de aproximadamente 0,05 mcg/ml alrededor de
las 12 de la mañana. Este efecto es el resultado de una alteración
cíclica de 24 horas en las señales procedentes del hipotálamo que
provocan la secreción de la corticosterona. Cuando un mamífero
cambia los hábitos del sueño, el ciclo cambia de forma
correspondiente. Inversamente, cuando cambia el ciclo cambian los
ciclos del sueño. Por lo tanto se puede utilizar la administración
de corticosterona para sincronizar los ritmos circadianos de una
serie de mamíferos experimentales a los que se ha suprimido el
fotoperiodo por exposición a luz constante, tal como se realiza en
varios de los ejemplos que se describen más adelante. El modelo de
secreción de corticosterona es diferente para cada especie pero se
puede determinar fácilmente determinando la hormona en varios
intervalos de tiempo durante las partes oscura y luminosa del
fotoperiodo.
Si bien es bien conocido en esta técnica que es
posible controlar muchos desórdenes metabólicos por ajuste de los
ritmos de prolactina, ha sido completamente sorprendente e
inesperado observar que si los ritmos de prolactina en mamíferos
aquejados de neoplasias y metástasis eran ajustados para adaptarse a
los ritmos que se encontraban en individuos jóvenes, sanos y
delgados de la misma especie y sexo o se aproximaban a ellos, se
inhibía de manera muy significativa el crecimiento neoplásico y
metastásico.
Se ha sabido desde hace mucho tiempo que los
mamíferos (incluidos los humanos) afectados de enfermedades
neoplásicas tienen niveles anormales de prolactina. Se ha
descubierto ahora de manera inesperada que las neoplasias y sus
metástasis en mamíferos (incluidos los humanos) pueden ser tratadas
modificando el nivel anormal de prolactina del mamífero afectado de
enfermedad neoplásica de manera que el perfil se aproxime o se
adapte al perfil de prolactina de un mamífero joven, sano, delgado
de la misma especie y sexo. El perfil de prolactina anormal del
mamífero afectado por la enfermedad puede ser modificado por:
- (I)
- administración directa de prolactina.
- (II)
- ajuste del perfil de prolactina por administración temporizada de moduladores de prolactina, es decir, incrementadores y/o reductores de prolactina o mediante,
- (III)
- reposición del ritmo circadiano del mamífero afectado por la enfermedad a una fase y amplitud normales mediante la administración temporizada de incrementadores de prolactina (tales como melatonina) y reductores de prolactina (tales como Bromocriptina).
La presente invención da a conocer un método
para tratamiento o inhibición de neoplasmas y sus metástasis en
mamíferos por administración en mamíferos de un reductor de
prolactina y un incrementador o la administración secuencial,
temporizada, de un incrementador y reductor de prolactina en una
hora u horas predeterminadas durante un periodo de 24 horas y tiene
como resultado la modificación del perfil anormal de prolactina del
mamífero de manera que se aproxima o se adapta al perfil de
prolactina de un mamífero sano y joven de la misma especie y
sexo.
Otro aspecto de la presente invención se dirige
a un método para el tratamiento o inhibición de neoplasias y sus
metástasis a largo plazo al continuar la anteriormente indicada
administración o administraciones temporizadas de reductor e
incrementador de prolactina hasta que el ritmo de prolactina
alterado del sujeto se restablece y persiste en este estado de
restablecimiento durante un periodo prolongado de tiempo incluso
después de haber cesado la terapia, con el resultado de
persistencia de la inhibición de crecimiento neoplasico.
Por lo tanto la presente invención hace posible
el tratamiento o inhibición del crecimiento de neoplasias en
mamíferos por ajuste del ritmo circadiano de la prolactina. El
método de la invención consigue la inhibición del crecimiento
neoplasico al normalizar el ritmo circadiano para la prolactina del
sujeto que recibe el tratamiento para asemejarse al de un sujeto
joven y sano.
Las ventajas de la presente invención
incluyen
- -
- capacidad de combatir neoplasias y los efectos debilitantes de los agentes quimioterapeuticos.
- -
- La capacidad de inhibir el crecimiento metastásico de neoplasmas que frecuentemente acompaña la eliminación de la masa neoplasica primaria.
- -
- Las ventajas de la inhibición y del tratamiento del crecimiento neoplasico de la presente invención pueden persistir durante un largo periodo de tiempo incluso después de haber terminado la administración de moduladores de prolactina.
Otras características y ventajas de la presente
invención quedarán evidentes por la descripción siguiente en
relación con los dibujos adjuntos.
La figura 1 muestra el perfil normal o línea
base de la prolactina para humanos, varones y hembras, sanos.
La figura 2 muestra el ritmo diario o curva de
perfil de prolactina para ratones con o sin un tumor
EMT-6 implantado.
La figura 3 es el ritmo diario o curva de perfil
de prolactina para pacientes de cáncer de mama con tumores.
La figura 4 es un gráfico de barras que muestra
el efecto de las inyecciones temporizadas de prolactina en el
crecimiento de tumor EMC-6 en ratones Balb/C cuyos
ritmos circadianos están siendo determinados por inyecciones de
corticosterona.
