Die Erfindung betrifft ein diätetisches Nahrungsmittel
für leberkranke Patienten enthaltend Kohlenhydrat und/
oder Fett zusammen mit einer Mischung von essentiellen
Aminosäuren in schmackhafter, flüssiger oder halbfester
Form.
Aminosäure-Zusammensetzungen werden klinisch zur intravenösen
Ernährung von Patienten eingesetzt. Sie werden
gewöhnlich zusammen mit Glucose, Fett, Elektrolyten und Vitaminen
verabreicht. Die derzeit handelsüblichen intravenösen Aminosäurelösungen
sind entsprechend dem menschlichen Aminosäurebedarf
formuliert, wie er von William C. Rose et al, Fed. Proc.,
Band 8, Seite 546 (1949) und J. Biol. Chem., Band 217,
Seite 987 (1955) bestimmt worden ist. In der US-PS
3 764 703 ist die Verwendung von Gemischen aus essentiellen
Aminosäuren zur Bekämpfung der Nierensuffizienz und Urämie
beschrieben, wobei die Mengenverhältnisse der Rose-Verteilung
entsprechen. Nach dieser Patentschrift werden die
essentiellen Aminosäuren zur Behandlung urämischer Erscheinungen
entweder intravenös oder oral verabreicht, wobei
sie eine Sekung des Blutharnstoff-Stickstoffgehalts und
eine erhöhte Stickstoffretention bewirken.
Aus der US-PS 38 32 465 sind intravenöse Infusionslösungen
aus essentiellen und nichtessentiellen Aminosäuren bekannt,
die mindestens 40%, vorzugsweise 42 bis 68%, bezogen auf die
Gesamtaminosäuren, der verzweigten Aminosäuren Leucin,
Isoleucin und Valin enthalten. Dazu ist ausgeführt, daß die
verzweigten Aminosäuren unter Umgehung der Leber metabolisiert
werden, so daß sie in größeren Mengen intravenös verabfolgt
werden können als Aminosäuren, die von der metabolischen Wirkung
der Leber abhängig sind.
Es sind bisher keine Aminosäurepräparate bekannt, die speziell
zur Verabreichung an leberkranke Patienten für therapeutische
und/oder Nährzwecke formuliert sind. Bei diesen Patienten
stellt die Mangelernährung ein schwerwiegendes Problem dar.
Patienten mit Leberzirrhose haben gewöhnlich wenig Appetit
und werden üblicherweise auf proteinarme Diät gesetzt. Bei
Leberkrankheiten ist nämlich die normale Proteinverwertung
gestört. Außerdem kann es bei fortgeschrittener Zirrhose
und anderen Lebererkrankungen zu einer Enzephalophathie kommen,
die zum Koma oder Tod führt. Durch geringere Proteineinnahme
kann die Neigung leberkranker Patienten zur Entwicklung der
hepatitischen Enzephalopathie verringert werden. Eine derartige
Beschränkung der Proteineinnahme trägt jedoch zusätzlich
zur Mangelernährung des Patienten bei.
Intravenöse Aminosäurelösungen mit Rose-Verteilung wurden
bereits sowohl für Nährzwecke als auch zur experimentellen
Untersuchung der Wirkung auf die Plasma-Aminosäurespiegel
an leberkranke Patienten verabreicht. Die Untersuchungen
haben gezeigt, daß der Gehalt an Aminosäuren im Plasma
leberkranker Patienten stark verändert ist, wobei der Gehalt
an verzweigten Aminosäuren (Isoleucin, Leucin und Valin)
niedriger als normal und der Gehalt an Methionin sowie
den aromatischen Aminosäuren Phenylalanin und Tryptophan
höher als normal ist; vgl. Fischer et al, Am. J. Surg.,
Band 127, Seite 40 (Jan. 1974) und die darin genannten Literaturstellen.
Von Fischer et al. wurden hierbei Aminosäurelösungen
verabreicht, die entweder nur essentielle Aminosäuren oder
sowohl essentielle als auch nichtessentielle Aminosäuren
enthielten. Die Plasmaspiegel der verzweigten essentiellen
Aminosäuren und von Methionin nahm dabei übereinstimmend
ab, während bei Phenylalanin und Methionin übereinstimmend
ein Anstieg über den Normalwert zu beobachten war. Der
Tryptophanspiegel lag dagegen nahe dem Normalwert oder war
nur leicht erhöht. Bei dem Gemisch aus den essentiellen und
nichtessentiellen Aminosäuren lag der Tyrosinspiegel beträchtlich
über dem Normalwert und war auch erhöht, jedoch in einem
geringeren Ausmaß, selbst bei einem Gemisch, das nur die acht
essentiellen Aminosäuren enthielt.
