DE2556100C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft ein diätetisches Nahrungsmittel für leberkranke Patienten enthaltend Kohlenhydrat und/ oder Fett zusammen mit einer Mischung von essentiellen Aminosäuren in schmackhafter, flüssiger oder halbfester Form.
Aminosäure-Zusammensetzungen werden klinisch zur intravenösen Ernährung von Patienten eingesetzt. Sie werden gewöhnlich zusammen mit Glucose, Fett, Elektrolyten und Vitaminen verabreicht. Die derzeit handelsüblichen intravenösen Aminosäurelösungen sind entsprechend dem menschlichen Aminosäurebedarf formuliert, wie er von William C. Rose et al, Fed. Proc., Band 8, Seite 546 (1949) und J. Biol. Chem., Band 217, Seite 987 (1955) bestimmt worden ist. In der US-PS 3 764 703 ist die Verwendung von Gemischen aus essentiellen Aminosäuren zur Bekämpfung der Nierensuffizienz und Urämie beschrieben, wobei die Mengenverhältnisse der Rose-Verteilung entsprechen. Nach dieser Patentschrift werden die essentiellen Aminosäuren zur Behandlung urämischer Erscheinungen entweder intravenös oder oral verabreicht, wobei sie eine Sekung des Blutharnstoff-Stickstoffgehalts und eine erhöhte Stickstoffretention bewirken.
Aus der US-PS 38 32 465 sind intravenöse Infusionslösungen aus essentiellen und nichtessentiellen Aminosäuren bekannt, die mindestens 40%, vorzugsweise 42 bis 68%, bezogen auf die Gesamtaminosäuren, der verzweigten Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin enthalten. Dazu ist ausgeführt, daß die verzweigten Aminosäuren unter Umgehung der Leber metabolisiert werden, so daß sie in größeren Mengen intravenös verabfolgt werden können als Aminosäuren, die von der metabolischen Wirkung der Leber abhängig sind.
Es sind bisher keine Aminosäurepräparate bekannt, die speziell zur Verabreichung an leberkranke Patienten für therapeutische und/oder Nährzwecke formuliert sind. Bei diesen Patienten stellt die Mangelernährung ein schwerwiegendes Problem dar. Patienten mit Leberzirrhose haben gewöhnlich wenig Appetit und werden üblicherweise auf proteinarme Diät gesetzt. Bei Leberkrankheiten ist nämlich die normale Proteinverwertung gestört. Außerdem kann es bei fortgeschrittener Zirrhose und anderen Lebererkrankungen zu einer Enzephalophathie kommen, die zum Koma oder Tod führt. Durch geringere Proteineinnahme kann die Neigung leberkranker Patienten zur Entwicklung der hepatitischen Enzephalopathie verringert werden. Eine derartige Beschränkung der Proteineinnahme trägt jedoch zusätzlich zur Mangelernährung des Patienten bei.
Intravenöse Aminosäurelösungen mit Rose-Verteilung wurden bereits sowohl für Nährzwecke als auch zur experimentellen Untersuchung der Wirkung auf die Plasma-Aminosäurespiegel an leberkranke Patienten verabreicht. Die Untersuchungen haben gezeigt, daß der Gehalt an Aminosäuren im Plasma leberkranker Patienten stark verändert ist, wobei der Gehalt an verzweigten Aminosäuren (Isoleucin, Leucin und Valin) niedriger als normal und der Gehalt an Methionin sowie den aromatischen Aminosäuren Phenylalanin und Tryptophan höher als normal ist; vgl. Fischer et al, Am. J. Surg., Band 127, Seite 40 (Jan. 1974) und die darin genannten Literaturstellen. Von Fischer et al. wurden hierbei Aminosäurelösungen verabreicht, die entweder nur essentielle Aminosäuren oder sowohl essentielle als auch nichtessentielle Aminosäuren enthielten. Die Plasmaspiegel der verzweigten essentiellen Aminosäuren und von Methionin nahm dabei übereinstimmend ab, während bei Phenylalanin und Methionin übereinstimmend ein Anstieg über den Normalwert zu beobachten war. Der Tryptophanspiegel lag dagegen nahe dem Normalwert oder war nur leicht erhöht. Bei dem Gemisch aus den essentiellen und nichtessentiellen Aminosäuren lag der Tyrosinspiegel beträchtlich über dem Normalwert und war auch erhöht, jedoch in einem geringeren Ausmaß, selbst bei einem Gemisch, das nur die acht essentiellen Aminosäuren enthielt.