El término "reductor de prolactina" se
refiere a una sustancia o compuesto que tiene la capacidad de
reducir los niveles de circulación de prolactina después de la
administración a un mamífero; el termino "incrementador de
prolactina" se refiere a una sustancia o composición que tiene
la capacidad de aumentar los niveles circulantes de prolactina y
comprende la propia prolactina.
Los reductores y los incrementadores de
prolactina se refieren colectivamente como "moduladores de
prolactina".
El "perfil de prolactina" de un sujeto es
una representación de los niveles de prolactina circulante y de su
variación en la totalidad o en parte de un periodo de 24 horas y por
lo tanto es una expresión de la totalidad o parte del ritmo diario
de prolactina en el plasma del sujeto.
"Sano" es un sujeto joven y delgado, libre
de enfermedades, incluyendo estados malignos, disfunciones del
sistema inmune y anormalidades metabólicas. Un sujeto sano es aquel
que tiene un perfil de prolactina normal, es decir, un perfil de
prolactina que no se aparta de la línea base de la especie y sexo
del sujeto en más de un error estándar de la media (SEM). El perfil
normal de prolactina o de línea base para humanos, machos y hembras
sanos se representa en la figura 1.
Para evitar "falsos positivos" no se
considerará de manera general que un sujeto tiene un perfil anormal
de prolactina excepto que:
- a)
- El nivel de prolactina en sangre durante el día del sujeto es por lo menos 1 SEM superior a la línea base en dos (o más) horas del día durante un día, separadas entre si como mínimo por una y preferentemente, como mínimo, dos horas; o bien,
- b)
- El nivel de prolactina en sangre durante el día del sujeto es como mínimo 2 SEM superior a la línea base una vez durante el día; o bien
- c)
- el nivel de prolactina en sangre del individuo durante la noche es, como mínimo, 1 SEM por debajo de la línea de base en dos (o más) momentos de tiempo separados entre sí (igual que en (a)); o bien
- d)
- el nivel de prolactina en sangre del individuo durante la noche es, como mínimo, 2 SEM por debajo de la línea base en un momento de tiempo durante la noche.
Las líneas base humanas de varón y hembra de
prolactina se muestran en la figura 1. Un SEM durante las horas de
vigilia (07:00 - 22:00) es aproximadamente de 1-2
ng/ml para varones y, aproximadamente de 1-3 ng/ml
para hembras; un SEM durante la noche (22:00 - 07:00) es
aproximadamente de 3 ng/ml para varones y aproximadamente de
3-6 ng/ml para hembras.
Las características del ritmo o perfil diario
del nivel de prolactina que se tienen que cumplir o a las que se
debe aproximar en los humanos incluyen el conseguir niveles bajos de
prolactina (2-7 ng/ml de plasma) para varones y
2-10 ng/ml para hembras) durante la mayor parte o la
totalidad del periodo de tiempo entre 07:00 y 22:00 h.
De manera ideal, un nivel de prolactina máximo
debería ser alcanzado entre las horas 22:00 y 07:00 (preferentemente
entre 1:00 y 4:00) (el valor máximo o pico debe ser, como mínimo,
de 10 ng/ml y más preferentemente entre 10-15 ng/ml
para varones y como mínimo 15 ng/ml y, preferentemente, entre 15 y
25 ng/ml para hembras).
La presente invención da a conocer un método
para el tratamiento e inhibición del crecimiento de neoplasmas y
sus metástasis (por ejemplo, disminuyendo la cantidad de tejidos
neoplásicos, o disminuyendo la carga metastásica después de la
eliminación del tumor principal si el neoplasma es sólido) en
mamíferos con una carga de tejidos neoplásicos sustancial o con un
crecimiento metastásico potencial después de la eliminación de una
masa de tejidos neoplásicos primaria. Esto se puede conseguir por
la administración de un modulador de prolactina a determinadas
horas durante un periodo de 24 horas. El tiempo para la
administración del modulador de prolactina se selecciona a efectos
de ajustar el perfil de prolactina del mamífero que recibe el
tratamiento para adaptarse o aproximarse al perfil de prolactina de
un mamífero sano del mismo sexo y especie.
Ha sido descubierto que la administración de los
incrementadores de prolactina es inhibitoria del crecimiento
neoplásico en mamíferos cuando se administra a intervalos
temporizados durante un periodo de 24 horas que corresponde al pico
o máximo de secreción de prolactina en mamíferos sanos. Las
inyecciones de prolactina temporizadas en ratones portadores de
neoplásias a los que se han sincronizado sus ritmos circadianos con
un fotoperiodo definido o con inyecciones de corticosterona, se
observó que mostraban una carga de tejidos neoplásicos más reducida
en comparación con ratones portadores de neoplasias que no
recibieron inyecciones de prolactina temporizadas. También se ha
descubierto que el efecto de la modulación in vivo de
prolactina de tejidos neoplásicos in vivo, y las respuestas
inhibitorias de metástasis dependen de la hora del día.