Um die niedrigen Plasmaspiegel der verzweigten Aminosäuren
zu erhöhen, wurde die Infusionsmenge auf das bis zu Zweieinhalbfache
der von Rose für Isoleucin, Leucin und Valin empfohlenen
täglichen Mindestmenge erhöht. Eine derartige hochdosierte
Infusion von verzweigten Aminosäuren bewirkt jedoch keine
Korrektur der niedrigen Konzentration dieser Aminosäuren
im Plasma des Patienten. Die metabolische Folge von niedrigen
Plasmaspiegeln derart verzweigten Aminosäuren ist noch unbekannt
und auch über die Beziehung zwischen den Plasmaspiegeln
der verzweigten Aminosäuren und der hepatitischen Enzephalopatie
besteht noch keine Klarheit.
Es ist bereits vermutet worden, daß überschüssiges Phenylalanin
den Tyrosintransport zum Gehirn inhibieren kann; vgl.
Guroff et al, J. Biol. Chem., Band 237, Seite 803 (1962).
Ferner ist bekannt, daß Tyrosin für die Synthese einiger
normaler Katecholamin-Neurotransmitter im Gehirn wichtig
ist. Es ist auch vorgeschlagen worden, daß der Serotoninspiegel
im Gehirn mit der Assoziation zwischen Plasma-Tryptophan
gegenüber Plasma-Phenylalanin, Tyrosin und verzweigten
Aminosäuren in Beziehung steht; vgl. Fernstrom et al,
Science, Band 178, Seite 414 (1972). Frühere Untersuchungen
haben jedoch nahegelegt, daß der Tryptophanspiegel im Gehirn
hauptsächlich durch das Verhältnis von Plasma-Tryptophan zur
Summe aller Plasma-Aminosäuren beeinflußt wird; vgl. Perez-
Cruet et al, Nature, Band 248, Seite 693 (1974).
Erfindungsgemäß wird die Menge an allein verabreichtem
Phenylalanin, in Kombination verabreichtem Phenylalanin
und Tyrosin bzw. allein verabreichtem Tyrosin in Beziehung
zur Gesamtmenge an essentiellen verzweigten Aminosäuren
(Isoleucin, Leucin und Valin) so geregelt, daß metabolisch
günstige Spiegel von Plasma-Phenylalanin und -tyrosin erreicht
werden. Es scheint, als ob die erfindungsgemäßen Präparate
einen adäquanten Tyrosintransport zum Gehirn ermöglichen und
keine ernsthafte Inhibierung dieses Transports durch überschüssiges
Plasma-Phenylalanin auftritt. Außerdem kann die
verabreichte Phenylalaninmenge verringert oder in einigen
Fällen ganz weggelassen werden, falls das Phenylalanin in
dem Aminosäuregemisch teilweise durch Tyrosin ersetzt wird.
Diesem Ersatz sind jedoch durch die geringe Wasserlöslichkeit
des Tyrosins Grenzen gesetzt. Das Tyrosin kann durch
besser wasserlösliche Tyrosinderivate ergänzt werden, vorausgesetzt,
daß diese Derivate im Organismus in Tyrosin überführt
werden können.
Die zur vorliegenden Erfindung führenden Untersuchungen
haben auch gezeigt, daß die relativen Mengenverhältnisse
der essentiellen verzweigten Aminosäuren in Beziehung zur
verabreichten Tryptophanmenge geregelt werden sollten. Durch
geeignete Wahl der Mengenverhältnisse von Isoleucin, Leucin
und Valin zu Tryptophan kann vermutlich ein übermäßiger
Tryptophantransport zum Gehirn vermieden werden. Dies ist
insbesondere deshalb wünschenswert, weil Tryptophan im Gehirn
in Serotonin umgewandelt wird, wodurch die hepatitische
Enzephalopathie kompliziert werden kann. Die für Nährzwecke
verabreichte Aminosäurenmenge kann daher beträchtlich erhöht
werden, während gleichzeitig therapeutisch die normale Gehirnfunktion
aufrechterhalten wird. Im allgemeinen können alle
Plasma-Aminosäuren mit dem Plasma-Tryptophan im Hinblick auf
den Transport zum Gehirn konkurrieren. Von besonderer Bedeutung
für die vorliegende Erfindung scheint jedoch zu sein, daß
die Konkurrenzwirkung von Phenylalanin und Tyrosin gegenüber
Tryptophan beim Eintritt in das Gehirn relativ geringer ist
als bei den verzweigten essentiellen Aminosäuren.
