ES2306465T3 - Procedimiento para la reduccion a largo plazo de almacenes de grasa corporal,resistencia a insulina,hiperinsulinemia e hiperglucemia en vertebrados. - Google Patents

Procedimiento para la reduccion a largo plazo de almacenes de grasa corporal,resistencia a insulina,hiperinsulinemia e hiperglucemia en vertebrados. Download PDF

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Anthony Cincotta
Albert Meier
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Abstract

SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA LA MODIFICACION Y REGULACION A LARGO PLAZO DEL METABOLISMO DE LOS LIPIDOS, EN GENERAL, PARA REDUCIR LA OBESIDAD, LA RESISTENCIA A LA INSULINA, ASI COMO LA HIPERINSULINEMIA O LA HIPERGLUCEMIA, O AMBOS A LA VEZ (QUE SON LOS SIGNOS DISTINTIVOS DE LA DIABETES DE TIPO II CONOCIDA COMO NO - INSULINO - DEPENDIENTE, POR ADMINISTRACION (ES DECIR, POR ALIMENTACION O INYECCION EN LA CORRIENTE SANGUINEA) A UN VERTEBRADO, ANIMAL O HUMANO, DE UN AGONISTA DE LA DOPAMINA, POR EJEMPLO, LA BROMOCRIPTINA. LA ADMINISTRACION DE LA BROMOCRIPTINA SE REALIZA DURANTE UN PERIODO LIMITADO, A UNA HORA DEL DIA QUE DEPENDERA DEL RITMO CIRCADIANO NORMAL DE LOS MIEMBROS GRASOS Y NO GRASOS DE UNA MISMA ESPECIE. LAS DISMINUCIONES DE LOS DEPOSITOS ADIPOSOS DEL ORGANISMO SE CONSIGUEN CON EL TRATAMIENTO DE UNA ESPECIE OBESA SIGUIENDO UNA SECUENCIA TEMPORIZADA DIARIAMENTE, BASADA EN LOS RITMOS CIRCADIANOS DEL NIVEL EN SANGRE DEL PICO DEL PROLACTINA O DEL TIPO DE PROLACTINA Y EL PICO DE GLUCOCORTICOSTEROIDE, ESTABLECIDOS PARA MIEMBROS NO GRASOS DE UNA ESPECIE SIMILAR. LA RESISTENCIA A LA INSULINA, ASI COMO LA HIPERINSULINEMIA E HIPERGLUCEMIA, O AMBAS, PUEDEN TAMBIEN CONTROLARSE EN LOS HUMANOS POR TRATAMIENTO A LARGO PLAZO SIMILAR AL DEL TRATAMIENTO PARA LA OBESIDAD. LAS INYECCIONES DIARIAS A CORTO PLAZO REPONEN LA TEMPORIZACION HORMONAL EN LOS CENTROS NEURALES DEL CEREBRO, A FIN DE OBTENER LOS EFECTOS A LARGO PLAZO.

Description

Procedimiento para la reducción a largo plazo de almacenes de grasa corporal, resistencia a insulina, hiperinsulinemia e hiperglucemia en vertebrados.
La invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de prolactina para preparar un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina, la hiper-insulinemia, que a menudo se asocia con la resistencia a insulina, o la diabetes Tipo II.