La función dependiente de la hora del día para
la prolactina en inhibición de la enfermedad neoplásica queda
indicada también por resultados de experimentos en ratones que
disminuyen los niveles de prolactina en sangre (por administración
de un reductor de prolactina) durante intervalos diarios específicos
de falta de respuesta inhibitoria de crecimiento neoplásico con
respecto a prolactina exógena. Estudios de la respuesta a lo largo
del tiempo con bromocriptina, un agonista D2 de dopamina que inhibe
la secreción endógena de prolactina, indican que la bromocriptina
incrementa la inhibición del crecimiento neoplásico y metastásico
cuando se administra a horas determinadas durante un periodo de 24
horas que corresponde al nadir de la secreción de prolactina en
animales sanos. Estos resultados se muestran en el Ejemplo 5.
Una confirmación adicional de la función
dependiente de la hora del día para la prolactina en la inhibición
del crecimiento neoplásico queda demostrada en el Ejemplo 6. En este
experimento, los niveles de prolactina en sangre de ratones se
disminuyen por la administración de bromocriptina, un reductor de la
prolactina, durante el intervalo específico diario de falta de
respuesta de la actividad inhibitoria de crecimiento neoplásico a
la prolectina, tal como se observa en el anterior ejemplo 5, y los
niveles de prolactina se incrementan por la administración de
melatonina, un incrementador de prolactina para determinar el
intervalo diario específico de respuesta incrementada de la
actividad inhibitoria de crecimiento neoplásico a la prolactina. Se
observa que la combinación de administración de un incrementador de
prolactina durante un periodo de 24 horas en la hora en la que los
niveles de prolactina son máximos en ratones sanos y administración
de un reductor de prolactina durante un periodo de 24 horas en la
hora en la que los niveles de prolactina se encuentran en el mínimo
o nadir ejerce un efecto inhibitorio potente en el crecimiento de
neoplásias.
Los anteriores resultados indican los efectos
inhibitorios de crecimiento neoplásico de los niveles de prolactina
y la relación entre la inhibición de crecimiento neoplásico con
respecto a prolactina exógena (o incrementadores o reductores de
prolactina) y la hora del día de la reducción o incremento de
prolactina.
Si bien los experimentos anteriores se han
llevado a cabo en ratones, son dependientes de características
fisiológicas que son comunes a mamíferos que tienen un ritmo diario
de prolactina, incluyendo los humanos. Estos resultados demuestran
que los niveles en sangre de prolactina se pueden manipular durante
intervalos predeterminados para conseguir un resultado deseable con
respecto a la inhibición de crecimiento de neoplásias y sus
metástasis.
De acuerdo con la presente invención, la
alteración de niveles de prolactina de un sujeto en horas
determinadas del día proporciona métodos para la inhibición del
crecimiento neoplásico en el sujeto o inhibición del crecimiento de
metástasis en un sujeto. El método puede ser utilizado en todos los
tipos de neoplasias incluyendo, sin que ello sirva de limitación,
sarcomas, carcinomas, glioblastomas, melanomas, linfomas, adenomas y
leucemias.
Es sabido que mamíferos sanos adultos y jóvenes
de una especie determinada (y sexo), por ejemplo humanos (que no
están afectados de desórdenes horatonales o metabólicos o cáncer u
otras infecciones o enfermedades), tienen ritmos o perfiles de
nivel de prolactina diario altamente predictibles. La curva de la
línea base para varones y hembras humanos sanos de la figura 1 se
deriva de dichos individuos sanos y jóvenes.
La relación de fase entre los máximos diarios
del ritmo de estímulo (prolactina en plasma) y la respuesta
(inhibición de crecimiento neoplásico) con respecto a la prolactina
se ha descubierto que es importante en la actividad inhibitoria del
crecimiento neoplásico. Los factores ambientales y farmacéuticos que
influyen en cualquiera de estos ritmos se puede esperar que tendrá
impacto en el crecimiento neoplásico.
Los humanos con una enfermedad neoplásica, tal
como cáncer de mama, tienen ritmos de prolactina perturbados, lo
que es aparente en una comparación de los ritmos de prolactina de
mujeres sanas con los ritmos de mujeres afectadas de cáncer de
mama, cuyos ritmos se muestran en las figuras 1 y 3 respectivamente.
Los humanos con enfermedad neoplásica se podrán beneficiar por lo
tanto en medida significativa del ajuste de sus ritmos diarios de
prolactina (tal como se ha expresado por su perfil de prolactina)
para adaptarse o aproximarse a la curva de prolactina normal o
línea base de la figura 1. Un perfil ajustado de prolactina se
aproxima a un perfil normal o sano si la totalidad o una parte del
perfil anormal se desplaza en la dirección correcta por lo menos en
2 ng/ml.
Antes de este ajuste se puede realizar:
- 1)
- los niveles de prolactina del humano portador de neoplásica se deben determinar ensayando muestras de sangre del humano portador de neoplasia a ciertos intervalos separados en el tiempo dentro de un periodo de 24 horas, y
- 2)
- el perfil de prolactina resultante del humano portador de neoplásica se debe comparar con el perfil de prolactina para un individuo sano del mismo sexo.
Dependiendo de la diferencia entre 1) y 2), el
ajuste comporta la administración de uno o ambos:
- a)
- un reductor de prolactina a una primera hora predeterminada (o a más de una primera hora predetermina) y en una primera cantidad efectiva para reducir los niveles de prolactina durante el día si estos niveles son demasiado elevados, y
- b)
- un incrementador de prolactina a una segunda hora predeterminada (o a una serie de segundas horas predeterminadas) y en una segunda cantidad efectiva para incrementar los niveles de prolactina durante la noche si estos niveles son demasiado bajos.