Die beschriebenen Mechanismen sind jedoch noch nicht mit
letzter Bestimmtheit geklärt. Außerdem reagieren erkrankte
Lebern nicht in allen Fällen in vorhersehbarer Weise. Nichtsdestoweniger
lassen experimentelle Untersuchungen den
Schluß zu, daß bei Verabreichung der erfindungsgemäßen
diätetischen Nährmittel das Auftreten und Ausmaß der hepatitischen
Enzephalopathie therapeutisch verringert werden kann,
während sie gleichzeitig ein adäquates Nährmittel für leberkranke
Patienten darstellen. Auch eine klinische Primärtherapie
zur Behandlung der hepatitischen Enzephalopatie
sollte möglich sein. Außerdem wird durch die adäquatere Ernährung
und die gleichzeitige Vermeidung von Komplikationen,
wie Enzephalopathie und Koma, die Möglichkeit geschaffen,
eine verbesserte Leberfunktion zu entwickeln. Bekanntlich
besitzt die Leber eine außergewöhnliche Fähigkeit zur
Hypertrophie und Regenerierung. Falls daher der Patient
genügend lange adäquat ernährt werden kann, besteht die
Möglichkeit einer Linderung des Leberschadens oder einer
völligen Genesung.
Die erfindungsgemäßen diätetischen Nährmittel können sowohl essentielle
als auch nicht-essentielle Aminosäuren oder nur essentielle
Aminosäuren enthalten, jedoch ist der Zusatz einiger nicht-
essentiellen Aminosäuren bevorzugt. Hinsichtlich der Nährwirkung,
der erhaltenen Plasma-Aminosäurespiegel, der Gehirnfunktion
und der therapeutischen Effekte besteht eine komplexe Korrelation
zwischen den erfindungsgemäßen Aminosäurepräparaten.
Zusätzlich zu den vorstehenden Betrachtungen werden daher die
relativen Mengenverhältnisse aller verwendeten essentiellen
bzw. nicht-essentiellen Aminosäuren (einschl. der nur gegebenenfalls
verwendeten Aminosäuren) in Form der jeweiligen Molbereiche
angegeben.
Die Aminosäuren werden erfindungsgemäß vorzugsweise in
reiner kristalliner Form verwendet. Im allgemeinen sollten
sie eher in der L-Form als in der D-Form oder als Gemisch
aus D- und L-Form vorliegen. Üblicherweise werden die
Aminosäuren auch bevorzugt als freie Säuren und weniger
als Aminosäuresalze bzw. -derivate verwendet. L-Lysinacetat
und L-Tyrosinderivate, die im Körper in Tyrosin umgewandelt
werden, sind verwendbar.
Die zur Verabreichung an leberkranke Patienten hergestellten
erfindungsgemäßen Gemische aus essentiellen und nicht-
essentiellen Aminosäuren sollten diese Aminosäuren in bestimmten
Mengenverhältnissen enthalten. Bevorzugte relative
Mengenverhältnisse sind im folgenden anhand von Molbereichen
angegeben:
Gegebenenfalls kann ein Teil des L-Methionins in der vorstehenden
Formulierung durch D-Methionin ersetzt werden,
indem man ein dem L-Methionin äquivalentes Gemisch aus
DL-Methionin verwendet. D-Methionin erreicht etwa 75% des
Nährwerts von L-Methionin, so daß dieser Prozentsatz dazu
verwendet werden kann, die äquivalente Menge des Gemisches
aus DL-Methionin zu bestimmen. Vorzugsweise wird jedoch
L-Methionin allein verwendet.
Bestimmte andere Aminosäuren können in modifizierter Form
verwendet werden. Beispielsweise wird Lysin vorzugsweise
in Form des Acetats (L-Lysin-acetat) eingesetzt. Auch
wird das Cystein vorzugsweise in Form des Hydrochlorids
(L-Cystein · HCl · H₂O) verwendet.
