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TECHNISCHES
GEBIET DER ERFINDUNG
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Es gibt vier kritische Organsysteme,
bei denen es besonders wahrscheinlich ist, daß sie beim Altern und bei kritischer
Erkrankung versagen, nämlich
das kardiovaskuläre
System, das zentrale Nervensystem, das Muskel-Skelett- und das Immunsystem.
Man glaubt, daß fehlerhafte
mitochondriale Energieproduktion und die resultierenden erhöhten Gehalte
an freien Radikalen eine zentrale Rolle spielen.
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Das Versagen des kardiovaskulären Systems,
insbesondere kongestive Herzinsuffizienz, ist als ein wichtiges
Gesundheitsproblem während
der letzten zwei Jahrzehnte hervorgetreten und betrifft heute ungefähr 1 Prozent
der Bevölkerung
der Vereinigten Staaten und Kanadas. Dieser Anstieg spiegelt sowohl
die Überalterung
der Bevölkerung
als auch den Erfolg moderner kardiovaskulärer Medizin bei der Umwandlung
akuter, früher
oft tödlicher,
Herzerkrankungen in einen mehr chronischen Prozeß wider.
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Die zugrunde liegende Abnormität bei kongestiver
Herzinsuffizienz ist myokardiale Dysfunktion, die zu unzureichendem
Blutfluß zu
peripheren Geweben führt.
Obgleich es beachtliche Fortschritte in unserem Verständnis der
Pathogenese von Herzversagen in den letzten Jahren gegeben hat,
bleiben kritische Fragen zur Entwicklung von Herzdysfunktion zu
terminalen Versagen. Trotz kürzlicher
Fortschritte bei der Behandlung von Herzerkrankungen hat sich bei
keinem gegenwärtig
verfügbaren
therapeutischen Eingriff gezeigt, daß dieser das Langzeitüberleben
von Patienten mit dilatierter Kardiomyopathie und kongestiver Herzinsuffizienz
substantiell verbessert; Myokardversagen ist bei fast allen Patienten,
die offene Symptome entwickeln, unbarmherzig progressiv.
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Dieses Versagen, eine effektive Therapie
zu entwickeln, kann der Tatsache zugeschrieben werden, daß mehrere
Stoffwechselabnormitäten
im versagenden Myokard festgestellt worden sind, die zusammen, wie unten
angegeben, zu progressivem Verlust von Herzmyocyten (Muskel) führen.
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Es gibt eine progressive Akkumulation
von Calcium im Muskel, die ihrerseits zu erhöhtem Calcium in den Mitochondrien
führt.
Dieser Anstieg senkt, zusammen mit der grundlegenden Herzerkrankung
(ischämisch,
viral, toxisch, genetisch), die Myocytenergieproduktion und erhöht den oxidativen
Streß,
was seinerseits zur Schädigung
durch freie Radikale führt.
Das kombinierte Ergebnis dieser drei Prozesse fördert Myocytendysfunktion und
-absterben. Zusätzlich
beeinflussen diese Prozesse auch Skelettmuskeln und tragen zu Ermüdung und
Invalidität
beim Patienten bei, was den Gesamtgesundheitszustand des Patienten
verschlechtert.
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Die moderne pharmakologische Therapie
von Herzversagen hat sich auf die Verbesserung von Flüssigkeitüberbelastung
und hämodynamischen
Abnormitäten
konzentriert, ist aber nicht das grundlegende Problem des progressiven
Verlustes von Herzmuskel angegangen. Man glaubt, daß der unerbittliche
Myocytenverlust durch Apoptose der Schlüsselfaktor ist, der für Myokarddekompensation
und das letztendliche Ableben des Patienten verantwortlich ist.
Oxidativer Streß,
Calciumüberbelastung
und Zellenergiedefizit haben sich alle als wichtige Stimuli für die Entwicklung
von Apoptose erwiesen.
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Es ist zunehmend anerkannt worden,
daß Ernährungsmängel unter
den Faktoren sind, die Herz- und Skelettmuskeldysfunktion verschlimmern.
Es gibt zum Beispiel eine Beziehung zwischen Proteinmangel und mytochondrialer
Dysfunktion im Muskel. Es ist gezeigt worden, daß mehrere Ernährungsmittel,
einschließlich Creatin,
Carnitin und Taurin, die Muskelleistung verbessern.
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Es ist festgestellt worden, daß das Vorhandensein
von Proteinenergie-Unterernährung
unter Patienten mit Herzversagen stärker ist als bei Patienten
mit Krebs, Alkoholismus oder akuter Infektion. Diese Unterernährung beruht
auf sowohl verringerter Aufnahme als auch erhöhten Energieanforderungen.
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Herzversagen selbst trägt zu diesen
Defiziten bei, während
es gleichzeitig dem Patienten Ernährungsanforderungen auferlegt.
Herzversagen führt
oft zu einer Kaskade von Stoffwechseleffekten, wie etwa Gewebehypoxie,
Anorexie, Hypermetabolismus, Schwäche, Atemnot und Hypomotilität des Gastrointestinaltraktes, was
alles zu schiechter Nährstoffaufnahme
führt,
die ihrerseits durch Medikamente verschlimmert werden kann, die üblicherweise
für Herzerkrankung
verschrieben werden. Diese Faktoren führen zu beeinträchtigter Nahrungs-
und Nährstoffaufnahme
und tragen daraufhin zum schlechten Ernährungszustand von Herzpatienten
bei.
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Diese Defizite beeinträchtigen
den Myokardialen Energiestoffwechsel und die Proteinsynthese und
erhöhen
intrazelluläres
Calcium und oxidativen Streß in
versagendem Myokard. Der Skelettmuskel wird in ähnlicher Weise beeinträchtigt.
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Somit trägt Mangelernährung integral
zu Myocytendysfunktion und -verlust sowie zu Ermüdung und Intoleranz gegenüber körperlicher
Anstrengung, die bei Herzversagen zu beobachten ist, bei.
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Angemessene Myocytenernährung durch
Nahrungssupplementierung ist essentiell für jede therapeutische Strategie,
die konzipiert ist, um Patienten mit Herzversagen zu helfen.
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Der empfohlene Tagesbedarf (RDA)
für Vitamine
und verwandte Mikronährstoffe,
aufgestellt von den Bundesernährungsbehörden in
Kanada, den Vereinigten Staaten und Westeuropa (z. B. The Canada
Food Guide), dienen oft als Bezug für Ärzte und andere Berufe im Bereich Gesundheitsvorsorge,
um den Nährstoffbedarf
ihrer Patienten zu bestimmen. Die empfohlenen Nährstoffanforderungen werden üblicherweise
durch die Analyse von Mangeldaten von ansonsten gesunden Menschen
und Tieren bestimmt. Wir haben festgestellt, daß sie zur Bestimmung der Nährstoffanforderungen
von Patienten, die an Herzkrankheiten oder . anderen Krankheiten
leiden oder durch genetische Konstitution eine Erkrankungsprädisposition
haben, nicht verläßlich sind.
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STAND DER TECHNIK
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Die Rolle einiger Nährstoffe
zur Erhaltung guter Gesundheit im allgemeinen und zur Behandlung
verschiedener Erkrankungen ist seit langem anerkannt, insbesondere
auf dem Gebiet der sogenannten „alternativen" Medizin, die oft
die Verwendung „natürlicher" Inhaltsstoffe für diese
Zwecke hervorhebt. Viele Nährstoffe sind
untersucht worden und viel Forschung ist auf den möglichen
Nutzen gerichtet worden, der aus supplementierender Ernährung mit
einzelnen Nährstoffen
gezogen werden kann. Nichts im Stand der Technik hat jedoch vorgeschlagen,
daß es
einen synergistischen Nutzen gibt, der durch die Verwendung einer
Kombination von Nährstoffen
gewonnen werden kann. Zum Beispiel:
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JP-A-7330584 (Taisho Pharm Co Ltd)
offenbart eine Zusammensetzung, die Ubichinon, Carnitin und Taurin
zur Prävention
und Heilung von Ermüdung
enthält.
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JP-A-3094655 (Otsuka Pharm Co Ltd)
ist eine Nährstoffergänzungszusammensetzung
zur Behandlung degenerativer Erkrankungen. Die Ergänzung schließt Kohlenwasserstoffe,
Proteine, Fette und Nahrungsfasern ein.
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WO 89/01740 (Sockerbolaget) ist eine
Zusammensetzung, die als eine Ernährungsverstärkung gedacht ist, um die Effizienz
von Muskelarbeit zu erhöhen,
die Ubichinon als die wesentliche Komponente einschließt.
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GB-A-2230418 (Therapeutic Health
Advisory Services Limited) ist eine Gesundheitsergänzung für Menschen,
die Coenzym Q10 und Carnitin einschließt.
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US-Patent 4,599,232 (Bertelli) ist
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Carnitin und Coenzym Q10
in Verhältnissen
von 100 : 1 bis 2 : 1 enthält.
Sie ist zur Behandlung von Erkrankungen wie Atherosclerose, Myokardinsuffizienz
und Bluthochdruck.
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EP
0129418 (Glaxo Group) offenbart eine Säuglingsnahrung zur Verwendung
bei der Fütterung
von Säuglingen
mit niedrigem Geburtsgewicht, die Vitamine, Taurin und Carnitin
einschließt.
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WO 94/14458 (Abbott Laboratories)
betrifft eine allgemeine Pulverbasis mit einem hohen Gehalt an Fetten,
Kohlehydraten, Vitaminen, Mineralien und Spurenelementen, die leicht
mit Aminosäuren
vermischt werden kann, um therapeutische Produkte zu liefern, die
zur Verwendung bei der Ernährungsunterstützung von
Säuglingen
gedacht sind.
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EP
0659349 betrifft Verfahren zur Senkung von Glucosespiegeln
bei Diabetikern durch Verabreichung von Myoinositol. Einige Zusammensetzungen
schließen
Carnitin und Taurin ein.
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Diese Zusammensetzungen sind nicht
befriedigend zur Behandlung eines breiten Bereiches von Erkrankungen.
Es besteht ein Bedürfnis
nach einer Ernährungsergänzung, die
zugrunde liegende Stoffwechselstörungen
angeht, um einen breiten Bereich von Erkrankungen, Störungen und
abnormen physischen Zuständen
zu behandeln und zu verhindern.
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Mangelernährung in Organen ist nicht
ohne weiteres feststellbar, da Nährstoffspiegel
im Blut (die relativ leicht bestimmt werden können) oft signifikant höher sind
als Spiegel desselben Nährstoffes
in kritischen Organsystemen. Folglich kann die Analyse von Blutspiegeln bestimmter
Nährstoffe
irreführend
sein und wird folglich üblicherweise
nicht durchgeführt.
So ist Mangelernährung
als ein signifikanter Grund für
das Versagen von kritischen Organsystemen in der traditionellen
oder alternativen Medizin nicht sehr anerkannt. Ärzte verschreiben oder empfehlen
Ergänzungen
von sogar nur einem Nährstoff
selten, um das Versagen von kritischen Organsystemen anzugehen.
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Wir haben festgestellt, daß unzureichendes
Nährstoffsubstrat
ein Grund für
beeinträchtigte
Zellenergiezustände
ist und daß die
Ernährung
verwendet werden kann, um das Auftreten von Herzversagen und Versagen
anderer kritischer Organsysteme, wie oben identifiziert, zu verhindern
oder zu verzögern,
wodurch die Gesundung von Patienten von Erkrankungszuständen, die
das Herz und kritische Organsystem befallen, gefördert wird. Die Behandlung
von Herzerkrankungen, insbesondere kongestiver Herzinsuffizienz,
durch adjunktive Behandlung mit einer Nährstoffkomponente ist in den
folgenden Artikeln beschrieben.
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Hofman-Bang C et al. ('Coenzyme Q10 as an
adjunctive in the treatment of chronic congestive heart failure', J Card Fail Vol.
1 No. 2 1995, pages 101–107)
haben über
die Ergebnisse einer Studie über
die Wirkung von Coenzym Q10 auf Patienten mit stabiler chronischer
kongestiver Herzinsuffizienz berichtet. Die erhaltenen Ergebnisse
zeigen, daß orale
Langzeitbehandlung mit 100 mg Coenzym Q10 die maximale Belastungskapazität und die
Lebensqualität
nur leicht verbessert.
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Azuma J et al. ('Therapeutic effect of taurine in congestive
heart failure: a double blind crossover trial', Clin Cardiol, Vol. 8, pages 276–282, May
1985) haben die therapeutische Wirkung von Taurin bei kongestiver Herzinsuffizienz
untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß die Zugabe von Taurin zu
herkömmlicher
Therapie sicher und wirksam für
die Behandlung von Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz ist.
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Mancini et al. ('Controlled study on the therapeutic
efficacy of propionyl-L-carnitine in patients with congestive heart
failure', Arzneim-Forsch./Drug
Res 42(II), Nr. 9, pages 1101-1104)
haben über
die Ergebnisse einer Studie zur therapeutischen Wirkung von Propionyl-Lcarnitin
bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz berichtet. Es wird
geschlossen, daß Propionyl-L-carnitin
ein Wirkstoff mit unzweifelhaftem therapeutischen Interesse bei
Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz darstellt, bei denen
es zusammen mit einer pharmakologischen Standardtherapie wirkungsvoll
verabreicht werden könnte.
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Wir haben festgestellt, daß angemessene
Myocytenernährung
wesentlich ist für
jede therapeutische Strategie, die dazu gedacht ist, Patienten mit
Herzversagen zu helfen. Es besteht ein Bedürfnis nach einer Ernährungsergänzung, die
von Personen genommen werden kann, die an Krankheit leiden oder
von Personen mit einer genetischen Prädisposition für Krankheit.
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Dies hat uns dazu geführt, eine
Zusammensetzung zur Verbesserung der mitochondrialen Energiezustände zu erfinden.
Andere Forscher haben bestimmte Nährstoffe in unserer Ergänzung allein
verwendet, um Herzversagen und andere Erkrankungen zu behandeln.
Wir haben jedoch festgestellt, daß der Ersatz von nur einem
der Schlüsselernährungsbestandteile
die damit verbundenen Abnormitäten
in mehreren Teilen des myokardialen bioenergetischen Stoffwechsels
nicht korrigieren wird, der bei Herzversagen gestört ist,
sondern nur ein Problem an einem einzelnen Punkt in einem Stoffwechselweg
behandelt. Der Kern von Nährstoffen, die
für gute
mitochondriale Funktion wesentlich sind, ist nicht anerkannt worden,
ebensowenig wie die synergistische Wirkung, die von diesen Kerninhaltsstoffen
bei der Behandlung von Herzversagen und Erkrankungen anderer kritischer
Organsysteme erhalten wird. Die Verwendung einzelner Nährstoffe
hat gemischte, oft widersprüchliche
Ergebnisse ergeben.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Wir haben festgestellt, daß das, was
erforderlich ist, um die Kaskadenreihe von Stoffwechselabnormalitäten bei
Patienten mit Myokarddysfunktion und anderen oben erwähnten Erkrankungen
zu korrigieren, eine Ernährungsergänzung ist,
die bestimmte Schlüsselnährstoffe
auffüllen
und mehrere Stoffwechselwege beeinflussen kann, die in Wechselwirkung
stehen, um der Mitochondrialfunktion dienlich zu sein.
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Die Ergänzung von Protein ist ebenso
wichtig und es ist festgestellt worden, daß Proteinkalorienfehlernährung sowohl
zu Skelett- als auch Herzmuskeldysfunktion bei Patienten mit Herzversagen
beiträgt.
Es ist gezeigt worden, daß bei
Fehlernährung
eine Veränderung
im Muskelmembranpotential auftritt, was zu verringertem intrazellulären ionischen
Kalium führt.
Das verringerte zelluläre
Kalium kann nicht einfach dadurch korrigiert werden, daß Kalium
verabreicht wird, sondern erfordert Ernährungsrestitution. Studien
haben vorgeschlagen, daß Fehlernährung in
Zusammenhang steht mit einer verringerten Rate der oxidativen Phosphorylierung,
was auf eine mitochondriale Abnormität hinweist.
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Skelettmuskelfunktion, einschließlich derjenigen
des Diaphragmas, kann durch Nährstoffinangel schnell
verhindert werden und kann durch Anfüttern wiederhergestellt werden.
Es ist festgestellt worden, daß Veränderungen
der Muskelfunktion spezifisch für
Veränderungen
im Ernährungsstatus
und nicht beeinflußt sind
durch Sepsis, Trauma, Nierenversagen und Steroidverabreichung.
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Wir haben festgestellt, daß es wichtig
ist, Proteinkalorienfehlernährung
zu korrigieren, mit einer Betonung auf dem Auffüllen von Proteinen, um maximalen
funktionellen Nutzen der Verabreichung von herzspezifischen Mikronährstoffen
zu erhalten, einschließlich
der Nährstoff-Formulierung
der vorliegenden Erfindung. Gegenwärtige Ernährungsergänzungsstrategien zum Korrigieren
von Proteinkalorienfehlernährung
konzentrieren sich auf die Gabe von Protein- und Energieergänzungen
(Kohlehydrate und Fette). Bisher ist keine Ergänzungszusammensetzung die Kaskadenreihe
von Stoffwechselabnormitäten
angegangen, die zu mitochondrialer Dysfunktion führen kann. Wir haben gezeigt,
daß im
Skelettmuskel Proteinkalorienfehlernährung mitochondriale oxidative
Phosphorylierung tiefgreifend verringert und den Calciumumsatz im
Herzmuskel verringert. Es ist festgestellt worden, daß Proteinzufuhr
jeder Abnormität
aufgrund einfach von Proteinenergiefehlernährung schnell wieder herstellt.
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Die Erfindung schließt eine
Ernährungsergänzungszusammensetzung
in einer für
wenigstens einmal tägliche
Verabreichung geeigneten Form ein, die wenigstens 0,6 g L-Carnitin
oder seines funktionellen Analogs, ausgewählt aus der Gruppe, die aus
Acetyl-L-carnitin, Propionyl-L-carnitin und Mischungen derselben besteht,
wenigstens 30 mg Coenzym Q10 (Ubichinon) oder seiner funktionellen
Analoge und Taurin oder seine Vorläufe umfaßt. Die Ergänzungszusammensetzung kann
weiter einen oder mehrere Nährstoffe
umfassen, die ausgewählt
sind aus der Gruppe, die aus Cystein, Creatin, Vitamin E (RRR-d-alpha-Tocopherol). Vitamin
C (Ascorbinsäure),
Selen und Thiamin besteht. Die Ernährungsergänzungszusammensetzung kann
weiter Cystein, Creatin, Vitamin E (RRR-dalpha-Tocopherol), Vitamin
C (Ascorbinsäure),
Selen und Thiamin umfassen. Die Ergänzungszusammensetzung kann
eine proteinangereicherte Formulierung einschließen. Sie kann so angepaßt werden,
daß sie
in einer Menge verabreicht werden kann, die für die Behandlung von Herzerkrankung,
Herzstörung
oder einem abnormen physischen Zustand wirksam ist.
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In einer Variation schließt die Ernährungsergänzungszusammensetzung
eine, für
wenigstens einmal tägliche
Verabreichung geeignete Form ein, die von etwa 0,6 bis etwa 6,0
g L-Carnitin oder seiner funktionellen Analoge, von etwa 30 bis
etwa 300 mg Coenzym Q10 (Ubichinon) und von etwa 0,5 bis etwa 5
g Taurin und seiner Vorläufer
einschließt.
Die Ergänzungszusammensetzung
kann in einer für
wenigstens einmal tägliche Verabreichung
geeigneten Form vorliegen und schließt wenigstens etwa 0,75 g L-Carnitin
oder seiner funktionelle Analoge, wenigstens etwa 25 mg Coenzym
Q10 (Ubichinon), wenigstens etwa 0,75 g Taurin oder seiner Vorläufer und,
wenn in der Formulierung vorhanden, wenigstens etwa 0,1 g Cystein,
wenigstens etwa 1 g Creatin, wenigstens etwa 100 IU Vitamin E (RRR-d alpha-Tocopherol),
wenigstens etwa 100 mg Vitamin C (Ascorbinsäure), wenigstens etwa 8 mcg
Selen und wenigstens etwa 10 mg Thiamin ein. Die Ernährungsergänzungszusammensetzung
kann in einer für
wenigstens einmal tägliche
Verabreichung geeigneten Form vorliegen, die von etwa 0,6 g bis
6,0 g L-Carnitin oder seines funktionellen Analogs, von etwa 30
mg bis etwa 300 mg Coenzym Q10 (Ubichinon), von etwa 0,5 g bis etwa
5 g Taurin oder seiner Vorläufer
und, wenn in der Ergänzungszusammensetzung
vorhanden, von etwa 0,1 g bis etwa 1 g Cystein, von etwa 0,5 bis
etwa 5 g Creatin, von etwa 100 bis 1200 IU Vitamin E (RRR-d-alpha-Tocopherol),
von etwa 100 bis etwa 1000 mg Vitamin C (Ascorbinsäure), von
etwa 8 mcg bis etwa 50 mcg Selen, von etwa 10 mg bis etwa 100 mg
Thiamin einschließt.
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Die Ernährungsergänzungszusammensetzung kann
in einer für
einmal tägliche
Verabreichung geeigneten Form vorliegen, die wenigstens etwa 0,75
g L-Carnitin oder seiner funktionellen Analoge und wenigstens etwa
0,75 g Taurin oder seiner Vorläufer
einschließt.
Die Ernährungsergänzungszusammensetzung
kann in einer für
wenigstens einmal tägliche
Verabreichung geeigneten Form vorliegen, die wenigstens 5 g L-Carnitin oder
seiner funktionellen Analoge, 200 mg Coenzym Q10 (Ubichinon) oder
seiner funktionellen Analoge, 3 g Taurin und 3 g Creatin einschließt. Die
Ernährungsergänzungszusammensetzung
ist auch in einer Form nützlich,
die für
mehrere Dosen pro Tag geeignet ist. Die Ernährungsergänzungszusammensetzung kann
auch so angepaßt
werden, daß sie
in Mengen verabreicht werden kann, die für die Behandlung von kardiovaskulärer Erkrankung,
Störung
oder Zustand wirksam ist. Die Ernährungsergänzungszusammensetzung kann
in einer Menge vorliegen, die zur Behandlung einer Erkrankung, einer
Störung
oder eines abnormen physischen Zustands wirksam ist, ausgewählt aus
der Gruppe, die aus Herzerkrankung (einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz),
neurodegenerativer Erkrankung, Immunerkrankungen, Schlaganfall,
AIDS, chronischer Multisystemerkrankung, Atemmuskelermüdung, wie
etwa chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Lungen- oder Nierenerkrankung,
chronischem Müdigkeitsyndrom,
Wirkungen von Immunsupressiva oder Chemotherapie, Auszehrung, Kachexie
aufgrund von Krebs oder Sepsis besteht. Die Ernährungsergänzungszusammensetzung kann
in einer Menge vorliegen, die zur Verabreichung an Säuger zum
Zwecke der Verbesserung der neuromuskulären oder athletischen Leistung
wirksam ist. Die Ernährungsergänzungszusammensetzung
der Ansprüche
kann so angepaßt
sein, daß sie
an Säuger,
einschließlich
Menschen, in Mengen verabreicht wird, die darin wirksam sind, Erkrankungen,
Zustände
und Gebrechlichkeiten aufgrund des Alterns zu korrigieren. Die Ernährungsergänzungszusammensetzung
kann in einer mit Protein angereicherten Formulierung zugeführt werden,
einschließlich
eines flüssigen
Molkereiproduktes, eines dehydratisierten Molkereiproduktes, eines Produktes
auf Sojabasis und eines Riegels. Die Ernährungsergänzungszusammensetzung kann
in der Form eines mit Ernährungsprotein
und Kalorien angereicherten Riegels vorliegen.
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Die Erfindung schließt auch
die Verwendung der Ernährungsergänzungszusammensetzung
bei der Behandlung von kritischen Organsystemen in Säugern ein.
Die Ernährungsergänzungszusammensetzung kann
weiter einen oder mehrere Nährstoffe
einschließen,
die ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Cystein, Creatin, Vitamin E (RRR-d-alpha-Tocopherol),
Vitamin C (Ascorbinsäure),
Selen und Thiamin. Das kritische Organsystem ist vorzugsweise das
kardiovaskuläre
System. Die Verwendung kann auch in der Behandlung kongestiver Herzinsuffizienz
bestehen. Die Erfindung schließt
ein Verfahren zur Behandlung eines kritischen Organsystems in Säugern durch
Verabreichung einer Ernährungsergänzungszusammensetzung
ein, die L-Carnitin oder seine funktionellen Analoge, Coenzym Q10
(Ubichinon) und Taurin oder seine Vorläufer einschließt.
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In dem Verfahren kann besagte Ernährungsergänzungszusammensetzung
weiter ein oder mehrere Nährstoffe
umfassen, die ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Cystein, Creatin, Vitamin E (RRR-d-alpha-Tocopherol),
Vitamin C (Ascorbinsäure),
Selen und Thiamin. Die Erfindung schließt ein Verfahren zur Behandlung
kongestiver Herzinsuffizienz durch Verabreichung, auf einer regelmäßigen Basis,
einer Ernährungsergänzungszusammensetzung
ein, die von etwa 0,6 bis etwa 6,0 g L-Carnitin oder seiner funktionellen
Analogen, von etwa 30 bis etwa 300 mg Coenzym Q10 (Ubichinon) und
von 0,5 bis etwa 5 g Taurin oder seiner Vorläufer einschließt. Die
Ernährungsergänzungszusammensetzung
kann weiter von etwa 0,1 g bis etwa 1,0 g Cystein, von etwa 0,5
g bis etwa 5 g Creatin, von etwa 100 bis etwa 1200 IU Viatmin E
(RRR-d-alpha-Tocopherol),
von etwa 100 mg bis etwa 1000 mg Vitamin C (Ascorbinsäure), von
etwa 8 mcg bis etwa 50 mcg Selen und von etwa 10 mg bis etwa 100
mg Thiamin einschließen.
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Die Erfindung schließt auch
die Verwendung, in einer einzelnen oder aufgeteilten täglichen
Dosis, einer wirksamen Menge von Trägerstoff und L-Carnitin oder
seines funktionellen Analogs, Coenzym Q10 (Ubichinon) und Taurin
oder seiner Vorläufer
zur Herstellung einer Ernährungsergänzungszusammensetzung
zur Behandlung von Herzerkrankung (einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz),
Funktionsschädigung,
die mit dem Altern in Zusammenhang steht, neurodegenerativer Erkrankung,
Immunerkrankung, Schlaganfall, AIDS, chronischer Multisystemerkrankung,
Atemmuskelermüdung,
chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Lungenerkrankung, Nierenerkrankung,
chronischem Müdigkeitssyndrom,
Wirkungen von Immunsuppressiva auf Patienten, Wirkungen von Chemotherapeutika
auf Krebspatienten, Auszehrung, Kachexie und einer Erkrankung, einer
Störung
oder eines abnormen physischen Zustands, die (der) beeinträchtigte
Zellernährung
und Mitochondrien-Energiezustände
und erhöhten
oxidativen Streß einschließt. Die
Verwendung, wie beansprucht, umfaßt eine wirksame Menge eines
Trägerstoffs
und L-Carnitin, Coenzym Q10 (Ubichinon) und Taurin. Die Mengen,
die verwendet werden können,
sowie die Trägerstoffe
und zusätzlichen
Verbindungen, die für die
Verwendung der Erfindung zugesetzt werden können, sind wie oben im Hinblick
auf die Ernährungsergänzungszusammensetzung
beschrieben.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
ein schematisches Diagramm der Wechselwirkung der Nährstoffe,
die in dieser Erfindung eingeschlossen sind, und ihrer Wechselwirkung
in Zellenergiezuständen.
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2 zeigt
Elektronenmikrofotografien von Herzproben von Hamstern in Experiment
1. 2(a) zeigt ein normales
Hamsterherz. 2(b) zeigt
ein Kontroll- oder nichtbehandeltes kardiomyopathisches Herz; und 2(c) zeigt ein Herz eines
Hamsters, der mit einer Ernährungsergänzungszusammensetzung
der vorliegenden Erfindung behandelt worden ist.
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3 zeigt
den entwickelten Druck und die Rate der Druckentwicklung (dp/dt)
von Hamsterherzen (Langendorff-Modell) in Experiment 1. 3(a) zeigt ein normales
Hamsterherz; 3(b) zeigt
ein nicht-behandeltes kardiomyopathisches Kontrollherz; 3(c) zeigt ein Herz eines
Hamsters, der mit einer Ernährungsergänzungszusammensetzung
der vorliegenden Erfindung behandelt worden ist.
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ARTEN ZUR DURCHFÜHRUNG DER
ERFINDUNG
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Forscher haben bis heute nicht erkannt,
daß die
Optimierung der Mitochondrienfunktion von der synergistischen Korrektur
von Zell- und Mitochondrien-Energiesubstraten abhängt, wie
graphisch in 1 gezeigt,
was zu verbesserten Energiezuständen,
verringertem oxidativen Streß und
besserer Calcium-Homöostase
führen
wird, wodurch eine synergistische Reaktion bereitgestellt wird,
die klinisch für
den Patienten günstig
ist.
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Die vorliegende Erfindung stellt
eine Ernährungsergänzungszusammensetzung
zur Verfügung,
die drei Kerninhaltsstoffe umfaßt,
die, wenn sie zusammen verabreicht werden, eine synergistische Wirkung
gegenüber
der einzelnen Verwendung solcher Nährstoffe bereitstellen, und
wirkt als eine Ernährungsergänzungszusammensetzung,
die die Mitochondrienfunktion erhält oder wiederherstellt und
Herzversagen verhindert oder bei der Genesung von Herzerkrankungen
hilft. Zusätzlich
kann sie auch beim Management von neurodegenerativen Muskelskeletterkrankungen,
einschließlich
der muskulären
Abnormität
bei chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), und Immunstörungen helfen.
Die Kombination von Nährstoffen
dieser Erfindung setzt dort an, was wir als eine miteinander zusammenhängende Reihe
von Unterbrechungen im Zellmetabolismus festgestellt haben, die
bei Herzversagen und solchen Zuständen vorliegen, wie Alterung,
chronische neurodegenerative Erkrankung, Immunerkrankungen wie AIDS,
chronische Multisystemerkrankung, chronische Lungen- oder Nierenerkrankung,
chronisches Müdigkeitssyndrom,
Patienten auf Immundepressiva nach Transplantation, Krebspatienten
auf Doxorubicin oder verwandten Medikamenten, Auszehrung oder Kachexie
von Krebs oder Sepsis und bei normalen Menschen, die bessere neuromuskuläre oder
athletische Leistung wünschen,
und stellt somit eine verläßlichere,
wirksame Behandlung dieser Zustände
zur Verfügung.
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Die Ernährungsergänzungszusammensetzung wird
vorzugsweise oral in flüssiger
Form zugeführt, aber
andere Verfahren der Verabreichung, wie etwa intravenöse Verabreichung,
können
verwendet werden.
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Die Erfindung ist eine Ernährungsergänzungszusammensetzung,
die hilft, die Kaskadenreihe von Metabolismusabnormitäten zu korrigieren
oder zu verhindern, die hauptsächlich
für Herzerkrankungen
verantwortlich sind, wird aber eine ähnliche Wirkung auf die Dysfunktion
des neuromuskulären,
zentralen Nerven- und Immunsystems bei einer breiten Vielfalt von
Erkrankungen haben. Statt die Probleme lediglich an bestimmten Punkten
in den Stoffwechselwegen anzugehen, verwendet die Ernährungsergänzungszusammensetzung
der Erfindung einen holistischen Ansatz zur Wiederherstellung und
Verbesserung der Funktion an vielen Punkten im Zellmetabolismus,
z. B. an mehreren Punkten entlang des mitochondrialen bioenergetischen Weges.
Die Wirksamkeit dieser Ernährungsergänzungszusammensetzung
bei der Verhinderung und Korrektur myokardialer Dysfunktion ist
in vivo gezeigt worden (Beispiel 1).
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Die Erfindung betrifft eine Nahrungsergänzungszusammensetzung,
die wirksame Mengen von L-Carnitin (oder seiner funktionellen Analoge
Acetylcarnitin oder Propionyl-L-carnitin), Coenzym Q10 (Ubichinon) und
Taurin als ihre Kernbestandteile umfaßt. Diese drei Nährstoffe
haben sich für
uns als essentiell für
die Korrektur der Abnormität
der mitochondrialen Energiezustände
bei Herzversagen und den unterschiedlichen Erkrankungen, auf die
oben Bezug genommen worden ist, herausgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird
die Nahrungsergänzungszusammensetzung,
zusätzlich
zu den Kerninhaltsstoffen, eines oder mehrere von Cystein, Creatin,
Vitamin E (RRR-d-alpha-Tocopherol),
Vitamin C (Ascorbinsäure),
Selen und Thiamin umfassen und kann auch weitere herkömmlichere
Nährstoffe
enthalten, um eine Ernährungszufuhr
mit hohem Proteingehalt zu liefern.
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
betrifft diese Erfindung eine Nahrungsergänzungszusammensetzung, die
in einer Formulierung mit hohem Proteingehalt eingenommen wird,
wie etwa einem Getränk
auf Milchbasis, einem dehydratisierten Molkereiprodukt, einem Getränk auf Sojabasis
oder einem dehydratisierten Produkt oder einem Ernährungsriegel,
enthaltend: L-Carnitin oder seine funktionellen Analoge Acetyl-
und Propionyl-L-carnitin, Coenzym Q10 (Ubinchinon), Taurin. Der
Zusatz von einem oder mehreren von Cystein, Creatin, Vitamin E (RRR-d-alpha-Tocopherol),
Vitamin C (Ascorbinsäure),
Selen und Thiamin wird die Wirkung der Kernbestandteile unterstützen.
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Eine besonders bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung stellt eine Nahrungsergänzungszusammensetzung
in der Form einer Formulierung mit hohem Proteingehalt und hohem
Kaloriengehalt in Form eines Getränks zur Verfügung und
enthält:
von 0,5 bis 5 g, vorzugsweise etwa 3 g, L-Carnitin oder seiner funktionellen
Analoge Acetylund Propionyl-L-carnitin; 30 bis 200 mg Coenzym Q10
(Ubichinon); 0,1 bis 3 g Taurin; 0,5 g bis 1,5 g Cystein; 2,5 g
Creatin; etwa 600 IU Vitamin E (RRR-d-alpha-Tocopherol); etwa 1000 mg
Vitamin C (Ascorbinsäure);
etwa 50 mcg Selen; und 25 mg Thiamin. Diese Dosen können um
25 bis 300% von den vorstehenden Mengen für spezialisierte Formulierungen
abweichen und repräsentieren
typische mittlere tägliche
Dosierungen für
Menschen mit kritischem Organversagen.
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In einer weiteren besonders bevorzugten
Ausführungsform
sind dieselben Nährstoffe
in einen Ernährungsriegel
mit Proteinzusätzen
und anderen Inhaltsstoffen, wie etwa Zuckern und Körnern, die üblicherweise verwendet
werden, um Ernährungsriegel
herzustellen, einbezogen.
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Die Menge an Nährstoffen in jedem Riegel kann
in Abhängigkeit
von der Anzahl der Riegel variiert werden, die vom Patienten an
jedem Tag genommen werden soll.
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Diese Formulierung stellt ein Protein
mit hoher Qualität
sicher, um die Muskelfunktion zu optimieren, um zu ermöglichen,
daß die
obigen Nährstoffe
zum Nutzen des Patienten in Kombination synergistisch zusammenwirken – d. h.,
daß die
Wirkung aller Inhaltsstoffe zusammengenommen größer sein wird als die Summe der
einzelnen Teile, da sie eine Kaskadenreihe von Stoffwechselabnormitäten angehen.
Es gibt einen Kern von spezifischen Nährstoffen, die kombiniert werden
müssen,
um wirksam zu sein, und eine größere Anzahl
für optimale
Wirksamkeit. Umgekehrt wird das Weglassen des Kernes die Gesamtwirksamkeit
dieser Ergänzungszusammensetzung
verschlechtern. Zusätzlich
zur Erhaltung von Proteinvorräten
korrigiert die Ergänzungszusammensetzung
Abnormitäten
in: (a) myokardialen Energiezuständen,
(b) intrazellulärem
Calcium und (c) oxidativem Streß.
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Diese Ergänzungszusammensetzung nützt Patienten,
mit oder ohne Herzversagen, auch bei anderen Zuständen, bei
denen Zellernährung,
mitochondriale Energiezustände
und Funktion beeinträchtigt
oder niedriger als gewünscht
sind und oxidativer Streß erhöht ist,
einschließlich,
aber nicht ausschließlich,
für das
Muskelskelett-, Immun- und Störungen
des zentralen Nervensystems, insbesondere diejenigen, die mit dem
Altern zusammenhängen.
Solche Störungen
schließen
neurodegenerative Erkrankung, Immunerkrankung, Schlaganfall, AIDS,
chronische Multisystemerkrankung, Atemmuskelermüdung wie etwa chronische obstruktive
Lungenerkrankung, Lungen- oder Nierenerkrankung, chronisches Müdigkeitssyndrom,
Patienten auf Immunsuppressiva, Krebspatienten, die mit Medikamenten
wie Doxorubicin behandelt werden, Auszehrung, Kachexie von Krebs
oder Sepsis ein.
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GRUND FÜR ERNÄHRUNGSERGÄNZUNG: DIE
ZUSAMMENWIRKENDEN WEGE, DIE FÜR
MITOCHONDRIALE FUNKTION VERANTWORTLICH SIND.
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Wir haben festgestellt, daß der kritische
Weg bei diesen Wechselwirkungen der Fluß von Energiesubstraten in
die Mitochondrien durch Carnitin, die Übertragung von Elektronen durch
die Komplexe über
CoQ10 und die Modulation der Calciumpumpe durch Taurin ist. Wir
haben festgestellt, daß die
Bestandteile dieses Weges, nämlich
Carnitin, CoQ10 und Taurin, die Kernbestandteile sind, die erforderlich
sind, um die mitochondriale Funktion zu fördern, und auf diesem kritischen
Weg zusammenwirken, um eine synergistische Wirkung bereitzustellen.
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Andere Bestandteile können zu
diesen drei Bestandteilen zugesetzt werden, um oxidativen Streß zu modulieren,
der aus externen Faktoren und mitochondrialer Dysfunktion resultiert
und der seinerseits weitere Dysfunktion fördert.
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Die zusätzliche Wirkung von Creatin,
von dem bekannt ist, daß es
bei Herzversagen defizitär
ist, und von Antioxidationsmitteln, um oxidativen Stress zu verringern,
von dem bekannt ist, daß er
bei Herzversagen erhöht
ist, wird die Wirkung der drei Kernbestandteile verstärken.
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Der Zusatz von Protein zu jeder Ergänzungszusammensetzung
ist extrem wichtig zur Erhaltung optimalen Nutzens dieser Bestandteile
bei der Remodellierung des Herzens.
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Diese Nahrungsergänzungszusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung können
als orale Substitutionszusammensetzungen verabreicht werden, in
der Form einer flüssigen
Nahrungsergänzungszusammensetzung,
in der Form eines Ernährungsriegels
oder in irgendeiner anderen geeigneten Form, um sowohl der Myocytenfunktion
als auch dem Langzeitüberleben
zu nutzen.
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STÖRUNGEN
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Angemessene Energieproduktion ist
wesentlich für
das Langzeitüberleben
der Zelle. Zellenergieproduktion aus Nährstoffen, insbesondere Fettsäuren, erfordert
die koordinierte Wirkung einer Reihe von Cofaktoren. Obgleich viele
Faktoren als wichtig für
richtige Ernährung
identifiziert worden sind, hat der Großteil der Patiententherapie
die Verabreichung irgendeiner Form von Gesamtdiät betont, mit in einigen Fällen einer
Vitamin- oder Proteinergänzung.
Bei Herzversagen ist der Fokus üblicherweise
Salz- und Cholesteringehalt.
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Die einzigartige Kombination der
drei Nährstoffe
der vorliegenden Erfindung stellt die koordinierte Wirkung bereit,
die für
richtige Zellenergieproduktion erforderlich ist. Carnitin ist kritisch
für den
Transport von langkettigem Fettsäuresubstrat
und Glucoseoxidation. Coenzym Q10 ist ein Schlüsselübertragungsstoff für mitochondriale
oxidative Phosphorylierung. Taurin ist ein Schlüssehnodulator von intrazellulärem Calcium.
Diese sind alle wichtig bei der Förderung normaler Zellenergiezustände.
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DETAILS VERÄNDERTER
MITOCHONDRIALER ENERGIEZUSTÄNDE
BEI HERZVERSAGEN
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Die Daten für mitochondriale energetische
Dysfunktion ist bei Herzversagen klar dokumentiert worden. Folglich
wird die Erklärung
der vorliegenden Erfindung, wie wir zum Zeitpunkt dieser Anmeldung
glauben, wie sie funktioniert, sich auf Herzversagen als ein Paradigma
konzentrieren.
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Bei Herzversagen glaubt man, daß der Mangel
an Carnitin die Akkumulation toxischer langkettiger Fettsäuren und
das Ungleichgewicht zwischen Glykolyse und Glucoseoxidation fördert. Mangel
an CoQ10 scheint den Elektronentransport zu verändern und zur Akkumulation
von mitochondrialem Calcium zu führen, das
durch die Wirkung von Taurin korrigiert werden kann. Die Normalisierung
einer der obigen drei Bestandteile allein wird jedoch nicht ausreichend
sein, um einen signifikanten Nutzen für die myokardiale Energieproduktion
bei Vorliegen von Abnormitäten
in den anderen Faktoren im myokardialen bioenergetischen Weg bereitzustellen.
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REGULATION VON
INTRAZELLULÄREM
CALCIUM
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Taurin
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Das versagende Myokard zeigt einen
Anstieg im Calciumgehalt und beeinträchtigte Bewegung von intrazellulärem Calcium.
Intrazelluläre
Calciumgehalte steigen und fallen durch Freisetzung und Wiederaufnahme
von Calcium bei jeder Kontraktion und Relaxation von Herzmuskelzellen.
Chronische intrazelluläre
Calciumüberbeladung
führt zu
Zelldysfunktion und letztendlich zum Tod des Patienten.
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Taurin (2-Aminoethansulfonsäure) ist
eine einzigartige Aminosäure,
mit antioxidierenden Eigenschaften, die als wichtig bei der Modulation
von zellulären
Calciumgehalten erkannt worden ist, wodurch Calciumgehalte in angemessener
Weise für
die Erhaltung der zellulären
Calcium-Homöostase
erhöht
oder verringert werden. Im Herzen scheint Taurin dies durch Beeinflussung
mehrerer myokardialer Membransysteme zu bewirken.
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Taurin wird in besonders hohen Konzentrationen
im Herzen gefunden. Obgleich Taurin keine essentielle Aminosäure bei
Menschen ist, da sie aus Cystein oder Methionin synthetisiert werden
kann, wird der Großteil
des Taurins beim Menschen direkt durch Ernährungsquellen erhalten, insbesondere
aus Fisch und Milch.
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Da Cystein nicht nur Taurin, sondern
auch Glutathion auffüllen
wird (ein wichtiges endogenes Antioxidationsmittel, wie unten angemerkt),
kann Cystein eine wichtige Ergänzung
zur Wiederauffüllung
beider sein. Cystein wirkt jedoch nur indirekt und die Verabreichung
von Cystein garantiert keine wiederaufgefüllten Taurin- oder Glutathion-Gehalte.
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Es ist festgestellt worden, daß Taurinkonzentrationen
im Herzen sich bei Herzerkrankung verändern und im Anschluß an akute
ischämische
Verletzung und kardiovaskuläre
Bypassoperation abnehmen. Erhöhte Cytokin-Aktivität, wie sie
bei Herzversagen beobachtet wird, führt ebenfalls zu einem erhöhten Bedarf
an Cystein und Taurin. Es ist gezeigt worden, daß längerer Taurin-Mangel des Myokards
die Kontraktionskraft durch Verringerung der Myofibrillen verringert.
Erhöhte
Calciumgehalte im Myocyt können
zum Zusammenbruch und Verlust von Myofibrillen führen. Taurin-Mange1 macht das
Herz auch anfälliger
für ischämische Verletzung.
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Es ist gezeigt worden, daß Taurin-Verabreichung
Calciumüberbeladung
und Myokardschädigung
bei einer Vielzahl von Modellen für Herzversagen signifikant
verringert. Taurin kann eine günstige
Wirkung auf Herzrhythmusstörungen
haben, einschließlich
denjenigen, die mit Digitalis oder Catecholamin-Überschuß zusammenhängen.
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Studien über Taurin-Verabreichung bei
Menschen sind begrenzt gewesen. Es ist berichtet worden, daß eine orale
Dosis von 1 g Taurin drei Mal pro Tag, verabreicht an Patienten,
die an kongestiver Herzinsuffizienz litten, extrem gut vertragen
wurde und sowohl den hämodynamischen
Zustand als auch die funktionale Kapazität verbesserte.
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Es ist gezeigt worden, daß Taurin
günstig
für andere
Organe ist, einschließlich
dem Gehirn, der Niere und der Leber.
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MYOKARDIALE ENERGIEZUSTÄNDE
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Carnitin
-
L-Carnitin ist ein Aminosäurederivat
(3-Hydroxy-4-N-trimethylaminobuttersäure), das für Fettsäure-Oxidation und effiziente
Glucosewirkung essentiell ist. Es ist integral für myokardiale Energieproduktion. Carnitin-Mangel
ist bei mehreren genetisch bestimmten Stoffwechselabnormitäten erkannt
worden, bei denen es zusammenhängt
mit der Entwicklung von Kardiomyopathie und Skelettmuskeldysfunktion.
Es wurde gezeigt, daß L-Carnitin-Verabreichung in
großem
Umfang die Herz- und Skelettmuskelfunktion wiederherstellt.
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Carnitin-Mangel kann auch erworben
und organselektiv sein. Das geschädigte Herz zeigt eine merkbare
Abreicherung (bis zu 50%) der myokardialen Carnitin-Spiegel (insbesondere
freies Carnitin) mit der Entwicklung der Herzerkrankung. Plasma-Carnitinspiegel
sind nicht repräsentativ
für die
Spiegel im Herzen.
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Carnitin bindet auch Acyl-Gruppen
und setzt freies CoA frei, wodurch toxische kurzkettige Acyl-Gruppen
aus dem Myocyt entfernt und ausreichende Mengen an freiem CoA für mitochondriale
Funktion erhalten werden.
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Carnitin hat eine entgiftende Wirkung.
Im ischämischen
Myokard oder Skelettmuskel gibt es z. B. eine Akkumulation von langkettigem
Acyl-CoA; diese Verbindungen sind potentiell toxisch, da sie tensidähnliche
Eigenschaften zeigen und die mitochondriale Energieproduktion durch
die Inhibition eines mitochondrialen Membranenzyms, Adeninnukleotid-Translocase,
beeinträchtigen
können,
das neu synthetisiertes ATP aus dem inneren Mitochondrienraum in
das Cytoplasma überführt. Carnitin
schützt
das Herz (oder den Skelettmuskel) vor der Akkumulation dieser Stoffwechselgifte
durch Bildung von Acylcarnitinen, die frei aus der Zelle heraus
diffundieren und durch das Urin eliminiert werden können.
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Carnitin-Mangel ist auch bei Patienten
mit chronischem Nierenversagen beobachtet worden; und es ist berichtet
worden, daß Carnitin-Therapie
die Herzfunktion für
diejenigen auf Hämodialyse
verbessert.
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Körperspeicher
von L-Carnitin werden sowohl durch die Ernährung als auch über endogene
Biosynthese aus Trimethyllysin versorgt. L-Carnitin wird gut toleriert
und es sind in der Literatur keine nachteiligen Wirkungen beschrieben
worden.
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Acetyl-L-carnitin und Propionyl-L-carnitin
sind natürlich
vorkommende Derivate von L-Carnitin.
Es ist gezeigt worden, daß die
Verabreichung dieser Verbindungen günstig ist bei alternden oder
neurodegenerativen Patienten. Studien mit L-Carnitin sind begrenzt
gewesen.
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Es ist gezeigt worden, daß die Verabreichung
von L-Carnitin (3–5
g) oder Propionyl-Lcarnitin (1,5–3,0 g) zu signifikanter hämodynamischer
Verbesserung und insgesamt einem Nutzen in der funktionalen Kapazität von Tieren
und Patienten mit Herzversagen oder myokardialer Ischämie führt. Klinische
Studien haben über eine
Verringerung in der Herzschädigung
berichtet, wenn L-Carnitin 4 bis 12 Wochen im Anschluß an einen Myokardinfarkt
genommen wird. Es scheint auch Patienten zu nutzen, die an Skelettmuskel-Ischämie leiden, manifestiert
als intermittierendes Hinken.
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Ubichinon oder Coenzym
Q10:
-
Man glaubt, daß Coenzym Q10 oder Ubichinon
(2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenylbenzochinon) sehr
wichtig ist für
die oxidative Energieproduktion und die richtige Herzfunktion. Es
spielt eine vitale Rolle als ein geschwindigkeitsbestimmender Trägerstoff
für den
Fluß von
Elektronen durch die Komplexe I, II und III der mitochondrialen
Atmungskette. Es ist auch ein wichtiges endogenes lipophiles Antioxidationsmittel
und kann, wie Vitamin C, α-Tocopherol
regenerieren, die aktive Form von Vitamin E, durch Reduktion des α-Tocopherol-Radikals.
Ein Mangel an Ubichinon, verursacht durch tatsächlichen Verlust oder durch
Oxidation des Moleküls,
kann zu einer Beeinträchtigung
der Energieproduktion führen.
Es ist auch eine wichtige Komponente zirkulierender LDL-Teilchen,
die LDL vor Oxidation schützt.
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Ubichinon wird in den Zellen aus
der Aminosäure
Tyrosin und dem Mevalonat-Weg aktiv biologisch synthetisiert.
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Ubichinon ist weit verbreitet in
allen Nahrungsmittelgruppen; Körpervorräte können teilweise
durch Ernährung
versorgt werden. Orale Absorption von Ubichinon ist langsam, allerdings
merkbar erhöht
in Gegenwart von Lipid. Nur 2–5%
einer oralen Dosis werden vom Myokard aufgenommen. Nebenwirkungen
sind praktisch nicht vorhanden; asymptomatische Erhöhungen von
Leber-Enzymen (LDH, SGOT) sind jedoch bei Dosen von 300 mg/Tag beschrieben
worden.
-
Signifikant verringerte Spiegel an
Myokard-Ubichinon werden bei Herzversagen in sowohl Tiermodellen
als auch bei Menschen gefunden.
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Es ist gezeigt worden, daß orale
Ubichinon-Therapie günstig
ist für
Herz-Dysfunktion bei einer Vielzahl von Tier-Paradigmen. Es ist
auch berichtet worden, daß orales
Ubichinon die mit dem Alter zusammenhängende Abnahme der mitochondrialen
Atmungsfunktion im Ratten-Skelettmuskel verringert. Versuche bei
Patienten haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt.
-
Creatin:
-
Creatinphosphat (PCr) ist das primäre Hochenergie-Phosphatreservoir
des Herzens und des Skelettmuskels. Hochenergie-Phosphat wird von
PCr auf ADP übertragen,
um durch Katalyse durch Creatin-Kinase ATP zu bilden. PCr
+ ADP + H+ <> ATP
+ Cr Muskel-Creatinvonäte
werden durch Biosynthese aus den endogenen Vorstufen Arginin, Glycin
und Methionin in der Leber, der Bauchspeicheldrüse und den Nieren und durch
die Aufnahme von Fleisch und Fisch aufrechterhalten. Creatin wird
vom Muskel gegen einen großen
Konzentrationsgradienten aus dem Blut akkumuliert; man glaubt, daß der Transporter
getrieben wird durch das extrazelluläre/intrazelluläre elektrochemische Na+-Potential. Es gibt Belege, daß erhöhter adrenerger
Antrieb (ein Charakteristikum von Herzversagen) myokardiales Creatin-
und Creatin-Kinase-Vorräte
verringern kann.
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Es ist gezeigt worden, daß experimentelle
Creatin-Abreicherung in Tieren zu strukturellen, metabolischen und
funktionellen Abnormitäten
im Muskel führt.
Myokardialer Creatin-Gehalt
und myokardiale Energiezustände
werden in einer breiten Vielfalt von Tier-Paradigmen von Herzversagen verrigert.
Es ist gezeigt worden, daß Creatin
myokardialen metabolischen Stress bei Ratten, verursacht durch Inhibition
der Stickoxid-Synthese, abmildert.
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Herzen von Patienten mit Koronararterienerkrankung,
Aortastenose oder Herzversagen zeigen alle eine merkbare Verringerung
im Gesamt-Creatin (bis zu 50%) mit einer erwarteten gleichzeitigen
Verringerung in Creatinphosphat und verringerter Creatin-Kinase.
Diese Verringerungen stehen in synergistischer Wechselwirkung, wodurch
die myokardiale Kapazität
für ATP-Synthese
um bis zu 80% verringert wird. Solch ein Energiedefizit hat einen
signifikant nachteiligen Einfluß auf
Myokard-Funktion und -Überleben. Ähnliche
Abnormitäten
von Energievorräten
und -produktion sind in den Skelettmuskeln von Patienten mit Herzversagen
zu sehen; diese spielen eine wichtige Rolle bei der Beeinträchtigung
der funktionellen Kapazität
dieser Patienten. Vor kurzem ist berichtet worden, daß das myokardiale
PCr/ATP-Verhältnis
eine bessere Vorhersage der Patientenmortalität bei dilatierter Kardiomyopathie
erlaubt als der Ausstoßanteil
der linken Herzklappe oder die funktionale Klasse des Patienten.
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Creatin-Supplementierung
und -Behandlung
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Es ist gezeigt worden, daß Creatin-Supplementierung
die Leistung in Situationen erhöht,
in denen die Verfügbarkeit
von Creatinphosphat wichtig ist. Aufnahme von 3 g Creatin pro Tag über einen
Monat (oder 20 g pro Tag über
eine Woche) erhöht
den Creatin-Gehalt des Muskels und kann die Leistung erhöhen. Creatin-Ergänzungen
werden die Widerstandsfähigkeit
des Muskels gegen Ermüdung
während
kunzeitiger intensiver körperlicher
Betätigung
erhöhen,
wo es Lactat-Akkumulation verringert. Angemessene Dosen von Creatin sind
günstig
für Patienten
mit Herzversagen, bei denen Myokard- und möglicherweise Skelettmuskel-Creatin- und
-Creatinphosphat-Spiegel abgesenkt sind. Die Verabreichung einer
Creatin-Ergänzung
an Patienten mit Herzversagen erhöht nicht den Herzausstoßanteil,
sondern erhöht
nicht nur das Skelettmuskel-Creatinphosphat signifikant, sondern
auch die Muskelstärke
und belastungsfähigkeit.
Creatin-Supplementierung wäre günstig für durch
Patientensymptome begrenzte Leistungsfähigkeit.
-
Thiamin:
-
Thiamin oder Vitamin B1 ist
ein wasserlösliches
Vitamin, das als ein Coenzym in einer Vielzahl von Enzymsystemen
wirkt, insbesondere denjenigen, die mit dem Energiestoffwechsel
zusammenhängen.
Da Thiamin im Körper
nur in sehr geringen Mengen gespeichert wird, muß der Thiamin-Bedarf täglich befriedigt
werden. Der Thiamin-Bedarf hängt
zusammen mit dem täglichen
Energieverbrauch und der metabolisierbaren Energieaufnahme, insbesondere
Kohlehydrataufnahme. Patienten mit erhöhten Stoffwechselraten oder
schlechter Aufnahme, wie etwa diejenigen mit Herzversagen, können ein
erhöhtes
Risiko für
Thiamin-Mangel während akuter
Erkrankung zeigen. Thiamin-Mangel führt zu Beri-Beri, das neurologische
oder kardiale Wirkungen haben kann. Die häufigsten Symptome sind geistige
Verwirrung, Anorexie, Muskelschwäche-Ataxie, Ödem, Muskelauszehrung,
Tachykardie und ein vergrößertes Herz.
Thiamin-Mangel führt
zu mehreren wichtigen Störungen
des kardiovaskulären
Systems. Da Thiamin-Mangel gleichzeitig auftretendes Herzversagen
verschlimmern wird, hat eine Korrektur dieses Mangels durch Supplementierung
das Potential, den Herzstatus bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz
zu verbessern.
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Zusätzlich zu schlechter Nahrungsaufnahme
und erhöhter
Stoffwechselnutzung, die oben genannt sind, können Patienten mit Herzversagen
wegen ihres Bedarfs an Diuretika auch wegen Thiamin-Mangel ein Risiko
laufen. Diuretika können
erhöhte
Urinverluste von Thiamin selbst bei Vorhandensein von Thiamin-Mangel
bewirken. Patienten mit Herzversagen können ein erhöhtes Risiko
von Thiamin-Mangel laufen aufgrund einer Kombination von 1) schlechter
Aufnahme, die aus Anorexie und unverdaubarer Ernährung resultiert, 2) Hypermetabolismus
und 3) erhöhter
Ausscheidung, bewirkt durch die gleichzeitige Verwendung von Diuretika.
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Thiamin-Mangel wird häufig auch
bei Patienten unter Hämodialyse,
bei Patienten in Intensivpflegeeinheiten und möglicherweise bei kognitiver
Beeinträchtigung
bei älteren
Menschen festgestellt.
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VERRTNGERUNG
VON OXIDATIVEM STRESS
-
Zellen unterliegen konstant einem
Wechselspiel zwischen Verletzung durch freie Radikale und Schutzmechanismen,
die Verletzung durch freie Radikale verhindern oder minimieren.
Oxidativer Stress ist definiert worden als eine Störung im
Gleichgewicht zwischen pro- und antioxidativen Systemen. Eine Reihe
von unterschiedlichen Herausforderungen erhöhen den oxidativen Stress,
was zu Beschädigung
von Lipiden, Proteinen, DNA und Kohlehydraten führt.
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Antioxidationsmittel in der Ernährung, wie
etwa Vitamin E, Vitamin C, Cystein und Selen, können der Wirkung freier Radikale,
erzeugt durch äußere Faktoren
und durch mitochondriale Dysfunktion, entgegenwirken. Cystein ist
der Vorläufer
von Glutathion, einem der potentesten Antioxidationsmittel, die
in der Zelle vorhanden sind.
-
Bis vor kurzem ist es nicht allgemein
anerkannt worden, daß oxidativer
Stress in der Pathogenese von Herzerkrankungen wichtig sein kann.
Kürzliche
Untersuchungen legen nahe, daß oxidativer
Stress sehr wesentlich zur Verschlechterung des hypertrophierten
oder versagenden Myokards beitragen kann.
-
Es ist zum Beispiel gezeigt worden,
daß reaktive
Sauerstoffspezies kritische Komponenten des Apoptose-Weges sind;
man glaubt heute, daß Myocytenverlust
durch Apoptose wesentlich zur unaufhaltsamen Zerstörung des
versagenden Myokards beiträgt.
Die Bedeutung von oxidativem Stress bei Herzversagen ist nicht überraschend,
weil eine Reihe von Faktoren, die mit Herzversagen in Zusammenhang
stehen, wie etwa erhöhte
Plasma-Catecholamine
und sympathetischer Herztonus, Cytokin-Stimulation durch mikrovaskuläre Reperfusionsverletzung
und mitochondriale DNA-Mutationen (insbesondere Komplex I), bekannte
Stimuli für die
Erzeugung von freien Radikalen und oxidativem Stress sind. Coenzym
Q10 und Taurin (und sein Vorläufer Cystein),
die oben diskutiert sind, sind wichtige endogene Antioxidationsmittel
oder Antioxidationsmittel-Vorläufer.
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Peroxidative Schädigung in den Herzen von Hunden,
Meerschweinchen und Ratten mit Herzversagen aufgrund von Druck-
oder Volumenüberlastung
ist gezeigt worden. Vitamin-E-Verabreichung
war günstig
für sowohl
Myokard-Struktur als auch -Funktion. Wir haben Verringerungen in
Spiegeln von Glutathion-Peroxidase und α-Tocopherol und einen gleichzeitigen
Anstieg der Protein-Oxidation im Myokard von kardiomyopathischen
Hamstern während
der späten
Stadien von Hamster-Kardiomyopathie beobachtet; ein Anstieg von
freien Radikalen und Lipid-Peroxiden im Myokard ist ebenfalls in
diesem Modell gezeigt worden. Die Verabreichung von Vitamin E scheint
diese Befunde vollständig
zu normalisieren.
-
Vor kurzem haben wir auch einen signifikanten
Anstieg des Plasmaspiegels von Lipid-Peroxiden und Malonyldialdehyd, Markern
für oxidativen
Stress, in Patienten, die an kongestiver Herzinsuffizienz leiden,
gezeigt. Der Anstieg des oxidativen Stress wurde mit der klinischen
Schwere des Herzversagens mit den höchsten Spiegeln an Lipid-Peroxidation
und Malonyldialdehyd, die bei Patienten der Klasse 3 und 4 beobachtet
wurden, in Zusammenhang gebracht. Erhöhte Aktivität von freien Radikalen ist
auch bei Patienten an Lebenserhaltungssystemen oder in Intensivpflegeeinheiten
zu sehen. Diese Beobachtungen legen nahe, daß Oxidationsmittel-Ergänzungen
wesentlich beitragen können
zur Therapie von Herzversagen und schwer kranken Patienten.
-
Die Fähigkeit, peroxidativer Verletzung
zu wirderstehen, ist teilweise abhängig von der Ernährung. Eine
gute Nahrungsaufnahme der antioxidierenden Vitamine C und E, Spurennährstoffinineralien
wie etwa Selen, zusammen mit ausreichend Cystein als einem Vorläufer für die Glutathion-Synthese,
sind wichtig für
den Schutz gegen die Verletzung durch freie Radikale. Der Bedarf
an Vitamin E kann durch erhöhte
Aufnahme von mehrfach ungesättigten
Fettsäuren
erhöht
sein. Nahrungs-Antioxidationsmittel können das Risiko ischämischer
Herzerkrankung und das Ausmaß des
Myokardinfarktes verringern. Kürzliche
Berichte legen einen erhöhten
Bedarf an Vitamin C bei Patienten mit Diabetes mellitus nahe. Man
glaubt, daß oxidativer
Stress wesentlich beiträgt
zu chronischer neurodegenerativer Erkrankung und zur Gewebezerstörung und
Immundysfunktion, die mit dem Altern zusammenhängt.
-
Beispiel 1
-
Eine Ernährungsergänzungszusammensetzung wurde
in der Form eines mit Protein angereicherten Getränks mit
der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
| Protein
(Casein) | 3,75
g |
| Protein
(Molke) | 3,75
g |
| Carnitin | 1,5
g |
| Taurin | 1,5
g |
| Creatin | 1,5
g |
| Thiamin | 12,5
mg |
| Selen | 25
mcg |
| Co-Q10 | 75
mg |
| Vitamin
E | 400
N |
| Vitamin
C | 250
mg |
| Cystein | 250
mg |
| Flüssigkeit
auf | 125
ml |
-
Das Ernährungsgetränk dieses Beispieles 1 ist
geeignet für
zweimal tägliche
Verabreichung, für
insgesamt 250 ml pro Tag.
-
Beispiel 2 – Wirksamkeit
eines Nährstoffcocktails
in vivo:
-
Eine Studie an kardiomyopathischen
Hamstern wurde durchgeführt,
um die Wirksamkeit der Ernährungsergänzungszusammensetzung, ähnlich zu
derjenigen von Beispiel 1, zu bestimmen und die Machbarkeit der
Bereitstellung solch einer Ernährungsergänzungszusammensetzung
zu zeigen. Weil die Stoffwechselrate der Hamster substantiell unterschiedlich
war von derjenigen von menschlichen Patienten, für die die Ergänzungszusammensetzung
von Beispiel 1 hergestellt war, war die Menge an Nährstoffen
im Nährstoff-„Cocktail", der den kardiomyopatischen
Hamstern verabreicht wurde, unterschiedlich von der für Menschen
gedachten Dosierung.
-
und daß die Mischung Herzstruktur,
-funktion und -marker für
oxidativen Stress, Verschlechterung mitochondrialer und myofibrillärer Strukturen
in nicht-behandelten Tieren mit verbessserter Erhaltung in behandelten
Tieren positiv beeinflußte.
Die Ergebnisse zeigen, daß es
vergrößerte Nekroseflächen bei
nicht-behandelten Herzen im Vergleich mit behandelten Herzen gab.
Diese Ergebnisse zeigen, daß dieser
Nährstoff-Cocktail
wirksam ist bei der Erhaltung der Myocyten-Funktion und -Struktur.
-
Wir führten eine Pilotstudie durch,
um die Machbarkeit der Bereitstellung eines Nährstoff„Cocktails" sowie deren Wirkung auf Indizes für oxidativen
Stress sowie auf Myokard- Struktur und -Funktion zu bestimmen.
-
Zusammensetzung
des Herzcocktails
-
-
Die Nährstoffe wurden zugeführt in 10
ml Gelatine mit Brombeergeschmack, üblicherweise vertrieben unter
der Marke Jell-O. Wasserlösliche
Nährstoffe
wurden direkt zum gekühlten
Jell-O zugegeben, während lipidlösliche Komponenten
mit 15 ml 20% Intralipid vor ihrer Zugabe zur Cocktailmischung vermischt
wurden.
-
Bei 180 Tage alten kardiomyopathischen
Hamstern wurde Supplementierung mit der Formel dieses Beispiels
nach einer zweiwöchigen
Akklimatisationsperiode begonnen. 18 Tiere erhielten Gelatine, ergänzt mit Nährstoffen,
während
eine Kontrollgruppe von 18 die identische Gelatine, aber ohne Nährstoffe
erhielt. Die Tiere erhielten volle Supplementierung für acht Wochen.
Eine zweite Kontrollgruppe von nicht erkrankten Hamstern wurde während dieser
Periode gehalten.
-
Am Ende dieser achtwöchigen Periode
waren alle Tiere 278 Tage alt. Zu diesem Zeitpunkt durchliefen 6
behandelte, 6 nicht-behandelte und 6 nicht-erkrankte Hamster das
Langendorff-Verfahren,
modifiziert für Hamster,
wobei im Anschluß hieran
die Herzen für
Elektronenmikroskopie konserviert wurden. Die restlichen Tiere wurden
geopfert und Blut, Herzen, Lebern und Muskel wurden für Biochemie
gesammelt.
-
Mortalität – In der behandelten Gruppe
starben 2 Hamster. Von der nicht-behandelten, erkrankten Gruppe
starben 4 Hamster; ein zusätzlicher
Hamster war zum Zeitpunkt der Studie moribund.
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Aussehen – Die behandelten Hamster blieben
aktiv und alert ohne sichtbare Ödeme.
Im Gegensatz dazu wurden zwei der nicht-behandelten Tiere stark ödematös mit ungewöhnlich großen schwarzen
Lebern. Die nicht-behandelten Kontrolltiere waren weniger aktiv
und sahen weniger hell aus.
-
Biochemie – Das Herz
und Plasma wurden auf Indizes für
oxidativen Stress analysiert.
-
Mikroskopie -Elektronenmikrofotografien
(2(a)-(c))
zeigen Verschlechterung der mitochondrialen und myofibrillären Strukturen
bei nicht-behandelten Tieren mit merkbar verbesserter Erhaltung
bei behandelten Tieren. Zusätzlich
gab es vergrößerte Nekroseflächen bei
nicht-behandelten Herzen im Vergleich zu behandelten Herzen. Die
erzielten Ergebnisse waren denjenigen überlegen, die aus Einzelstudien
der Inhaltsstoffe projektiert waren.
-
-
-
Vor kurzem haben wir eine weitere
Studie mit der Ergänzungszusammensetzung
abgeschlossen und alle obigen Ergebnisse bestätigt. Die Behandlung von Hamstern
mit einer ähnlichen
Ergänzungszusammensetzung,
die nur die wesentlichen drei Nährstoffe
Carnitin, Co-Q10 und Taurin enthält,
ergibt Ergebnisse, die ähnlich
sind, aber nicht so gut wie Behandlung mit der Ernährungsergänzungszusammensetzung
von Beispiel 2.