En general, si se tiene que administrar una
sustancia que altera el nivel de la prolactina, se debe hacer la
previsión apropiada con respecto a la hora de administración para
permitir que la sustancia (dependiendo de sus características
farmacocinéticas) afecte los niveles de prolactina de manera tal que
los niveles de prolactina quedarían modificados durante la hora
apropiada del día. Por lo tanto, la sustancia de alteración de la
prolactina se administrará del modo siguiente:
- a)
- si se administra prolactina, ésta se administrará preferentemente por inyección durante el intervalo de tiempo en el que los niveles de prolactina deben ser aumentados;
- b)
- si se administra un incrementador de prolactina distinto de la prolactina, se administrará durante el intervalo de tiempo en el que los niveles de prolactina necesitan ser elevados o poco tiempo antes del indicado (la antelación depende de las características farmacocinéticas: 0-3 horas antes se ha observado que en general es eficaz); y
- c)
- si se administra un reductor de prolactina también se administrará durante la hora en la que los niveles de prolactina deben ser reducidos nuevamente o poco antes (también en este caso 0-3 horas antes se ha demostrado en general que es eficaz).
De acuerdo con la presente invención, el término
"incrementador de prolactina" incluye prolactina así como
sustancias que incrementan los niveles de prolactina circulante (por
ejemplo por estimulación de la secreción de prolactina). Entre los
ejemplos no limitadores de incrementadores de prolactina se incluyen
prolactina; melatonina; antagonistas de dopamina tales como
metoclopramida, haloperidol, pimocide, fenotiacina, domperidona,
sulpiride y clorpromacina; agonistas de serotonina, es decir,
inhibidores MAO-A, por ejemplo pargislina, análogos
de morfina sintética, por ejemplo metadona; antieméticos, por
ejemplo, metoclopramida; estrógenos y otros varios agonistas de
serotonina, por ejemplo triptofan,
5-hidroxitriptofan (5-HTP),
fluoxetina, y dexfenfluramina. Además, las sales no tóxicas de los
compuestos incrementadores de prolactina que se han indicado
formados a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables, son
también útiles en la práctica de la presente invención. Se han
observado como especialmente útiles en la práctica de la presente
invención la melatonina y 5-HTP.
Se incluyen entre los ejemplos no limitadores de
los reductores de prolactina los agonistas de dopamina inhibidores
de prolactina (agonistas D2) tales como dopamina y ciertos
compuestos inhibidores de prolactina relacionados con ergot. Son
ejemplos no limitadores de agonistas de dopamina
2-bromo-alfa-ergocriptina;
6-metil-8beta-carbobencilox-aminoetil-10-alfa-ergolina;
8-acilaminoergolinas, 6
metil-8-alfa-(N-acil)
amino-9-ergolina y
6-metil-8 alfa-
(N-fenilacetl)
amino-9-ergolina; ergocornina;
9,10-dihidroergocornina; y ergolinas sustituidas
D-2-halo-6-alquil-8,
por ejemplo
D-2-bromo-6-metil-8-cianometilergolina;carbi-dopa
y L-dopa; y lisurida. Además, las sales no tóxicas
de los compuestos reductores de prolactina formados con ácidos
farmacéuticamente aceptables son también útiles en la práctica de la
presente invención. Se ha observado especialmente útiles en la
práctica de la presente invención la bromocriptina o
2-bromo-alfa-ergocriptina.
La modulación de la inhibición de crecimiento
neoplásico inducida por incrementadores o reductores de prolactina
se espera que sea dependiente de la dosis a lo largo de una serie o
rango de dosificaciones.
En el tratamiento de mamíferos, de manera
general, las dosificaciones del reductor y/o incrementador de
prolactina, respectivamente, se administran de manera general una
vez al día, de manera general durante un periodo de tiempo
comprendido aproximadamente entre un mes y un año, pero el
tratamiento puede continuar de manera indefinida (en caso necesario
o en caso deseado) durante meses o incluso varios años. El reductor
de prolactina preferente (liberación acelerada de bromocriptina) es
suministrado según niveles de dosificación diaria comprendidos
aproximadamente entre 3 microgramos hasta unos 300 microgramos,
preferentemente desde unos 10 microgramos a unos 100 microgramos
por kilo de peso corporal y un incrementador preferente de
prolactina, melatonina, es administrado según niveles de dosis
diarias comprendidos aproximadamente entre 10 microgramos y 800
microgramos, preferentemente entre unos 10 microgramos y unos 200
microgramos por kilo de peso corporal por día para modificar o
alterar el perfil de la prolactina. Otro incrementador preferente de
prolactina, 5-hidroxitriptofan, es administrado
según niveles de dosificación diaria comprendidos entre 500
microgramos y unos 13 miligramos por kilo de peso corporal,
preferentemente de un miligramo a 2,5 miligramos por kilo de peso
corporal. La dosificación exacta dentro de estas gamas a
administrar a cada sujeto dependerá del modulador de prolactina
específico, la edad del sujeto, etapa de la enfermedad, estado
físico y respuesta al tratamiento.
A efectos de ajustar el perfil de prolactina de
un mamífero, la administración de una u otra de las sustancias de
alteración de la prolactina se puede continuar durante un tiempo
suficiente para reponer el ritmo circadiano de prolactina en el
plasma a la fase y amplitud de un sujeto sano del mismo sexo y
especie en cuyo momento se puede terminar el tratamiento. Si el
sujeto sufre relapso el tratamiento se puede reanudar a efectos de
ajustar el perfil de prolactina del sujeto para adaptarse o
aproximarse al perfil de prolactina de un sujeto sano del mismo
sexo y especie. El tiempo necesario para esta reposición varía, pero
es generalmente de un mes a un año. Para algunos pacientes (por
ejemplo pacientes en un estado físico especialmente desfavorable o
sujetos de edad avanzada) puede no ser posible reponer su ritmo de
prolactina dentro de los periodos de tiempo anteriormente
mencionados y estos pacientes pueden requerir un tratamiento más
largo o incluso continuado con incrementadores y/o reductores de
prolactina. La información de dosis y de temporización que se han
indicado anteriormente están diseñadas para bromocriptina,
melatonina y 5-hidroxitriptofan, y tendrán que ser
alteradas para otros agentes utilizando la dosificación y
metodología de temporización que se han indicado.
En la práctica de la presente invención un
compuesto reductor de prolactina y un incrementador de prolactina
se administran diariamente a un sujeto por vía preferentemente oral
o por inyección subcutánea, intravenosa o intramuscular. El
reductor o incrementador puede también ser administrado por
inhalación. Los sistemas de suministro dérmico, por ejemplo parches
cutáneos, así como supositorios y otros sistemas bien conocidos de
administración de agentes farmacéuticos, pueden ser también
utilizados. El tratamiento dura en general entre un mes y un año
como promedio en humanos. La administración del reductor de
prolactina y del incrementador de prolactina de esta manera
restablecerá la fase y amplitud de las oscilaciones neurales que
controlan la capacidad del cuerpo en inhibir el crecimiento
neoplásico para facilitar la inhibición de crecimiento neoplásico a
largo plazo (por ejemplo varios meses o años). Una mejora en la
capacidad de inhibir el crecimiento neoplásico se puede evaluar por
observación de ablación parcial o total del recrecimiento de la
neoplasia o metástasis después de haber retirado una neoplasia
primaria. En vez de medir la carga neoplásica directamente se pueden
utilizar ensayos bien conocidos de carga tumoral (por ejemplo,
ensayos de antígenos específicos de la neoplasia, imágenes por
resonancia magnética, escaneado CAT, rayos X, ultrasonidos, contaje
de las células neoplásicas transportadas en la sangre mediante
muestras sanguíneas, etc.,) pudiéndose utilizar para evaluar el
efecto del tratamiento con la administración temporizada de
moduladores de prolactina.
Las normas específicas siguientes serán seguidas
de manera general para determinar inicialmente la temporización de
la administración del modulador de prolactina durante un periodo de
tiempo aproximadamente de 26 semanas para sujetos humanos.
- 1)
- administrar reductores de prolactina desde las 06:00 horas a 10:00 horas en una gama de dosificación suficiente para disminuir los niveles de prolactina diurna a un valor dentro de 1 SEM de la gama normal de niveles de prolactina diurna que se encuentran en humanos sin enfermedad neoplásica.
- 2)
- administrar incrementadores de prolactina antes de acostarse o a la hora de acostarse en una dosis suficiente para incrementar los niveles de prolactina en el suero hasta como mínimo el nivel de un humano normal, sano, sin enfermedad neoplásica.
El aspecto de la invención dirigido a la
inhibición de crecimiento neoplásico al restablecer el perfil de
prolactina de un sujeto mamífero (animal o humano) que tiene un
perfil de prolactina aberrante para adaptarlo o aproximarlo a los
niveles de prolactina para individuos sanos y jóvenes de la misma
especie y sexo (por ejemplo las líneas bases de la figura 1)
comporta la administración de un reductor de prolactina o un
incremento de prolactina o ambos a dosis predeterminadas en las
horas determinadas por el perfil de prolactina aberrante
(pretratamiento) del sujeto a tratar. Las cantidades de reductores
y/o incrementadores de prolactina que se requieren para realizar
esta modificación se encuentran dentro de las mismas gamas de
valores indicadas anteriormente, pero la hora u horas de
administración de estos moduladores de prolactina se determinan
haciendo referencia a la medida en que el perfil aberrante difiere
y cuando lo hace con respecto al perfil de prolactina normal (curva
de línea base). También se indican métodos para determinar las
cantidades y temporización de la administración en la solicitud de
Patente USA pendiente con la actual Nº de serie 07/995292 y su
C-I-P Nº de serie 08/264558
presentada el 23 de Junio de 1994.