Um die niedrigen Plasmaspiegel der verzweigten Aminosäuren zu erhöhen, wurde die Infusionsmenge auf das bis zu Zweieinhalbfache der von Rose für Isoleucin, Leucin und Valin empfohlenen täglichen Mindestmenge erhöht. Eine derartige hochdosierte Infusion von verzweigten Aminosäuren bewirkt jedoch keine Korrektur der niedrigen Konzentration dieser Aminosäuren im Plasma des Patienten. Die metabolische Folge von niedrigen Plasmaspiegeln derart verzweigten Aminosäuren ist noch unbekannt und auch über die Beziehung zwischen den Plasmaspiegeln der verzweigten Aminosäuren und der hepatitischen Enzephalopatie besteht noch keine Klarheit.
Es ist bereits vermutet worden, daß überschüssiges Phenylalanin den Tyrosintransport zum Gehirn inhibieren kann; vgl. Guroff et al, J. Biol. Chem., Band 237, Seite 803 (1962). Ferner ist bekannt, daß Tyrosin für die Synthese einiger normaler Katecholamin-Neurotransmitter im Gehirn wichtig ist. Es ist auch vorgeschlagen worden, daß der Serotoninspiegel im Gehirn mit der Assoziation zwischen Plasma-Tryptophan gegenüber Plasma-Phenylalanin, Tyrosin und verzweigten Aminosäuren in Beziehung steht; vgl. Fernstrom et al, Science, Band 178, Seite 414 (1972). Frühere Untersuchungen haben jedoch nahegelegt, daß der Tryptophanspiegel im Gehirn hauptsächlich durch das Verhältnis von Plasma-Tryptophan zur Summe aller Plasma-Aminosäuren beeinflußt wird; vgl. Perez- Cruet et al, Nature, Band 248, Seite 693 (1974).
Erfindungsgemäß wird die Menge an allein verabreichtem Phenylalanin, in Kombination verabreichtem Phenylalanin und Tyrosin bzw. allein verabreichtem Tyrosin in Beziehung zur Gesamtmenge an essentiellen verzweigten Aminosäuren (Isoleucin, Leucin und Valin) so geregelt, daß metabolisch günstige Spiegel von Plasma-Phenylalanin und -tyrosin erreicht werden. Es scheint, als ob die erfindungsgemäßen Präparate einen adäquanten Tyrosintransport zum Gehirn ermöglichen und keine ernsthafte Inhibierung dieses Transports durch überschüssiges Plasma-Phenylalanin auftritt. Außerdem kann die verabreichte Phenylalaninmenge verringert oder in einigen Fällen ganz weggelassen werden, falls das Phenylalanin in dem Aminosäuregemisch teilweise durch Tyrosin ersetzt wird. Diesem Ersatz sind jedoch durch die geringe Wasserlöslichkeit des Tyrosins Grenzen gesetzt. Das Tyrosin kann durch besser wasserlösliche Tyrosinderivate ergänzt werden, vorausgesetzt, daß diese Derivate im Organismus in Tyrosin überführt werden können.
Die zur vorliegenden Erfindung führenden Untersuchungen haben auch gezeigt, daß die relativen Mengenverhältnisse der essentiellen verzweigten Aminosäuren in Beziehung zur verabreichten Tryptophanmenge geregelt werden sollten. Durch geeignete Wahl der Mengenverhältnisse von Isoleucin, Leucin und Valin zu Tryptophan kann vermutlich ein übermäßiger Tryptophantransport zum Gehirn vermieden werden. Dies ist insbesondere deshalb wünschenswert, weil Tryptophan im Gehirn in Serotonin umgewandelt wird, wodurch die hepatitische Enzephalopathie kompliziert werden kann. Die für Nährzwecke verabreichte Aminosäurenmenge kann daher beträchtlich erhöht werden, während gleichzeitig therapeutisch die normale Gehirnfunktion aufrechterhalten wird. Im allgemeinen können alle Plasma-Aminosäuren mit dem Plasma-Tryptophan im Hinblick auf den Transport zum Gehirn konkurrieren. Von besonderer Bedeutung für die vorliegende Erfindung scheint jedoch zu sein, daß die Konkurrenzwirkung von Phenylalanin und Tyrosin gegenüber Tryptophan beim Eintritt in das Gehirn relativ geringer ist als bei den verzweigten essentiellen Aminosäuren.
