DE69130651T2 - Verwendung von Prolaktin-Inhibitoren zur Einstellung des zirkadianen Prolaktin-Rhythmus - Google Patents

Verwendung von Prolaktin-Inhibitoren zur Einstellung des zirkadianen Prolaktin-Rhythmus

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine Verwendung einer Prolactin-inhibierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikaments zum Wiedereinstellen des Prolactincircadianen Rhythmus eines Tieres oder Menschen auf den Rhythmus eines schlanken gesunden Tieres oder Menschen zum Wiedereinstellen der Phasenschwingung des Prolactin-Rhythmus und/oder eines Glucocorticosteroid-Rhythmus auf den Rhythmus eines schlanken gesunden Tieres oder Menschen für die Langzeitlinderung von Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und/oder Hyperglykämie als auch zum Wiedereinstellen der Phasenschwingung des Prolactin-Rhythmus und/oder Glucocorticosteroid-Rhythmus auf den Rhythmus eines schlanken gesunden Tieres oder Menschen für die Langzeitlinderung von Insulinresistenz, Hyperinsulinämie oder Hyperglykämie.
  • Diabetes, eine der heimtückischsten der Hauptkrankheiten, beeinflußt die Art in der der Körper Zucker und Stärken benutzt, die während der Verdauung zu Glucose konvertiert werden, in einer negativen Weise. Insulin, ein Hormon, das von dem Pankreas hergestellt wird; macht die Glucose für die Körperzellen als Energie erhältlich. In Muskel-, adipösen (Fett-) und Bindegeweben erleichtert Insulin durch eine Wirkung an den Zellmembranen den Eintritt von Glucose in die Zellen. Die aufgenommene Glucose wird normalerweise in der Leber zu CO&sub2; und H&sub2;O (50%); zu Glykogen (5%) und zu Fett (30- 40%) verbrannt, welches in Fettdepots gelagert wird. Fettsäuren werden zirkuliert, in die Leber zurückgebracht und zu Ketonkörpern zur Verwendung durch die Gewebe metabolisiert. Die Fettsäuren werden ebenfalls von anderen Organen metabolisiert, wobei Fettbildung ein Hauptweg zur Verwendung von Kohlenhydraten ist. Der Nettoeffekt von Insulin ist, die Lagerung und den Gebrauch von Kohlenhydraten, Protein und Fett zu fördern. Insulinmangel ist ein häufiges und ernstes pathologisches Leiden beim Menschen. Bei Typ I-Diabetes stellt der Pankreas wenig oder kein Insulin her und Insulin muß täglich für das Überleben des Diabetikers injiziert werden. Bei Typ II-Diabetes stellt der Pankreas etwas Insulin her, jedoch ist die Menge an Insulin nicht ausreichend oder weniger als voll wirksam oder beides, bedingt durch die zelluläre Resistenz. In beiden Formen gibt es weitverbreitete Anormalitäten, aber die grundlegenden Defekte, auf die die Anormalitäten zurückgeführt werden können, sind (1) ein reduzierter Eintritt von Glucose in verschiedene "periphere" Gewebe und (2) eine verstärkte Freisetzung von Glucose aus der Leber (erhöhte hepatische Glucogenese) in den Blutkreislauf. Es gibt daher einen extrazellulären Glucoseüberschuß und ein intrazelluläres Glucosedefizit, welches als "Hungern inmitten des Überflusses" ("starvation in the midst of plenty") genannt wird. Es gibt ebenfalls eine Abnahme im Eintritt von Aminosäuren in Muskel und einen Anstieg an Lipogenese. So sind diese Ergebnisse als ein Ergebnis des diabetären Leidens, erhöhte Werte von Glucose im Blut und verlängerter hoher Blutzucker ein Anzeichen für einen Zustand, der Blutgefäß- und Nervenschäden verursachen wird. Es wird angenommen, daß Fettleibigkeit oder Überschuß an Fettablagerungen das Einsetzen von Diabetes durch Erhöhen der zellulären Resistenz gegen Insulin auslösen können. Vor dem Einsetzen von Diabetes wird der Pankreas eines Fettleibigen stark beansprucht, um zusätzliches Insulin herzustellen; aber schließlich, vielleicht über mehrere Jahre, fällt die Insulinproduktivität und Diabetes resultiert. Reduktion von Körperfett kann die Insulinproduktion verbessern und es wird angenommen, daß es zelluläre Unempfänglichkeit gegen Insulin vermeidet.