Otro método consiste en administrar hasta 4,8
mg/día de bromocriptina del modo siguiente; 0,8 mg/día durante cada
uno de los primeros 7 días; empezando en el día 8 y durante 7 días
posteriores; 1,6 mg/día que se administran al paciente; empezando
en el día 15 y 7 días subsiguientes se administran, 2,4mg/día;
empezando en el día 22 y durante los 7 días subsiguientes, se
administran 3,2 mg/día; empezando en el día 29 y 7 días a
continuación, son administrados 4,0 mg/día y empezando en el día 36
y durante 7 días posteriores, se administran 4,8 mg por día durante
7 días consecutivos. Una forma acelerada preferente de dosificación
de bromocriptina se ha dado a conocer en la solicitud de Patente
U.S.A. pendiente con la actual nº 08/171.897.
La presente invención se describe adicionalmente
y se comprenderá mejor haciendo referencia a los ejemplos
funcionales que se indican a continuación. Estos ejemplos no
reivindicativos se tienen que considerar solamente ilustrativos de
los principios de la invención. Además, dado que numerosas
modificaciones y cambios quedaran evidentes para los técnicos de la
materia, no se desea limitar la invención a la realización y
funcionamiento exactos que se muestran y describen. De acuerdo con
ello todas las modificaciones adecuadas y equivalentes pueden ser
utilizadas y se encontrarán dentro del ámbito de la invención y de
las reivindicaciones adjuntas.
Los ejemplos 1 a 5 no forman parte de la
invención reivindicada.
Ratones adultos Balb/C (6-7
semanas de edad) (promedio de peso 20 gr) alojados durante
fotoperiodos diarios de 12 horas y a los que se permitía
alimentación ad libitum, fueron inyectados por vía subcutánea en el
cuarto trasero con células de fibrosarcoma (EMT-6)
con una dosis de 1,7 x 10^{6} celulas. Un grupo de control
permaneció sin inyectar. De 14 a 21 días más tarde cuando los
diámetros de tumor eran de 6-9 mm, se sacrificaron
animales del grupo inyectado y del grupo no inyectado de control a
las 0, 4, 8, 12, 16 ó 20 horas después del inicio de la iluminación
(HALO) (n=6-8 por punto temporal por grupo) y se
recogió plasma para los análisis de prolactina en plasma. La
concentración de prolactina en plasma (figura 2) fue medida por
radioinmunoensayo (RIA) utilizando un equipo RIA de prolactina en
ratón homólogo procedente de Dr. A.F. Parlow, Torrance, CA. Los
resultados de este experimento demuestran que los mamíferos
portadores de neoplásia tienen un perfil de prolactina alterado con
respecto al de mamíferos sanos, no portadores de neoplasia, de la
misma especie y sexo.
Ratones Balb/C adultos (6-7
semanas de edad) promedio corporal 20 gr.)fueron inyectados con 1,7
x 10^{6} células EMT-6 (fibrosarcoma) en el
cuarto trasero siendo mantenidos (desde el nacimiento) en un
fotoperíodo diário de 12 horas. El día después de la inoculación
fueron divididos en dos grupos (n=10 por grupo) e inyectados
diariamente con prolactina ovina (20 \mug/ratón) o vehículo (grupo
control) a 10 HALO durante 10 días (experimento 1) o bien 14 días
(experimento 2) y se controló el crecimiento del tumor midiendo la
dimensión del tumor con una galga. Los resultados se muestran a
continuación en la tabla 1.
| Control | Prolactina | ||
| Experimento 1 | diámetro del tumor | 7 \pm 0,4 mm^{3} | 4 \pm 0,5 mm^{3} |
| Experimento 2 | volumen del tumor | 1200 \pm 390 mm^{3} | 700 \pm 100 mm^{3} |
| *P<0,05 con respecto al control |
Los resultados de este experimento muestran que
la administración de prolactina 10 HALO a ratones portadores de
tumor tiene como resultado la disminución de las dimensiones de los
tumores resultantes. El máximo de prolactina en plasma en ratones
sanos Balb/C no portadores de tumor tiene lugar a
8-12 HALO. Por lo tanto la administración de
prolactina durante el tiempo de prolactina en plasma máxima en
ratones sanos no portadores de tumor tiene como resultado un
crecimiento de tumor reducido.
Se transfirieron ratones machos adultos Balb/C
(6-7 semanas de edad) desde fotoperiodos diarios de
12 horas a luz constante durante 10 días a efectos de alterar los
ritmos circadianos en cuyo momento se inyectaron células tumorales
EMT-6 (1,7 x 10^{6}) en el cuarto trasero. Después
de la inoculación de las células tumorales los ratones fueron
divididos en 7 grupos (10 ratones/grupo) y fueron inyectados
diariamente durante 10 días con prolactina ovina (20 mcg/ratón) a
las 0, 4, 8, 12, 16 ó 20 horas después de la inyección de
corticosterona. Un grupo de control permaneció sin tratamiento. Al
final del tratamiento los animales fueron puestos en un fotoperiodo
diario de 14 horas con el período oscuro que empezaba 2 horas
después de la hora que los animales acostumbraban a recibir la
inyección de corticosterona durante el período de tratamiento. Dos
semanas después de la terminación del tratamiento se determinó el
volumen del tumor por mediciones mediante galga. Los resultados se
muestran en la figura 4. La inhibición del crecimiento del tumor por
el tratamiento de prolactina se observó que dependía de la hora de
administración. Se determinó que la mayor inhibición del crecimiento
tumoral tenía lugar en el grupo de 8 horas de
prolactina/corticosterona (es decir, prolactina inyectada 8 horas
después de la inyección de corticosterona) (85 \pm 15 mm^{3}
durante 8 horas de ratones tratados con prolactina/corticosterona
con respecto a 350 \pm 35 mm^{3} para ratones sin tratamiento;
P<0,01). Este ejemplo demuestra que la reducción tumoral depende
fuertemente del tiempo de la administración de prolactina con
respecto al pico o máximo inducido por corticosterona el cual, en
ausencia de fotoperíodo, determina los ritmos circadianos de los
ratones.
Se transfirieron ratones macho C57 Black adultos
(6-7 semanas de edad) desde fotoperíodos de 12 horas
a luz constante durante 7 días y fueron inyectados en la huella de
los pies con LL-2, células de carcinoma de pulmón
de Lewis (1 x 10^{4}/ratón). Los ratones fueron mantenidos en un
fotoperiodo constante durante el transcurso del tratamiento.
Aproximadamente 3 semanas después de la inyección de células
tumorales cuando el tumor primario tenía 5-7 mm de
diámetro, fue eliminado quirúrgicamente y los ratones fueron
divididos en 7 grupos (5-7 ratónes/grupo) e
inyectados con prolactina (20 mcg/ratón) a las 4, 8, 12, 16 ó 20
horas después de la corticosterona (20 mcg/ratón) durante 10 días.
Un grupo de control permaneció sin tratamiento. Después de haber
terminado el tratamiento los animales, fueron colocados en
fotoperíodo de 12 horas diarias con el período oscuro empezando 2
horas después de que los animales acostumbraban a recibir la
inyección de corticosterona durante el período de tratamiento. Tres
días después de la terminación del tratamiento los ratones fueron
sacrificados para determinar la extensión de metástasis en el
pulmón (determinado por peso del pulmón). Los resultados se muestran
en la Tabla 2.
| tiempo de PRL | Sin control | Control | 0 horas | 4 horas | 8 horas | 12 horas | 16 horas | 20 horas |
| después de | de tumor | de tumor | ||||||
| conticos terona | ||||||||
| Peso del pulmón | 215 \pm 10 | 404 \pm 67 | 255 \pm 28 | 255 \pm 42 | 400 \pm 74 | 328 \pm 69 | 362 \pm 60 | 360 \pm 68 |
| (mg) |
En ratones sanos C57 Black en fotoperíodo
constante, la secreción de prolactina llega a un máximo a las 0
horas después del nivel máximo de corticosterona. Los resultados de
ese experimento muestran que la inhibición máxima del crecimiento
del tumor se consigue por inyección de prolactina dentro de un
período de 0-4 horas después del nivel máximo de
corticosterona, es decir, al mismo tiempo que los máximos de
prolactina después de inyección de corticosterona en ratones sanos
C57 Black en fotoperíodo constante (perfil de prolactina normal
para C57 Black).
Por lo tanto las inyecciones temporizadas de
prolactina que tienen lugar en el mismo punto de tiempo en un ciclo
circadiano que el máximo de los niveles de prolactina en animales
sanos de la misma especie y sexo pueden disminuir
significativamente el grado de crecimiento metastásico después de la
eliminación de un tumor primario.
Ratones macho adultos Balb/C
(6-7 semanas de edad) en un fotoperíodo diario de 12
horas fueron inyectados con celulas tumorales EMT-6
(1,7 x 10^{6}) en el cuarto trasero. Después de la inoculación de
las células tumorales, los ratones fueron divididos en 7 grupos (10
ratones/grupo). Tres grupos fueron inyectados diariamente durante
diez días con bromocriptina (50 mcg/ratón) a las 0, 12, y 20 horas
después del inicio de la iluminación. Tres grupos (control)
recibieron solamente una inyección de vehículo al mismo tiempor (0,
12, y 20 HALO). Un grupo de control permaneció sin tratar. Dos
semanas después de la terminación del tratamiento se determinó el
volumen del tumor por mediciones mediante galgas. El crecimiento del
tumor se inhibió por administración de bromocriptina. La inhibición
máxima de crecimiento tumoral por tratamiento de bromocriptina tuvo
lugar en los ratones inyectados con bromocriptina a las 0 horas
después del inicio de la iluminación. El nivel máximo de prolactina
tiene lugar a 8-12 HALO. Esto corresponde al perfil
de prolactina de ratones Balb/C sanos tal como se mostró en la
figura 2.