Die beschriebenen Mechanismen sind jedoch noch nicht mit letzter Bestimmtheit geklärt. Außerdem reagieren erkrankte Lebern nicht in allen Fällen in vorhersehbarer Weise. Nichtsdestoweniger lassen experimentelle Untersuchungen den Schluß zu, daß bei Verabreichung der erfindungsgemäßen diätetischen Nährmittel das Auftreten und Ausmaß der hepatitischen Enzephalopathie therapeutisch verringert werden kann, während sie gleichzeitig ein adäquates Nährmittel für leberkranke Patienten darstellen. Auch eine klinische Primärtherapie zur Behandlung der hepatitischen Enzephalopatie sollte möglich sein. Außerdem wird durch die adäquatere Ernährung und die gleichzeitige Vermeidung von Komplikationen, wie Enzephalopathie und Koma, die Möglichkeit geschaffen, eine verbesserte Leberfunktion zu entwickeln. Bekanntlich besitzt die Leber eine außergewöhnliche Fähigkeit zur Hypertrophie und Regenerierung. Falls daher der Patient genügend lange adäquat ernährt werden kann, besteht die Möglichkeit einer Linderung des Leberschadens oder einer völligen Genesung.
Die erfindungsgemäßen diätetischen Nährmittel können sowohl essentielle als auch nicht-essentielle Aminosäuren oder nur essentielle Aminosäuren enthalten, jedoch ist der Zusatz einiger nicht- essentiellen Aminosäuren bevorzugt. Hinsichtlich der Nährwirkung, der erhaltenen Plasma-Aminosäurespiegel, der Gehirnfunktion und der therapeutischen Effekte besteht eine komplexe Korrelation zwischen den erfindungsgemäßen Aminosäurepräparaten. Zusätzlich zu den vorstehenden Betrachtungen werden daher die relativen Mengenverhältnisse aller verwendeten essentiellen bzw. nicht-essentiellen Aminosäuren (einschl. der nur gegebenenfalls verwendeten Aminosäuren) in Form der jeweiligen Molbereiche angegeben.
Die Aminosäuren werden erfindungsgemäß vorzugsweise in reiner kristalliner Form verwendet. Im allgemeinen sollten sie eher in der L-Form als in der D-Form oder als Gemisch aus D- und L-Form vorliegen. Üblicherweise werden die Aminosäuren auch bevorzugt als freie Säuren und weniger als Aminosäuresalze bzw. -derivate verwendet. L-Lysinacetat und L-Tyrosinderivate, die im Körper in Tyrosin umgewandelt werden, sind verwendbar.
Die zur Verabreichung an leberkranke Patienten hergestellten erfindungsgemäßen Gemische aus essentiellen und nicht- essentiellen Aminosäuren sollten diese Aminosäuren in bestimmten Mengenverhältnissen enthalten. Bevorzugte relative Mengenverhältnisse sind im folgenden anhand von Molbereichen angegeben:
Gegebenenfalls kann ein Teil des L-Methionins in der vorstehenden Formulierung durch D-Methionin ersetzt werden, indem man ein dem L-Methionin äquivalentes Gemisch aus DL-Methionin verwendet. D-Methionin erreicht etwa 75% des Nährwerts von L-Methionin, so daß dieser Prozentsatz dazu verwendet werden kann, die äquivalente Menge des Gemisches aus DL-Methionin zu bestimmen. Vorzugsweise wird jedoch L-Methionin allein verwendet.
Bestimmte andere Aminosäuren können in modifizierter Form verwendet werden. Beispielsweise wird Lysin vorzugsweise in Form des Acetats (L-Lysin-acetat) eingesetzt. Auch wird das Cystein vorzugsweise in Form des Hydrochlorids (L-Cystein · HCl · H₂O) verwendet.
In der vorstehenden Formulierung ist die Obergrenze des Molbereichs für Phenylalanin durch M bezeichnet. Falls die Formulierung kein Tyrosin enthält, hat M den Wert 0,009, d. h. der Molbereich für Phenylalanin beträgt maximal 0,009. Bei Verwendung von Tyrosin wird die Phenylalaninmenge entsprechend verringert. M hat daher einen Wert von 0,009 minus der entsprechenden Menge an freiem Tyrosin. Beträgt zum Beispiel die Tyrosinmenge in der Formulierung 0,003, so hat M einen Wert von 0,006. Sowohl Phenylalanin als auch Tyrosin sollten nicht fehlen. Die Gesamtmenge an Phenylalanin und Tyrosin sollte in Bezug auf die vorstehenden Molbereiche mindestens 0,002 Mol betragen.
Wie durch die Untergrenze "0" angedeutet ist, sind verschiedene der anderen Aminosäuren in der Formulierung nur ggf. enthalten und können vollständig fehlen. Zu diesen Aminosäuren zählen Asparaginsäure, Glutaminsäure, Ornithin und Cystein. Phenylalanin kann in manchen Ausführungsformen auch weggelassen werden, falls Tyrosin vorhanden ist. Die meisten Formulierungen enthalten jedoch etwas Phenylalanin, zumindest 0,002 Mol auf der selben Basis, d. h. im Molbereich von 0,002 bis 0,009, falls kein Tyrosin vorhanden ist, oder M-0,002, falls Tyrosin enthalten ist.
Neben den Aminosäuren können die erfindungsgemäßen diätetischen Nährmittel zum Beispiel auch Konservierungsmittel oder Stabilisatoren, wie Natriumbisulfit, Ascorbinsäure (Vitamin C) oder andere verträgliche Konservierungsmittel, enthalten. Auch Stickstoffgas kann zur Konservierung der Lösung verwendet werden.
Erfindungsgemäß werden die jeweiligen Molmengen von Isoleucin, Leucin, Valin, Tryptophan und Phenylalanin (bzw. Phenylalanin und Tyrosin) so gewählt, daß diese Aminosäuren in einem bestimmten Mengenverhältnis stehen. So sollte das Verhältnis der kombinierten Molmengen von Isoleucin, Leucin und Valin (a) zur Molmenge von Tryptophan 40 bis 300 betragen und (b) zur Molmenge von Phenylalanin bzw. zur kombinierten Molmenge von Phenylalanin und Tyrosin 15 bis 135 betragen. Obwohl noch keine vollständige Optimierung der Formulierung innerhalb der angegebenen Bereiche vorgenommen wurde, beträgt das bevorzugte Verhältnis der für Ernährungszwecke und/oder therapeutische Zwecke anwendbaren Molmengen der gesamten verzweigten Aminosäuren (Isoleucin, Leucin und Valin) zur Molmenge von Tryptophan (a) 50 bis 90 und zur Molmenge von Phenylalanin und/oder Tyrosin (b) 30 bis 50.
Die Präparate enthalten vorzugsweise kein Ammoniak. Ein geringer Gehalt an freiem Ammoniak läßt sich zum Beispiel bei der Herstellung aus kristallinen Aminosäuren erzielen. Die Präparate enthalten vorzugsweise weniger als 2 Millimol Ammoniak pro 800 Millimol der Aminosäuren, bezogen auf alle vorhanden essentiellen und nicht-essentiellen Aminosäuren.
Bei der Verwendung als orale Präparate, wie dies bei diätetischen Nährmitteln der Fall ist, sollten die angegebenen relativen Konzentrationen beibehalten werden, d. h. dieselben Aminosäuren sollten in denselben entsprechenden Mol-Konzentrationen bzw. -Bereichen enthalten sein. Eine Aminosäuremischung für ein diätetisches Nährmittel ist im folgenden beschrieben:
Die erfindungsgemäßen diätetischen Nährmittel für leberkranke Patienten enthalten die essentiellen und nicht-essentiellen Aminosäuren in Mengenverhältnissen, die vom Aminosäuregehalt natürlicher Proteine völlig verschieden sind. Außerdem unterscheiden sich die relativen Mengen völlig von den Mengen, an essentiellen Aminosäuren, die bisher für eine geeignete Ernährung als notwendig erachtet wurden. In der folgenden Tabelle sind die Mengen an essentiellen Aminosäuren angegeben, die der Rose-Verteilung entsprechen bzw. die in einem bevorzugten erfindungsgemäßen Präparat enthalten sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine sterile, nicht-pyrogene, stabile Lösung, die sich zur Weiterverarbeitung als diätetisches Nährmittel bei leberkranken Patienten eignet, wird durch Auflösen der folgenden reinen kristallinen Aminosäuren in destilliertem Wasser in den angegebenen Konzentrationen hergestellt:
Hierbei beträgt das Verhältnis (b) der essentiellen verzweigten Aminosäuren zu Phenylalanin etwa 37 und zu Tryptophan (a) etwa 61.