In der vorstehenden Formulierung ist die Obergrenze des
Molbereichs für Phenylalanin durch M bezeichnet. Falls die
Formulierung kein Tyrosin enthält, hat M den Wert 0,009,
d. h. der Molbereich für Phenylalanin beträgt maximal 0,009.
Bei Verwendung von Tyrosin wird die Phenylalaninmenge entsprechend
verringert. M hat daher einen Wert von 0,009 minus
der entsprechenden Menge an freiem Tyrosin. Beträgt zum
Beispiel die Tyrosinmenge in der Formulierung 0,003, so
hat M einen Wert von 0,006. Sowohl Phenylalanin als auch
Tyrosin sollten nicht fehlen. Die Gesamtmenge an Phenylalanin
und Tyrosin sollte in Bezug auf die vorstehenden Molbereiche
mindestens 0,002 Mol betragen.
Wie durch die Untergrenze "0" angedeutet ist, sind verschiedene
der anderen Aminosäuren in der Formulierung nur
ggf. enthalten und können vollständig fehlen. Zu diesen
Aminosäuren zählen Asparaginsäure, Glutaminsäure, Ornithin
und Cystein. Phenylalanin kann in manchen Ausführungsformen
auch weggelassen werden, falls Tyrosin vorhanden ist. Die
meisten Formulierungen enthalten jedoch etwas Phenylalanin,
zumindest 0,002 Mol auf der selben Basis, d. h. im Molbereich
von 0,002 bis 0,009, falls kein Tyrosin vorhanden ist,
oder M-0,002, falls Tyrosin enthalten ist.
Neben den Aminosäuren können die erfindungsgemäßen diätetischen Nährmittel
zum Beispiel auch Konservierungsmittel oder Stabilisatoren,
wie Natriumbisulfit, Ascorbinsäure (Vitamin C) oder andere
verträgliche Konservierungsmittel, enthalten. Auch Stickstoffgas
kann zur Konservierung der Lösung verwendet werden.
Erfindungsgemäß werden die jeweiligen Molmengen von Isoleucin,
Leucin, Valin, Tryptophan und Phenylalanin (bzw. Phenylalanin
und Tyrosin) so gewählt, daß diese Aminosäuren in einem bestimmten
Mengenverhältnis stehen. So sollte das Verhältnis
der kombinierten Molmengen von Isoleucin, Leucin und Valin
(a) zur Molmenge von Tryptophan 40 bis 300 betragen und (b)
zur Molmenge von Phenylalanin bzw. zur kombinierten Molmenge
von Phenylalanin und Tyrosin 15 bis 135 betragen. Obwohl noch
keine vollständige Optimierung der Formulierung innerhalb der
angegebenen Bereiche vorgenommen wurde, beträgt das bevorzugte Verhältnis
der für Ernährungszwecke und/oder therapeutische Zwecke anwendbaren
Molmengen der gesamten verzweigten Aminosäuren (Isoleucin,
Leucin und Valin) zur Molmenge von Tryptophan (a) 50 bis 90 und
zur Molmenge von Phenylalanin und/oder Tyrosin (b)
30 bis 50.
Die Präparate enthalten vorzugsweise kein Ammoniak. Ein geringer
Gehalt an freiem Ammoniak läßt sich zum Beispiel bei der Herstellung
aus kristallinen Aminosäuren erzielen. Die Präparate
enthalten vorzugsweise weniger als 2 Millimol Ammoniak pro
800 Millimol der Aminosäuren, bezogen auf alle vorhanden
essentiellen und nicht-essentiellen Aminosäuren.