Ratones machos, adultos Balb/C
(6-7 semanas de edad) son inyectados con células
tumorales EMT-6 (1,7 x 10^{6}) en el cuarto
trasero. Después de la inoculación de las células tumorales, los
ratones son divididos en ocho grupos (10 ratones/grupo) y son
inyectados diariamente durante 10 días con bromocriptina a 0 HALO,
tiempo determinado en el ejemplo 5 que resulta en la mayor
inhibición de crecimiento tumoral (50 mcg/ratón). Los ratones son
también inyectados con melatonina (40 mcg/ratón) a las 0, 4, 8, 12,
16 o 20 horas después de inyección de bromocriptina. Un grupo de
control permanece sin tratamiento y otro grupo de control es tratado
solamente con bromocriptina. Dos semanas después de la terminación
del tratamiento se determina el volúmen del tumor por mediciones
con galgas. Se observa que el crecimiento del tumor es inhibido en
mayor medida por la combinación de la administración temporizada de
bromocriptina a 0 HALO y administración de melatonina a las 12 horas
después de la inyección de bromocriptina que por la administración
temporizada de bromocriptina sola y que el incremento de la
inhibición del crecimiento tumoral por el tratamiento con melatonina
depende de la hora de administración de la melatonina. El efecto
máximo de la melatonina es 12 HALO porque ello estimula la
liberación de prolactina en el momento del día en el que la
prolactina muestra la mayor actividad inhibitoria contra el
crecimiento neoplásico y es también el momento de niveles de
melatonina máximos en ratones sanos, no portadores de
metástasis.
La presente invención puede ser utilizada para
tratar un amplio espectro de enfermedades neoplásicas incluyendo a
título de ejemplo no limitativo, sarcoma, fibrosarcoma,
glioblastoma, carcinoma, melanoma, linfomas de Hodgkin y
no-Hodgkin, leucemias y otros estados
neoplásicos.
Claims (15)
1. Utilización de un reductor de prolactina para
la preparación de un medicamento para la inhibición de crecimiento
neoplásico en mamíferos, en la que la administración a dicho
mamífero de dicho reductor en una hora predeterminada durante el
periodo de 24 horas es tal que dicho reductor de prolactina ajusta
el nivel de prolactina de dicho mamífero para hacer que el nivel
diario de prolactina del mamífero se aproxime o se adapte al perfil
de prolactina diario de línea base de dicho mamífero sano del mismo
sexo y especie;
y en la que dicho tiempo predeterminado ha sido
determinado por comparación del nivel de prolactina en sangre de
dicho mamífero en cada uno de una serie de puntos de tiempo
separados entre si durante un período de 24 horas con el nivel de
prolactina en sangre correspondiente de un perfil de prolactina
diario de línea base para un mamífero sano del mismo sexo y especie
que dicho mamífero, de manera que dicha utilización comprende
además la utilización de un incrementador de prolactina.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que el perfil o ritmo diario del nivel de prolactina a los que se
debe adaptar o aproximar en humanos incluye el lograr bajos niveles
de prolactina de 2-7 ng/ml de plasma para machos y
15 ng/ml para hembras durante la mayor parte o la totalidad del
periodo de tiempo comprendido entre las horas 07:00 y 22:00.
3. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2,
en la que se consigue un nivel de prolactina máximo de un mínimo de
10 ng/ml para machos y de un mínimo de 15 ng/ml para hembras, entre
las horas 22:00 y 7:00.
4. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que dicho reductor de prolactina es un agonista de dopamina.
5. Utilización, según la reivindicación 4, en la
que dicho reductor de prolactina es bromocriptina.
6. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que el nivel de prolactina de dicho mamífero es ajustado por
administración a dicho mamífero, en una hora predeterminada, de un
reductor de prolactina cuando el nivel de prolactina durante el día
de dicho mamífero es superior a 1 SEM por encima del perfil de
prolactina de línea base de los dos puntos de tiempo mencionados
separados entre si o cuando el nivel de prolactina durante el día
de dicho mamífero es superior a 2 SEM por encima del perfil de
prolactina de la línea base en un punto de tiempo.
7. Utilización, según la reivindicación 5, en la
que dicho tiempo predeterminado tiene lugar entre las horas 05:00 y
13:00 aproximadamente.
8. Utilización, según la reivindicación 5, en la
que dicho mamífero es un humano y dicha bromocriptina a administrar
se encuentra en una cantidad comprendida entre 0,8 - 8,0 mg/día.
9. Utilización, según la reivindicación 8, en la
que dicho tiempo predeterminado se encuentra aproximadamente entre
las horas 05:00 y 10:30, y dicha cantidad de bromocriptina se
encuentra dentro de una gama de 0,8 - 3,2 mg/paciente/día.
10. Utilización, según la reivindicación 1, en
la que dicha neoplásia es un elemento seleccionado entre el grupo
que consiste en sarcomas, fibrosarcomas, carcinomas, glioblastomas y
melanomas.
11. Utilización, según la reivindicación 1, en
la que dicho incrementador de prolactina se tiene que administrar a
una hora predeterminada durante un período de 24 horas.
12. Utilización, según la reivindicación 11, en
la que dicho incrementador de prolactin es melatonina y dicha hora
predeterminada es por la noche aproximadamente a la hora de
acostarse.
13. Utilización, según la reivindicación 12, en
la que dicho mamífero es un humano y dicha melatonina tiene que ser
administrada en una cantidad comprendida en el rango de
10-800 \mug/kg/dg.
14. Utilización, según la reivindicación 5, en
la que dicha bromocriptina se tiene que administrar aproximadamente
entre las horas 05:00 y 10:30 en una cantidad comprendida en un
rango de 0,8-8,0 mg/día.
15. Utilización, según la reivindicación 1, en
la que dicho incrementador de prolactina es melatonina y dicho
reductor de prolactina es bromocriptina.
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