Beispiel 2
Falls ein diätetisches Nährmittel für leberkranke Patienten erwünscht ist, das nur essentielle Aminosäuren enthält, können die nicht-essentiellen Aminosäuren von Beispiel 1 weggelassen werden. Die Lösung wird auf dieselbe Weise unter Verwendung derselben relativen Mengen an essentiellen Aminosäuren (Isoleucin, Leucin, Valin, Tryphophan, Phenylalanin, Lysin, Methionin und Threonin) hergestellt. Vorzugsweise werden jedoch Arginin, Histidin und Cystein in den angegebenen relativen Mengen zusammen mit den 8 essentiellen Aminosäuren verwendet.
Beispiel 3
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird ein anderes Aminosäurepräparat für die Lebertherapie hergestellt, wobei das Molverhältnis von Valin, Leucin und Isoleucin zu (b) Phenylalanin + Tyrosin 50 und (a) Tryptophan 275 beträgt.
Beispiel 4
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird ein anderes Aminosäurepräparat für die Lebertherapie aus den folgenden reinen kristallinen Aminosäuren in den angegebenen Konzentrationen hergestellt:
Beispiel 5
Für den oralen Verbrauch werden ein Aminosäuregemisch mit den vorstehenden Molverhältnissen und -bereichen, 80 bis 120% der empfohlenen täglichen Menge an essentiellen Mineralien, ausreichend Kalorien in Form von Monosacchariden, Zucker und Maltodextrinen und/oder Fett mit natürlichen und/oder synthetischen Geschmacksstoffen vermischt, so daß beim Anrichten mit Wasser oder einem gelatinösen Träger ein eßbares Präparat in Form eines schmackhaften Tranks oder eine halbfeste Speise entsteht. Nachstehend ist eine typische Formulierung der Hauptbestandteile für ein derartiges Eßpräparat angegeben:
Bei den speziellen oralen Aminosäurendiäten für die Lebertherapie ist die Aminosäureverteilung von kritischer Bedeutung. Kalorien in Form von Kohlehydraten und/oder Fetten, Vitamine und Mineralien sind ebenfalls notwendig, können jedoch in verschiedenen Formen zugeführt werden. Bei der oralen Verabreichung von Aminosäuren an leberkranke Patienten kann auch eine Sterilisation der Gedärme von Vorteil sein, die durch orale Verabreichung eines Antibiotikums, wie Kanamycin, erfolgt; vgl. Fischer et al, Surgical Forum, Vol. XXV, Seite 369 (1974).
Beispiel 6
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 werden die nachstehenden Aminosäuren mit den anderen Komponenten vereinigt:
Die vorstehende Formulierung wird mit den anderen Komponenten von Beispiel 5 in einem Verhältnis von 5 bis 10 Gewichtsteilen pro angegebene Gewichtsteile der anderen Komponenten kombiniert. Die Gesamt-Gewichtsprozente der Aminosäuren in der vollständigen Formulierung sind daher etwas höher als in Beispiel 5. In beiden Präparaten sind jedoch die Aminosäuren in praktisch gleichen Mengenverhältnissen enthalten.
Beispiel 7
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird eine Aminosäurelösung für die Lebertherapie aus den folgenden reinen kristallinen essentiellen Aminosäuren in den angegebenen Konzentrationen hergestellt:

Claims (5)

1. Diäthetisches Nahrungsmittel für leberkranke Patienten, enthaltend Kohlenhydrat und/oder Fett zusammen mit einer Mischung von essentiellen Aminosäuren in schmackhafter, flüssiger oder halbfester Form, wobei die essentiellen Aminosäuren in den folgenden relativen Molmengen vorliegen
sowie Phenylalanin und Tyrosin
und wobei das Verhältnis (a) der vereinigten Molmengen von Isoleucin, Leucin und Valin zu Tryptophan zwischen 40-300 liegt, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis (b) der vereinigten Molmengen von Isoleucin, Leucin und Valin zu der Molmenge von Phenylalanin bzw. Phenylalanin plus Tyrosin bzw. Tyrosin zwischen 15-135 liegt.
2. Diätetisches Nährmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die relative Molmenge für Phenylalanin und/oder Tyrosin zwischen 0,002 und 0,009 beträgt.
3. Diätetisches Nährmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis (a) 50 bis 90 und/oder das Verhältnis (b) 30 bis 50 beträgt.
4. Diätetisches Nährmittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich nicht-essentielle Aminosäuren in folgenden Molmengen enthält:
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