La diabetes, una de las más perniciosas de las principales enfermedades, afecta adversamente al modo en el que el cuerpo usa los azúcares y los almidones que, durante la digestión, se convierten en glucosa. La insulina, una hormona producida por el páncreas, hace a la glucosa disponible a las células del cuerpo para la energía. En los tejidos muscular, adiposo (graso) y conectivo, la insulina facilita la entrada de glucosa en las células mediante una acción sobre las membranas celulares. La glucosa ingerida normalmente se quema en el hígado hasta CO_{2} y H_{2}O (50%), hasta glucógeno (5%) y hasta grasa (30-40%), que se almacena en depósitos grasos. Los ácidos grasos se hacen circular, se devuelven al hígado y se metabolizan hasta cuerpos cetónicos para la utilización por los tejidos. Los ácidos grasos también son metabolizados por otros órganos, siendo la formación de grasa una ruta principal para la utilización de los carbohidratos. El efecto neto de la insulina es promover el almacenamiento y el uso de carbohidratos, proteína y grasa. La deficiencia de insulina es un estado patológico común e importante en el hombre. En la diabetes Tipo I, el páncreas produce poco o nada de insulina, y la insulina debe inyectarse diariamente para la supervivencia del diabético. En la diabetes Tipo II, el páncreas produce algo de insulina, pero la cantidad de insulina es insuficiente, o menor que la completamente eficaz debido a la resistencia celular, o ambas. En cualquier forma existen anormalidades extendidas, pero los defectos fundamentales con los que pueden relacionarse las anormalidades son (1) una entrada reducida de glucosa en diversos tejidos "periféricos" y (2) una liberación incrementada de glucosa en la circulación del hígado (glucógenesis hepática incrementada). Por lo tanto, existe un exceso de glucosa extracelular y una deficiencia de glucosa intracelular que se ha denominado "privación en medio de la abundancia". También existe una disminución en la entrada de aminoácidos en el músculo y un incremento en la lipolisis. Así, estos resultados, como resultado del estado diabético, los niveles elevados de glucosa en sangre y el azúcar en sangre elevado prolongado, son indicativos de un estado que provocará daño a los vasos sanguíneos y los nervios. Se cree que la obesidad, o el exceso de depósitos grasos, puede activar el comienzo de la diabetes incrementando la resistencia celular a insulina. Antes del comienzo de la diabetes, el páncreas del obeso es forzado a producir insulina adicional; pero, finalmente, quizás durante varios años, la productividad de insulina cae y resulta diabetes. La reducción de la grasa corporal puede mejorar la producción de insulina y se cree que evita la insensibilidad celular a insulina.
La obesidad, y la resistencia a insulina, la última de las cuales está generalmente acompañada por hiperinsulinemia o hiperglucemia, o ambas, son características clave de la diabetes Tipo II. Aunque la dieta controlada y el ejercicio pueden producir resultados moderados en la reducción de depósitos de grasa corporales, no se ha encontrado un tratamiento eficaz para controlar la hiperinsulinemia o la resistencia a insulina. La hiperinsulinemia es un nivel de insulina en sangre superior al normal. La resistencia a la insulina puede definirse como un estado en el que una cantidad normal de insulina produce una respuesta biológica inferior a la normal. En pacientes con diabetes tratados con insulina, se considera que la resistencia a insulina está presente siempre que la dosis terapéutica de insulina supere el grado secretor de insulina en personas normales. También se encuentra resistencia a insulina en el marco definido por niveles superiores a los normales de insulina -es decir, hiperinsulinemia- cuando están presentes niveles normales o elevados de glucosa en sangre. A pesar de décadas de investigación sobre estos importantes problemas sanitarios, se desconoce la etiología de la obesidad y la resistencia a insulina.
GB 2165752A describe el uso de bromocriptina para el tratamiento del glaucoma. US 4.659.715 describe un método para reducir almacenes de grasa corporal animales vertebrados sin una disminución concomitante en el peso corporal. J. Endocs. (1985) 106, 171-176 describe un estudio sobre las causas de la obesidad. Experiments 43 (1987) 416-417 describe la reducción de almacenes de grasa corporal mediante la inhibición de la secreción de prolactina. GB 2 192 541 A describe dosificaciones unitarias de bromocriptina.
La presente invención proporciona los usos que se definen en las reivindicaciones 1 a 21.
La presente invención se caracteriza como un procedimiento, o método, para la regulación del metabolismo de los lípidos para producir efectos a largo plazo, duraderos y permanentes mediante la administración de dosificaciones diarias temporizadas a un vertebrado, un animal o un ser humano, y un inhibidor de prolactina, tal como L-dopa y diversos compuestos relacionados con el cornezuelo del centeno. Las dosificaciones se continúan en una base diaria durante un período suficiente para reajustar la oscilación fásica del ritmo de prolactina, u oscilaciones de los ritmos tanto de prolactina como de glucocorticosteroides que son expresiones de las oscilaciones neurales de prolactina y glucocorticosteroides, respectivamente. La relación fásica de la oscilación de prolactina y preferiblemente ambas oscilaciones neurales se modifican y reajustan de modo que, al cesar las dosificaciones diarias del inhibidor de prolactina, el metabolismo de los lípidos del animal, o el ser humano, continúe durante un período de larga duración, si no permanentemente, en el punto de referencia o los puntos de referencia metabólicos alterados.
Un compuesto inhibidor de prolactina se administra al vertebrado, animal o ser humano, oralmente o mediante inyección subcutánea o intravenosa en la corriente sanguínea. Así, un compuesto inhibidor de prolactina, preferiblemente un compuesto inhibidor de prolactina relacionado con el cornezuelo del centeno, se administra a un sujeto que exhibe uno cualquiera o más de los síntomas que se desean cambiar, por ejemplo resistencia a insulina, hiperinsulinemia. Ejemplares de compuestos inhibidores de prolactina relacionados con el cornezuelo del centeno son: 2-bromo-alfa-ergocriptina; 6-metil-8beta-carbobenciloxi-aninometil-10alfa-ergolina; 1,6-dimetil-8-betacarbobenciloxi-aminometil-10alfa-ergolina; 8-acilaminoergolenos, tales como 6-metil-8alfa-(N-acil)amino-9-ergoleno y 6-metil-8alfa-(N-fenilacetil)amino-9-ergoleno; ergocornina; 9,10-dihidroergocornina; y ergolinas sustituidas con D-2-halo-6-alquil-8, por ejemplo, D-2-bromo-6-metil-8-cianometilergolina. Por otra parte, las sales atóxicas de los compuestos inhibidores de prolactina relacionados con el cornezuelo del centeno formadas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables también son útiles en la práctica de esta invención. La bromocriptina, o 2-bromo-alfa-ergocriptina, se ha encontrado particularmente útil en la práctica de esta invención.
En el tratamiento de un animal, o un sujeto humano, los almacenes de grasa corporal pueden agotarse o incrementarse, los tratamientos se continúan hasta que los almacenes de grasa corporal se estabilizan a un nivel óptimo o casi óptimo dependiendo del nivel de almacenes de grasa corporal deseados en el sujeto, durante un tiempo suficiente para que a la terminación del tratamiento el ritmo de prolactina, y preferiblemente los ritmos tanto de prolactina como de glucocorticosteroides, se reajuste para mantener sobre una base a largo plazo los almacenes de peso corporal reducidos o incrementados. En seres humanos, el objetivo es casi invariablemente reducir los almacenes de grasa corporal y la obesidad. Se ha establecido que existe una relación entre la obesidad y la resistencia a insulina, y que la obesidad puede conducir a una resistencia a insulina incrementada. Asimismo, se ha establecido que los ritmos circadianos de concentraciones de prolactina y glucocorticosteroides en plasma, respectivamente, tienen consecuencias importantes en la regulación de los almacenes de grasa corporal, y que la relación fásica entre los niveles de prolactina y glucocorticosteroides, respectivamente, difiere en animales magros y grasos. En un animal graso, la prolactina alcanzará un nivel máximo en una hora dada de un período de 24 horas (en un ser humano, habitualmente cerca del medio día), y el nivel de prolactina de un animal magro en otro momento del día (en un ser humano, habitualmente durante el sueño). En un animal magro, los glucocorticosteroides, por ejemplo cortisol, alcanzarán el máximo durante un período de 24 horas en una hora dada (generalmente en un momento diferente del de la prolactina); en un ser humano generalmente varias horas después de levantarse. Así, las relaciones fásicas de los ritmos de cortisol y prolactina difieren en animales magros y grasos. Los períodos máximos de producción de prolactina y glucocorticosteroides, respectivamente, pueden diferir en alguna extensión entre machos y hembras de cualquier especie dada. Siendo esto así, se ha encontrado que las dosificaciones diarias de un antagonista de dopamina, o inhibidor de prolactina, dadas a un sujeto obeso poco después del momento normal del día en el que la prolactina está en su máximo en un sujeto magro de la misma especie y sexo producirán una reducción de peso en el sujeto obeso. Tal tratamiento, si se continúa durante un período suficiente, reajustará sobre una base a largo plazo o permanente la fase de la oscilación neural para el ritmo de prolactina, o las fases de las oscilaciones neurales para los ritmos tanto de prolactina como de glucocorticosteroides en el individuo obeso con respecto a las presentes en un sujeto magro. El sujeto obeso, al iniciar el tratamiento con el agonista de dopamina o el inhibidor de prolactina, perderá almacenes de grasa corporal y los depósitos de grasa corporal del sujeto obeso al continuar los tratamientos en una base diaria caerán hasta y se estabilizarán en los de un sujeto magro de la misma especie. Al interrumpir los tratamientos diarios, el ascenso y la caída de los niveles de prolactina o prolactina y glucocorticosteroides en la sangre del paciente tratado sobre una base diaria se corresponderán con los de un sujeto magro de la misma especie y durante un período de larga duración. El efecto de reajustar los ritmos de prolactina o prolactina y glucocorticosteroides de esta manera también incrementa la sensibilidad de las células del sujeto a la insulina, reduce la hiperinsulinemia o la hiperglucemia, o ambas, y así altera patologías a largo plazo que son características del comienzo de la diabetes Tipo II.
Al tratar vertebrados, generalmente, las dosis del agonista de dopamina o la prolactina se dan una vez al día sobre una base diaria, generalmente durante un período que varía de aproximadamente 10 días aproximadamente 90 días, a niveles que varían de aproximadamente 6,61 microgramos a aproximadamente 220,46 microgramos, por kilo de peso corporal, para reajustar el ritmo circadiano de prolactina en plasma. Al tratar seres humanos, el agonista de dopamina, o el inhibidor de prolactina, se administra preferiblemente a niveles de dosificación que varían de aproximadamente 6,61 microgramos a aproximadamente 44,08 microgramos, por kilogramo de peso corporal. Tales tratamientos a lo largo de un período de aproximadamente 30 días a aproximadamente 60 días administrados a una persona obesa diariamente solo un corto período después -generalmente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas más tarde, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas más tarde- de que la concentración de prolactina alcance un máximo en una persona magra modificarán y reajustarán el metabolismo de los lípidos de la persona obesa hasta el de una persona magra. Los depósitos de grasa corporal, incluyendo grasa adiposa, de la pared arterial y plasmática, dentro de la persona obesa se reducirán, se nivelarán y se mantendrán después de que los tratamientos se interrumpan hasta los de una persona magra, durante un período de tiempo prolongado. Una persona magra u obesa que muestre los efectos de resistencia a insulina, o hiperinsulinemia y/o hiperglucemia, o tanto resistencia a insulina como hiperinsulinemia y/o hiperglucemia, tratada con el agonista de dopamina, o el inhibidor de prolactina, de la misma manera que una persona que sufra obesidad, se hará más sensible a insulina (es decir, tendrá una resistencia a insulina menor) y los efectos de la hiperinsulinemia y/o la hiperglucemia se reducirán en una base a largo plazo. Las inyecciones del agonista de dopamina, o el inhibidor de prolactina, reajustarán así las relaciones fásicas de las dos oscilaciones neurales y sus múltiples expresiones circadianas para alterar el metabolismo sobre una base a largo plazo, si no permanentemente. En otras palabras, existirá como resultado de las dosificaciones diarias temporizadas del agonista de dopamina, o el inhibidor de prolactina, una inversión a largo plazo de las principales patologías generalmente asociadas con el desarrollo de diabetes Tipo II. Los niveles de almacenes de grasa corporal, las concentraciones de insulina en plasma y la resistencia a insulina, la hiperglucemia o todas estas patologías pueden reducirse sobre una base a largo plazo mediante tal tratamiento, o tratamientos, desde los niveles altos a menudo encontrados en
personas hiperinsulinémicas obesas hasta los niveles muy inferiores y más deseables encontrados en personas magras.
En términos del sujeto humano "obesidad puede definirse como aquel peso corporal por encima de 20 por ciento del peso corporal ideal para una población dada" (R. H. Williams, Textbook of Endocrinology, 1974, p. 904-916.). El momento del día en el que los niveles de prolactina y glucocorticosteroides, respectivamente, alcanzarán un máximo en la sangre de seres humanos durante un día difiere entre sujetos obesos y sujetos magros, y el máximo en cada tipo de sujeto puede determinarse fácilmente mediante la medida de especímenes grasos y magros, según se define. En otras especies animales, lo que constituye miembros obesos y magros, respectivamente, de una especie puede determinarse fácilmente mediante patrones de peso corporal correlacionados con los niveles de prolactina y glucocorticosteroides, respectivamente, en el plasma de los miembros magros y obesos, respectivamente. Los niveles difieren entre miembros de las diferentes especies, pero entre miembros de la misma especie existe una correlación estrecha entre los niveles de prolactina y glucocorticosterona, respectivamente, en cierto momento del día, dependiendo de la obesidad o magrez de un espécimen dado.
Estas y otras características de la invención se entenderán mejor mediante referencia a la siguiente información y datos de trabajo experimental con animales y seres humanos. En los ejemplos, la terminología "LD" se refiere al ciclo de luz/oscuridad, el primer número después de la expresión LD se refiere a las horas de luz y el segundo a las horas de oscuridad en el ciclo. Así, LD 14:10 se refiere a un ciclo que tiene 14 horas de luz y 10 horas de oscuridad y el período de un día se expresa en términos de 2400 horas. La letra n se refiere al número de animales en un grupo. "BW" indica el peso corporal, g representa gramos y "\mug" es una expresión de microgramos.
En el siguiente ejemplo se dan datos que muestran las relaciones fásicas alteradas de los ritmos circadianos de concentraciones de corticosteroides y prolactina en plasma en cerdos; cambios beneficiosos en el tratamiento de los diabéticos.
Ejemplo 1
A cerdos hembra adultos, en un número de seis, se les administraron implantes de bromocriptina (10 mg/cerdo/día) durante un período de tiempo mientras se sometían a períodos diarios de luz diurna y oscuridad (12:12). Un grupo de control de seis cerdos se trató de forma similar con períodos de luz diurna y oscuridad, excepto que no se administró bromocriptina a los cerdos del grupo de control. El período de oscuridad era de 1800 a 0600 y el período de luz diurna de 0600 a 1800. Se realizaron pruebas diarias de la sangre de los cerdos a intervalos de 4 horas durante un período de 14 días para determinar el nivel de cortisol en plasma (\mug/dl) y el nivel de prolactina en plasma (\mug/ml) de ambos grupos. El promedio para cada serie de pruebas realizadas sobre cada grupo se da como sigue:
Nivel de Cortisol en Plasma (\mug/dl)
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Nivel de Prolactina en Plasma (\mug/ml)
2
Los efectos de los implantes de bromocriptina sobre almacenes de grasa y concentraciones en plasma de triglicérido, glucosa e insulina se dan como sigue:
3
El plasma se muestreó a las 1600, 2000 y 2400 después de dos semanas de tratamiento. Se muestreó cada cerdo del grupo de tratamiento y el grupo de control.
Estos datos muestran claramente que los implantes de bromocriptina alteraban las relaciones fásicas de los ritmos circadianos de concentraciones de corticosteroides y prolactina en plasma, y producían cambios beneficiosos para los diabéticos. Los datos muestran que, cerca de la puesta de sol, cuando la lipogénesis es normalmente la más alta en cerdos, la bromocriptina reducía la concentración de triglicéridos en plasma en 48%. Puesto que el lípido se produce en el hígado y se transporta en la sangre hasta tejido adiposo, la reducción de triglicéridos es una evidencia adicional de que la bromocriptina tiene un efecto inhibidor sobre la síntesis y la deposición de grasas. Además, aunque la reducción en la concentración de insulina en plasma no era estadísticamente significativa, la bromocriptina reducía los niveles de glucosa en plasma en 13% durante el período inicial de oscuridad (2000-2400). La reducción en la glucosa en sangre, sin un incremento en la concentración de insulina en sangre, puede explicarse como una disminución en la resistencia a la insulina (mayor sensibilidad hipoglucémica a insulina). La bromocriptina reducía los almacenes de grasa corporal en 14% en el período de tratamiento de 28 días.
Se realizaron estudios adicionales sobre seres humanos, indicando estos que los síntomas de la diabetes no insulinodependiente, o Tipo II, pueden reducirse mediante el tratamiento con bromocriptina. Siguen ejemplos.
Ejemplo 2
A una mujer de 50 años de edad, que muestra síntomas de diabetes, se le administraron diariamente tabletas de bromocriptina (1,25-2,50 mg/día), tomadas oralmente, justo después de levantarse. Al principio del tratamiento, se observó mediante prueba habitual que la concentración de glucosa en sangre estaba cerca de 250 mg/dl. En las semanas después del tratamiento inicial, los niveles de glucosa de la paciente cayeron hasta 180 mg/dl, hasta
155 mg/dl, hasta 135 mg/dl, hasta 97 mg/dl y hasta 101 mg/dl. Niveles en ayunas por debajo de 120 mg/dl se consideran normales. El peso corporal y los índices de grasa corporal también se reducían aproximadamente 12% mediante el tratamiento.
Ejemplo 3
Una mujer de 45 años de edad estaba siendo tratada con un agente hipoglucémico (diabenasa) que había reducido la glucosa en sangre de la paciente desde 250 mg/dl hasta aproximadamente 180 mg/dl durante un año de tratamiento. Después de la administración oral diaria de bromocriptina (parlodel, 1,25-2,5 mg/día), el nivel de glucosa en sangre caía drásticamente hasta 80 mg/dl en dos semanas. La retirada del agente hipoglucémico permitía que los niveles de glucosa ascendieran y permanecieran cerca de 100 mg/dl (un nivel normal) en los dos meses sucesivos. El peso corporal y las grasas se reducían aproximadamente 10% mediante el tratamiento con bromocriptina.
Ejemplo 4
Se sabía que un hombre de 55 años de edad de casi 135 kilos era diabético pero se había resistido a todas advertencias previas de tratamiento. Al principio del tratamiento oral con bromocriptina (parlodel, 2,5 mg/día), su concentración de glucosa en plasma era de promedio casi 350 mg/dl. Durante 2,5 meses de tratamiento con bromocriptina, el peso corporal y la concentración de glucosa en sangre disminuyeron gradualmente pero continuamente. El peso corporal ha caído 10 kilos y los niveles de glucosa en plasma han disminuido hasta 160 mg/dl.
Estos datos muestran que los estados metabólicos se regulan al menos en parte mediante una interacción de ritmos neuroendocrinos circadianos. Esta hipótesis propone que los ritmos diarios de cortisol y prolactina son expresiones individuales de dos sistemas circadianos separados y que las inyecciones diarias de estas hormonas pueden reajustar las relaciones fásicas de estos dos sistemas. Así, en un modelo en hámster, se ha encontrado que la relación de 0 horas reajusta las oscilaciones circadianas en un patrón que mantiene el estado sensible a insulina del magro y la relación de 12 horas permite la retención de un patrón que mantiene el estado de resistencia a insulina del obeso. Otra adición importante del presente estudio es que los efectos de las inyecciones temporizadas de un agonista de dopamina, o un compuesto inhibidor de prolactina, son de larga duración. Aparentemente, una vez reajustada, la relación fásica de las dos oscilaciones circadianas tiende a mantener su patrón alterado.
Cambios en las relaciones fásicas de dos oscilaciones neuroendocrinas circadianas se evidencian por cambios en las relaciones fásicas de sus expresiones circadianas. Esta expectativa se cumple en cuanto a los ritmos de glucocorticosteroides y prolactina en plasma. En varias especies examinadas, las relaciones fásicas de los dos ritmos hormonales difieren en animales magros y grasos.
Se demuestra que la relación fásica entre el ritmo circadiano de la concentración de insulina en plasma y el ritmo de sensibilidad lipogénica a insulina difiere en animales magros y grasos. Mientras que el intervalo diario de sensibilidad lipógena permanece cerca del comienzo de la luz, la fase del ritmo de insulina varía notablemente. La concentración máxima de insulina, por ejemplo, se produce cerca del comienzo de la luz en hámsteres hembra obesos mantenidos durante períodos de pocos días. Esto es, los máximos diarios del estímulo lipogénico (es decir, insulina) y la respuesta lipogénica a insulina coinciden en animales grasos y no en animales magros.
Las relaciones fásicas de los ritmos tanto de prolactina como de insulina así como de los ritmos de sensibilidades tisulares a las hormonas son elementos importantes en la regulación de la lipogénesis. Entonces, todos estos ritmos estarían ajustados fásicamente para regular la lipogénesis. El ajuste fásico de estos y quizás de otros ritmos también puede dar cuenta de la resistencia a insulina.

Claims (21)

1. Uso de un compuesto inhibidor de prolactina para preparar un medicamento para el alivio de la resistencia a insulina, la diabetes tipo II y/o la hiperinsulinemia en un mamífero.
2. Uso de un compuesto inhibidor de prolactina para preparar un medicamento para regular el metabolismo de los lípidos.
3. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho compuesto inhibidor de prolactina es un agonista de dopamina.
4. Uso de un agonista de dopamina para preparar un medicamento para el alivio de la resistencia a insulina, la diabetes tipo II y/o la hiperinsulinemia en un mamífero.
5. Uso de un agonista de dopamina para preparar un medicamento para regular el metabolismo de los lípidos.
6. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que el medicamento se administra diariamente en un momento predeterminado durante el día a lo largo de un período de tiempo suficiente para reducir al menos uno de los siguientes: almacenes de grasa corporal, concentraciones de insulina en plasma y resistencia a insulina.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el medicamento se administra de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas después del máximo de nivel de prolactina en un mamífero sano magro de la misma especie.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho mamífero es un ser humano y el medicamento se administra por la mañana.
9. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 3 a 8, en el que dicho agonista de dopamina es bromocriptina.
10. Uso de bromocriptina para preparar un medicamento para aliviar la diabetes tipo II en un ser humano, en el que el medicamento se administra diariamente por la mañana durante un período de tiempo suficiente para reducir al menos uno de los siguientes: almacenes de grasa corporal, concentraciones de insulina en plasma, resistencia a insulina e hiperglucemia.
11. Uso de bromocriptina para preparar un medicamento para aliviar la obesidad en un ser humano, en el que el medicamento se administra diariamente por la mañana durante un período de tiempo suficiente para reducir al menos uno de los siguientes: almacenes de grasa corporal, concentraciones de insulina en plasma, resistencia a insulina e hiperglucemia.
12. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 9 a 11, en el que la dosificación diaria es de 6,61 a 220,46 microgramos por kilogramo (de 3 a 100 microgramos por libra) de peso corporal.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la dosis diaria es de 6,61 a 44,08 microgramos por kilogramo (de 3 a 20 microgramos por libra) de peso corporal.
14. Uso de un compuesto inhibidor de prolactina para preparar un medicamento para el alivio de la obesidad y/o la hiperglucemia en un mamífero para la administración diaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas después del máximo de nivel de prolactina en un mamífero sano magro de la misma especie.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho compuesto inhibidor de prolactina es un agonista de dopamina.
16. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 14 ó 15, en el que el medicamento se administra durante un período de tiempo suficiente para reducir al menos uno de los siguientes: almacenes de grasa corporal, concentraciones de insulina en plasma, resistencia a insulina e hiperglucemia.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho mamífero es un ser humano y el medicamento se administra por la mañana.
18. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 15 a 17, en el que el dicho agonista de dopamina es bromocriptina.
19. Uso de bromocriptina para preparar un medicamento para aliviar la diabetes tipo II en un ser humano, en el que el medicamento se administra diariamente por la mañana durante un período de tiempo suficiente para reducir la hiperglucemia, para una administración diaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas después del máximo de nivel de prolactina en un mamífero sano magro de la misma especie.
20. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 17 a 19, en el que la dosificación diaria es de 6,61 a 220,46 microgramos por kilogramo (de 3 a 100 microgramos por libra) de peso corporal.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la dosificación diaria es de 6,61 a 44,08 microgramos por kilogramo (de 3 a 20 microgramos por libra) de peso corporal.
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