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Hintergrund
der Erfindung
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Patienten, die an einer Vielzahl
von Krankheiten leiden, müssen
Nahrung häufig über einen
anderen Weg als durch den Verdauungskanal aufnehmen. Patienten,
die einen chirurgischen Eingriff benötigen, Patienten im Koma, Patienten
mit einer Erkrankung des Verdauungstrakts, Schockpatienten und Patienten,
die einen Heilungsprozeß durchmachen,
erhalten häufig
eine parenterale Verabreichung von Kohlenhydraten zusammen mit verschiedenen Kombinationen
von Lipiden, Elektrolyten, Mineralien, Vitaminen und Aminosäuren. Typischerweise
wird diese Verabreichung durch intravenöse Injektion oder Infusion
erreicht, obgleich subkutane, intramuskuläre, peritoneale oder andere
Wege auch verwendet werden können.
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Wenn Fachkräfte der Gesundheitsfürsorge Patienten
parenterale Nährmittel
verabreichen, achten sie darauf, eine Blutzuckerüberladung zu vermeiden (Hyperglykämie). In
vielen Fällen,
selbst solchen, die Patienten mit gesundem Metabolismus einschließen, kann
parenterale Ernährung
durchgeführt werden
und können
die Blutzuckerspiegel durch Koverabreichung von Insulin entsprechend
gehalten werden. Diese Verabreichung hat jedoch manchmal schwerwiegende
Nachteile, da Insulin eine kurze Halbwertszeit besitzt und signifikante
Veränderungen der
Blutzuckerspiegel verursachen kann. Folglich wird in schwerwiegenden
Fällen,
in denen Patienten eine hohe Menge einer Glucoseladung gegeben werden
soll, deren Blutglucosespiegel üblicherweise
titriert und sie erhalten entsprechende Insulininfusionen, um den
Blutglucosespiegel im Gleichgewicht zu halten. Dieses Titrationsverfahren
ist sowohl zeitraubend und bedarf einer merklichen Ausgabe, da die Insulininfusion
vorzugsweise kontinuierlich erfolgt und durch Serienmessung des
Blutzuckers kontrolliert werden muß.
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Es ist wohletabliert, daß Patienten,
die unter Fehlernährung
leiden, einen großen
Nutzen von einer schnellen Zuführung
hoher Mengen an Nährmitteln
haben. Gewöhnlich
werden orale Wege für
eine derartige Nährmittelzuführung verwendet, so
daß die Gesundheit
und Funktion der Verdauungsprozesse des Patienten erhalten bleiben.
Wenn ein nicht oraler Weg der Nährmittelzuführung verwendet
werden muß,
ist das Risiko der Hyperglykämie
und der begleitenden gesundheitsschädlichen Wirkungen auf die Osmolarität, das Nierengewebe,
das Retinalgewebe, Blutgefäße und das
kardiovaskuläre
System groß,
selbst wenn eine Insulinkoverabreichung durchgeführt wird. Folglich verlangen
die traditionellen Ernährungstherapien,
die häufig
kein Insulin verwenden, sehr geringe Raten parenteraler Nährmittelverabreichung.
Wenn ein typischer Patient eine solche parenterale Ernährung erhält, so wird
die Menge der Verabreichung auf einem niedrigen Wert gehalten, so
daß der
Blutzucker-(Glucose)-Spiegel nicht den normalen physiologischen
Bereich von ungefähr 60
bis 150 mg/dl überschreitet.
Diese geringen Verabreichungsmengen liefern einen angemessenen Sicherheitsfaktor,
um Hyperglykämie
zu vermeiden. Üblicherweise
reichen die Mengen von 50 bis 150 ml/Stunde bezogen auf eine 5 bis
40 gew.-%ige Glucoselösung.
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Nichtsdestotrotz ist die Ernährung ein
fundamentales Erfordernis, um die Heilung und Unterhaltung des Patienten
zu ermöglichen.
Falls Patienten keine adäquate
Ernährung
erhalten können,
wie es häufig
bei traditioneller parenteraler Ernährung auftritt, so dauert die
Heilung länger
und es tauchen häufig
Nebenprobleme, die mit dem primären
Fehlzustand des Patienten in Verbindung stehen, auf. Daher besteht
häufig
der Bedarf einem Patienten parenterale Ernährung mit einer möglichst
hohen Rate zu liefern, während
die gesundheitsschädlichen
Wirkungen der Hyperglykämie
vermieden werden und der Bedarf einer wiederholten oder kontinuierlichen
Insulinverabreichung und Titration vermieden wird.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Diese und andere Ziele werden durch
die Erfindung erreicht, welche auf eine Nährmittelzusammensetzung gerichtet
ist, die in einem Verfahren zur maximalen parenteralen Ernährung, im
wesentlichen ohne akute oder chronische Hyperglykämie, verwendet
wird. Die Verwendung der Zusammensetzung im Verfahren ermöglicht die
Zuführung
erforderlicher Nährmittel,
um den Kalorienbedarf der heilenden Gewebe eines Patienten zu befriedigen
während
zur gleichen Zeit ein angemessener Blutglucosespiegel gehalten wird.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung schließt eine
Quelle von Nährmitteln
und ein insulinotropes Peptid ein. Die Nährmittelquelle liefert nach der
Verabreichung direkt oder indirekt Kohlenhydrat. Vorzugsweise schließt die Nährmittelquelle
Hexosen, Pentosen, Alkohole davon und dergleichen, insbesondere
jene, die in wässrigem
Medium hoch löslich sind,
ein. Beispiele schließen
Glucose, Fructose, Galactose, Sorbitol, Mannitol, Xylitol oder jedwede
Kombination davon ein. Fakultativ können Aminosäuren, Elektrolyte, Lipide,
freie Fettsäuren,
Monoglyceride, Diglyceride, Triglyceride, Glycerol, Salze und Mineralien
eingeschlossen sein. Das insulinotrope Peptid schließt gastrisch
inhibitorische Peptide und deren Derivate, glukagon-ähnliche
Peptide wie GLP-1 (1-37) und GLP-1 (7-36) und deren Derivate, die
insulinotrope Aktivität
besitzen, einschließlich
Modifikationen funktioneller Gruppen, wie GLP-1-(1-37)-Amid, GLP-1-(7-36)-Amid
und GLP-1-(7-36)-Methylester, deren Peptidsequenzfragmente, wie
GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-35), deren Peptidsequenzsubstitute,
wie GLP-1 (7-34) Ala Phe Ala, deren Peptidsequenzdeletionen, wie
Des-(Lys)-GLP-(7-37)-Amid, deren Peptidsequenzanaloga, einschließlich solcher mit
nicht natürlichen
Aminosäureresten,
sowie deren aus kleinen organischen Molekülen bestehenden Nachahmern
ein. Das insulinotrope Peptid kann eine reine Einzelverbindung sein,
eine halbreine Einzelverbindung oder jedwede Mischung von Verbindungen,
wie eine Mischung aus GLP-1 und GIP. Die Nährmittelquelle und das insulinotrope
Peptid können
in einem einzigen wässrigen
Medium kombiniert werden oder können
in getrennten wässrigen
Medien, vorzugsweise in Form eines Kits, enthalten sein. Alternativ
kann das insulinotrope Peptid getrennt in Form einer Tablette oder
Matrix mit langsamer Freisetzung zur Verabreichung durch einen bukkalen, subkutanen
oder anderen Absorptionsweg formuliert werden. Die Konzentrationen
der Nährmittel
und insulinotropen Peptide in der Zusammensetzung werden unten beschrieben.
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Das Verfahren, welches von der Endung
Gebrauch macht, wird durch parenterale Verabreichung der Nährmittelquelle
und des insulinotropen Peptids durchgeführt. Die Verabreichung kann
durch vorherige Kombination der Nährmittelquelle und des Peptids,
durch deren Koverabreichung aus getrennten Quellen, durch deren
getrennte, jedoch begleitende Verabreichung oder durch deren getrennte
und aufeinander folgende Verabreichung, wobei das insulinotrope
Peptid zuerst verabreicht wird, erreicht werden. Sowohl induviduelle
Peptidverbindungen als auch Mischungen von Peptidverbindungen wie
oben beschrieben, können
als insulinotropes Peptid verabreicht werden. Der Verabreichungsweg
für die
Nährmittel
kann jedweder parenterale Weg, wie der intraperitoneale oder intravenöse sein,
während
der Weg für
das insulinotrope Peptid der gleiche oder verschieden vom Weg der
Nährmittel
sein kann. Die verwendete Konzentration des insulinotropen Peptids kann
jedwede sein, die normale Blutglucosespiegel im Patienten, die die
Nährmittelquelle
gemäß der Erfindung
erhalten, liefert und/oder erhält.
Die Nährmittelkonzentrationen
in der Nährmittelquelle
sind wenigstens dieselben, wie sie üblicherweise für die parenterale
Ernährung
verwendet werden und die Verabreichungsrate ist zumindest dieselbe,
jedoch vorzugsweise höher
als üblicherweise
verschrieben, so wie vorzugsweise eine Rate, die bis zu 1000 g Glucose
oder deren Äquivalente
pro Patient pro Tag liefert. Die geeignete Dosis des insulinotropen
Peptids wird durch dessen sigmoidale Dosis-Antwort-Kurve relativ zum
Blutglucosespiegel bestimmt. Folglich folgt die Verabreichung des
insulinotropen Peptids einer Schwelle/steigendes Niveau/Plateau-Charakteristik und
wird mit der Verabreichungsrate der Nährmittelquelle im Gleichgewicht
gehalten, so daß ein
normaler Blutglucosespiegel erreicht wird, oder erhalten wird, während die
Nährmittelquelle
mit einer Verabreichungsrate geliefert wird, die verursachen würde, daß der Blutglucosespiegel
dessen normalen Bereich überschreitet,
wenn das insulinotrope Peptid nicht auch zugegen wäre. Vorzugsweise
ist die Kohlenhydratkonzentration in der Nährmittelquelle im Bereich von
2 Gew.-% bis 50 Gew.-% Glucose oder deren Äquivalente relativ zum Gesamtgewicht
der Quelle. Vorzugsweise wird die Verabreichungsrate des insulinotropen
Peptids berechnet, um zumindest intermittierende Peptidblutspiegel
von 0,1 pmol bis 0,1 mmol pro Liter Plasma zu liefern und/oder zu
erhalten.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung ist auf
eine Nährmittelzusammensetzung
gerichtet, welche in einem Verfahren zur parenteralen Ernährung eines
Patienten verwendet wird, besonders der Kohlenhydraternährung ohne
schädliche
Fluktuationen des Blutglucosespiegels des Patienten zu verursachen.
Im wesentlichen wird durch die Erfindung im Vergleich zu traditionaler
parenteraler Ernährung
eine schnellere Zuführung
von Nährmitteln
erreicht, so daß der
Kalorienbedarf der im Heilungsprozeß befindlichen Zellen des Patienten
fast immer befriedigt wird und das Blutzuckerniveau des Patienten
sich nicht wesentlich ändert.
Diese unerwarteten und wichtigen medizinischen Wirkungen werden
durch die Verwendung einer Zusammensetzung insulinotroper Peptide
und Nährmittel
wie Kohlenhydrate, Aminosäuren,
Lipide, Monoglyceride, Diglyceride, Triglyceride, Fettsäuren, Salzen,
Elektrolyten und/oder Mineralien erreicht.
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Insbesondere wird der Gegenstand
der Erfindung durch Verwendung eines insulinotropen Peptids zur
Herstellung eines Medikaments als Nährmittelzusammensetzung zur
Verabreichung an einen nicht diabeteskranken Patienten mit Bedarf
an parenteraler Ernährung,
umfassend die Bereitung einer Formulierung einer Quelle wasserlöslicher
Kohlenhydratnährstofte
und die Bereitung einer Formulierung eines oder mehrerer insulinotroper
Peptide in einer standardisierten Konzentration erreicht. Bevorzugte Ausführungsformen
einer solchen Verwendung werden in Ansprüchen 2 bis 10 umrissen. Die
Erfindung stellt des weiteren eine Nährmittelzusammensetzung umfassend
eine Quelle wasserlöslicher
Kohlenhydratnährstoffe
und ein oder mehrere insulinotrope Peptide in einer Menge, die so
berechnet ist, daß eine
standardisierte Konzentration des insulinotropen Peptids oder der
Peptide zur Verfügung
gestellt wird, wenn sie einem Patienten verabreicht wird, und in
der die Nährstoffe
und das Peptid oder die Peptide in getrennter oder kombinierter
Form vorliegen, wobei solche Nährmittelzusammensetzungen
in den bevorzugten Ausführungsformen
wie sie in Ansprüchen 12
bis 17 gezeigt werden, weiter spezifiziert werden.
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Obgleich insulinotrope Peptide wie
GLP-1, GIP und wenigstens einige von deren Fragmenten, Analoga,
Derivaten und anderen ähnlichen
Verbindungen seit einiger Zeit bekannt sind, war deren Verwendung
nur auf Patienten mit Diabetes gerichtet. Deren Anwendung und Wirkung
bei nicht diabeteskranken Personen ist nicht vorgeschlagen worden. Tatsächlich deutet
die vorgeschlagene Verwendung insulinotroper Peptide zur Behandlung
von diabeteskranken Patienten darauf hin, daß die insulinotropen Peptide
eine insulinstimulierende Wirkung auf den gewöhnlichen Blutglucosespiegel
dieser Patienten besitzen. Auf diesem Vorschlag basierend würde es scheinen,
daß die
Schwierigkeiten, die mit der Nährmittelverabreichung
von Insulin auftreten auch mit der Nährmittelverwendung insulinotroper
Peptide auftreten würden.
Eine derartige Verwendung würde die
Titrierung des Blutglucosespiegels und die kontinuierliche Beobachtung
der Peptidverabreichung erfordern.
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Gemäß der Erfindung wurde überraschenderweise
gefunden, daß exogen
verabreichte insulinotrope Peptide die Insulinausschüttung in
einem normalen Patienten nicht wesentlich erhöhen, wenn er einen normalen
(nicht diabetischen) Blutglucosespiegel besitzt. Des weiteren wurde
gemäß der Erfindung
herausgefunden, daß wenn
Glucose einem normalen (nicht diabetischen) Patienten über einen nicht
der Nahrungsmittelzufuhr dienenden Weg verabreicht wird, der normale
regulatorische Stoffwechselweg und der Mechanismus der Herstellung
endogener insulinotroper Peptide, deren Freisetzung, Rezeptorwechselwirkung
und/oder nach dem Rezeptor auftretender Ereignisse entweder nicht
stattfinden oder aufgeschoben (shunted) sind. Es wurde herausgefunden,
daß wenn
ein solcher nicht diabetischer Patient eine Änderung seines Blutglucosespiegels, derart
daß der
normale Wert überschritten
wird, durchmacht, wie bei nicht alimentärer Verabreichung von Glucose,
eine insulinstimulierende Wirkung verursacht durch exogene Verabreichung
insulinotropen Peptids stattfindet, so daß der Blutglucosespiegel auf einen
normalen Wert herabgesetzt wird. Erfindungsgemäß führten diese Entdeckungen zu
einem Verfahren hoher und schneller Nährmittelzufuhr, welches Hypoglykämie vermeidet
während
auch die Gefahren der Hypoglykämie
infolge von zuviel Insulin und zuwenig Blutglucose vermieden werden.
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Die insulinotropen Peptide werden
in Kombination mit den Nährmittelmedien
verwendet, um erfindungsgemäße parenterale
Ernährung
bereitzustellen. Die Stabilisierung der Glucosespiegel wird ohne weiteres
und signifikant mit der exogenen parenteralen Verabreichung der
insulinotropen Peptide erreicht. Insbesondere wird die Insulinsekretion
während
der parenteralen Verabreichung von Nährmitteln auf diese Weise stark
reguliert, so daß Steigerungen
der Blutglucose signifikant geringer ausfallen als dies ohne die
Gegenwart der insulinotropen Peptide wäre. Da ein nicht diabetischer
Patient als gegenüber
dem insulinotropen Peptid unempfindlich befunden wurde bis der Glucosespiegel
den normalen nüchternen
Blutzuckerspiegel des Patienten überschreitet
und da heraus gefunden wurde, daß Blutinsulinspiegel bei steigenden
Blutglucosespiegeln und Blutspiegeln insulinotropen Peptids bis
auf ein Plateau weiter steigen und da die Blutinsulinspiegel bei
zunehmenden Blutglucosespiegeln, obgleich die Blutspiegel insulinotroper
Peptide auf dem Plateauniveau gehalten werden, weiter steigen, die Menge
des zu verabreichenden insulinotropen Peptids vorzugsweise standardisiert
sein kann ungeachtet der Menge der zu verabreichenden Glucose. Daher
kann bezogen auf eine Ernährungsweise
ohne die insulinotropen Peptide mehr Glucose oder deren Äquivalente über einen
kürzeren
Zeitraum einem Patienten verabreicht werden und das Kaloriendefizit des
Patienten kann schneller und befriedigender durch das in die Tat
umsetzen der Erfindung erfüllt werden.
Diese Ergebnisse werden erfindungsgemäß ohne irgendwelche begleitenden
Nebenwirkungen aus Hyper- oder Hypoglykämie erhalten.
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Erfindungsgemäß kann die zu verabreichende
Zusammensetzung nur Carbohydrate, wie Hexosen oder Pentosen einschließen, von
denen spezielle Beispiele Glucose (Dextrose), Fructose, Galactose,
Xylitol, Mannitol und Sorbitol und dergleichen sind. Alternativ
kann die Zusammensetzung eine indirekte Glucosequelle einschließen wie
Lipide, Fettsäuren,
Diglyceride, Monoglyceride, Glycerol und/oder Aminosäuren, welche über Gluconeogenese
in Glucose konvertiert würden.
Elektrolyte und Mineralien wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat,
Kaliumgluconat, Natriumacetat, Kaliumbiphosphat, Kaliumacetat, vielfältige Vitamine
und Spurenelemente wie Chrom können
auch zugegen sein. Vorzugsweise schließt die Zusammensetzung eine
lösliche
Kohlenhydratquelle wie Glucose ein oder eine die ohne weiteres durch
den Körper
in Glucose konvertiert werden kann. Vorzugsweise schließen andere
in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
eingeschlossene Komponenten Trägersubstanzen
wie Humanserumalbumin wie auch Elektrolyte wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid,
Magnesiumchlorid, Puffer, Stabilisatoren und Konservierungsmittel
ein.
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Die Zusammensetzung kann durch Injektion oder
Infusion wie auch intramuskulär,
subkutan, intravenös,
intraartikulär,
intraperitoneal, bukkal (nur Peptide), über die Nasalmembran (nur Peptide)
und andere nicht alimentäre
Wege zugeführt
werden. Die Nährmittel
und insulinotropen Peptide können
auf den gleichen oder anderen Wegen zugeführt werden. Besonders vorteilhaft
ist es die Zusammensetzung über
einen intravenösen
Weg zuzuführen
oder die Nährmittel über einen
intravenösen
Weg und die insulinotropen Peptide über einen bukkalen Weg zuzuführen.
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Die Konzentrationen, der in der Zusammensetzung
enthaltenen Nährmittel
und deren Zuführungsrate
sind so gestaltet, daß mehr
Kalorien über einen
Zeitraum von 24 Stunden zugeführt
werden als dies nur durch Glucoselösungen möglich wäre. Die typische, Standard-Dextrose-
oder Glucoselösung zur
Verwendung in der bekannten i.v.-Zuführung ist eine 5–40 gew.-%ige
wässrige
Glucoselösung,
die einige Elektrolyte enthält.
Diese Standardlösung
wird gewöhnlich
mit einer Rate von 50–100
ml pro Stunde zugeführt,
so daß ein
normaler Blutglucosespiegel von zwischen 100 und 150 Milligramm
pro Deziliter erhalten wird. Obgleich dieser gleiche Blutglucosespiegel
durch das erfindungsgemäße Verfahren
erhalten wird, ist es nun möglich
konzentriertere Nährmittellösungen zu
verwenden und diese mit schnelleren Raten zuzuführen. Insbesondere kann die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
soviel wie etwa 50 Gew.-% Glucose oder deren Äquivalente enthalten. Die Verabreichungsrate
kann auch gesteigert werden, so daß eine 2, 5, 10, 15, 25, 40
oder 50 gew.-%ige Lösung
von Glucose oder deren Äquivalenten verabreicht
werden kann, um bis zu 1000 g Glucose oder Glucoseäquivalente
pro Patienten pro Tag zur Verfügung
zu stellen. Selbstverständlich
muß darauf
geachtet werden, daß kein
Gewebeschock an der Injektionsstelle durch die Zuführung der
hochkonzentrierten Lösungen
eintritt.
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Der Blutglucosespiegel wird erfindungsgemäß durch
die Koverabreichung insulinotroper Peptide bei normalen Werten gehalten.
Diese Peptide können
als individuumsreine oder halbreine Verbindungen oder in Mischung
miteinander verabreicht werden. Folglich, wenn die Einzahl- und
Mehrzahlbegriffe „insulinotropes
Peptid oder insulinotrope Peptide" in dieser Anmeldung verwendet werden,
sollen diese alle Reinheitsgrade der Peptide wie auch die Individuumsformen
der Peptide und deren Mischungen in jedweder Kombination abdecken.
Typischerweise wird das Peptid so verabreicht, daß Blutkonzentrationen
in der Größenordnung
von Picomol bis Mikromolmengen pro Liter erhalten werden. Die insulinotropen
Peptide können
mit den Nährmitteln
direkt vor Verabreichung kombiniert werden, können mit den Nährmitteln
unter Verwendung eines getrennten Gefäßes für die Peptide, welches in eine
gemeinsame Verabreichungsleitung oder getrennte Verabreichungsleitungen
zum Patienten führt,
koverabreicht werden oder können
mit den Nährmitteln
bei der Herstellung kombiniert werden und bei geeigneten Bedingungen,
um die Peptidreinheit zu erhalten, gelagert werden. Alternativ können die
insulinotropen Peptide als pharmazeutisch akzeptable Absorptionstabletten
(absorption tabs) oder Tabletten oder Matrices mit verzögerter Freisetzung
wie eine Polylactid-Glycolid-Matrix
formuliert werden. Diese festen Formen sind für kurz- oder mittelfristige
Freisetzung und Absorption von Peptiden bestimmt und sind als solche
im Fachgebiet bekannt, WO/96/07398,
DE 3822459 und „Drug Development
and Industrial Pharmacy",
21(17), 2013–2019
(1995), deren Offenbarungen hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
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Das spezielle Vorgehen und die Menge
an insulinotropem Peptid oder Peptiden, die einem individuellen
Patienten verabreicht werden, werden von der Beurteilung des behandelnden
Arztes und dem besonderen Zustand des Patienten abhängen. Als Richtlinie:
Wenn Glucose oder deren Nährmitteläquivalent
bei hohen Raten zugeführt
werden soll, um bis zu 1000 g Glucose pro Tag dem Patienten zuzuführen, würde eine
entsprechende größere Menge
eines oder mehrerer insulinotroper Peptide zugeführt werden bis zu einem Plateauspiegel
von etwa 3 pmol pro kg Patientengewicht pro Minute. Diese sigmoidale Dosis-Wirkungs-Kurve
für das
insulinotrope Peptid besitzt ein Schwellenniveau gefolgt durch die
steigende Dosiskurve bis zu einem Plateau des vorgehenden Spiegels.
Die Dosis-Wirkungs-Kurve
hängt von
der verabreichten Glucosemenge und dem Blutglucosespiegel des Patienten
ab. Der Patient wird unempfindlich gegenüber der Wirkung des insulinotropen
Peptids sein, wenn dessen Blutglucosespiegel innerhalb des normalen
Bereichs ist. Die sigmoidale Dosiswirkung tritt auf, wenn der Blutglucosespiegel
diesen normalen Bereich des nicht diabetischen Patienten übersteigt.
Bei und oberhalb dieses Plateauspiegels dauert die Insulinstimulierung
an und hat erhöhte
Insulinspiegel im Blut zur Folge, jedoch folgt die Erhöhung dem
Blutglucosespiegel und nicht dem Spiegel des insulinotropen Peptids.
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Vorzugsweise werden die insulinotropen Peptide
bis kurz bevor sie Verwendung finden in einem getrennten, sterilen,
festen Zustand bewahrt. Um sie zu verwenden werden die festen insulinotropen
Peptide vorzugsweise mit einem sterilen gepufferten wässrigen
Medium kombiniert, um Konzentrationen des insulinotropen Peptids
im Bereich von nmol bis mmol pro Liter Niveaus zu bilden. Alternativ können die
Peptide mit einer Matrix mit verzögerter Freisetzung kombiniert
werden wie Polylactiden, Polyglycoliden, Polycaprolactonen, Hydrogelen,
mikroporösen
Polyurethanen, Polyvinylidenacetat und dergleichen, welche dafür bekannt
sind, eine verzögerte Freisetzung
von Peptiden zu liefern. Diese Formulierungen können beeinflußt werden,
um kurz- oder mittelfristige Freisetzung der Peptide zu liefern.
Siehe z. B. U.S. Patent Nr. 5,364,838, U.S. Patent Nr. 5,383,848,
WO/96/07398,
DE 3822459 ,
U.S. Patent Nr. 5,487,898, „Drug
Development and Industrial Pharmacy", 21(17), 2013–2019 (1995), „Diabetes Care" Band 19(8), 843–848 (1996), „Journal
of Medicinal Chemistry",
(Band 38, Seiten 4257–4269)
und WO/93/18785; deren Offenbarungen hierin durch Bezugnahme eingeschlossen
sind.
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Die Formeln der erfindungsgemäß verwendeten
insulinotropen Peptide schließen
alle bekannten Formen von GLP-1 und GIP (das glucagonartige Peptid-1
(glucagonlike peptide-1) und das gastrisch inhibitorische Peptid
(gastric inhibitory peptide)) und deren Derivate ein. Insbesondere
kann erfindungsgemäß GLP-1
verwendet werden wie auch dessen Derivate einschließend Peptidfragmente
wie GLP-1 (1-36), GLP-1 (1-37), GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37), GLP-1
(7-34), GLP-1 (7-35), ähnliche
Versionen enthaltend Substitutionen von Aminosäuren wie GLP-1 (7-34) Ala Phe
Ala, Deletionssequenzen wie Des-(Lys)-GLP-1-(7-36)-Amid, Analoga
mit nicht natürlichen
Aminosäureresten
(z. B. Taurinrest, Beta- und Gammaaminosäurereste und D-Aminosäurereste),
Modifikationen C-terminaler funktioneller Gruppen wie Amide, Ester
und Modifikationen C-terminaler Ketone und Modifikationen N-terminaler funktioneller
Gruppen wie acylierte Amine, Schiffsche Basen und dergleichen wie
auch Exendin, Glicentin, Amylin-Antagonisten und andere Derivate
wie sie in
EP 512042 (Derwent
91-252609/34), WO9325579A1 (Derwent 94-007457/01), WO9318786 (Derwent 93-3220451/40),
WO9011296 (Derwent 90-320226/42),
U.S. Patent Nr. 5,545,618,
JP 63159323 (Derwent
88-224231/32), U.S. Patent Nr. 5,118,666, U.S. Patent Nr. 5,120,712,
U.S. Patent Nr. 5,512,549, WO9606628 und EP658568 beschrieben sind,
deren Offenbarungen hierin durch Bezug eingeschlossen sind. Ebenfalls
eingeschlossen sind traditionelle kleine organische Molekülnachahmer
der insulinotropen Peptide, die in die Insulinotropin-Rezeptorstellen passen.
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Diese insulinotropen Peptide sind
bekannt und in der Literatur beschrieben. Sie können aus natürlichen
Quellen erhalten werden wie auch durch Herstellung unter Verwendung
rekombinanter Technologie oder automatisierter und klassischer Synthesetechniken.
Insbesondere wird auf die PCT-Patentanmeldung Nr. 94/08125 hingewiesen,
welche die Synthese von GLP-1-(7-36)-Amid durch eine rekombinante
biotechnologische Technik beschreibt. Die Reinheiten des insulinotropen
Peptids können
von halbrein bis höchstrein
reichen. Deren Aktivitäten
in diesen verschiedenen Reinheitszuständen kann z. B. durch Titration
gemäß einem
Test auf quantitative Insulinfreisetzung aus isolierten B-Zellen
des Rattenpancreas in einer Kochsalzglucoselösung wie dies durch Schmidt
in Diabetologia (1985) 28: 704–707 gelehrt
wird, erhalten werden. Die Titration liefert einen Aktivitätseinheitenquotienten,
welcher als Basis zur Bestimmung der Äquivalentmenge an halbreinem insulinotropen
zu verabreichendem Peptid relativ zur Menge an reinem insulinotropen
Peptid verwendet würde.
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Stammlösungen des insulinotropen Peptids, die
nützlich
für die
Ausführungen
der Erfindung sind, schließen
eine isotonische Salzlösung
wie 0,9% Natriumchlorid enthaltend 0,1 bis 5% (Volumen/Volumen)
einer Trägersubstanz
wie Humanserumalbumin zusammen mit 1 nmol bis 1 mmol pro Liter des
insulinotropen Peptids wie GLP-1-(7-36)-Amid ein. Diese Stammlösung kann
um den Faktor 20 verdünnt
zur Verwendung in Infusionen mit der Nährmittelllösung verwendet werden. Geeignete
Infusionsraten für
die insulinotropen Peptide werden von 0,01 bis 50 pmol des Peptids
pro kg Körpergewicht
des Patienten pro Minute reichen und vorzugsweise im Bereich von
0,2 bis 2,5 pmol des Peptids pro kg des Körpergewichts des Patienten
pro Minute liegen. Die Verabreichungsrate der mit dem insulinotropen
Peptid koverabreichten Glucose kann besonders bevorzugt bis zu 1000
g Glucose pro Tag oder deren Äquivalente und/oder
von etwa 10 bis 800 g einer Aminosäuremischung pro Tag erreichen.
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Patienten, die für eine erfindungsgemäße Behandlung
besonders geeignet sind, schließen
Patienten mit einem gestörten
Glucosemetabolismus wie Insulinresistenz, jedoch nicht offene Diabetes, wie
auch Patienten, die aus irgendeinem Grund keine Nahrung durch den
Verdauungskanal erhalten können,
ein. Solche Patienten schließen
Chirurgiepatienten, komatöse
Patienten, Patienten unter Schock, Patienten mit gastrointestinaler
Erkrankung, Patienten mit digestiver Hormonerkrankung und dergleichen
ein. Insbesondere adipöse
Patienten, atheriosklerotische Patienten, Patienten mit Gefäßkrankheiten,
Patienten mit Schwangerschaftsdiabetes, Patienten mit Lebererkrankungen
wie Leberzirrhose, Patienten mit Akromegalie, Patienten mit Glucocorticoidüberschuß wie Cortisolbehandlung
oder Cushings-Erkrankung, Patienten mit aktivierten gegenregulatorischen
Hormonen wie dies nach Trauma, Unfällen und Operationen und dergleichen
auftreten würde,
Patienten mit Hypertriglyceridämie
und Patienten mit chronischer Pancreatitis können ohne weiteres und geeignet
gemäß der Erfindung
ernährt
werden, ohne die Patienten Hypo- oder Hyperglykämie auszusetzen. Insbesondere
zielt die Verabreichung an einen solchen Patienten darauf, diesem
so schnell wie möglich
eine Therapie zu liefern, den Ernährungs- und kalorischen Bedart dem Patienten
zu liefern, während
dessen Plasmaglucose unter der sogenannten Nierenausscheidungsschwelle
von ungefähr
160 bis 180 Milligramm pro Deziliter Glucose im Blut gehalten wird.
Obgleich normale Patienten, die keine Glucosespiegel gerade unterhalb
der Nierenausscheidungsschwelle besitzen auch gemäß der Erfindung
wie oben beschrieben behandelt werden können, finden auch Patienten
mit gestörtem
Glucosemetabolismus wie Hyperglykämiepatienten, deren Plasmaglucosespiegel
gerade oberhalb der Nierenausscheidungsschwelle liegt, die Therapie
brauchbar für
deren Zustand. Insbesondere solche Patienten, die einen Hyperglykämiegrad
in intermittierenden Intervallen unterhalb der Nierenausscheidungsschwelle
besitzen, können
eine Kombinationsbehandlung aus Nährmitteln plus insulinotropen
Peptiden gemäß irgendeiner
der folgenden Vorgehensweisen erhalten. Normale Patienten, die nicht
unter einer solchen Hyperglykämie
leiden, können
auch gemäß irgendeiner
der folgenden Vorgehensweisen behandelt werden.
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Vorgehensweise
A
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Der Patient wird eine fixe i.v.-Dosis
des insulinotropen Peptids wie GLP-1 in einer Menge zwischen 1 bis
2 pmol pro kg Patientengewicht pro Minute erhalten. Die koverabreichten
i.v.-Nährmittel
werden dem Patienten so zutitriert, daß ein Gleichgewichtsplasmaglucosespiegel
von ungefähr
150 mg pro Deziliter oder gerade unterhalb der Nierenausscheidungsschwelle
des Patienten erreicht wird. Das insulinotrope Peptid und die Nährmittelzusammensetzung
werden getrennt durch eine gemeinsame i.v.-Leitung verabreicht.
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Vorgehensweise
B
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Der Patient erhält eine fixe Menge von i.v.-Nährmitteln
entsprechend dem Nährmittelbedarf des
Patienten und das insulinotrope Peptid wie GLP-1 (7-37) wird beginnend
bei etwa 0,4 pmol pg pro kg Patientengewicht pro Minute bis zu einer
Infusionsrate gerade unterhalb eines Maximums von ungefähr 3 pmol
pro kg Patientengewicht pro Minute titriert.
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Vorgehensweise
C
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Der Patient erhält eine fixe Menge an Nährmitteln
in einer Nährmittelzusammensetzung
(wie bis zu 1000 g Glucose pro Tag) in Kombination mit einer fixen
Menge an insulinotropem Peptid (wie GLP-1 (7-34) bei einer Infusionsrate
von 2 pmol pro kg Patientengewicht pro Minute). Diese werden durch
getrennte oder gemeinsame i.v.-Infusionsleitungen verabreicht. Um
zu Titrieren oder auf andere Weise den Fortschritt des Patienten
während
der Anfangsstadien und periodisch während der Behandlung unter Verwendung
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
zu verfolgen, kann der Patient die folgenden Aufbereitungen erhalten.
Der Blutzucker des Patienten wird am ersten Tag etwa alle zwei Stunden
und danach etwa alle sechs Stunden bestimmt. Der Patient wird vor
und während
der Behandlung die Blutspiegel von Insulin und Glucagon titriert
bekommen, um gegebenenfalls die Blutinsulin- und Glucagonspiegel
im Patienten zu bestimmen. Der Patient kann gegebenenfalls indirekte
Kalorimetrie erhalten, um die Glucoseoxidationsrate und den Energieaufwand zu
bestimmen, um den Nährmittelbedarf
des Patienten zu bestimmen und ob dessen kalorisches Niveau erhöht, herabgesetzt
oder gehalten werden muß.
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Die Erfindung ist gemäß der vorstehenden Beschreibung
völlig
charakterisiert worden. Die folgenden Beispiele und Protokolle liefern
detaillierte Ausführungsformen
einiger Aspekte der Erfindung. Die Erfindung ist jedoch nicht auf
diese Ausführungsformen
und Aspekte beschränkt.
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Protokoll
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Vorschrift der Inkretinstimulierung
der Insulinsekretion durch exogenes GLP-1 (7-36) Amid während parenteraler
Ernährung
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Das Ziel dieses Protokolles ist es,
die Probleme, die mit der parenteralen Ernährung verbunden sind zu verbessern.
Es ist sehr oft nicht möglich,
eine gewünschte
Menge an Glucose selbst an Menschen mit gesundem Metabolismus durch
Infusion zuzuführen
ohne Hyperglykämie
(1) hervorzurufen. Daher ist es selbst bei nicht Diabetikern notwendig
Insulin zuzugeben. Dieses führt
zu vielen Zeit und Geld verbrauchenden Kontrolltests und beschränkt die
Glucoseaufnahme.
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Ein möglicher Grund für die nicht
ausreichende endogene Insulinsekretion ist das Fehlen der Inkretinstimulation.
Inkretin stimuliert die Sekretion von Insulin über die Wirkung intestinaler
Hormone, die nach oraler Glucoseeinnahme freigesetzt werden. Diese
Stimulation ist viel besser als die Insulinsteigerung, die durch
steigende Plasmakonzentrationen solcher Substrate wie Glucose und
Aminosäuren
alleine verursacht wird. Zwei dieser Inkretinhormone aus dem Gedärm GLP-1
(7-37) (d. h. die Säure)
und GLP-1-(7-36)-Amid besitzen eine sehr starke Glucose abhängige insulinotrope
und glucagonostatische Wirkung. Hohe Dosen solcher Inkretine führen nicht zu
Hypoglykämie
bei gesunden Menschen, da über solche
Inkretine in Tierversuchen herausgefunden wurde, daß diese
kaum einen Einfluß auf
die Insulinsekretion bei normalen (nüchternen) Plasmaglucosewerten
besitzen.
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Die Insulinsekretion während parenteraler Ernährung in
Gegenwart von GLP-1-(7-36-Amid) kann
so kontrolliert werden, daß der
Plasmaglucoseanstieg geringer sein wird als ohne GLP-1. Daher kann
mehr Glucose über
einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden als in anderen
Fällen. Das
Kaloriendefizit, welches bei parenteral ernährten Patienten beobachtet
wird, kann besser befriedigt werden.
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Teil A
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Die Untersuchung wird wie folgt durchgeführt. Die
Patienten schließen
beide Geschlechter zwischen 18 und 75 Jahren ein, die von parenteraler Ernährung abhängen. Patienten
werden ausgeschlossen, wenn sie unter akuten Erkrankungen (d. h.
Fieber), und insulinabhängiger
Diabetes und beschränkten
Leber- und Nierenfunktionen (Kreatinin > 1,2 mg/dl), Schwangerschaft, Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) und Behandlungen
mit mechanischer Atemunterstützung
und Catecholaminen leiden. Jeder Patient nimmt an einem Studientag
teil.
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Um die Studie zu beginnen, soll eine
konstante zentralvenöse
Infusion einer Glucose/Aminosäure-Mischung
(Aminomix, Fresenius AG) ohne die Infusion einer Triglyceridsuspension
verwendet werden, um die bereits im Fortschritt befindliche parenterale
Ernährung
fortzusetzen. Die Dosis korrespondiert zum klinisch bestimmen Kalorienbedarf
des Patienten. Die Plasmakonzentrationen der natürlich vorhandenen Spiegel an
Glucose, freien Fettsäuren,
Triglyceriden, Aminosäuren,
Insulin, C-Peptid und GLP-1-(7-36-Amid) sollen jede Stunde für die nächsten vier
Stunden im „Gleichgewicht" bestimmt werden.
Wenn die Glucosekonzentration in diesem „Gleichgewicht" oberhalb 150 mg/dl
ist, soll eine sterile und pyrogenfreie Lösung von GLP-1-(7-36-Amid) (1,2
pmol/kg/min) über
die nächsten
vier Stunden per Infusion zugeführt
werden und alle obigen Werte sollen nochmals in 1-Stunden-Intervallen gemessen werden.
Diese Dosis korrespondiert zur normalen „Substitutionsdosis" für das Inkretinhormon GLP-1-(7-36)-Amid
(0,3–0,4
pmol/kg/min) (2) und die nötige
pharmakologische Dosis für
Diabetes des Typs 2 von 1,2 pmol/kg/min (7,8). Von der Behandlung
wird erwartet, daß diese
die Insulinsekretion stimuliert und nachfolgend die Plasmaglucose
normalisiert. Diese Studie wird mit indirekten kalorimetrischen
Messungen (Deltatrak, Datex, Finnland) ergänzt. Hierfür sind 20-min-Messungszeiträume zu Beginn,
nach vier Stunden und am Ende der GLP-1-(7-36)-Amid-Infusionsperiode
von acht Stunden notwendig. Es ist auch möglich, Änderungen in der Substratverwertung
(Glucose- und Lipidoxidation, Energieverbrauch) aus diesen Messungen
zu bestimmen.
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Teil B
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Jeder Patient nimmt an drei Studientagen teil.
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Um die Studie zu beginnen sollte
eine konstante zentralvenöse
Infusion einer Glucose/Aminosäure-Mischung
(Aminomix, Fresenius AG) ohne die Infusion einer Triglyceridsuspension
verwendet werden, um die bereits im Fortschritt befindliche parenterale
Ernährung
fortzusetzen. Placebo, GLP-1-(7-36)-Amid (0,6 pmol/kg/min) mit möglichen Änderungen
bis zu 1,2 pmol/kg/min gemäß den Ergebnissen
der Studie A und Insulin (2 U pro Stunde) sollten in einer willkürlichen
Tagesreihenfolge durch Infusion verabreicht werden. Über die
nächsten sechs
Stunden sollten die Plasmaglucosekonzentrationen alle halbe Stunde
bestimmt werden. Die Glucoseinfusion sollte erhöht werden, um eine „Gleichgewichts"-Glucosekonzentration von 150 mg/dl sehr schnell
zu erreichen und sie sollte bei diesem Niveau gehalten werden. Um
diese Studie zu ergänzen
sollte jede Stunde Glucose, freie Fettsäuren, Triglyceride, Aminosäuren, Insulin,
C-Peptid und GLP-1-(7-36-Amid)
gemessen werden. Indirekte Kalorimetrie wird zu Beginn und Ende
des sechsstündigen
Zeitraums durchgeführt.
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Um Blutproben zu nehmen, ist es notwendig neben
dem Zentralvenenkatheter einen Periphervenenkatheter zu legen. Physiologische
NaCl wird langsam durch Infusion zugeführt, um die Vene „offen" zu halten.
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GLP-1-(7-36)-Amid sollte als ein
GMP-Produkt erhalten werden und sollte als sterile Stammlösung (in
0,9% NaCl mit 1% Humanserumalbumin) bei –30°C gelagert werden. Proben werden
vor der Infusion genommen, steril-filtriert und auf Bakterienwachstum
und Endotoxine mit dem Limulus-Test getestet.
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Blutproben sollten zu den folgenden
Zeitpunkten genommen werden: 0, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420,
480 (Studie A) und: 0, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540,
660 und 720 (Studie B).
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Die statistische Analyse kann mit
wiederholter Messungsanalyse der Varianz, ergänzt durch Einweg-ANOVA und
T-Tests, erfolgen.
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Beispiel
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Ein 60-jähriger Patient wurde aufgrund
einer entzündlichen
Darmerkrankung parenteral ernährt. Er
wog 75 kg. Die parenterale Ernährung
wurde mittels eines Infusomaten durch einen Zentralvenenkatheter
zugeführt
und bestand aus 1,5 Litern einer 40%igen Glucoselösung, um
ungefähr
600 g Glucose in 24 Stunden zuzuführen, und einem Liter einer 10%igen
käuflichen
Aminosäuremischung.
Die Blutzuckerwerte, die ohne GLP-1-(7-36)-Amid erreicht wurden,
lagen zwischen 160 und 190 mg/dl. Dann wurde GLP-1-(7-36)-Amid verabreicht
und der Blutglucosewert wurde auf ungefähr 100 mg/dl gesenkt, obgleich
die Hohe Glucosezufuhrrate des Patienten fortgesetzt wurde.
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GLP-1 oder GIP können als begleitende Medikation
verwendet werden. Das insulinotrope Peptidmedikament wurde durch
eine 20 : 1-Verdünnung der
folgenden Peptidstammlösung
unter Verwendung normaler Kochsalzlösung hergestellt. Eine GLP-1-Stammlösung enthaltend
50 μg/ml
und gelöst in
0,9% NaCl mit der Zugabe von Humanserumalbumin (Endkonzentration
1% Vol/Vol) wurde hergestellt. Die Lösung wurde hinsichtlich bakterieller
Kontamination und auf Pyrogene getestet und kann drei Monate (gefroren
bei –30°C) gelagert
werden.