  • Fettleibigkeit und Insulinresistenz sind Kennzeichen des Typ II Diabetes, wobei Insulinresistenz im allgemeinen von Hyperinsulinämie oder Hyperglykämie oder beidem begleitet wird. Während kontrollierte Diät und Bewegung bescheidene Ergebnisse bei der Reduktion von Körperfettablagerungen erzielen können, konnte keine wirksame Behandlung zum Kontrollieren von entweder Hyperinsulinämie oder Insulinresistenz gefunden werden. Hyperinsulinämie ist ein höher- als normal Wert von Insulin in dem Blut. Insulinresistenz kann als ein Stadium definiert werden, in welchem eine normale Menge an Insulin eine unterdurchschnittliche biologische Antwort hervorruft. Bei Insulin-behandelten Patienten mit Diabetes wird Insulinresistenz als vorhanden betrachtet, wann immer die therapeutische Dosis an Insulin die sekretorische Rate an Insulin in normalen Personen übersteigt. Insulinresistenz wird ebenfalls in dem Rahmen gefunden, der als höher-als normal Werte an Insulin definiert ist - d. h., Hyperinsulinämie - wenn normale oder erhöhte Werte an Blutglucose vorhanden sind. Trotz jahrzehntelanger Forschung an diesen ernsten Gesundheitsproblemen ist die Ätiologie von Fettleibigkeit und Insulinresistenz unbekannt.
  • US-A-4659715 offenbart ein Verfahren zum Reduzieren von Körperfettspeichern unter Verwendung eines Prolactin-Inhibitors. Dieses Dokument lehrt jedoch in Spalte 2, Zeilen 15 bis 30, daß eine permanente Verabreichung des Prolactin-Inhibitors notwendig ist, um die gewünschten Effekte zu erzielen.
  • In "Verhandlungen d. deutschen Ges. für Innere Medizin", Band 82, Teil 2, 1976, Seiten 1915-1917, wird die Verwendung von Bromocriptin zum Verbessern der Glucosetoleranz und Reduzieren von Insulinwerten offenbart. Das Dokument gibt jedoch ebenfalls auf Seite 196, letzter Satz an, daß im Hinblick auf die kleine Anzahl an getesteten Patienten die erhaltenen Daten nicht signifikant sind. Dies bedeutet, daß die vorgeschlagenen Effekte, die durch die Verabreichung von Bromocriptin erhältlich sind, eine reine Spekulation sind.
  • Die Effekte von Bromocriptin bei Typ I- und Typ II-Diabetes sind in "Clinica Terapuitica", Band 104, Nr. 1, 1983, Seiten 21 bis 26 beschrieben. Das erhaltene Ergebnis ist jedoch nicht folgerichtig, da die Droge nur in einigen der Patienten und nicht in anderen wirksam zu sein scheint.
  • In "Postgraduate Medical Journal", Band 56, Nr. 651, 1980, Seiten 11 bis 14 wird die Verwendung von Bromocriptin zum Senken der Blutglucose und Verbessern von Glucosetoleranz in Typ II-Diabetikern offenbart. Es steht nicht mit Wiedereinstellungen von Rhythmen oder Langzeitlinderung von anormalen Stoffwechselparametern in Verbindung.
  • "Molecular and cellular Biochemistry", 67, 1985, Seiten 19 bis 23 offenbart ein experimentelles Modell, in dem Prolactin-Mangel künstlich durch Injektion von Bromocriptin induziert wird und danach das Prolactin durch Injektion supplementiert wird, wobei Prolactin gleichzeitig mit Bromocriptin involviert ist. Daher steht dieses Dokument in keiner Weise mit irgendeiner Art an Therapie in Verbindung.
  • Die vorliegende Erfindung ist als die Verwendung einer Prolactin-inhibierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikaments zum Wiedereinstellen des Prolactincircadianen Rhythmus eines Tieres oder Menschen auf den Rhythmus eines schlanken gesunden Tieres oder Menschen charakterisiert.
  • Die Dosen werden auf einer täglichen Basis für eine Zeitdauer fortgesetzt, die ausreicht, um die Phasenschwingung des Prolactin- Rhythmus oder Schwingungen sowohl der Prolactin- als auch der Glucocorticosteroid-Rhythmen, die jeweils Ausdruck der Prolactin- und Glucocorticosteriod-neuralen Schwingungen sind, wiedereinzustellen. Die Phasenbeziehung der Prolactin-Schwingungen und vorzugsweise beider neuraler Schwingungen werden modifiziert und wiedereingestellt, so daß bei Beendigung der täglichen Dosen des Dopaminagonisten oder Prolactin-Inhibitors der Lipidmetabolismus des Tieres oder Menschen über eine lange Zeitspanne, wenn nicht permanent, auf einem geänderten metabolischen Sollwert oder Sollwerten fortläuft.
  • Ein Dopaminagonist oder Prolactin-inhibierende Verbindung wird dem Vertebraten, Tier oder Menschen oral oder durch subkutane oder intramuskuläre Injektion in die Blutbahn verabreicht. So wird eine Prolactin-inhibierende Verbindung, vorzugsweise eine von Ergot abgeleitete Prolactin-inhibierende Verbindung, einem Patienten verabreicht, der ein oder mehrere der Symptome, die wünschenswert sind verändert zu werden, z. B. Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Hyperinsulinämie oder Hyperglykämie, aufweist. Beispielhaft für Prolactin-inhibierende, von Ergot abgeleitete Verbindungen sind: 2-Brom-alpha- ergocryptin; 6-Methyl-Bbeta-carbobenzyloxy-aminomethyl-10alpha-ergolin; 1,6-Dimethyl- Bbeta-carbobenzyloxy-aminomethyl-10alpha-ergolin; 8-Acylaminoergolene wie 6-Methyl- Balpha-(N-acyl)amino-9-ergolen und 6-Methyl-Balpha-(N-phenylacetyl)amino-9-ergolen; Ergocornin; 9,10-Dihydroergocornin und D-2-Halo-6-alkyl-8-substituierte Ergoline, z. B. D-2-Brom-6-methyl-8-cyanomethylergolin. Zudem sind die nicht toxischen Salze der Prolactin-inhibierenden von Ergot abgeleiteten Verbindungen, die von pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildet werden, ebenfalls nützlich in der Praxis dieser Erfindung. Es wurde gefunden, daß Bromocriptin oder 2-Brom-alpha-ergocriptin besonders nützlich in der Praxis dieser Erfindung sind.
  • Bei der Behandlung eines Tieres oder menschlichen Patienten kann der Prolactincircadiane Rhythmus wiedereingestellt werden, die Behandlung fortgesetzt werden bis der Rhythmus auf einem Optimum oder fast optimalen Wert stabilisiert ist, für eine Zeit die ausreicht, daß bei Beendigung der Behandlung der Prolactin-Rhythmus und vorzugsweise sowohl die Prolactin- als auch die Glucocorticosteroid-Rhythmen auf den Rhythmus eines schlanken gesunden Tieres oder Menschen wiedereingestellt werden.
  • In Menschen ist das Ziel fast unweigerlich Körperfettspeicher und Fettleibigkeit zu reduzieren. Es ist nachgewiesen worden, daß eine Beziehung zwischen Fettleibigkeit und Insulinresistenz besteht, und daß Fettleibigkeit zu einer erhöhten Insulinresistenz führen kann. Ebenso ist gezeigt worden, daß die circadianen Rhythmen von jeweils Plasmaprolactin- und Glucocorticosteroid-Konzentrationen wichtige Konsequenzen bei der Regulation von Körperfettspeichern haben, und daß sich die Phasenbeziehung zwischen jeweils den Prolactin- und Glucocorticosteroid-Werten in schlanken und fetten Tieren unterscheidet. In einem fetten Tier wird Prolactin einen Höchstwert zu einer gegebenen Stunde einer 24-Stunden-Zeitspanne (bei einem Menschen gewöhnlich gegen Mittag) erreichen und der Prolactin-Wert eines schlanken Tieres zu einer anderen Tageszeit (bei einem Menschen gewöhnlich während des Schlafs). In einem schlanken Tier werden die Glucocorticosteroide, z. B. Cortisol, während einer 24-Stunden-Zeitspanne zu einer gegebenen Stunde (im allgemeinen zu einer anderen Zeit als die von Prolactin) ihren Höchststand erreichen (engl. peak); in einem Menschen im allgemeinen mehrere Stunden nach dem Aufwachen. So unterscheiden sich die Phasenbeziehungen des Cortisol- und Prolactin-Rhythmus in schlanken und fetten Tieren. Die Zeitspannen des jeweiligen Höchststandes der Prolactin- und Glucocorticosteroid-Herstellung können sich in einem gewissen Maß zwischen Männchen und Weibchen einer jeden gegebenen Spezies unterscheiden. Dies vorausgesetzt ist gefunden worden, daß tägliche Dosen eines Dopaminagoisten oder Prolactin-Inhibitors eine Gewichtsreduktion in der fettleibigen Versuchsperson erzeugen werden, wenn die Dosen kurz nach der normalen Tageszeit, wenn Prolactin in einer schlanken Versuchsperson derselben Spezies und desselben Geschlechtes auf seinem Höchststand ist, gegeben werden. Solche Behandlung wird, falls über eine ausreichend lange Zeitspanne fortgesetzt, die Phase der neuralen Schwingung für den Prolactin-Rhythmus oder die Phasen der neuralen Schwingungen für sowohl die Prolactin- als auch Glucocorticosteroid-Rhythmen in fettleibigen Individuen für eine lange Zeitspanne oder auf permanenter Basis wieder auf die Phasenschwingung, die in einem schlanken Patienten vorhanden sind, einstellen. Der fettleibige Patient wird zu Beginn der Behandlung mit dem Dopaminagonisten oder Prolactin-Inhibitor Körperfettspeicher verlieren und die Körperfettablagerungen des fettleibigen Patienten werden bei Fortsetzung der Behandlungen auf einer täglichen Basis auf das eines schlanken Patienten derselben Spezies fallen und auf dieser stabilisieren. Beim Abbrechen der täglichen Behandlungen wird das Ansteigen und Abfallen des Prolactins oder der Prolactin- und Glucocorticosteroid-Werte in dem Blut des behandelten Patienten auf einer täglichen Basis denen eines schlanken Patienten derselben Spezies und für eine Zeitspanne langer Dauer entsprechen. Die Wirkung des Wiedereinstellens des Prolactins oder der Prolactin- und Glucocorticosteroid-Rhythmen erhöht auf diese Weise ebenfalls die Sensitivität der Zellen des Patienten gegen Insulin, reduziert Hyperinsulinämie oder Hyperglykämie oder beide und ändert so Langzeitpathologien, die charakteristisch für das Einsetzen von Typ II-Diabetes sind.
  • Beim Behandeln von Vertebraten werden im allgemeinen Dosen des Dopaminagonisten oder Prolactins einmal am Tag auf einer täglichen Basis gegeben, im allgemeinen über eine Zeitspanne, die von ungefähr 10 Tagen bis ungefähr 90 Tagen reicht, in Werten, die von ungefähr 6,61 bis 220,46 mg pro kg (ungefähr 3 Mikrogramm bis ungefähr 100 Mikrogramm pro Pfund (engl. pound)) des Körpergewichtes reichen, um den circadianen Plasmaprolactin-Rhythmus wiedereinzustellen. Beim Behandeln von Menschen wird der Dopaminagonist oder Prolactin-Inhibitor vorzugsweise in Dosiswerten, die von ungefähr 6,61 bis 44,08 mg pro kg (ungefähr 3 Mikrogramm bis ungefähr 20 Mikrogramm pro Pfund (engl. pound)) des Körpergewichtes reichen, gegeben. Solche Behandlungen über eine Zeitspanne von 30 Tagen bis ungefähr 60 Tagen werden, wenn einer fettleibigen Person täglich eine kurze Zeitspanne nachdem - im allgemeinen ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 4 Stunden nachdem, vorzugsweise ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 2 Stunden nachdem - die Prolactin-Konzentration in einer schlanken Person den Höhepunkt erreicht, gegeben, den Lipidmetabolismus der fettleibigen Person modifizieren und auf den einer schlanken Person einstellen. Körperfettablagerungen, einschließlich Fett-, Arterienwand- und Plasmafett, werden in der fettleibigen Person reduziert, aus geglichen und auf dem einer schlanken Person für eine ausgedehnte Zeitspanne erhalten werden, nachdem die Behandlungen abgebrochen wurden. Eine schlanke oder fettleibige Person, die die Wirkungen von Insulinresistenz oder Hyperinsulinämie und/oder Hyperglykämie oder sowohl Insulinresistenz als auch Hyperinsulinämie und/oder Hyperglykämie zeigt, wird sensitiver gegen Insulin werden (d. h. wird eine geringere Insulinresistenz haben) und die Wirkungen von Hyperinsulinämie und/oder Hyperglykämie werden auf einer Langzeitbasis reduziert werden, wenn die Person mit dem Dopaminagonisten oder Prolactin-Inhibitor in derselben Weise wie eine Person behandelt wird, die unter Fettleibigkeit leidet. Die Injektionen des Dopaminagonisten oder Prolactin-Inhibitors werden so die Phasenbeziehungen der zwei neuralen Schwingungen und ihren multiplen circadianen Expressionen, um den Metabolismus zu ändern, auf einer Langzeitbasis, wenn nicht permanent, wiedereinstellen. Mit anderen Worten, es wird als Resultat der zeitlich festgelegten täglichen Dosen des Dopaminagonisten oder Prolactin-Inhibitors eine Langzeitumkehr der Hauptpathologien, die im allgemeinen mit der Entwicklung des Typ II-Diabetes verbunden sind, geben. Die Werte der Körperfettspeicher, Plasmainsulin-Konzentrationen und Insulinresistenz, Hyperglykämie oder alle diese Pathologien können auf einer Langzeitbasis durch solche Behandlung oder Behandlungen von den hohen Werten, die oft in fettleibigen hyperinsulinämischen Personen gefunden werden, auf die viel niedrigeren und wünschenswerteren Werte, die in schlanken Personen gefunden werden, reduziert werden.
  • Bezogen auf menschliche Patienten "kann Fettleibigkeit definiert werden als das Körpergewicht über 20 Prozent über dem idealen Körpergewicht einer gegebenen Population" (R. H. Williams, Textbook of Endocrinology, 1974, S. 904-916). Die Tageszeit, zu der jeweils die Prolactin- und Glucocorticosteroid-Werte in dem Blut des Menschen während eines Tages ihren Höchststand erreichen, unterscheidet sich zwischen fettleibigen Patienten und schlanken Patienten und der Höchststand in jeder Spezies von Patientenn kann leicht durch Messung von fetten und schlanken Individuen, wie definiert, bestimmt werden. In anderen Tierspezies kann leicht bestimmt werden, was jeweils fettleibige und schlanke Mitglieder ausmacht, durch Körpergewichtsmuster, die mit den jeweils Prolactin- und Glucocorticosteroid-Werten in dem Plasma von jeweils den schlanken und fettleibigen Mitgliedern korreliert werden. Die Werte unterscheiden sich zwi schen Mitgliedern von verschiedenen Spezies, jedoch gibt es zwischen Mitgliedern der gleichen Spezies eine enge Korrelation zwischen den jeweils Prolactin- und Glucocorticosteroid-Werten zu bestimmten Tageszeiten, abhängig von der Fettleibigkeit oder Schlankheit eines gegebenen Exemplars.
  • Diese und andere Eigenschaften der Erfindung werden durch Referenz auf die folgende Information und Daten von experimenteller Arbeit mit Tieren und Menschen besser verständlich werden. In den Beispielen bezieht sich die Terminologie "LD" auf den Licht-I Dunkel-Zyklus, die erste Zahl, die auf den Ausdruck LD folgt, bezieht sich auf die Stunden an Licht und die zweite auf die Stunden an Dunkelheit in dem Zyklus. So bezieht sich LD 14 : 10 auf einen Zyklus, der 14 Stunden an Licht und 10 Stunden an Dunkelheit hat, und die Periode eines Tages ist durch 2400 Stunden ausgedrückt. Der Buchstabe n bezieht sich auf die Anzahl an Tieren in einer Gruppe, "BW" bezeichnet das Körpergewicht, g repräsentiert Gramm und "ug" ist ein Ausdruck für Mikrogramm.
  • In dem folgenden Beispiel werden Daten angegeben, die die veränderten Phasenbeziehungen der circadianen Rhythmen von Plasmacorticosteroid- und Prolactin-Konzentrationen in Schweinen zeigen; Änderungen, die bei der Behandlung von Diabetikern vorteilhaft sind.
    • Beispiel 1
  • Adulten weiblichen Schweinen, sechs an der Zahl, wurden Bromocriptin-Implantate (10 mg/Schwein/Tag) über eine Zeitspanne gegeben, während der sie täglichen Zeitspannen von Tageslicht und Dunkelheit (12 : 12) unterworfen wurden. Eine Kontrollgruppe von sechs Schweinen wurde ähnlich mit Zeitspannen an Tageslicht und Dunkelheit behandelt, außer daß den Schweinen der Kontrollgruppe kein Bromocriptin verabreicht wurde. Die Zeitspanne der Dunkelheit war von 1800 bis 0600 und die Zeitspanne des Tageslichtes von 0600 bis 1800. Tägliche Tests wurden von dem Blut der Schweine in vier Stunden Intervallen über eine Zeitspanne von 14 Tagen durchgeführt, um den Plasmacortisol-Wert (um/dl) und Plasmaprolactin-Wert (um/ml) der beiden Gruppen zu bestimmen. Der Durchschnitt jeder Serie an Tests, die an jeder Gruppe durchgeführt wurden, werden wie folgt angegeben: Plasmacortisol-Wert (um/dl) Plasmaprolactin-Wert (um/ml)
  • Die Wirkungen der Bromocriptin-Implantate auf Fettspeicher und Plasmakonzentrationen an Triglycerid, Glucose und Insulin werden im folgenden angegeben:
  • Anmerkungen: Rückenfett-Dicke wurde als Index beim Bestimmen von Fettspeichern benutzt. Diese Daten wurden 28 Tage nach Behandlung der Tiere erhalten.
  • Plasmaproben wurde um 1600, 2000 und 2400 nach zwei Wochen der Behandlung entnommen (engl. sampled). Jedem Schwein der behandelten Gruppe und Kontrollgruppe wurden Proben entnommen.
  • Diese Daten zeigen deutlich, daß die Bromocriptin-Implantate die Phasenbeziehungen der circadianen Rhythmen von Plasmacorticosteroid- und Prolactin-Konzentrationen änderten und Änderungen, die vorteilhaft für Diabetiker sind, erzeugten. Die Daten zeigen, daß gegen Sonnenuntergang, wenn die Lipogenese in Schweinen normalerweise am höchsten ist, Bromocriptin Plasmatriglycerid-Konzentration um 48% reduzierte. Da Lipid in der Leber hergestellt wird und in dem Blut zu Fettgewebe transportiert wird, ist die Triglyceridreduktion ein weiterer Hinweis, daß Bromocriptin eine inhibierende Wirkung auf Fettsynthese und Ablagerung hat. Zusätzlich, obwohl die Reduktion in Plasmainsulin-Konzentration nicht statistisch signifikant war, reduzierte Bromocriptin Plasmaglucose-Werte um 13% während der frühen Zeitspanne an Dunkelheit (2000-2400). Die Reduktion an Blutglucose ohne einen Anstieg in Blutinsulin-Konzentration kann als eine Senkung in Insulinresistenz (größere hypoglykämische Reaktionsbereitschaft auf Insulin) erklärt werden. Bromocriptin reduzierte Körperfettspeicher in den 28 Tagen der Behandlungszeitspanne um 14%.
  • Weitere Studien wurden an Menschen durchgeführt, welche darauf hindeuten, daß die Symptome von nicht insulinabhängiger oder Typ II-Diabetes durch Behandlung mit Bromocriptin reduziert werden können. Beispiele folgen.
    • Beispiel 2
  • Einer 50 Jahre alten Frau, die die Symptome von Diabetes zeigte, wurden direkt nach dem Aufwachen täglich Bromocriptin-Tabletten (1,25-2,50 mg/Tag), oral eingenommen, gegeben. Zu Beginn der Behandlung wurde durch Routmetests gezeigt, daß die Blutglucose-Konzentration nahe bei 250 mg/dl lag. In den Wochen, die auf die anfängliche Behandlung folgten, fielen die Glucose-Werte der Patientin auf 180 mg/dl, auf 155 mg/dl, auf 135 mg/dl, auf 97 mg/dl und auf 101 mg/dl. Fastenwerte unter 120 mg/dl wer den als normal angesehen. Körpergewicht und Anzeichen von Körperfett wurden ebenfalls durch die Behandlung um 12% reduziert.
    • Beispiel 3
  • Eine 45 Jahre alte Frau wurde mit einem hypoglykämischen Mittel (Diabenase) behandelt, welches die Blutglucose der Patientin von 250 mg/dl auf ungefähr 180 mg/dl während eines Jahres an Behandlung reduziert hat. Nach täglicher oraler Verabreichung von Bromocriptin (Parlodel, 1,25-2,5 mg/Tag) fiel der Blutglucose-Wert dramatisch auf 80 mg/dl in 2 Wochen. Entfernung des hypoglykämischen Mittels erlaubte den Glucose- Werten auf nahe 100 mg/dl (ein normaler Wert) in den folgenden zwei Monaten zu steigen und zu verbleiben. Körpergewicht und Fett wurden um ungefähr 10% durch die Bromocriptin-Behandlung reduziert.
    • Beispiel 4
  • Ein 55 Jahre alter Mann, der fast 300 Pfund wog, war als Diabetiker bekannt, jedoch hatte er sich allen vorherigen Ermahnungen zu einer Behandlung widersetzt. Zu Beginn der oralen Bromocriptin-Behandlung (Parlodel, 2,5 mg/Tag) war seine durchschnittliche Plasmaglucose-Konzentration nahe 350 mg/dl. Während 2,5 Monaten an Bromocriptin- Behandlung nahmen Körpergewicht und Plasmaglucose-Konzentration schrittweise aber kontinuierlich ab. Körpergewicht ist um 22 Pfund (engl. pound) und Plasmaglucose-Werte sind auf 160 mg/dl gefallen.
  • Die Daten zeigen, daß metabolische Zustände zumindest teilweise durch eine Interaktion von circadianen neuroendokrinen Rhythmen reguliert werden. Diese Hypothese deutet an, daß die täglichen Rhythmen von Cortisol und Prolactin individueller Ausdruck von zwei getrennten circadianen Systemen sind, und daß die täglichen Injektionen dieser Hormone die Phasenbeziehungen dieser zwei Systeme wiedereinstellen können. So ist in einem Hamstermodell gefunden worden, daß die 0-Stunden-Beziehung die circadianen Schwingungen in ein Muster wieder einstellen kann, welches den schlanken insulinsensitiven Zustand erhält und die 12-Stunden-Beziehung erlaubt Beibehaltung ei nes Musters, das den fettleibigen insulinresistenten Zustand erhält. Ein weiterer wichtiger Zusatz der vorliegenden Studie ist, daß die Effekte von zeitlich festgelegten Injektionen eines Dopaminagonisten oder Prolactin-inhibierender Verbindung lang anhaltend sind. Einmal wiedereingestellt tendiert die Phasenbeziehung der zwei circadianen Schwingungen offensichtlich in ihrem geänderten Muster zu verbleiben.
  • Änderungen in den Phasenbeziehungen der zwei circadianen neuroendokrinen Schwingungen sind durch Änderungen in den Phasenbeziehungen ihrer circadianen Expressionen offensichtlich. Diese Erwartung wird in bezug auf Plasmaglucocorticosteroid- und Prolactin-Rhythmen erfüllt. In mehreren untersuchten Spezies sind die Phasenbeziehungen der zwei Hormon-Rhythmen in schlanken und fetten Tieren unterschiedlich.
  • Es ist gezeigt worden, daß die Phasenbeziehung zwischen dem circadianen Rhythmus der Plasmainsulin-Konzentration und dem Rhythmus von lipogener Reaktionsfähigkeit auf Insulin in schlanken und fetten Tieren unterschiedlich ist. Während das tägliche Intervall an lipogener Reaktionsbereitschaft nahe dem Einsetzen von Licht verbleibt, variiert die Phase des Insulin-Rhythmus deutlich. Die Höchstkonzentration an Insulin, z. B. tritt nahe dem Einsetzen von Licht in fettleibigen weiblichen Hamstern auf, die bei kurzen Tageslängen gehalten werden. Das bedeutet, daß die täglichen Höchstkonzentrationen des lipogenen Stimulus (d. h. Insulin) und der lipogenen Antwort auf Insulin in fetten Tieren und nicht in schlanken Tieren gleichzeitig auftreten.
  • Die Phasenbeziehungen der beiden Prolactin- und Insulin-Rhythmen sowie der Rhythmen von Gewebeantworten auf die Hormone sind wichtige Elemente in der Regulation von Lipogenese. Alle diese Rhythmen würden dann an die Phase angeglichen werden, um Lipogenese zu regulieren. Phasenangleichungen von diesen und vielleicht anderen Rhythmen kann ebenfalls der Insulinresistenz zugrunde liegen.

Claims (9)

1. Verwendung einer Prolactin-inhibierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikamentes zum Wiedereinstellen des Prolactin-circadianen Rhythmus eines Tieres oder Menschen auf den Rhythmus eines schlanken gesunden Tieres oder Menschen.
2. Verwendung einer Prolactin-inhibierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikamentes zum Wiedereinstellen der Phasenschwingung des Prolactin-Rhythmus und/oder eines Glucocorticosteroid-Rhythmus auf den Rhythmus eines schlanken gesunden Tieres oder Menschen.
3. Verwendung einer Prolactin-inhibierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikamentes für die Langzeitlinderung von Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und/oder Hyperglykämie.
4. Verwendung einer Prolactin-inhibierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikamentes zum Wiedereinstellen der Phasenschwingung des Prolactin-Rhythmus und/oder eines Glucocorticosteroid-Rhythmus auf den Rhythmus eines schlanken gesunden Tieres oder Menschen, für die Langzeitlinderung von Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und/oder Hyperglykämie.
5. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Prolactininhibierende Verbindung 6-Methyl-Bbeta-carbobenzyloxy-aminoethyl-10alpha-ergolin, 1,6-Dimethyl-Bbeta-carbobenzyloxy-aminomethyl-10alpha-ergolin, ein 8- Acylaminoergolen, Ergocornin, 9,10-Dihydroergocomin, Bromocriptin oder ein D-2- halogen-6-alkyl-8-substituiertes Ergolin ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Prolactin-inhibierende Verbindung Bromocriptin ist.
7. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Prolactininhibierende Verbindung ein Dopaminagonist ist.
8. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei festgelegte tägliche Dosen der Verbindung einmal am Tag in Mengen, die von 6,61 bis 220,46 ug pro kg (3 bis 100 Mikrogramm pro pound) Körpergewicht reichen, gegeben werden.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die tägliche Dosis 6,61 bis 44,08 ug pro kg (3 bis 20 Mikrogramm pro pound) Körpergewicht ist.
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