Bei der Verwendung als orale Präparate, wie dies bei diätetischen
Nährmitteln der Fall ist, sollten die angegebenen relativen
Konzentrationen beibehalten werden, d. h. dieselben
Aminosäuren sollten in denselben entsprechenden Mol-Konzentrationen
bzw. -Bereichen enthalten sein. Eine Aminosäuremischung
für ein diätetisches Nährmittel ist im folgenden
beschrieben:
Die erfindungsgemäßen diätetischen Nährmittel für leberkranke
Patienten enthalten die essentiellen und nicht-essentiellen
Aminosäuren in Mengenverhältnissen, die vom Aminosäuregehalt
natürlicher Proteine völlig verschieden sind. Außerdem unterscheiden
sich die relativen Mengen völlig von den Mengen, an
essentiellen Aminosäuren, die bisher für eine geeignete
Ernährung als notwendig erachtet wurden. In der folgenden
Tabelle sind die Mengen an essentiellen Aminosäuren angegeben,
die der Rose-Verteilung entsprechen bzw. die in einem
bevorzugten erfindungsgemäßen Präparat enthalten sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine sterile, nicht-pyrogene, stabile Lösung, die sich zur Weiterverarbeitung
als diätetisches Nährmittel bei leberkranken Patienten eignet, wird
durch Auflösen der folgenden reinen kristallinen Aminosäuren
in destilliertem Wasser in den angegebenen Konzentrationen
hergestellt:
Hierbei beträgt das Verhältnis (b) der essentiellen verzweigten
Aminosäuren zu Phenylalanin etwa 37 und zu Tryptophan (a) etwa
61.
Beispiel 2
Falls ein diätetisches Nährmittel für leberkranke Patienten erwünscht
ist, das nur essentielle Aminosäuren enthält, können die
nicht-essentiellen Aminosäuren von Beispiel 1 weggelassen werden. Die Lösung
wird auf dieselbe Weise unter Verwendung derselben relativen
Mengen an essentiellen Aminosäuren (Isoleucin, Leucin, Valin,
Tryphophan, Phenylalanin, Lysin, Methionin und Threonin)
hergestellt. Vorzugsweise werden jedoch Arginin, Histidin und
Cystein in den angegebenen relativen Mengen zusammen mit den
8 essentiellen Aminosäuren verwendet.
Beispiel 3
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird ein anderes Aminosäurepräparat
für die Lebertherapie hergestellt, wobei
das Molverhältnis von Valin, Leucin und Isoleucin zu
(b) Phenylalanin + Tyrosin 50 und (a) Tryptophan 275
beträgt.
Beispiel 4
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird ein anderes Aminosäurepräparat
für die Lebertherapie aus den folgenden reinen
kristallinen Aminosäuren in den angegebenen Konzentrationen
hergestellt:
Beispiel 5
Für den oralen Verbrauch werden ein Aminosäuregemisch mit
den vorstehenden Molverhältnissen und -bereichen, 80 bis
120% der empfohlenen täglichen Menge an essentiellen Mineralien,
ausreichend Kalorien in Form von Monosacchariden, Zucker
und Maltodextrinen und/oder Fett mit natürlichen und/oder
synthetischen Geschmacksstoffen vermischt, so daß beim Anrichten
mit Wasser oder einem gelatinösen Träger ein eßbares
Präparat in Form eines schmackhaften Tranks oder eine halbfeste
Speise entsteht. Nachstehend ist eine typische Formulierung
der Hauptbestandteile für ein derartiges Eßpräparat angegeben:
Bei den speziellen oralen Aminosäurendiäten für die Lebertherapie
ist die Aminosäureverteilung von kritischer Bedeutung.
Kalorien in Form von Kohlehydraten und/oder Fetten,
Vitamine und Mineralien sind ebenfalls notwendig, können
jedoch in verschiedenen Formen zugeführt werden. Bei der
oralen Verabreichung von Aminosäuren an leberkranke Patienten
kann auch eine Sterilisation der Gedärme von Vorteil sein,
die durch orale Verabreichung eines Antibiotikums, wie
Kanamycin, erfolgt; vgl. Fischer et al, Surgical Forum,
Vol. XXV, Seite 369 (1974).
Beispiel 6
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 werden die nachstehenden
Aminosäuren mit den anderen Komponenten vereinigt:
Die vorstehende Formulierung wird mit den anderen Komponenten
von Beispiel 5 in einem Verhältnis von 5 bis 10 Gewichtsteilen
pro angegebene Gewichtsteile der anderen Komponenten
kombiniert. Die Gesamt-Gewichtsprozente der Aminosäuren
in der vollständigen Formulierung sind daher etwas höher als
in Beispiel 5. In beiden Präparaten sind jedoch die Aminosäuren
in praktisch gleichen Mengenverhältnissen enthalten.
Beispiel 7
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird eine Aminosäurelösung
für die Lebertherapie aus den folgenden reinen kristallinen
essentiellen Aminosäuren in den angegebenen Konzentrationen
hergestellt: