EA025735B1 - Способ лечения портальной гипертензии с использованием l-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата - Google Patents
Способ лечения портальной гипертензии с использованием l-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата Download PDFInfo
- Publication number
- EA025735B1 EA025735B1 EA201171396A EA201171396A EA025735B1 EA 025735 B1 EA025735 B1 EA 025735B1 EA 201171396 A EA201171396 A EA 201171396A EA 201171396 A EA201171396 A EA 201171396A EA 025735 B1 EA025735 B1 EA 025735B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phenylacetate
- ornithine
- administration
- subject
- phenylbutyrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 85
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 171
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 62
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 61
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 title claims description 61
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims description 58
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 45
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 title claims description 45
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 114
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 47
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 30
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 29
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 22
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 22
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 19
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 19
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims description 15
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 claims description 15
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 15
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 claims description 14
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 13
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 claims description 6
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 claims description 5
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 claims description 5
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 abstract description 19
- LRSYFEZBIMVWRY-VWMHFEHESA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;2-phenylacetic acid Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 LRSYFEZBIMVWRY-VWMHFEHESA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 40
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 40
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 38
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 37
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 31
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 28
- -1 nthropoids Species 0.000 description 27
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 20
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 19
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 17
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 102000003727 Caveolin 1 Human genes 0.000 description 14
- 108090000026 Caveolin 1 Proteins 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 12
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 9
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 7
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 7
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 6
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 6
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N N(g)-dimethylarginine Chemical compound CN(C)C(\N)=N\CCC[C@H](N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 4
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000009193 Caveolin Human genes 0.000 description 3
- 108050000084 Caveolin Proteins 0.000 description 3
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 3
- JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N N(2)-phenylacetyl-L-glutamine Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 208000006503 Amebic Liver Abscess Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 208000003609 Bile Duct Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 206010067276 Cytotoxic oedema Diseases 0.000 description 2
- 102000016503 Dimethylarginine dimethylaminohydrolases Human genes 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010063741 Hepatic amoebiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 206010051081 Nodular regenerative hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 108010048054 dimethylargininase Proteins 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000005452 Acute intermittent porphyria Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010051810 Angiomyolipoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000007257 Budd-Chiari syndrome Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 206010052770 Coma states Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- 102100021765 E3 ubiquitin-protein ligase RNF139 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014096 Echinococciasis Diseases 0.000 description 1
- 208000009366 Echinococcosis Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007300 Fibrolamellar hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019713 Hepatic vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 101000794024 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001106970 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF139 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000003803 Inflammatory myofibroblastic tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010068331 Inflammatory pseudotumour Diseases 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035854 N(G),N(G)-dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050006009 N(G),N(G)-dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012215 Ornipressin Proteins 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007720 Plasma Cell Granuloma Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 206010036182 Porphyria acute Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101150035628 Serpine1 gene Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000035345 Spontaneous Perforation Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 108010010056 Terlipressin Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000006288 Vascular Tissue Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000037084 Viral Human Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 235000019606 astringent taste Nutrition 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000021033 autosomal dominant polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 201000007192 granulomatous hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000010651 grapefruit oil Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000845 liver adenoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000001118 melena Diseases 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020140 mesenchymal hamartoma Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940063559 methacrylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005064 nitric oxide mediated signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004571 ornipressin Drugs 0.000 description 1
- MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N ornipressin Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 208000028589 polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 229960003813 terlipressin Drugs 0.000 description 1
- BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N terlipressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN)CSSC1 BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000003600 vasopressic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Описаны способы лечения и/или предотвращения портальной гипертензии и/или восстановления функции печени с помощью L-орнитинфенилацетата.
Description
В некоторых воплощениях описаны способы лечения портальной гипертензии у субъекта, предусматривающие введение субъекту Ь-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, в результате чего происходит ослабление портальной гипертензии.
В некоторых воплощениях описаны способы замедления или уменьшения вероятности возникновения портальной гипертензии у субъекта, предусматривающие введение субъекту Ь-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, и, таким образом, замедления возникновения портальной гипертензии.
В определенных воплощениях описаны способы восстановления функции печени у субъекта, имеющего недостаточность функции печени, предусматривающие введение субъекту Ь-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, в результате чего происходит улучшение функции печени.
В определенных воплощениях описаны способы лечения варикозного кровотечения у субъекта, страдающего портальной гипертензией, предусматривающие введение субъекту Ь-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, в результате чего происходит уменьшение варикозного кровотечения.
В определенных воплощениях описаны способы лечения асцита у субъекта, страдающего портальной гипертензией, предусматривающие введение субъекту Ь-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, в результате чего происходит уменьшение проявлений асцита.
В определенных воплощениях описаны способы защиты от повреждения головного мозга у пациента с острой печеночной недостаточностью, при этом указанные способы включают идентификацию пациента как такового, страдающего от острой печеночной недостаточности, и введение указанному пациенту Ь-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, в результате чего уменьшается вероятность того, что у такого пациента будет развиваться процесс повреждения головного мозга. В некоторых воплощениях указанное введение осуществляют сразу же после указанной идентификации. В определенных воплощениях дополнительно подключают лечение острой печеночной недостаточности. В некоторых воплощениях указанное лечение включает трансплантацию печени. Некоторые из воплощений дополнительно включают в себя лечение осложнения, вызванного острой печеночной недостаточностью. В некоторых воплощениях осложнение включает варикозное кровотечение.
В определенных воплощениях субъект страдает портальной гипертензией. В некоторых воплощениях субъект с портальной гипертензией страдает заболеванием печени, таким как цирроз. В определенных воплощениях субъект страдает заболеванием печени. В некоторых воплощениях субъект с заболеванием печени страдает также портальной гипертензией. В определенных воплощениях заболевание печени является хроническим заболеванием печени (например, цирроз) или острой печеночной недостаточностью. В определенных воплощениях лечение портальной гипертензии достигается путем снижения уровня провоспалительных цитокинов у субъекта. В определенных воплощениях лечение портальной гипертензии достигается путем повышения активности эндотелиальной синтазы окиси азота. В некоторых воплощениях Ь-орнитин и фенилацетат вводят в виде Ь-орнитинфенилацетата. В определенных воплощениях субъекту отдельно вводят физиологически приемлемые соли Ь-орнитина и по меньшей мере
- 1 025735 одно из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата. В определенных воплощениях Ьорнитин вводят в виде свободной мономерной аминокислоты или ее физиологически приемлемой соли. В определенных воплощениях по меньшей мере одно из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, вводят в виде фенилацетата натрия или фенилбутирата натрия. В некоторых воплощениях введение является пероральным, внутривенным, внутрибрюшинным, внутрижелудочным или внутрисосудистым введением. В определенных воплощениях улучшение функции печени способствует уменьшению портальной гипертензии. В некоторых воплощениях улучшение функции печени включает увеличение кровоснабжения (перфузии) печени. В определенных воплощениях доза вводимого Ь-орнитина и фенилацетата или фенилбутирата составляет от 20 до 40 г.
Краткое описание графического материала
Фиг. 1Ά-Ό. Экспрессия ФНО-α в плазме и в головном мозге. Показано, что, по сравнению с ложнооперированными контрольными животными, происходило А) значительное повышение ФНО-α в плазме у крыс, которым накладывали лигатуру на желчный проток (крысы ВЭБ, Ы1е бис! ПдаОоп) (*р<0,05), которое заметно увеличивалось в результате введения липополисахарида (ЬР8) (##р<0,01) и улучшалось при проведении лечения Ь-орнитином, фенилацетатом (ОР, Ь-огийте, рйеиу1асе1а1е); В) значительное повышение ФНО-α в головном мозге у крыс ВИЬ (*р<0,05), которое заметно увеличивалось в результате введения ЬР§ (#р<0,05) и улучшалось при проведении лечения ОР ($р<0,05); С) близкое к достоверному повышение 1Ь-б в плазме у крыс ВИЙ, которое увеличивалось в результате введения ЬР§ (##р<0,01); и Ό) несмотря на сходные тенденции изменения концентраций 1Ь-б в головном мозге у крыс ВИЬ и проведения лечения под действием ОР, достоверность результатов достигнута не была.
Фиг. 2А-В. Экспрессия ίΝΟδ и ПРкВ в головном мозге. Показано, что, по сравнению с ложнооперированными контрольными животными, происходило А) значительное повышение экспрессии белка ίΝΟδ в головном мозге у крыс ВИЬ (***р<0,01), улучшающееся при введении ОР ($р<0,01); и В) значительное повышение ΝΡ1<Ε у крыс ВИЬ (***р<0,05), улучшающееся при введении ОР ($$$р<0,01). Полученные данные ассоциировались со значительным снижением артериального и мозгового ΤΝΡα, 1Ь1Ь и 1Ь-б у животных, которым проводили лечение под действием ОР.
Фиг. 3А-В. Уровни ФНО-α в плазме и в головном мозге. Показано, что, по сравнению с ложнооперированными контрольными животными, происходило А) значительное повышение уровня ФНО-α в головном мозге у крыс ВЭБ, которое было обратимо после введения ОР; и В) значительное повышение уровня ФНО-α в плазме крыс ВЭБ, которое также было обратимо после введения ОР.
Фиг. 4А-С. Активность и экспрессия белка еNΟδ и экспрессия белка ίΝΟδ. Показано, что, по сравнению с ложно-оперированными контрольными животными, происходило А) значительное снижение активности еNΟδ у крыс ВЭБ, которое оказывалось обратимым в результате введения ОР; В) повышение экспрессии белка еNΟδ у крыс ВИЬ; и С) значительное повышение экспрессии белка ίΝΟδ у крыс ВИЬ.
Фиг. 5А-С. Экспрессия ΑΌΜΑ плазмы и экспрессия церебрального белка кавеолина-1. Показано, что по сравнению с ложно-оперированными контрольными животными, происходило А) значительное повышение ΑΌΜΑ [асимметричного диметиларгинина] плазмы у крыс ВЭБ, которое недостоверно снижалось после введения ОР; В) значительное повышение ΑΌΜΑ плазмы в гомогенатах мозга крыс ВЭБ, которое достоверно снижалось после введения ОР; и С) значительное повышение уровня экспрессии церебрального белка кавеолина-1 у крыс ВЭБ, которое оказывалось обратимым в результате введения ОР.
Фиг. бА-С. Экспрессия и активность церебрального белка ΌΌΑΗ-1 и ΌΌΑΗ-2. Показано, что, по сравнению с ложно-оперированными контрольными животными, происходило А) значительное снижение экспрессии церебрального белка ΌΌΑΗ-1 [диметиларгинин-диметиламиногидролаза]) у крыс ВЭБ, которое оказывалось обратимым в результате введения ОР; В) значительное повышение экспрессии церебрального белка ΌΌΑΗ-2 у крыс ВЭБ, которое оказывалось обратимым в результате введения ОР; и С) значительное повышение активности ΌΌΑΗ в головном мозге крыс ВЭБ, которое оказывалось обратимым в результате введения ОР.
Фиг. 7Α-Ρ. Активность и экспрессия белка еNΟδ, экспрессия белка ΌΌΑΗ-1, ОТЕВ, печеночного кавеолина-1, и портальное давление: Показано, что, по сравнению с ложно-оперированными контрольными животными, происходило А) значительное снижение активности еNΟδ у крыс ВИЙ, которое оказывалось обратимым в результате введения ОР; В) значительное повышение экспрессии белка еNΟδ, которое также оказывалось обратимым в результате введения ОР; С) значительное повышение экспрессии белка ΌΌΑΗ-1 у крыс ВИЙ, которое оказывалось обратимым в результате введения ОР; Ό) значительное повышение экспрессии белка NΡкВ у крыс ВЭБ, и указанное повышение существенно снижалось в результате введения ОР; Е) значительное повышение экспрессии белка кавеолина-1 у крыс ВЭБ, и указанное повышение существенно снижалось в результате введения ОР; и Р) повышение портального давления у крыс ВЭБ, и введение ОР приводило к 30% снижению портального давления.
Подробное описание изобретения
Определения
Используемый здесь термин субъект относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Животное включает холоднокровных и теплокровных позвоночных и
- 2 025735 беспозвоночных, таких как рыбы, моллюски, рептилии и, в частности, млекопитающие. Млекопитающее включает, не ограничиваясь перечисленным, мышей; крыс; кроликов; морских свинок; собак; кошек; овец; коз; коров; лошадей; приматов, таких как обезьяны, шимпанзе и человекообразные обезьяны, и, в частности, человека.
Используемый здесь термин пациент относится к субъекту, который подвергается лечению, проводимому профессиональным врачом, например, доктором медицины (то есть доктором аллопатической медицины или доктором остеопатической медицины) или ветеринарным врачом, с целью достижения выздоровления или по меньшей мере улучшения состояния, вызываемого конкретным заболеванием или расстройством, или же прежде всего с целью предупреждения возникновения заболевания или расстройства.
Используемый здесь термин введение или вводить относится к способу введения дозировки фармацевтически активного ингредиента позвоночному.
Используемая здесь дозировка относится к количеству терапевтического средства, вводимого пациенту.
Используемая здесь дневная доза относится к общему количеству терапевтического средства, вводимого пациенту в день.
Используемый здесь термин терапевтическое средство означает вещество, которое эффективно в лечении заболевания или состояния.
Используемое здесь терапевтически эффективное количество или фармацевтически эффективное количество означает количество терапевтического средства, которое обладает терапевтическим эффектом. Дозировки фармацевтически активного ингредиента, которые применимы для лечения, являются терапевтически эффективными количествами. Таким образом, используемое здесь терапевтически эффективное количество означает такие количества терапевтического средства, которые вызывают требуемый терапевтический эффект, оцениваемый по результатам клинических испытаний и/или исследований на животных моделях заболеваний человека.
Используемый здесь термин терапевтический эффект связан с ослаблением в некоторой степени одного или нескольких из симптомов заболевания или расстройства. Например, терапевтический эффект может наблюдаться на уровне уменьшения субъективного дискомфорта, о котором сообщает субъект (например, уменьшение дискомфорта, которое отмечает сам пациент при анкетировании).
Аббревиатуры
ВПЬ=лигатура желчного протока (Ы1е бис! йдайои);
ОР=орнитин, фенилацетат;
ЬР8=липополисахарид;
1НО§=индуцибельная синтаза окиси азота; еЫО8=эндотелиальная синтаза окиси азота.
Портальная гипертензия
Портальная гипертензия представляет собой повышение давления внутри портальной вены (вены, которая переносит кровь от пищеварительных органов к печени). Основные симптомы и осложнения портальной гипертензии включают, но не ограничены перечисленным, желудочно-кишечное кровотечение, например, черный дегтеобразный стул или кровь в стуле, или кровавая рвота в результате спонтанного прободения и кровотечения из варикозно расширенных вен; асцит, например, накопление жидкости в брюшной полости; энцефалопатию, например, спутанность сознания и беспамятство, вызванные слабым функционированием печени и оттоком крови от печени; а также сниженные уровни тромбоцитов или пониженное количество лейкоцитов.
Портальная гипертензия может быть симптомом или результатом состояния, лежащего в ее основе (например, расстройства печени), и, следовательно, субъект может иметь портальную гипертензию, которая ассоциирована с одним или несколькими состояниями. В некоторых воплощениях портальная гипертензия ассоциирована с заболеванием печени.
Неограничивающие примеры заболеваний печени включают внутрипеченочный холестаз (синдром Алажиля, билиарный цирроз печени), ожирение печени (алкогольное ожирение печени, синдром Рейе, или синдром Рея), тромбоз печеночных вен, гепатолентикулярную дегенерацию, гепатомегалию, абсцесс печени (амебный абсцесс печени), цирроз печени (алкогольный, билиарный и экспериментальный), алкогольные болезни печени (ожирение печени, гепатит, цирроз), паразитарные заболевания (действующий на печень эхинококкоз, фасциолез, амебный абсцесс печени), желтуху (гемолитическая, гепатоцеллюлярная и холестатическая), холестаз, портальную гипертензию, гипертрофию печени, асцит, гепатит (алкогольный гепатит, гепатит, связанный с животными), хронический гепатит (аутоиммунный, гепатит В, гепатит С, гепатит Ό, индуцированный лекарственными средствами), токсический гепатит, вирусный гепатит человека (гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит Ό, гепатит Е), болезнь Вильсона, гранулематозный гепатит, вторичный билиарный цирроз, печеночную энцефалопатию, варикозное расширение вен, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, печеночно-клеточную ангиому, гемангиому, желчные камни, печеночную недостаточность (печеночная энцефалопатия, острая печеночная недостаточность) и новообразования печени (ангиомиолипома, обызвествленные метастазы в
- 3 025735 печень, метастазы в кистозную печень, эпителиальные опухоли, фиброламеллярная гепатокарцинома, фокальная нодулярная гиперплазия печени, аденома печени, гепатобилиарная кистозная аденома, гепатобластома, печеночно-клеточная карцинома, гепатома, рак печени, печеночная гемангиоэндотелиома, мезенхимальная гамартома, мезенхимальные опухоли печени, нодулярная регенеративная гиперплазия, доброкачественные опухоли печени (кисты печени [простые кисты, поликистозная болезнь печени, гепатобилиарная цистаденома, киста общего желчного протока], мезенхимальные опухоли [мезенхимальная гамартома, инфантильная гемангиоэндотелиома, гемангиома, печеночная пурпура, липомы, воспалительная псевдоопухоль, смешанные опухоли], эпителиальные опухоли [опухоли эпителия желчного протока (гамартома желчного протока, аденома желчного протока), печеночная (аденома, фокальная нодулярная гиперплазия, нодулярная регенеративная гиперплазия)], злокачественные опухоли печени [гепатоцеллюлярная, гепатобластома, печеночно-клеточная карцинома, холангиогенная, холангиоцеллюлярная карцинома, цистаденокарцинома, опухоли кровеносных сосудов, ангиосаркома, саркома Капоши, гемангиоэндотелиома, другие опухоли, эмбриональная саркома, фибросаркома, злокачественная лейомиома, рабдомиосаркома, карциносаркома, тератома, карциноид, сквамозная раковая опухоль, первичная лимфома]), печеночную пурпуру, порфирию эритро-гепатическую, печеночную порфирию (острая перемежающаяся порфирия, хроническая гематопорфирия), синдром Цельвегера). В некоторых воплощениях печеночным расстройством является гепатит, цирроз, холестаз или печеночная недостаточность. В некоторых воплощениях субъект, страдающий от заболевания печени, имеет печеночную энцефалопатию.
В определенных воплощениях портальная гипертензия ассоциирована с хроническим заболеванием печени. В некоторых воплощениях хроническим заболеванием печени является цирроз. При циррозе рубцовая ткань препятствует току крови через печень, что вследствие этого приводит к портальной гипертензии. Повышенное давление в портальной вене вызывает развитие расширения вен (варикозное расширение вен), идущих поперек пищевода и желудка, в обход блокады. Давление при варикозном расширении вен повышается, и может произойти прободение. В некоторых воплощениях ослабление портальной гипертензии уменьшает вероятность возникновения печеночной энцефалопатии.
Портальная гипертензия может быть вызвана также тромбозом или тромбообразованием в портальной вене. Портальная гипертензия у человека и лабораторных животных может быть ассоциирована с гиперкинетической циркуляцией, вазодилятацией на участках, относящихся к внутренним органам, и со спленомегалией. Спленомегалия может приводить к весьма значительной панцитопении.
Лечение портальной гипертензии
В определенных воплощениях Ь-орнитин вводят субъекту совместно с фенилацетатом или фенилбутиратом для лечения и/или предупреждения портальной гипертензии. В некоторых воплощениях Ьорнитин вводят субъекту совместно с фенилацетатом или фенилбутиратом, с тем, чтобы отдалить возникновение портальной гипертензии или уменьшить вероятность ее возникновения. В определенных воплощениях лечение приводит к восстановлению функции печени (например, к увеличению кровоснабжения печени) и, таким образом, улучшает состояние при портальной гипертензии. В некоторых воплощениях функция печени восстанавливается частично. В определенных воплощениях функция печени восстанавливается полностью. Восстановление функции печени (например, увеличение кровоснабжения печени) может быть определено в результате одного или нескольких из следующих измерений: проведения аланин-трансаминазного теста (АЬТ), аспартат-аминотрансферазного теста (ΑδΤ), альфаглутатион-§-трансферазного теста (ΟδΤ), альбуминового теста (АЬ), определения протромбинового времени и определения суммарных баллов (например, оценка тяжести печеночной недостаточности, согласно классификации С1й1й в модификации Рид1). Кроме того, гемодинамика печени может быть измерена путем детекции печеночного тока крови и/или портального давления.
В некоторых воплощениях совместное введение Ь-орнитина с фенилацетатом или фенилбутиратом приводит к модуляции активности эндотелиальной синтазы окиси азота (οΝΟδ) и, следовательно, к излечению или улучшению одного или нескольких симптомов, ассоциированных с пониженной активностью οΝΟδ. В некоторых воплощениях пониженная активность βΝΟδ ассоциирована с повышением уровня эндогенных ингибиторов синтазы окиси азота, включая кавеолин-1 и асимметричный диметиларгинин (АЭМА). В некоторых воплощениях пониженная активность βΝΟδ ассоциирована с повышением ΝΡΚΒ. В некоторых воплощениях пониженная активность οΝΟδ ассоциирована с повышением содержания аммиака. В некоторых воплощениях пониженная активность οΝΟδ ассоциирована с заболеванием печени, включая хроническое заболевание печени (например, цирроз) и острую печеночную недостаточность. В некоторых воплощениях совместное введение используется для лечения воспаления печени. В некоторых воплощениях совместное введение используется для улучшения функции систем органов, которые нарушают передачу сигналов окиси азота при заболеваниях печени (например, при циррозе).
В определенных воплощениях совместное введение используется для снижения уровня провоспалительных цитокинов, что дополнительно способствует излечению или уменьшению вероятности возникновения портальной гипертензии. В определенных воплощениях портальную гипертензию предотвращают у пациентов с имеющимся у них хроническим заболеванием печени, таким как цирроз, путем введения указанной комбинации. Таким образом, в определенных воплощениях указанную комбинацию вводят пациенту с хроническим заболеванием печени, имеющему также портальную гипертензию. В оп- 4 025735 ределенных воплощениях совместное введение используется для частичного или полного восстановления функции печени.
Не желая связывать себя какой бы то ни было конкретной теорией, авторы изобретения, тем не менее, полагают, что в определенных воплощениях совместное введение предотвращает или облегчает состояние портальной гипертензии через воздействие на пути, участвующие в воспалении. В определенных воплощениях снижение уровня воспалительных цитокинов и/или ίΝΘδ (индуцибельной синтазы окиси азота) приводит к частичному или полному восстановлению функции печени и излечению портальной гипертензии.
Ь-орнитин и фенилацетат или фенилбутират можно вводить раздельно или в составе единой дозированной формы. В одном из воплощений указанную комбинацию вводят в виде Ь-орнитина с солью фенилацетата или в виде раствора Ь-орнитина с солью фенилацетата.
Различные формы композиции Ь-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата (или солей фенилацетата) и фенилбутирата, описаны в публикации патента США № И8 2008/0119554 и в патентной заявке США № 12/753763, поданной 2 апреля 2010 г., которые в полном объеме включены в настоящее описание в виде ссылок. В некоторых воплощениях Ь-орнитин и фенилацетат представлены и/или вводятся в виде Ь-орнитинфенилацетата или его физиологически приемлемой соли. В некоторых воплощениях Ь-орнитин представлен и/или вводится в виде свободной мономерной аминокислоты или ее физиологически приемлемой соли. В некоторых воплощениях по меньшей мере одно из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, представлено и/или вводится в виде фенилацетата натрия или фенилбутирата натрия. В некоторых воплощениях субъекту вводят физиологически приемлемую соль Ь-орнитина и физиологически приемлемую соль по меньшей мере одного из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата.
Защита от повреждения головного мозга
В других воплощениях Ь-орнитин совместно с фенилацетатом или фенилбутиратом вводят субъекту с острой печеночной недостаточностью или с острой декомпенсацией печени у субъектов с хроническим заболеванием печени для защиты от повреждения головного мозга. В некоторых воплощениях указанную комбинацию вводят профилактически субъекту, у которого есть риск развития острой печеночной недостаточности (например, субъекту с передозировкой таленола, у которого еще не развилась острая печеночная недостаточность), или субъекту с хроническим заболеванием печени без острой декомпенсации печени. Не желая связывать себя какой бы то ни было конкретной теорией, авторы изобретения, тем не менее, полагают, что в определенных воплощениях раннее введение Ь-орнитина с фенилацетатом или фенилбутиратом пациенту с острой печеночной недостаточностью или с острой декомпенсацией печени может предотвратить развитие повреждения головного мозга через обусловленную ими супрессию путей, участвующих в воспалении, как было описано здесь выше.
Соответственно, в определенных воплощениях Ь-орнитин вводят совместно с фенилацетатом или фенилбутиратом перед или непосредственно после диагностирования острой печеночной недостаточности или острой декомпенсации печени, независимо от дальнейшего курса лечения, который может включать трансплантацию печени. В определенных воплощениях такое раннее введение предотвращает варикозное кровотечение, возникновение энцефалопатии, возникновение повышенного внутричерепного давления, наступление комы, необходимость в интубации и интенсивной 1Си-терапии и ослабляет или вызывает обратное развитие гипераммониемии, и, таким образом, обеспечивает защиту от повреждения головного мозга, вызываемого такими осложнениями.
Фармацевтические композиции
В другом аспекте настоящее описание связано с фармацевтической композицией, содержащей физиологически приемлемые поверхностно-активные вещества, носители, разбавители, эксципиенты, сглаживающие вещества, суспендирующие вещества, вещества, образующие пленку, и вспомогательные покрывающие средства, или их сочетание; а также описанное здесь соединение. Приемлемые носители или разбавители для терапевтического применения известны специалистам в фармацевтической области и описаны, например, в справочнике РспипдЮп'х Рйагтасеибса1 Зс1спес5. 181Н Еб., Маек РиЪйкЫид Со., Еа81ои, РА (1990), который в полном объеме включен в настоящее описание в виде ссылки. В указанную фармацевтическую композицию могут быть привнесены консерванты, стабилизаторы, красители, подсластители, ароматизирующие вещества, вкусовые добавки и пр. Например, в качестве консервантов могут быть добавлены бензоат натрия, аскорбиновая кислота и сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты. Кроме того, могут быть использованы антиоксиданты и суспендирующие вещества. В различных воплощениях в качестве поверхностно-активных веществ могут быть использованы спирты, сложные эфиры, сульфатированные алифатические спирты и пр.; сахароза, глюкоза, лактоза, крахмал, кристаллическая целлюлоза, маннит, легкий безводный силикат, алюминат магния, магния метасиликата алюминат, искусственный силикат алюминия, карбонат кальция, кислый карбонат натрия, вторичный кислый фосфорнокислый кальций, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза и пр. могут быть использованы в качестве эксципиентов; стеарат магния, тальк, гидрогенизированное масло и пр. могут быть использованы в качестве сглаживающих веществ; кокосовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, соя могут быть использованы в качестве суспендирующих веществ или смазывающих веществ;
- 5 025735 ацетатфталат целлюлозы как производное углевода, такого как целлюлоза или сахар, или сополимер метилацетата и метакрилата как поливинильное производное могут быть использованы в качестве суспендирующих веществ; и смягчители, такие как сложные эфиры фталиевой кислоты и пр., могут быть использованы в качестве суспендирующих веществ.
Орнитин и фенилацетат и/или фенилбутират могут быть составлены для введения в составе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Орнитин и фенилацетат и/или фенилбутират могут быть составлены в виде лекарственного средства со стандартным фармацевтически приемлемым носителем (носителями) и/или эксципиентом (эксципиентами), как это обычно делается в фармацевтической области. Точная природа композиции будет зависеть от нескольких факторов, включая требуемый путь введения. Обычно орнитин и фенилацетат и/или фенилбутират составляют в композицию для перорального, внутривенного, внутрижелудочного, внутрисосудистого или внутрибрюшинного введения.
Термин фармацевтическая композиция относится к смеси соединения или соединений, описанных здесь выше, с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения (соединений) в организм. В данной области существует множество технологий введения соединения, включая, но не ограничиваясь перечисленным, пероральное введение, введение в виде инъекции, аэрозольное, парентеральное и местное введение.
Фармацевтические композиции могут быть получены также в результате реакции соединения (соединений) с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и пр.
Термин носитель означает химическое соединение, которое облегчает встраивание соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) является обычно используемым носителем, поскольку он облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями организма.
Термин разбавитель означает разбавленное в воде химическое соединение, которое будет способствовать растворению представляющего интерес соединения, а также будет способствовать стабилизации биологически активной формы указанного соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используют в данной области в качестве разбавителей. Одним из используемых обычно забуференных растворов является забуференный фосфатом физиологический раствор, поскольку он имитирует солевые условия человеческой крови. Поскольку буферные соли могут контролировать рН раствора при низких концентрациях, забуференный разбавитель редко модифицирует биологическую активность соединения.
Термин физиологически приемлемый означает носитель или разбавитель, который не аннулирует биологическую активность и свойства соединения.
Описанные здесь фармацевтические композиции могут быть введены человеку-пациенту как таковые или в виде фармацевтических композиций, в которых они смешаны с другими активными ингредиентами, в качестве комбинированной терапии, или с подходящими носителями или эксципиентами. Технологии составления и введения описанных здесь соединения или комбинации соединений можно найти в руководстве Кеттд1ои'8 РЬагтасеийса1 Зс1епсе8, Маск РиЪГОЫпд Со., Еа81оп, РА, 181Ь ейШоп, 1990.
В некоторых воплощениях предусмотрено описанное здесь соединение (соединения) или комбинация соединений в составе дозированных форм в виде таблеток, таблеток с пленочным покрытием, капсул, таблеток в форме капсул, пилюль, желатиновых капсул, гранул, бусинок или драже. Предпочтительно, чтобы описанные здесь композиции могли соответствовать качествам, благоприятствующим процессу изготовления лекарственных средств, включая, например, но не ограничиваясь перечисленным, быстрые скорости прессования таблеток, уменьшенную силу компрессии, уменьшенные усилия выталкивания, однородность гомогенизации, стандартное содержание, равномерное распределение красителя, ускоренное время разрыхления, быстрое растворение, низкую сыпучесть (предпочтительна для последующих процессов, таких как упаковка, погрузка, комплектация и упаковка, и т.п.) и физические характеристики дозированной формы (например, масса, твердость, толщина, сыпучесть), с небольшими вариациями.
Соединение (соединения) или комбинацию описанных здесь соединений можно легко составить, например, путем комбинирования веществ лекарственного средства с любым подходящим фармацевтически приемлемым эксципиентом (эксципиентами), например, но не ограничиваясь перечисленным, со связующими веществами, разбавителями, разрыхлителями, смазывающими веществами, наполнителями, носителями, покрывающими слоями, глидантами, ароматизаторами, окрашивающими добавками и пр., как указано выше. Такие композиции могут быть получены для хранения и для последующей обработки.
Эксципиенты
Приемлемые эксципиенты для терапевтического применения хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в руководствах РЬагтасеийса1 Ехс1р1еп18, 51Н ейЫоп (Каутопй С. Коте, Раи1 1. ЗЬе8кеу апй Уап С. О^еп, еЙ8. 2005), и Кеттдоп: ТЬе Зс1епсе апй Ргасйсе оГ РЬаттасу, 2181 ейЫоп (Ырршсой ^ЬЬат8 & ХУНки^ 2005), каждое из которых в полном объеме включено в настоящее описание в виде ссылки. Термин материал носителя или эксципиента может означать здесь любое вещество, которое как таковое не является терапевтическим средством и которое используется в качестве носителя и/или разбавителя и/или адъюванта, или наполнителя для доставки терапевтического средства субъ- 6 025735 екту, или добавляется в фармацевтическую композицию для улучшения ее свойств, связанных с доставкой или хранением, или для того, чтобы облегчить ее внедрение для применения, или чтобы облегчить составление единичной дозировки композиции в виде дискретного продукта, такого как капсула, таблетка, покрытая пленкой таблетка, пилюля, желатиновая капсула, гранула, бусинка или пр., подходящее для перорального введения. Эксципиенты могут включать, в порядке иллюстрации, но не для ограничения, разбавители, разрыхлители, связующие вещества, увлажнители, полимеры, вещества, способствующие скольжению, глиданты, вещества для поверхностного покрытия, подсластители, солюбилизирующие вещества, добавляемые для маскировки или нейтрализации неприятного вкуса или запаха, ароматизаторы, красители, отдушки и вещества, добавляемые для улучшения внешнего вида композиции.
Композиции и составы могут включать в себя любые другие средства, которые обеспечивают улучшенные условия для перевозки, доставки, толерантности и пр. Указанные композиции и составы могут включать в себя, например, порошки, пасты, желе, воски, масла, липиды, содержащие липид (катионный или анионный) везикулы (такие как липофектин™), ДНК-конъюгаты, безводные абсорбирующие пасты, эмульсии масло-в-воде и вода-в-масле, эмульсии карбовакс (полиэтиленгликоли разных молекулярных весов), полутвердые гели, а также полутвердые смеси, содержащие карбовакс.
Любая из указанных выше смесей может быть подходящей для лечения и терапии, согласно описанному выше, при условии, что активный ингредиент в композиции не подвержен инактивации под действием компонентов состава, и что указанный состав физиологически совместим и приемлем для конкретного пути введения. См. также Ва1бпск Р. Ркаттасеикса1 οχοίρίοηΐ беуе1ортеп1: 1ке пееб ίοτ ргескшса1 дшбапсе. Реди1. Тох1со1. Ркагтасо1. 32(2): 210-8 (2000), Скагтап νΝ Πρίάδ, НрорЫНс бтидк, аиб ога1 бгид беПуегу-юте ететдтд сопсер®. 1. Ркагт. §ск 89(8): 967-78 (2000), а также цитируемые в указанных источниках публикации в качестве дополнительной информации, связанной с композициями, эксципиентами и носителями, хорошо известной химикам-фармацевтам.
В некоторых воплощениях один или несколько эксципиентов, или же любая комбинация перечисленных эксципиентов, может быть специфическим образом включена или исключена из описанных здесь композиций и/или способов. Специалистам в данной области должно быть понятно, что количества эксципиентов будут определяться дозой лекарственного средства и размером лекарственной формы.
Смазывающие вещества
В некоторых воплощениях в производстве определенных лекарственных форм используются смазывающие вещества. Например, смазывающее вещество будет часто использовано при производстве таблеток. В некоторых воплощениях смазывающее вещество может быть добавлено непосредственно перед стадией таблетирования и может смешиваться с композицией в течение минимального времени, с получением надлежащего диспергирования. В определенных воплощениях могут быть использованы одно или несколько смазывающих веществ. Примеры подходящих смазывающих веществ включают в себя, но не ограничены перечисленным, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, тальк, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, полимеры полиэтиленоксида (например, доступные под зарегистрированными торговыми марками СагЬо\уа.х®. в случае полиэтиленгликоля, и Ро1уох®, в случае полиэтиленоксида от компании Эо\у Скетюа1 Сотрапу, М1б1аиб, Мюк.), лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, ЭЬ-лейцин, коллоидный кремнезем и другие вещества, известные в данной области. Обычно смазывающими веществами являются стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия.
Добавки красителей
В определенных воплощениях могут быть включены также и добавки красителей. Красители могут быть использованы в количествах, достаточных для надежного визуального различения лекарственной формы. Предпочтительно, чтобы добавки красителей, одобренных для использования в лекарственных средствах (21 СРР. 74, в полном объеме включено в настоящее описание в виде ссылки), добавлялись к коммерческим композициям для различения таблеток с разной интенсивностью действия. Применение других фармацевтически приемлемых красителей и их сочетаний также входит в объем, охватываемый настоящим описанием.
Связующие вещества
Связующие вещества могут быть использованы, например, для придания композиции вяжущих свойств и, таким образом, для гарантии того, что полученная лекарственная форма остается интактной после прессования. Подходящие связующие материалы включают, но не ограничены перечисленным, микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара (включая, например, сахарозу, глюкозу, декстрозу и мальтодекстрин), полиэтиленгликоль, воски, природные и искусственные смолы, поливинилпирролидон, желатинированный крахмал, повидон, полимеры на основе целлюлозы (включая, например, гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и пр.), гидроксипропилцеллюлозу (НРС) и пр. Соответственно, в некоторых воплощениях описанные здесь композиции могут включать по меньшей мере одно связующее вещество для повышения прессуемости основного эксципиента (эксципиентов). В некоторых воплощениях связующее вещество (вещества) наносится (наносятся) путем распыления из раствора, например, путем мокрой грануляции,
- 7 025735 для усиления связующей активности.
Дезинтегрирующие средства
В некоторых воплощениях используются дезинтегрирующие средства, или разрыхлители, например, для облегчения дезинтеграции таблетки после ее введения, и обычно ими являются крахмалы, клеи, целлюлозы, альгины, смолы или поперечносшитые полимеры. Подходящие дезинтегрирующие средства включают, но не ограничены перечисленным, поперечносшитый поливинилпирролидон (РУР-ХЬ), натрия гликолят крахмал, альгиновую кислоту, метакриловую кислоту ΌΎΒ, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, калий полакрилиновый, натрия гликолят крахмал, крахмал, прежелатинизированный крахмал, кроскармеллозу натрия и пр. При необходимости фармацевтическая композиция может также содержать минорные количества нетоксичных вспомогательных материалов, таких как смачивающие или эмульгирующее вещества, рН-забуферивающие вещества и пр., например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинацетат натрия, олеат триэтаноламина, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты, и т.п.
Поверхностные покрытия
В некоторых воплощениях композиции могут включать покрытие, например, покрывающую пленку. Когда в композицию включены пленочные покрытия, покрывающие вещества могут включать, например, пленкообразующий полимер, смягчитель или пр. Поверхностные покрытия могут включать также пигменты и/или замутнители. Неограничивающие примеры пленкообразующих полимеров включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон и крахмалы. Неограничивающие примеры смягчителей включают в себя полиэтиленгликоль, трибутилцитрат, дибутилсебекат, касторовое масло и ацетилированный моноглицерид. Кроме того, неограничивающие примеры пигментов и замутнителей включают в себя железоокисные пигменты различной окраски, лаки-красители многих цветов, диоксид титана и пр.
Разбавители
В некоторых воплощениях используются разбавители, и обычно их выбирают из одного или нескольких из соединений сахарозы, фруктозы, глюкозы, галактозы, лактозы, мальтозы, инвертированного сахара, карбоната кальция, лактозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, вторичного кислого фосфорнокислого кальция, безводного вторичного кислого фосфорнокислого кальция, фармацевтически приемлемого полиола, такого как ксилит, сорбит, малтит, маннит, изомальта и глицерина, полидекстрозы, крахмала или пр., или любой их смеси.
Поверхностно-активные вещества
В некоторых воплощениях используются поверхностно-активные вещества. Применение поверхностно-активных соединений в качестве смачивающих веществ в пероральных формах лекарственных средств описано в литературе, например у Н. §исксг, Р. РисЬк, Р. Брсюсг. РНагта/сШюсНс ТсеНпокщс. 2пб сбИюи, ТЫстс 1989, р. 260. Из других статей, таких как публикации в Абуаиссб Игид Исйусгу Рс\ас\У5 (1997), 23, рр. 163-183, известно, что поверхностно-активные вещества можно использовать также, помимо прочего, и для улучшения проницаемости и биодоступности фармацевтически активных соединений. Примеры поверхностно-активных соединений включают в себя, но не ограничены перечисленным, анионные поверхностно-активные вещества, неанионные поверхностно-активные вещества, цвиттерионные поверхностно-активные вещества и их смеси. Предпочтительно, чтобы поверхностно-активные соединения были выбраны из группы, состоящей из поли(оксиэтиленового) эфира сорбита и жирной кислоты, поли(оксиэтиленового) стеарата, поли(оксиэтиленового) алкилового эфира, полигликолированного глицерида, поли(оксиэтиленового) касторового масла, эфира сорбита и жирной кислоты, полоксамера, соли жирной кислоты, соли желчной кислоты, алкилсульфата, лецитина, смешанных мицелл соли желчной кислоты и лецитина, сложного эфира глюкозы и витамина Е ТРС8 (Ό-α-токоферил-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат), лаурилсульфата натрия и пр., а также их смесей.
Г лиданты (скользящие вещества)
В определенных воплощениях используются скользящие вещества. Примеры скользящих веществ, которые могут быть использованы, включают в себя, но не ограничены перечисленным, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк и фосфат кальция или подобные им вещества, а также их смеси.
Подходящие пути введения включают, например, пероральное, ректальное введение, введение через слизистую, местное или интестинальное введение; парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, также как и интратекальные, прямые интравентрикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Описанное здесь соединение или комбинация соединений могут быть введены также в составе дозированных форм с непрерывным или контролируемым высвобождением, включая инъекцию веществ замедленного всасывания, осмотические насосы, пилюли, трансдермальные пластыри (включая электропереносные) и пр., для пролонгированного и/или синхронизированного введения, введения в импульсном режиме с предопределенной скоростью.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть изготовлены способом, который известен как таковой, например, путем обычного смешивания, растворения, грануляции, изготовления
- 8 025735 драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсуляции, захвата с помощью улавливателей или процесса изготовления таблеток.
Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут, таким образом, быть получены общепринятым способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты и вспомогательные средства, которые облегчают технологические операции с активными соединениями в составе препаратов, которые являются фармацевтически приемлемыми для применения. Собственно состав композиции зависит от выбранного пути введения. Могут быть использованы любые подходящие и хорошо известные в данной области технологии, носители и эксципиенты; например, такие, которые указаны, как было сказано выше, в руководстве Кеш1пд1ои'8 Ркагтасеийса1 Бшеисек.
Инъецируемые препараты могут быть получены в обычных формах, либо в виде жидких растворов или суспензий, либо в твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости непосредственно перед инъекцией, или же в виде эмульсий. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, физиологический раствор, декстроза, маннит, лактоза, лецитин, альбумин, глутамат натрия, цистеингидрохлорид и пр. Кроме того, в случае необходимости, инъецируемые фармацевтические композиции могут содержать минорные количества нетоксичных вспомогательных материалов, таких как смачивающие или эмульгирующие вещества, рН-забуферивающие вещества и пр. Физиологически приемлемые буферы включают, но не ограничены перечисленным, раствор Хэнкса, раствор Рингера или забуференный физиологический раствор. В случае необходимости, могут быть использованы усиливающие абсорбцию препараты (например, липосомы).
Для введения через слизистую, в композиции могут быть использованы пенетранты (проникающие вещества), в соответствии конкретно с тем барьером, который предстоит преодолеть.
Фармацевтические композиции для парентерального введения, например, посредством болюсной инъекции или непрерывной инфузии, включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть получены в виде приемлемых масляных инъецируемых суспензий. Подходящие липофильные растворители или наполнители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или другие органические масла, такие как масло соевых бобов, грейпфрутовое или миндальное масла, или же искусственные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные инъецируемые суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно, такие суспензии могут содержать также соответствующие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений, давая возможность изготавливать высококонцентрированные растворы. Составы для инъекций могут быть представлены в единичной дозированной форме, например, в ампулах, или же в контейнерах, содержащих мультидозы, с добавленными консервантами. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать средства, формирующие композицию, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в виде порошка, с тем, чтобы перед использованием его можно было бы вводить в состав с подходящим наполнителем, например, стерильной апирогенной водой.
Для перорального введения описанные здесь соединение (соединения) или комбинация соединений могут быть легко составлены путем объединения активного соединения с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области. Такие носители позволяют осуществить включение описанного здесь соединения или комбинации соединений в состав таблеток, покрывающих таблетки пленок, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, наборных капсул, гранул, бусинок, сиропов, кашиц, суспензий и пр., для перорального проглатывания подвергающимся лечению пациентом. Фармацевтические композиции для перорального применения могут быть получены путем объединения активного соединения с твердым эксципиентом, необязательного измельчения полученной смеси и превращения полученной смеси в гранулы, после добавления, в случае необходимости, соответствующих вспомогательных веществ, с получением таблеток или драже, содержащего сердцевину. Подходящими для этого эксципиентами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие, например, как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (РУР). В случае необходимости, могут быть добавлены дезинтегрирующие вещества, такие как поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Драже, содержащее сердцевину, производят с соответствующими покрытиями. Для этих целей могут быть использованы концентрированные растворы сахаров, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополевый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакирующие растворы и соответствующие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества или пигменты могут быть добавлены к покрывающим составам таблеток или драже для идентификации или для того, чтобы можно было различать разные комбинации доз активных соединений. Для этих целей могут быть использованы концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут со- 9 025735 держать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополевый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакирующие растворы и соответствующие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества или пигменты могут быть добавлены к покрывающим составам таблеток или драже для идентификации или для того, чтобы можно было различать разные комбинации доз активных соединений. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все композиции для перорального введения должны быть представлены в дозах, подходящих для такого способа введения. В некоторых воплощениях описаны составы описанных здесь соединений (соединения) или комбинаций соединений с приемлемым профилем растворения при немедленном высвобождении, а также надежный, масштабный способ производства.
Фармацевтические препараты, которые могут быть использованы для перорального введения, включают рикЬ-й1-капсулы (капсулы, вручную выдвигающиеся из упаковки), сделанные из желатина, а также твердые, герметичные капсулы, сделанные из желатина и смягчителя, такого как глицерин или сорбит. РикЬ-й1-капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в соответствующих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все композиции для перорального введения должны быть представлены в дозировках, приемлемых для такого способа введения.
В случае буккального введения композиции могут быть представлены в виде составленных обычным способом таблеток или пластинок.
Для введения путем ингаляции описанные здесь соединение или комбинация соединений обычно доставляются в виде распыляемого аэрозоля, подаваемого из спрессованных герметичных упаковок или из небулайзера с помощью соответствующего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае спрессованного распыляемого аэрозоля дозированную единицу можно определить, обеспечив клапан для доставки определенного отмеренного количества. Капсулы и картриджи, например, из желатина, для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены таким образом, чтобы они содержали порошковую смесь соединения с соответствующей порошковой основой, такой как лактоза или крахмал.
Кроме того, здесь описаны различные фармацевтические композиции, хорошо известные в области фармацевтической промышленности, для таких применений, которые включают внутриглазную, интраназальную и внутриушную доставку. Подходящие для таких применений проникающие вещества в основном известны в данной области. Фармацевтические композиции для внутриглазной доставки включают водные офтальмические растворы активных соединений в растворенной в воде форме, такие как глазные капли, или в виде геллановой камеди (8Ьеббеп е! а1., СПп. ТЬег., 23(3): 440-50 (2001)) или гидрогелей (Мауег е! а1., ОрЬ1Ьа1то1одюа, 210(2): 101-3 (1996)); в виде офтальмических мазей; офтальмических суспензий, например, микрочастиц, малых полимерных частиц, содержащих лекарственное средство, которые суспендированы в жидкой среде-носителе ПокПк А., 1. Оси1. РЬагтасо1., 10(1): 29-45 (1994)), в виде жирорастворимых композиций (А1т е! а1., Ргод. СПп. Вю1. Кек., 312: 447-58 (1989)), и микросфер (МогбепП. Тох1со1. δει., 52(1): 101-6 (1999)); а также глазные приспособления. Все указанные выше публикации в полном объеме включены в настоящее описание в виде ссылок. Подходящие для указанных случаев фармацевтические композиции чаще всего и предпочтительно составляют в виде стерильных изотонических и забуференных композиций для повышения стабильности и комфорта. Фармацевтические композиции для интраназальной доставки могут включать также капли и спреи, часто изготавливаемые для всевозможной стимуляции носовой секреции, с тем, чтобы обеспечить поддержание нормального реснитчатого механизма. Как описано в руководстве Кепипфоп'к РЬагтасеийса1 8с1епсек, 18!Ь Еб., Маск РиЪИкЬтд Со., Еак!оп, РА (1990), которое в полном объеме включено в настоящее описание в виде ссылки и хорошо знакомо специалистам в данной области, подходящие для этого фармацевтические композиции чаще всего и предпочтительно представляют собой изотонические и слегка забуференные композиции для поддержания рН в диапазоне от 5,5 до 6,5, и которые чаще всего включают противомикробные консерванты и соответствующие стабилизаторы лекарственных средств.
Фармацевтические композиции для внутриушной доставки включают суспензии и мази для местного нанесения в ухо. Обычные растворители для таких ушных композиций включают глицерин и воду.
Описанные здесь соединения (соединение) или комбинации соединений могут также входить в состав ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные вещества-основы для таких суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Помимо описанных здесь ранее композиций, описанные здесь соединения или комбинации соединений могут быть составлены также в виде депонируемого препарата. Такие композиции длительного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, описанные здесь соединение или комбинации соединений могут быть составлены также с соответствующими полимерными или гидрофобными мате- 10 025735 риалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или с ионообменными смолами, или в виде медленно растворимых производных, например, в виде медленно растворимой соли.
В случае гидрофобных соединений подходящим фармацевтическим носителем может служить система сорастворителя, содержащая бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, водорастворимый органический полимер и водную фазу. Обычно используемой системой сорастворителя является система сорастворителя νΡΌ, которая представляет собой раствор 3% вес./об. бензилового спирта, 8% вес./об. неполярного поверхностно-активного полисорбата-80™ и 65% вес./об. полиэтиленгликоля-300, доводимый до полного объема абсолютным этанолом. Разумеется, указанные соотношения системы сорастворителя можно существенно варьировать, не нарушая ее растворимости и свойств, связанных с ее токсичностью. Более того, может изменяться также идентичность компонентов системы сорастворителя: например, вместо полисорбата-80™ могут быть использованы другие низкотоксичные неполярные поверхностно-активные соединения; может варьировать относительное содержание полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль могут заменить другие биосовместимые полимеры, например, поливинилпирролидон; также как и другие сахара или полисахариды могут заменить декстрозу.
Альтернативно, могут быть использованы и другие системы доставки гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются удачными примерами наполнителей или носителей для доставки гидрофобных лекарственных средств. Могут быть использованы также и определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя и, как правило, за счет более высокой токсичности. Кроме того, указанные соединения могут быть доставлены с помощью систем с непрерывным высвобождением, таких как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтическое средство. Созданы различные вещества с непрерывным высвобождением, и такие материалы хорошо известны специалистам в данной области. Капсулы с непрерывным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение периода от нескольких недель до 100 дней и более. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента, для стабилизации белков могут быть использованы и дополнительные стратегии.
Средства, предназначенные для внутриклеточного введения, можно вводить с помощью технологий, хорошо известных рядовым специалистам в данной области. Например, такие средства могут быть инкапсулированы в липосомы. Все молекулы, присутствующие в водном растворе во время образования липосом, оказываются включенными во внутреннюю водную фазу липосом. С одной стороны, содержимое липосом защищено от внешней микросреды, а с другой стороны, поскольку липосомы сливаются с клеточными мембранами, оно эффективно доставляется в цитоплазму клеток. Липосома может быть покрыта тканеспецифичным антителом. Липосомы будут нацелены на определенные органы и будут селективно ими поглощаться. Альтернативно, низкомолекулярные гидрофобные органические молекулы могут быть непосредственно введены внутриклеточно.
В фармацевтические композиции могут быть включены дополнительные терапевтические или диагностические средства. Альтернативно, или дополнительно, фармацевтические композиции можно комбинировать с другими композициями, которые содержат другие терапевтические или диагностические средства.
Способы введения
Описанные здесь соединения (соединение) или комбинации соединений, или фармацевтические композиции могут быть введены пациенту любым из подходящих способов. Неограничивающие примеры способов введения включают в себя, помимо прочих, (а) введение через оральные пути, которые включают введение капсул, таблеток, гранул, аэрозоля, сиропа или прочих подобных форм; (Ь) введение не через оральные пути, такое как ректальное, вагинальное, интрауретральное, внутриглазное, интраназальное или внутриушное, которое включает введение в виде водной суспензии, масляного препарата или прочего, или же капельным способом, в виде аэрозоля, суппозитория, мази, притирки или т.п.; (с) введение путем инъекции, подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно, интрадермально, интраорбитально, интракапсулярно, интраспинально, интрастернально или прочим образом, включая доставку через инфузионный насос; (б) локальное введение, например, путем инъекции непосредственно в область почки или в кардиальную область, например, путем имплантации композиции пролонгированного действия; а также (е) местное введение; приведение описанного здесь соединения или комбинации соединений, в случаях, когда специалисты в данной области находят это уместным, в контакт с живой тканью.
Фармацевтические композиции, подходящие для введения, включают композиции, в которых описанное здесь соединение (соединения) или комбинации соединений содержатся в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. Терапевтически эффективное количество описанного здесь соединения или комбинации соединений, необходимое в качестве одинарной дозы, будет зависеть от пути введения, типа животного, включая человека, подвергающегося лечению, и физических характеристик специфического испытуемого животного. Указанная доза может быть специально подобрана для достижения требуемого эффекта, но она будет зависеть от таких факторов, как вес, диета, совместное лечение,
- 11 025735 и других факторов, которые известны специалистам в области медицины. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предотвращения, облегчения или смягчения симптомов заболевания или увеличения срока выживания субъекта, подвергающегося лечению. Определение терапевтически эффективного количества находится в рамках компетентности специалистов в данной области, особенно в свете приведенного здесь подробного описания.
Как должно быть понятно специалистам в данной области, эффективная ίη νίνο дозировка, которую следует вводить, и конкретный способ введения будут варьировать в зависимости от возраста, веса и вида подвергаемого лечению млекопитающего, и специфического применения, для которого используется описанное здесь соединение или комбинация соединений. Определение эффективных уровней дозировки, то есть уровней дозировки, необходимой для достижения требуемого результата, может быть осуществлено специалистом в данной области с помощью рутинных фармакологических методов. Обычно клиническое применение продуктов в отношении человека начинают с низких уровней дозировок, с повышением дозы до тех пор, пока не будет достигнут требуемый эффект. Альтернативно, могут быть использованы приемлемые исследования ίη νίΐτο с целью установления эффективнх доз и путей введения композиций, идентифицируемых описанными здесь способами с использованием установленных фармакологических методов.
Используемый здесь термин дозировка относится к суммарному количеству активных ингредиентов (например, Ь-орнитина и фенилацетата или фенилбутирата).
При исследовании животных, отличных от человека, применение потенциальных продуктов начинают с более высоких уровней дозировок, с последующим уменьшением дозы до тех пор, пока требуемый эффект уже перестанет достигаться или исчезнут побочные нежелательные эффекты. Дозировка может варьировать в широких пределах, в зависимости от требуемых эффектов и от терапевтических показаний. Обычно дозировки могут приблизительно составлять от 0,1 до 4000 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно от 80 до 1600 мг/кг веса тела. Альтернативно, дозировки, как считают специалисты в данной области, могут быть основаны и рассчитаны по площади поверхности пациента.
В зависимости от степени тяжести и реактивности состояния, подвергаемого лечению, введение доз может представлять собой также единственное введение композиции с замедленным высвобождением, с курсом лечения, длящимся от нескольких дней до нескольких недель или до тех пор, пока не будет достигнуто выздоровление или ослабление болезненного состояния. Количество композиции, которое следует вводить, будет, конечно, зависеть от многих факторов, включая конкретного субъекта, подвергаемого лечению, тяжести заболевания, способа введения, правильности предписания лечащего врача. Описанные здесь соединения или комбинация соединений могут быть введены перорально или путем инъекции в дозе от 0,1 до 4000 мг/кг веса тела пациента в день. Интервал доз для взрослого человека обычно варьирует от 1 г до 100 г/день. Таблетки или другие формы представления, обеспечиваемые в виде дискретных единиц, обычно могут содержать количество описанного здесь соединения или комбинации соединений, которое является эффективным при такой дозировке или при многократном ее введении, например, при единичных дозах, составляющих от 1 г до 60 г (например, приблизительно от 5 г до 20 г, приблизительно от 10 г до 50 г, приблизительно от 20 г до 40 г, или приблизительно от 25 г до 35 г). Предписанное количество соединения, вводимого пациенту, будет на ответственности лечащего врача. Однако используемая доза будет зависеть от целого ряда факторов, включая возраст и пол пациента, конкретное расстройство, подвергаемое лечению, и степень его тяжести. Может варьировать также и путь введения, в зависимости от состояния и степени его тяжести. Типичная доза орнитина или фенилацетата, или фенилбутирата, в зависимости от указанных параметров, составляет от 0,02 г до 1,25 г на кг веса тела, например, от 0,1 г до 0,5 г на кг веса тела. В некоторых воплощениях доза орнитина или фенилацетата, или фенилбутирата может составлять от 1 г до 100 г, например, от 10 г до 80 г, от 15 г до 60 г, от 20 г до 40 г или от 25 г до 35 г. В некоторых воплощениях орнитин и фенилацетат/фенилбутират может быть введен в весовом соотношении от 10:1 до 1:10, например, от 5:1 до 1:5, от 4:1 до 1:4, от 3:1 до 1:3, от 2:1 до 1:2 или приблизительно 1:1. Врач сможет определить требуемую дозировку орнитина и фенилацетата или фенилбутирата для любого конкретного субъекта.
Точный состав, путь введения и дозировку фармацевтических композиций описанного здесь соединения или комбинации соединений могут быть выбраны индивидуальным врачом в зависимости от состояния пациента (см., например, Ρίη§1 еΐ а1. 1975, ТЬе РЬагтасо1од1са1 ВаФ о£ ТЬегареиЬск, который включен в настоящее описание в виде ссылки, в частности, см. главу 1). Обычно диапазон доз вводимой пациенту композиции может составлять приблизительно от 0,1 примерно до 4000 мг/кг веса тела пациента. Дозировка может быть однократной или может состоять из серии, состоящей из двух или более дозировок, вводимых в курсе лечения, составляющем один или несколько дней, в зависимости от нужд пациента. В случаях, когда дозировки соединений для человека установлены по меньшей мере для некоторых состояний, в настоящем описании будет предписано использовать те же самые дозировки или дозировки, которые составляют приблизительно от 0,1% и примерно до 5000%, более предпочтительно приблизительно от 25% и примерно до 1000% от установленной дозы для человека. Когда доза для человека не установлена, как это будет иметь место в случае вновь изобретенных фармацевтических соединений, соответствующая дозировка для человека может быть выведена на основании значений ЕИ50 или ГО50,
- 12 025735 или других соответствующих значений, полученных на основании исследований ίη νίΐΓΟ или ίη νίνο, которые квалифицируются как исследования токсичности и эффективности препаратов на животных.
Следует отметить, что лечащему врачу должно быть известно, как и когда закончить, прервать или внести поправку в лечение, в зависимости от токсичности или органных дисфункций. И наоборот, лечащему врачу должно быть известно, как и когда довести лечение до более высоких уровней, если клинический ответ был неадекватным (исключающих токсичность). Величина вводимой дозы при лечении представляющего интерес расстройства будет варьировать в зависимости от тяжести подвергаемого лечению состояния и от пути введения. Тяжесть состояния может быть оценена, например, отчасти на основании стандартных методов прогностических оценок. Кроме того, доза и, возможно, частота введения доз также будут варьировать в зависимости от возраста, веса тела и реактивности индивидуального пациента. Программа, сравнимая с таковой, описанной выше, может быть использована в ветеринарной практике.
Хотя точная дозировка будет определяться в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев могут быть сделаны некоторые обобщения относительно дозировки. В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозировки могут быть рассчитаны как для свободного основания. В некоторых воплощениях композицию вводят от 1 до 4 раз в день. Альтернативно, описанная здесь композиция соединения или комбинация соединений может быть введена путем непрерывной внутривенной инфузии, предпочтительно при дозе каждого активного ингредиента, составляющей вплоть до 100 г в день. Как должно быть понятно специалистам в данной области, в определенных ситуациях может оказаться необходимым введение описанного здесь соединения в количестве, превышающем или даже значительно превышающем указанные выше предпочтительные диапазоны доз, с тем, чтобы осуществить эффективное и интенсивное лечение, в частности, агрессивных заболеваний или инфекций. В некоторых воплощениях описанное здесь соединение или комбинация соединений будет вводиться в течение некоторого периода непрерывной терапии, например, в течение недели или более или же в течение месяцев или лет.
В некоторых воплощениях режимом дозирования описанного здесь соединения (соединений) или комбинации соединений является введение в течение периода времени, где указанный период может составлять, например, по меньшей мере приблизительно от 1 недели до по меньшей мере приблизительно 4 недель, по меньшей мере приблизительно от 4 недель до по меньшей мере приблизительно 8 недель, по меньшей мере приблизительно от 4 недель до по меньшей мере приблизительно 12 недель, по меньшей мере приблизительно от 4 недель до по меньшей мере приблизительно 1б или более недель. Режим дозирования описанного здесь соединения (соединений) или комбинации соединений может соответствовать трехкратному введению в день, двукратному введению в день, ежедневному введению, введению через день, трехкратному введению в неделю, введению раз в две недели, трехкратному введению в месяц, однократному введению в месяц, непрерывному или по существу непрерывному.
В определенных воплощениях предусмотрен способ применения эффективного количества описанного здесь соединения (соединений) или комбинации соединений при лечении портальной гипертензии и/или восстановлении функции печени у пациента, предусматривающий введение указанному пациенту дозировки описанного здесь соединения (соединений) или комбинации соединений, содержащей количество, приблизительно составляющее от 1 г до примерно 100 г лекарственного средства на дозу описанного здесь соединения или комбинации соединений, перорально три раза в месяц, один раз в месяц, один раз в неделю, один раз каждые три дня, один раз каждые два дня, один раз в день, два раза в день или три раза в день, непрерывно или, по существу, непрерывно, в течение периода, необходимого для лечения.
В определенных воплощениях предусмотрен способ применения эффективного количества описанного здесь соединения (соединений) или комбинации соединений при лечении портальной гипертензии и/или восстановлении функции печени у пациента, предусматривающий введение указанному пациенту дозировки описанного здесь соединения или комбинации соединений, содержащей количество приблизительно от 0,1 мг до примерно 4000 мг лекарственного средства на килограмм веса тела на дозу описанного здесь соединения или комбинации соединений, перорально три раза в месяц, один раз в месяц, один раз в неделю, один раз каждые три дня, один раз каждые два дня, один раз в день, два раза в день или три раза в день, непрерывно или, по существу, непрерывно, в течение периода, необходимого для лечения.
Количество дозировки и интервал могут быть откорректированы индивидуально с целью обеспечения уровней активного компонента в плазме, которых достаточно для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЕС). Показатель МЕС будет варьировать для каждого соединения, но он может быть установлен на основании данных ίη νίίτο. Дозировки, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от индивидуальных характеристик и пути введения. Однако анализы ВЭЖХ или биоанализы могут быть использованы для определения концентраций в плазме.
Диапазоны доз также могут быть определены с помощью показателя МЕС. В определенных воплощениях композиции могут вводиться в режиме, который способствует поддержанию уровней в плазме выше значения МЕС в течение 10-90% времени, например, в течение 15-30%, 20-45%, 25-50%, 30-55%, 35-60%, 40-65%, 45-70%, 50-75%, 55-80%, 60-90%, 65-75%, 70-80%, 75-85%, 15-90%, 20-90%, 25-90%, 3090%, 35-90%, 40-90%, 45-90%, 50-90%, 55-90%, 60-90%, 65-90%, 70-90%, 75-90% или 80-90% времени. В
- 13 025735 некоторых воплощениях композиции могут вводиться в режиме, который способствует поддержанию уровней в плазме выше значения МЕС в течение 20-90% времени. В определенных воплощениях композиции могут вводиться в режиме, который способствует поддержанию уровней в плазме выше значения МЕС в течение 30-90% времени, в течение 40-90%, а чаще всего, в течение 50-90% времени.
В случаях локального введения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация лекарственного средства может быть не связана с концентрацией в плазме.
Количество вводимой композиции может зависеть от подвергаемого лечению конкретного субъекта, от веса субъекта, тяжести поражения, способа введения и решения лечащего врача.
Описанные здесь соединения (соединение) или комбинации соединений с помощью известных методов могут быть оценены в отношении их эффективности и токсичности. Например, токсикология описанных здесь соединений или комбинации соединений может быть установлена путем определения токсичности ίη νίίΓΟ в отношении клеточной линии, например, линии клеток млекопитающего, а предпочтительно линии клеток человека. Результаты таких исследований часто являются предсказательными в отношении токсичности на животных, таких как млекопитающие или, более конкретно, человек. Альтернативно, токсичность описанного здесь соединения или комбинации соединений на животных моделях, таких как мыши, крысы, кролики или обезьяны, может быть определена с помощью известных методов. Эффективность описанного здесь соединения или комбинации соединений может быть установлена с помощью нескольких известных способов, таких как методы ίη νίΐτο, животные модели или клинические испытания на человеке. Известные модели ίη νίΐτο существуют почти для каждого класса состояний, включая, но не ограничиваясь ими, злокачественные опухоли, сердечно-сосудистые заболевания и различного рода иммунные дисфункции. Сходным образом, для установления эффективности химических соединений в отношении лечения таких состояний могут быть использованы приемлемые животные модели. При выборе модели для определения эффективности специалисты в данной области могут воспользоваться достижениями предшествующего уровня техники для выбора соответствующей модели, дозы, а также пути и режима введения. Безусловно, клинические испытания на человеке также могут быть использованы для определения эффективности соединения в отношении организма человека.
В случае необходимости композиции могут быть представлены в упаковке или в кассетном контейнере, который может содержать одну или несколько форм дозированных единиц, содержащих активный ингредиент. Указанная упаковка может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, такую как блистерная упаковка. Указанная упаковка или кассетный контейнер могут быть снабжены инструкциями в отношении введения. Указанная упаковка или кассетный контейнер могут также быть снабжены связанной с контейнером заметкой в виде предписания правительственного учреждения, контролирующего производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, в которой будет отражено, что данный препарат одобрен указанным учреждением в виде лекарственного средства, предназначенного для введения человеку или для ветеринарного применения. Такой заметкой может быть, например, этикетка, одобренная Управлением США по контролю за продуктами и лекарствами в отношении отпускаемых по рецепту лекарственных средств, или вкладыш, уведомляющий о том, что данный продукт одобрен. Композиции, содержащие описанное здесь соединение или комбинацию соединений, составленные в совместимом фармацевтическом носителе, могут быть также получены, помещены в соответствующий контейнер и снабжены этикеткой с инструкциями в отношении лечения указанного состояния.
Эффективное количество описанного здесь соединения (соединений) или комбинации соединений может быть определено специалистом в данной области. Должно быть очевидно, что специфический уровень дозировки и частота введения дозировок для любого конкретного субъекта может варьировать и будет зависеть от различных факторов, включая активность используемого специфического соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия указанного соединения, а также вид, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета субъекта, характер и время введения, скорость экскреции, комбинация лекарственных средств и степень тяжести конкретного состояния. Предпочтительные для лечения субъекты включают животных, наиболее предпочтительно млекопитающих, таких как человек и домашние животные, например, собаки, кошки и пр., подверженные портальной гипертензии.
Таким образом, здесь описаны также фармацевтические композиции, содержащие в эффективном количестве описанное здесь соединение (соединения) или комбинации соединений и способные лечить портальную гипертензию, и содержащие также фармацевтически приемлемый наполнитель или разбавитель. Композиции, представленные в настоящем описании, могут, как описано выше, содержать также и другие терапевтические средства и могут быть составлены, например, с использованием стандартных твердых или жидких наполнителей или разбавителей, а также фармацевтических добавок того типа, который соответствует требуемому способу введения (например, эксципиентов, связующих веществ, консервантов, стабилизаторов, вкусовых добавок и т.п.), в соответствии с технологиями, которые хорошо известны в области фармацевтического производства или которые предусмотрены общепринятой фармацевтической промышленностью.
Описанное здесь соединение (соединения) или комбинации соединений могут быть введены любым подходящим способом, например, перорально, например, в виде таблеток, капсул, гранул или порошков;
- 14 025735 подъязычно; буккально; парентерально, например, подкожно, внутривенно, внутримышечно или интрастернально путем инъекции или с использованием инфузионных технологий (например, в виде стерильно инъецируемых водных или неводных растворов или суспензий); назально, например, путем распылительной ингаляции; местно, например, в виде крема или мази; или ректально, например, в виде суппозиториев; в виде композиций в однократной дозировке, содержащих нетоксические фармацевтически приемлемые наполнители или разбавители.
Описанное здесь соединение (соединения) или комбинации соединений могут быть введены, например, в виде композиций, подходящих для немедленного высвобождения или для длительного высвобождения. Немедленное высвобождение или длительное высвобождение могут быть достигнуты применением соответствующих фармацевтических композиций, содержащих соединение (соединения) или комбинации соединений, или - в частности, в случае замедленного высвобождения - с использованием таких устройств, как подкожные имплантаты или осмотические насосы.
Описанные здесь соединение (соединения) или комбинации соединений могут быть введены также липосомально. Например, активное вещество может быть использовано в композиции, такой как таблетка, капсула, раствор или суспензия, содержащей описанное здесь соединение или комбинацию соединений, или в виде композиции для местного введения для ранозаживления (содержащей от 0,01 до 5 вес.% описанного здесь соединения или комбинации соединений, от 1 до 5 обработок в день).
Описанные здесь соединение (соединения) или комбинация соединений могут быть стандартным образом объединены с физиологически приемлемым наполнителем или носителем, эксципиентом, связующим веществом, консервантом, стабилизатором, вкусовой добавкой и т.п., или с носителем для местного применения.
Описанные здесь соединение (соединения) или комбинация соединений могут быть также составлены в композиции, такие как стерильные растворы или суспензии для парентерального введения. Описанные здесь соединение или комбинация соединений могут быть объединены с физиологически приемлемым наполнителем, носителем, эксципиентом, связующим веществом, консервантом, стабилизатором и т.п., в составе единичной дозированной формы, как предусмотрено общепринятой фармацевтической практикой.
Количество активного вещества в указанных композициях или препаратах является предпочтительно таким, чтобы была получена дозировка в пределах указанной области.
Типичные композиции для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего компонента, метилцеллюлозу в качестве средства-усилителя вязкости и подсластители или вкусовые добавки, такие как те, которые известны в данной области; и таблетки с немедленным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, вторичный кислый фосфат кальция, крахмал, стеарат магния и/или лактозу, и/или другие эксципиенты, связующие вещества, добавки наполнителей, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, такие как те, которые известны в данной области. Формованные таблетки, прессованные таблетки или лиофилизированные таблетки являются примерными формами, которые могут быть использованы. Примерные композиции включают такие, которые составлены из описанного здесь соединения или комбинации соединений с быстрорастворимыми разбавителями, такими как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. В такие композиции могут быть включены также и высокомолекулярные эксципиенты, такие как целлюлозы (авицел) или полиэтиленгликоли (ПЭГ). Такие композиции могут также включать эксципиент для усиления адгезии на слизистой оболочке, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрийкарбоксиметилцеллюлоза (8СМС), сополимер малеинового ангидрида (например, Сайге/), и средства, контролирующие высвобождение, такие как полиакриловый сополимер (например, СагЬоро1 934). Смазывающие вещества, скользящие вещества, вкусовые добавки, красители и стабилизаторы также могут быть добавлены для облегчения производства и применения.
Типичные композиции для введения назального аэрозоля или ингаляции включают растворы в физиологическом растворе, который может содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для усиления биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие средства, такие как те, которые известны в данной области.
Типичные композиции для парентерального введения включают инъецируемые растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие или увлажняющие суспендирующие средства, включая синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Типичные композиции для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящий нераздражающий эксципиент, такой как масло какао, синтетические сложноэфирные глицериды или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости, с высвобождением лекарственного средства.
- 15 025735
Типичные композиции для местного введения включают носитель для местного введения, такой как Р1а5НЬа5е (минеральное масло, желатинизированное полиэтиленом). Например, описанные здесь соединение или комбинация соединений могут быть введены местно для лечения заболеваний периферических сосудов и как таковые могут быть составлены в виде крема или мази.
Описанные здесь соединение или комбинация соединений могут быть использованы отдельно или в сочетании с другими подходящими терапевтическими средствами, применимыми при лечении портальной гипертензии или при восстановлении функции печени. Например, описанные здесь соединение или комбинация соединений могут быть введены в сочетании с вазопрессивными аналогами, такими как терлипрессин, орнипрессин и вазопрессин; соматостатином и его аналогами, такими как октреотид; неселективными бета-блокаторами, такими как пропранолол и надолол; сосудорасширяющими бетаблокаторами, такими как карведилол; нитратами, такими как изосорбидмононитрат и глицеринтринитрат; и статинами, такими как аторвастатин, флувастатин, ловастатин и симвастатин.
Другие указанные выше терапевтические средства, при их применении в сочетании с описанными здесь соединением или комбинацией соединений, могут быть использованы, например, в тех количествах, которые указаны в справочнике практического врача (РЭР), или же в тех количествах, которые иным способом определяются рядовым специалистом в данной области.
Примеры
В следующих примерах более подробно описаны воплощения настоящего изобретения, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема, охватываемого настоящим изобретением.
Пример 1
В данном примере эксперименты проводились на клинически релевантных крысах, которым накладывали лигатуру на желчный проток (крысы ВИБ), которые являются крысиной моделью цирроза, у которых проявляются клинические характеристики слабовыраженного системного и мозгового провоспалительного состояния, на которое указывают повышенные уровни цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), а также слабовыраженный отек головного мозга. У крыс ВЭБ введение бактериального липополисахарида (БР8) приводит к развитию клинической ситуации, которая имитирует клиническую острую и хроническую недостаточность печени (ЛСЬР).
Показано, что у наивных крыс, в ответ на воздействие аммония с последующим внутривенным введением БР8, развивался воспалительный ответ, церебральная вазодилятация и внутричерепная гипертензия, чего не возникало у животных, которым вводили один только БР8, что указывает на важную роль аммония в примировании головного мозга в отношении повреждающего действия БР8. Происходит усиление как системного, так и мозгового воспалительного ответа, что приводит к ухудшению цитотоксического отека головного мозга, приводящего к расстройству сознания до прекоматозной/коматозной стадий.
Экспериментальные модели на животных
Было использовано тридцать четыре самца крыс 8ргадие-ОаШеу, вес тела 200-250 г. Все крысы были помещены в клетку и имели неограниченный доступ к пище и воде, с 12-часовым циклом светатемноты, при температуре 19-23°С и влажности, приблизительно составляющей 50%.
Лигатура желчного протока (ВЭБ): Крысам под действием анестезии - внутривенно (в/в) диазепам (1 мг/кг), с последующим внутримышечным введением 150 мкл/кг Нурпогт® (1ап88еп РкаттасеиБса, Ве1дшт) - накладывали лигатуру желчного протока, чтобы индуцировать билиарный цирроз.
Ложно-оперированные (зкат): Крыс под действием анестезии подвергали ложной операции. Крыс ВЭБ сажали на диету с высоким содержанием белка/аммония в течение 7 дней перед тем, как они были включены в данное исследование. Диета состояла из жидкого корма для грызунов (Вюзетуе, Ргепс1ио\уп, N1 08825, И8А) и специально изготовленной смеси, имитирующей аминокислотную композицию молекулы гемоглобина (4 г/кг/день ΝιιΙπα;·ι, Сиук, Тке №1кет1апб8), смешанной с коммерчески доступным желатином для предотвращения седиментации. Такой режим вызывает хроническую гипераммониемию.
План исследования
Эффект лечения наложившейся гипераммониемии, указывающей на наличие АСБР, изучали путем введения ОР. Через четыре недели после операции крыс ВЭБ рандомизировали на группы, получавшие внутрибрюшинно (в/б) по 3 дня подряд инъекции ОР (0,3 г/кг), мышиное химерное моноклональное анти-ФНО-а-антитело или физиологический раствор (плацебо). За три часа до завершения всем крысам ВЭБ в/б вводили 1 мг/кг ЬР8 (81дта. Роо1е, ИК). В качестве контроля, ложно-оперированным крысам в/б вводили только физиологический раствор. Исследуемыми группами были 1) ложно-оперированные (п=6), 2) ВИБ+физиологический раствор (п=6), 3) ВЭБ+БР8 (п=6) и 4) ВЭБ+0Р+БР8 (п=6).
Дополнительное исследование проводили с целью определения снижающего аммоний эффекта ОР в отношении воспалительных ответов головного мозга у крыс только с ВЭБ (не обработанных ЬР8). Через четыре недели после операции крыс ВЭБ рандомизировали на группы, получавшие внутрибрюшинно (в/б) по 3 дня подряд инъекции ОР (0,3 г/кг) и/или физиологический раствор (плацебо). В качестве контроля, ложно-оперированным крысам в/б вводили только физиологический раствор. Исследуемыми группами были 1) ложно-оперированные (п=6), 2) ВИБ+физиологический раствор (п=6) и 3) ВЭБ+0Р
- 16 025735 (п=6). Согласно протоколу, крысы имели неограниченный доступ к пище и воде в течение 3-часового периода после вмешательства и содержались при контролируемой температуре окружающей среды, после чего их умерщвляли путем обескровливания под действием анестезии - в/в Нурпогт® (200 мкл/кг), через 20 мин после в/в введения диазепама (1 мг/кг). Кровь выводили через нисходящую часть дуги аорты и немедленно вносили в очень холодные пробирки, содержащие гепарин/ЭДТА (до полного обескровливания), центрифугировали при 3120/д и 4°С, и полученную плазму собирали и хранили при -80°С до последующего анализа.
Цитокины плазмы и коры головного мозга
Образцы плазмы и коры головного мозга моментально замораживали и хранили при -80°С. Перед выполнением анализа 100 мкг коры головного мозга гомогенизировали и депротеинизировали (с помощью стеклянного гомогенизатора с тефлонным пестиком) в 300 мкл ледяного раствора буфера для лизиса клеток. После центрифугирования при 12000/д в течение 10 мин при 4°С супернатанты собирали для проведения дальнейшего исследования. После количественного определения концентрации белка, в уравновешенных образцах головного мозга и супернатантов плазмы (50 мкл) определяли уровни цитокинов (в пг/мл) методом проточной цитометрии с использованием набора су1оте1пс Ъеай аггау (СВА) компании Вес1оп И1скш8оп (ВИ™ Ъю8С1епсе8) для определения воспалительных цитокинов у крыс, в соответствии с инструкциями производителя. В их число входили провоспалительные цитокины ФНО-α и интерлейкин-6 (1Ь-6). Образцы анализировали путем измерения флуоресценции, продуцируемой бусинками СВА на системе проточной цитометрии РАС§ Сайо™ II (ВИ™ §аепсе8), и полученные данные анализировали с помощью компьютерной программы ВИ™ СТА.
Анализ вестерн-блоттинга
Быстрозамороженные и хранившиеся при -80°С образцы коры головного мозга в 100 мкг гомогенизировали и депротеинизировали (с помощью стеклянного гомогенизатора с тефлонным пестиком) в 300 мкл ледяного раствора буфера для лизиса клеток. После центрифугирования при 12000/д в течение 10 мин при 4°С супернатанты собирали для проведения дальнейшего исследования. После количественного определения концентрации белка в образцах (50 мкл уравновешенной фронтальной области ткани коры головного мозга) предпринимали вестерн-блоттинг подготовленных образцов для отделения белка и переноса его с помощью системы ЫиРАОЕ(К) рге-са81 де1 8у81ет Дпуйгодеп Ый, ИК). Специфические белковые полосы детектировали с помощью первичного мышиного ίΝΟ§ (ΒΌ Вю8С1епсе8, ИК) и вторичного козьего поликлонального антитела против мышиного 1дС, конъюгированного с пероксидазой хрена (НКР) (НусиИ Ъ|о1есЬпо1оду, №1Ьег1апй8), и р65 ΝΕΚΒ - первичного кроличьего (се11 818паШп8, ИК) и вторичного козьего поликлонального антитела против кроличьего 1дС, конъюгированного с НКР (НусиЙ Ыо1есЬпо1оду, №1Ьег1апй8). Для того чтобы установить точные различия в экспрессии полного белка между образцами тканей, проводили количественное определение антитела против альфа-тубулина (αтубулин; §айа Сги/ В1о1есЬпо1о§у, 1пс. и§А), повсеместного белка цитоскелета; для определения требовалось также вторичное козье поликлональное антитело против мышиного 1дС, конъюгированного с НКР (НусиИ Ъ|о1есЬпо1оду, №!Ьег1апй8). Все антитела были использованы при разведении 1:1000. Белковые полосы визуализировали с помощью усовершенствованных реагентов для детекции вестернблоттинга Атег8Ьат ЕСЬ™, а также Нуреййт™ (СЕ НеаИЬсаге, ИК). Денситометрические измерения проводили с помощью компьютерной программы 1таде-1 (йеетеге; ге^уеЪликдоу/ц).
Статистика
Данные выражали в виде среднего ±§ЕМ. Достоверность различий проверяли по критерию множественного сравнения №\утап-Кеи18 или двустороннему тесту АNΟVА; значение р<0,05 считали статистически достоверным. В соответствующих случаях, для сравнения двух групп использовали парный двухвыборочный ΐ-тест или одновыборочный критерий Вилкоксона. В отношении групп животных с различным воздействием, на время развития прекоматозного/коматозного состояния был использован анализ выживаемости Каплана-Мейера, и для статистического анализа данных по сравнению кривых выживаемости был использован однофакторный анализ (1од-гапк 1е81). Используемая компьютерная программа включала М1сго8ой Ехсе1 2003 (Мюго8ой Согр., Кейтопй, УА) и СгарЬРай Рп8т 4.0 (СгарЬРай §оП\уаге, 1пс., §ап И1едо, СА).
Результаты
После оперативного вмешательства все крысы продолжали набирать вес. По конечному весу, определяемому непосредственно перед умерщвлением, крысы ВИЬ (среднее ± §ЕМ; 342 г ± 42) статистически не достоверно отличались от ложно-оперированных контролей (среднее ± §ЕМ; 380 г ± 38). Как было показано ранее, системная гемодинамика у крыс ВИЬ поддерживалась на должном уровне.
Цитокины плазмы и коры головного мозга
Во всех исследованных группах средние уровни цитокинов в ткани фронтальной области коры головного мозга были приблизительно в 10 раз выше, чем их уровни в соответствующих образцах циркулирующей плазмы (фиг. 1А-И и табл. 1). Анализ множественного сравнения групп выявил следующее:
Цитокины плазмы: При сравнении с ложно-оперированными крысами выяснилось, что лигатура желчного протока ассоциирована со статистически достоверным подъемом уровней провоспалительных
- 17 025735 цитокинов ФНО-α в плазме ((р<0,05) (фиг. 1А). У крыс ВЭБ стимуляция липополисахаридом достоверно повышала уровни ФНО-α и 1Ь-6 в плазме по сравнению с ложно-оперированными контрольными животными (р<0,001, соответственно) и обработанными физиологическим раствором ВПЬ-контролями (р<0,01, соответственно) (фиг. 1В-С). По сравнению с крысами ВОЬ+ЬР§, имело место достоверное снижение уровней ФНО-α в плазме (р<0,01) и тенденция к снижению уровня 1Ь-6 после введения ОР (фиг. 1В-Э).
Цитокины коры головного мозга: По сравнению с ложно-оперированными крысами, лигатура желчного протока ассоциирована с достоверным подъемом уровней ФНО-α в мозге (р>0,05, табл. 1), которые дополнительно повышались под действием ЬР§ (р<0,001). У крыс ВОЬ, обработанных ЬР§, введение ОР улучшало повышенные уровни ФНО-α в ткани коры головного мозга (р<0,05). Сходную тенденцию проявляли мозговые уровни 1Ь-6 после вмешательств с наложением лигатуры желчного протока и обработкой.
Цитокины плазмы и коры головного мозга
Цитокины плазмы: По сравнению с ложно-оперированными крысами (114,8±40,4 пг/мл), лигатура желчного протока ассоциирована с достоверным подъемом уровней ФНО-α в плазме (902,2±176,1 пг/мл; р<0,001), который достоверно снижался в результате предварительного введения ОР (270,5±59,4 пг/мл; р<0,001).
Цитокины коры головного мозга: По сравнению с ложно-оперированными крысами (34,2±4,6 пг/мл), лигатура желчного протока ассоциирована с достоверным подъемом уровней ФНО-α в головном мозге (178,7±62,9 пг/мл; р<0,05), который достоверно снижался в результате предварительного введения ОР (54,7±15,3 пг/мл; р<0,05).
Экспрессия ίΝΘδ
По сравнению с ложно-оперированными крысами (1,46±0,17; фиг. 2А), при наложении лигатуры желчного протока имело место достоверное повышение уровня ίΝΘδ в головном мозге (2,87±0,14; р<0,001), которое уменьшалось в результате предварительного введения ОР (2,32±0,17; р<0,05).
Таблица 1. Экспрессия ΝΕΕΒ
Уровни цитокинов (пмоль/л) | Ложная операция | ΒϋΣ | ВОЪ+ЪРЗ | ВОЪ+ОР+ЪРЗ |
Фно-а в | 90±25 | 1859±417* | 4143±528 * * * | 1919±82855 |
плазме | ||||
1Ь-6 В | 153±52 | 1470±422 | 4135±560* * */ | 3730±832 |
плазме |
Фно-а в мозге | 45±13 | 237±79* | 402±57*** | 165±125 |
1Ь-6 в | 26±5 | 144±99 | 285±104 | 126±84 |
мозге |
Данные выражены в виде среднего ± стандартная ошибка среднего (δΕΜ). Символы представляют собой следующее: *р<0,05 и ***р<0,001 по сравнению с ложно-оперированными контрольными крысами; $р<0,05 и **р<0,01 по сравнению с крысами ΒΌΕ+ΕΕδ; и р<0,01 по сравнению с крысами ΒΌΕ Аббревиатуры: ВОЬ -лигатура желчного протока. ΕΈδ - липополисахарид.
По сравнению с ложно-оперированными крысами (2,65±0,17; фиг. 2В), при наложении лигатуры желчного протока имело место достоверное повышение уровня ΝΕΕΒ в головном мозге (4,25±0,13; р<0,001), которое заметно снижалось после предварительного введения ОР (2,52±0,19; р<0,001).
В данном примере у крыс с ВОЬ в течение 4 недель до начала исследования регистрировали наличие хронического заболевания печени с гипераммониемией и провоспалительным состоянием, на которое указывали повышенные уровни артериальных цитокинов и уровни цитокинов в головном мозге. Кроме того, введение ΕΈδ этой модели животных вызывает наложение второй реакции и в этом контексте представляет собой инфекционный эпизод с признаками преувеличенного воспалительного ответа, проявляющегося в виде повышения уровней ФНО-α и 1Ь-6. В головном мозге при циррозе проявляется классический цитотоксический отек даже в группе, обработанной ΕΤδ. Аммоний и воспаление работают одновременно (и синергично), вызывая отек головного мозга и кому.
Наблюдалось, что введение ОР ассоциируется также и с уменьшением уровня провоспалительных цитокинов в плазме и в головном мозге.
Модуляция активности еNΟδ головного мозга
Пример 2
Асимметричный диметиларгинин (ΛΌΜΆ) является эндогенным ингибитором еNΟδ, уровни кото- 18 025735 рого повышены при печеночной недостаточности. Исследование проводили с целью определения того, действует ли введение комбинации Ь-орнитина и фенилацетата на путь обмена N0. В данном примере решаются следующие вопросы: (а) понижена ли активность еNΟδ в головном мозге при циррозе, (Ь) повышен ли уровень ΑΌΜΑ и понижен ли уровень диметиларгинин-диметиламиногидролазы (ΌΌΑΗ) (ΌΌΑΗ, фермент, который вызывает деградацию ΑΌΜΑ) в головном мозге при циррозе; (с) изменены ли другие регуляторы активности еNΟδ в головном мозге при циррозе, и восстанавливаются ли они под действием Ь-орнитина в сочетании с фенилацетатом (ОР)?
Крыс 8ргадие-Пате1еу изучали через 4 недели после лигатуры желчного протока (ВОЬ) (п=16) или ложной операции (п=8) и рандомизировали на группы плацебо или ОР (0,6 мг/кг) в/б. Перед умерщвлением собирали артериальную кровь, ткань фронтальной области головного мозга и мочу. Аммоний и аминокислоты измеряли в плазме, соответственно, с помощью СоЬа8-Мпа§ и ВЭЖХ. Содержание воды в головном мозге измеряли с помощью технологии оценки сухого веса. Фенилацетилглутамин в моче и ΑΌΜΑ в плазме и в головном мозге измеряли с помощью ЬСМ§. Активность еNΟδ измеряли с помощью радиактивно меченного Ή-аргинина, а экспрессию белков еNΟδ, ΌΌΑΗ-1 и кавеолина определяли с помощью вестерн-блоттинга.
Лечение крыс ВЭЬ посредством ОР приводило к нормализации содержания артериального аммония (р<0,001), воды в головном мозге (р<0,001) и повышенного фенилацетилглутамина в моче (р<0,01). Активность еNΟδ была значительно ниже, но экспрессия белка еNΟδ была выше у животных с ВЭЬ по сравнению с ложно-оперированными контролями, и у крыс с ВЭЬ, которым вводили ОР, эти показатели восстанавливались до уровней, наблюдаемых у ложно-оперированных животных. Уровни ΑΌΜΑ в головном мозге были достоверно выше у крыс ВЭЬ, чем у ложно-оперированных крыс, а уровень ΌΌΑΗ-1 был достоверно ниже, и эти показатели восстанавливались под действием ОР. Кавеолин головного мозга был достоверно ниже у животных с ВЭЬ, и под действием ОР этот показатель восстанавливался до уровней, наблюдаемых у ложно-оперированных животных.
Данный пример показывает, что гипераммониемия оказывает отрицательное влияние на путь обмена окиси азота в головном мозге, который может быть восстановлен под действием ОР. Полученные результаты показали, что ОР может быть использован для лечения тех органных систем при циррозе, в которых нарушена передача сигнала N0.
Пример 3
Ложно-оперированных крыс 8ргадие-Эате1еу (п=10) и крыс ВЭЬ (п=10) сравнивали в течение четырех недель после хирургического вмешательства в связи с ВЭЬ, а также с дополнительной группой ВЭЬ (п=6), которой два раза в день в течение 5 дней в/б вводили по 3 г/кг ОР. Аммоний и аминокислоты измеряли в плазме, соответственно, с помощью ί'ο^ΐδ-Μίπιδ и ВЭЖХ. Содержание воды в головном мозге измеряли с помощью технологии оценки сухого веса. Уровни ФНО-α измеряли с использованием ΡΑСδанализа (РАСЗ Ьеаб аггау). Фенилацетилглутамин в моче, а также ΑΌΜΑ в плазме и в головном мозге измеряли, соответственно, с использованием методов ЬС-Μδ/Μδ. Активность еNОδ и ΌΌΑΗ измеряли радиометрически. Экспрессию белков еNОδ, ΌΌΑΗ-1&2 и кавеолина определяли с помощью вестернблоттинга.
Как показано ниже, уровни ФНО-α в плазме (фиг. 3А) и в головном мозге (фиг. 3В) были достоверно повышены у крыс ВЭБ по сравнению с ложно-оперированными крысами (р<0,01, для тех и других). Обработка ОР возвращает указанные изменения почти до уровней, характерных для ложнооперированных крыс, и эти изменения являются достоверными по сравнению с таковыми у крыс, воздействие на которых было ограничено только ВЭБ (р<0,05; р<0,01, соответственно).
Как показано на фиг. 4, активность еNОδ (фиг. 4А) была достоверно снижена в головном мозге крыс ВЭБ по сравнению с ложно-оперированными крысами, несмотря на повышенную экспрессию белка еNОδ (фиг. 4В). После лечения под действием ОР, активность еNОδ возвращалась к уровням, наблюдаемым у ложно-оперированных крыс, со сходной нормализацией экспрессии белка еNОδ. Белок ίΝΟδ также был достоверно повышен у крыс ВЭБ (фиг. 4С). Обработка ОР существенно понизила уровень белка ίΝΟδ по сравнению с крысами, воздействие на которых было ограничено только ВЭБ (фиг. 4С).
Как показано на фиг. 5, плазматический ΑΌΜΑ (фиг. 5А) был достоверно повышен в плазме (р<0,01) и гомогенатах головного мозга (фиг. 5В) (р<0,05) крыс ВЭБ по сравнению с таковыми у ложнооперированных животных. После лечения под действием ОР имело место недостоверное уменьшение ΑΌΜΑ в плазме, но достоверное уменьшение концентрации ΑΌΜΑ в головном мозге по сравнению с таковыми у крыс ВЭБ. Более того, экспрессия церебрального белка кавеолина-1 (фиг. 5С) была достоверно повышена у крыс ВЭБ по сравнению с таковой ложно-оперированных крыс (р<0,01). Лечение под действием ОР способствовало возвращению белка кавеолина-1 к уровням, наблюдаемым у ложнооперированных крыс (р<0,05).
Как показано на фиг. 6, экспрессия церебрального белка ΌΌΑΗ-1 (фиг. 6А) у крыс ВЭБ была достоверно понижена (р<0,05). И наоборот, наблюдалось достоверное повышение (р<0,05) экспрессии церебрального белка ΌΌΑΗ-2 (фиг. 6В) по сравнению с таковой у ложно-оперированных крыс. После введения ОР наблюдалось достоверное повышение ΌΌΑΗ-1 (р<0,05) и достоверное снижение экспрессии
- 19 025735 белка ΌΌΑΗ-2 (р<0,05) по сравнению с ΒΌΌ. Кроме того, активность ΌΌΑΗ (фиг. 6С) была достоверно повышена в головном мозге крыс ΒΌΌ по сравнению с таковой у ложно-оперированных животных. Лечение под действием ОР способствовало достоверному (р<0,01) снижению активности ΌΌΑΗ по сравнению с крысами, воздействие на которых было ограничено только ΒΌΌ (р<0,01).
Модуляция активности печеночной сЫО§
Пример 4
При циррозе портальная гипертензия ассоциирована с воспалением печени, которое вносит свой вклад в снижение внутрипеченочной активности эндотелиальной синтазы окиси азота (сЫО8), которое ассоциировано с увеличением эндогенных ингибиторов N08, кавеолина-1 и асимметричного диметиларгинина (ΑΌΜΑ). Данный пример связан с определением того, может ли лечение под действием комбинаций Ь-орнитина и фенилацетата (ОР) снижать ЖкВ и повышать внутрипеченочную доступность N0 через модуляцию этих зависимых от воспаления ингибиторов эндотелиальной N08 и, тем самым, уменьшать портальное давление.
Крыс 8ргадис-0ате1су изучали в течение 4 недель после хирургического вмешательства в связи с ВИЬ (п=16) или с ложной операцией (п=8) и рандомизировали на группы лечения либо плацебо, либо ОР (0,6 мг/кг), в/б, в течение 5 дней перед началом исследования. К моменту умерщвления крыс под действием анестезии подвергали прямому измерению портального давления, и плазму, а также печеночную ткань отбирали для последующего анализа. Определение аммония и биохимический анализ в плазме производили с помощью анализатора СоЪа8-Миа8, а активность сN08 определяли радиометрически. Количественное определение экспрессии белка сN08, ΌΌΑΗ-1, кавеолина-1 и ЖкВ производили с помощью вестерн-блоттинга.
Обработка животных под действием ОР приводила к уменьшению гипераммониемии (р<0,001), приближающемуся к значениям, соответствующим таковым у ложно-оперированных животных, и к повышению печеночной активности сN08, приближающейся к уровням, наблюдаемым у ложнооперированных животных. Указанные изменения были ассоциированы с достоверным снижением портального давления по сравнению с таковым в группе, обработанной плацебо (11±0,4 вместо 14±0,7 мм Η§, р=0,01). Кроме того, обработка животных под действием ОР приводила к достоверному снижению экспрессии кавеолина-1 (р<0,05) и повышению экспрессии диметиларгинин-диметиламиногидролазы-1 (р<0,05) [ΌΌΑΗ 1 отвечает за метаболизм ΑΌΜΑ], и в то же время также и к достоверному снижению экспрессии печеночного фосфорилированного ЖкВ по сравнению с группой животных, обработанных плацебо.
Данный пример показывает, что воздействие ОР при гипераммониемии приводит к уменьшению степени тяжести портальной гипертензии у клинически релевантных моделей цирроза через восстановление активности печеночной сN08 путем модуляции ЖкВ и экспрессии регуляторов сN08, ΌΌΑΗ1ΑΌΜΑ и кавеолина-1.
Пример 5
Через 4 недели после ΒΌΌ и ложной операции на крысах 8ргадис-0ате1су, крысам ΒΌΌ в/б два раза в день вводили по 3 г/кг ОР или только носитель (п=14/группу), и такую обработку проводили в течение 5 дней. После обработки на 5-ый день, перед умерщвлением, всех крыс подвергли прямому измерению портального давления под действием анестезии. Плазму и печеночную ткань отбирали для последующего анализа. Определение аммония и биохимический анализ в плазме производили с помощью анализатора СоЪа5-М1га8. ФНО-α в плазме измеряли с использованием РΑС8-анализа (РΑС8 Ъсаб аггау). Активность сN08 определяли радиометрически. Количественное определение экспрессии белков сN08, ΌΌΑΗ-1, кавеолина-1 и ЖкВ производили с помощью стандартной технологии вестерн-блоттинга.
Влияние ОР на артериальный аммоний и биохимию плазмы у крыс ΒΌΌ показано в табл. 2. Статистическую значимость рассчитывали, используя ΐ-критерий Стьюдента и сравнительный критерий Манна-Уитни. * - Р<0,01 против ложно-оперированных; ** - Р<0,001 против ложно-оперированных; I Р<0,01 против ΒΌΌ;§ - Р<0,05 против ΒΌΌ; N8 - недостоверно.
Таблица 2
Параметры | Ложная операция | ВБЬ | ВЭБ+ОР+ЬРЗ |
Аммоний(мкмоль/л) | 55,86±4,05 | 222,3±24,01** | 127,1±4,8+ |
АЬТ(Ед./л) | 26,88±2,61 | 159,8±10,81** | 108,315,661 |
Билирубин(мкмоль/л) | 32,52±2,43 | 304,9±25,97 * * | 267,7±14,5ЫЗ |
Креатинин(мкмоль/л) | 23,07±0,94 | 40,88±2,37* | 32,38±1,44§ |
ФНО-α (пг/мл) | 121,9±46,4 | 822,9±203,1* | 270,5±59,4§ |
Как показано на фиг. 7А и 7В, активность сN08 достоверно снижена у животных с ΒΌΌ по сравнению с ложно-оперированными (р<0,05), несмотря на повышенную экспрессию белка сN08 (р<0,01). По- 20 025735 сле введения ОР активность еNΟδ возвращалась к уровню, обнаруживаемому у ложно-оперированных животных, со сходной нормализацией экспрессии белка еNΟδ (Р<0,05). Как показано на фиг. 7С, экспрессия белка ΌΌΑΗ-1 была достоверно выше у ложно-оперированных животных по сравнению с крысами ВЭБ (р<0,01). После введения ОР крысам ВИЬ экспрессия белка ΌΌΑΗ-1 достоверно увеличивалась и возвращалась к уровню, определяемому у ложно-оперированных животных (р<0,05). Как показано на фиг. 7Ό, белковая экспрессия ΝΡ1<Ρ была достоверно повышена у крыс ВИЬ по сравнению с ложнооперированными животными (р<0,01). Введение ОР вызывало значительное уменьшение уровня экспрессии ΝΡ1<Ρ по сравнению с крысами ВИЬ (р=0,05). Как показано на фиг. 7Е, экспрессия кавеолина-1 была достоверно повышена у крыс ВИЬ по сравнению с ложно-оперированными животными (р<0,01). После введения ОР экспрессия кавеолина-1 достоверно снижалась (р<0,05) по сравнению с крысами, которые претерпели только ВИЬ. Как показано на фиг. 7С, портальное давление было достоверно повышено у крыс ВИЬ по сравнению с ложно-оперированными (р<0,0001). Введение ОР приводило к 30% снижению портального давления по сравнению с крысами ВИЬ (р<0,01).
Пример 6
Данный пример призван определить, улучшает ли обработка комбинациями Ь-орнитина и фенилацетата (ОР) функцию печени (например, ее кровоснабжение).
Крыс δρΗΐβίκ-ΌαλνΚν изучали через 4 недели после наложения лигатуры желчного протока (ВИЬ) и рандомизировали на группы, которые обрабатывали плацебо или ОР. Функцию печени крыс ВИЬ измеряли различными способами. Например, повреждение печени детектировали в аланин-трансаминазном тесте (ΑΣΤ), аспартат-аминотрансферазном тесте (ΑδΤ) и/или альфа-глутатион^-трансферазном тесте (ΟδΤ). Функцию печени измеряли посредством альбуминового теста (Л1Ь); в тесте протромбинового времени; и/или и определения суммарных баллов, например, согласно классификации СЫШ-РидЬ по шкале МЕБ-Ό. Гемодинамику печени измеряли путем детекции печеночного тока крови и/или портального давления.
Введение ОР эффективно в улучшении и/или восстановлении функции печени, например, повышении кровоснабжения печени, у крыс ВИЬ. Введение ОР эффективно также в снижении портального давления у крыс ВИЬ.
Пример 7
Данный пример связан с определением того, снижает ли обработка комбинациями Ь-орнитина и фенилацетата (ОР) варикозное кровотечение у крыс ВИЬ с портальной гипертензией.
Крыс δρπ-ΐβίκ-ΌαλνΚν изучали через 4 недели после наложения лигатуры желчного протока (ВИЬ) и рандомизировали на группы, которые обрабатывали либо плацебо, либо ОР. У крыс ВИЬ измеряли портальное давление. У крыс ВИЬ проводили также детекцию варикозного кровотечения, и степень выраженности варикозного кровотечения измеряли у крыс ВИЬ.
Введение ОР является эффективным в снижении портального давления и снижения варикозного кровотечения у крыс ВИЬ.
Пример 8
Данный пример связан с определением того, уменьшает ли обработка комбинациями Ь-орнитина и фенилацетата (ОР) асцит у крыс ВИЬ с портальной гипертензией.
Крыс δρπ-ΐβίκ-ΌαλνΚν изучали через 4 недели после наложения лигатуры желчного протока (ВИЬ) и рандомизировали на группы, которые обрабатывали либо плацебо, либо ОР. У крыс ВИЬ измеряли портальное давление. У крыс ВИЬ проводили также детекцию асцита, и степень выраженности асцита измеряли у крыс ВИЬ.
Введение ОР является эффективным в отношении снижения портального давления асцита у крыс
ВОЬ.
Несмотря на то что настоящее изобретение описано со ссылкой на некоторые воплощения и примеры, следует понимать, что возможен целый ряд различных модификаций, не выходящих за рамки основной концепции настоящего изобретения.
Соответственно, данное описание следует считать ограниченным только объемом, определяемым прилагаемой формулы изобретения.
Все указанные здесь ссылки, включая патенты, патентные заявки, статьи, книги и пр., считаются в полном объеме включенными в настоящее описание в виде ссылок. В настоящей заявке предусмотрены ситуации, когда один или несколько из включенных в нее литературных и сходных материалов отличается или противоречит данной заявке, включая, но не ограничиваясь перечисленным, определенные термины, применение терминов, описание технологий и пр.
Claims (53)
1. Способ лечения портальной гипертензии у субъекта, включающий идентификацию субъекта как такового, нуждающегося в снижении портального давления; введение указанному субъекту Ь-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата; и
- 21 025735 измерение портального давления у субъекта, которому вводили Ь-орнитин в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, для определения снижения портального давления.
2. Способ по п.1, согласно которому субъект страдает заболеванием печени.
3. Способ по п.2, согласно которому заболеванием печени является хроническое заболевание печени.
4. Способ по п.3, согласно которому хроническим заболеванием печени является цирроз.
5. Способ по п.2, согласно которому заболеванием печени является острая печеночная недостаточность.
6. Способ по п.1, согласно которому снижение портального давления достигается путем уменьшения уровня провоспалительных цитокинов у субъекта.
7. Способ по п.1, согласно которому снижение портального давления достигается путем повышения активности эндотелиальной синтазы окиси азота.
8. Способ по п.1, согласно которому указанный Ь-орнитин и фенилацетат вводят в виде Ьорнитинфенилацетата.
9. Способ по п.1, согласно которому субъекту вводят отдельно физиологически приемлемые соли указанного Ь-орнитина и по меньшей мере одного из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата.
10. Способ по п.1, согласно которому указанный Ь-орнитин вводят в виде свободной мономерной аминокислоты или ее физиологически приемлемой соли.
11. Способ по п.1, согласно которому по меньшей мере одно из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, вводят в виде фенилацетата натрия или фенилбутирата натрия.
12. Способ по п.1, согласно которому указанное введение является пероральным, внутривенным, внутрибрюшинным, внутрижелудочным или внутрисосудистым введением.
13. Способ по п.12, согласно которому указанное введение является внутривенным введением.
14. Способ по п.12, согласно которому указанное введение является пероральным введением.
15. Способ по п.1, согласно которому доза вводимого Ь-орнитина и фенилацетата или фенилбутирата составляет от 20 до 40 г.
16. Способ замедления или уменьшения вероятности возникновения портальной гипертензии у субъекта, предусматривающий введение субъекту Ь-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата;
измерение портального давления у субъекта, которому вводили Ь-орнитин в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата;
и таким образом осуществления замедления или уменьшения вероятности возникновения портальной гипертензии.
17. Способ по п.16, согласно которому указанный субъект страдает заболеванием печени.
18. Способ по п.17, согласно которому указанным заболеванием печени является хроническое заболевание печени.
19. Способ по п.18, согласно которому указанным хроническим заболеванием печени является цирроз.
20. Способ по п.17, согласно которому указанным заболеванием печени является острая печеночная недостаточность.
21. Способ по п.16, согласно которому указанного замедления или уменьшения вероятности возникновения портальной гипертензии достигают путем уменьшения уровня провоспалительных цитокинов у субъекта.
22. Способ по п.16, согласно которому указанного замедления или уменьшения вероятности возникновения портальной гипертензии достигают путем повышения активности эндотелиальной синтазы окиси азота у указанного субъекта.
23. Способ по п.16, согласно которому указанный Ь-орнитин и фенилацетат вводят в виде Ьорнитинфенилацетата.
24. Способ по п.16, согласно которому указанному субъекту вводят отдельно физиологически приемлемые соли указанного Ь-орнитина и по меньшей мере одного из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата.
25. Способ по п.16, согласно которому указанный Ь-орнитин вводят в виде свободной мономерной аминокислоты или ее физиологически приемлемой соли.
26. Способ по п.16, согласно которому по меньшей мере одно из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, вводят в виде фенилацетата натрия или фенилбутирата натрия.
27. Способ по п.16, согласно которому указанное введение является пероральным, внутривенным, внутрибрюшинным, внутрижелудочным или внутрисосудистым введением.
28. Способ по п.27, согласно которому указанное введение является внутривенным введением.
29. Способ по п.27, согласно которому указанное введение является пероральным введением.
30. Способ по п.16, согласно которому доза вводимого Ь-орнитина и фенилацетата или фенилбути- 22 025735 рата составляет от 20 до 40 г.
31. Способ лечения варикозного кровотечения, связанного с портальной гипертензией у субъекта, страдающего портальной гипертензией, предусматривающий введение субъекту Ь-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, в результате чего происходит уменьшение варикозного кровотечения.
32. Способ по п.31, согласно которому указанное лечение варикозного кровотечения достигается путем уменьшения уровня провоспалительных цитокинов у указанного субъекта.
33. Способ по п.31, согласно которому указанное лечение варикозного кровотечения достигается путем повышения активности эндотелиальной синтазы окиси азота у указанного субъекта.
34. Способ по п.31, согласно которому указанный Ь-орнитин и фенилацетат вводят в виде Ьорнитинфенилацетата.
35. Способ по п.31, согласно которому субъекту вводят отдельно физиологически приемлемые соли указанного Ь-орнитина и по меньшей мере одного из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата.
36. Способ по п.31, согласно которому указанный Ь-орнитин вводят в виде свободной мономерной аминокислоты или ее физиологически приемлемой соли.
37. Способ по п.31, согласно которому по меньшей мере одно из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, вводят в виде фенилацетата натрия или фенилбутирата натрия.
38. Способ по п.31, согласно которому указанное введение является пероральным, внутривенным, внутрибрюшинным, внутрижелудочным или внутрисосудистым введением.
39. Способ по п.38, согласно которому указанное введение является внутривенным введением.
40. Способ по п.38, согласно которому указанное введение является пероральным введением.
41. Способ по п.31, согласно которому доза вводимого Ь-орнитина и фенилацетата или фенилбутирата составляет от 20 до 40 г.
42. Способ лечения асцита, связанного с портальной гипертензией у субъекта, страдающего портальной гипертензией, предусматривающий введение субъекту Ь-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, в результате чего происходит уменьшение проявлений асцита.
43. Способ по п.42, согласно которому указанное лечение асцита достигается путем снижения уровня провоспалительных цитокинов у указанного субъекта.
44. Способ по п.42, согласно которому указанное лечение асцита достигается путем повышения активности эндотелиальной синтазы окиси азота у указанного субъекта.
45. Способ по п.42, согласно которому указанный Ь-орнитин и фенилацетат вводят в виде Ьорнитинфенилацетата.
46. Способ по п.42, согласно которому указанному субъекту вводят отдельно физиологически приемлемые соли указанного Ь-орнитина и по меньшей мере одного из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата.
47. Способ по п.42, согласно которому указанный Ь-орнитин вводят в виде свободной мономерной аминокислоты или ее физиологически приемлемой соли.
48. Способ по п.42, согласно которому по меньшей мере одно из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата, вводят в виде фенилацетата натрия или фенилбутирата натрия.
49. Способ по п.42, согласно которому указанное введение является пероральным, внутривенным, внутрибрюшинным, внутрижелудочным или внутрисосудистым введением.
50. Способ по п.49, согласно которому указанное введение является внутривенным введением.
51. Способ по п.49, согласно которому указанное введение является пероральным введением.
52. Способ по п.42, согласно которому доза вводимого Ь-орнитина и фенилацетата или фенилбутирата составляет от 20 до 40 г.
53. Способ по п.1, в котором снижение портального давления у субъекта составляет по меньшей мере 30%.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18515809P | 2009-06-08 | 2009-06-08 | |
US24074809P | 2009-09-09 | 2009-09-09 | |
US29637710P | 2010-01-19 | 2010-01-19 | |
PCT/US2010/037838 WO2010144498A2 (en) | 2009-06-08 | 2010-06-08 | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using l-ornithine phenylacetate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201171396A1 EA201171396A1 (ru) | 2012-10-30 |
EA025735B1 true EA025735B1 (ru) | 2017-01-30 |
Family
ID=43309444
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201171396A EA025735B1 (ru) | 2009-06-08 | 2010-06-08 | Способ лечения портальной гипертензии с использованием l-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата |
EA201691430A EA201691430A1 (ru) | 2009-06-08 | 2010-06-08 | Лечение портальной гипертензии и восстановление функции печени с помощью l-орнитинфенилацетата |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201691430A EA201691430A1 (ru) | 2009-06-08 | 2010-06-08 | Лечение портальной гипертензии и восстановление функции печени с помощью l-орнитинфенилацетата |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20120157526A1 (ru) |
EP (3) | EP2799067B1 (ru) |
JP (3) | JP5749255B2 (ru) |
KR (2) | KR20170026672A (ru) |
CN (2) | CN104434894A (ru) |
AU (1) | AU2010258888B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1012956A8 (ru) |
CA (2) | CA2997484C (ru) |
DK (2) | DK2440200T3 (ru) |
EA (2) | EA025735B1 (ru) |
ES (2) | ES2728948T3 (ru) |
HK (2) | HK1174264A1 (ru) |
IL (2) | IL216811A (ru) |
MX (2) | MX2011013129A (ru) |
NZ (2) | NZ615091A (ru) |
PL (1) | PL2440200T3 (ru) |
SG (1) | SG176675A1 (ru) |
WO (1) | WO2010144498A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201108988B (ru) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2319581B1 (en) | 2004-11-26 | 2015-02-25 | UCL Business PLC | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
NZ595706A (en) | 2009-04-03 | 2014-01-31 | Ocera Therapeutics Inc | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
EA025735B1 (ru) | 2009-06-08 | 2017-01-30 | ЮСиЭл БИЗНЕС ПиЭлСи | Способ лечения портальной гипертензии с использованием l-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата |
KR101888215B1 (ko) | 2010-10-06 | 2018-09-20 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 |
CN102993037B (zh) * | 2012-11-20 | 2015-03-04 | 南京工业大学 | 一种l-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法 |
CN106163528A (zh) | 2014-01-29 | 2016-11-23 | 梅克芳识别有限公司 | 用于治疗肝脑病的甾族化合物 |
ES2904492T3 (es) | 2014-10-24 | 2022-04-05 | Mallinckrodt Pharmaceuticals Ireland Ltd | Terlipresina para el tratamiento del síndrome hepatorrenal tipo 1 |
JP6797117B2 (ja) * | 2014-11-24 | 2020-12-09 | ユーシーエル ビジネス リミテッド | アンモニア降下療法を用いた肝星細胞活性化関連疾患の処置 |
AR103384A1 (es) | 2015-01-12 | 2017-05-03 | Umecrine Cognition Ab | 3a-ETINILO, 3b-HIDROXI, 5a-PREGNAN-20-OXIMA COMO MODULADOR DE GABA |
RU2755904C2 (ru) * | 2015-04-20 | 2021-09-22 | Осера Терапьютикс, Инк. | Составы l-орнитин фенилацетата |
JP2017014206A (ja) * | 2015-06-30 | 2017-01-19 | ナノアンティバイオティクス,インコーポレイテッド | 腹水の治療 |
US10835506B2 (en) | 2015-08-18 | 2020-11-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
US20200206174A1 (en) * | 2015-09-25 | 2020-07-02 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of neuronal cell loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
US11219611B2 (en) * | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
SG11201802987UA (en) * | 2015-11-13 | 2018-05-30 | Ocera Therapeutics Inc | Formulation of l-ornithine phenylacetate |
CN106109429A (zh) * | 2016-07-26 | 2016-11-16 | 北京百奥药业有限责任公司 | 一种苯丁酸钠片剂及其制备方法 |
JOP20190146A1 (ar) | 2016-12-19 | 2019-06-18 | Axcella Health Inc | تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد |
US11160826B1 (en) | 2017-03-03 | 2021-11-02 | United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Cholesterol lowering drugs for the treatment of hepatic encephalopathy |
AU2018266357B2 (en) | 2017-05-11 | 2022-12-08 | Ocera Therapeutics, Inc. | Processes of making L-ornithine phenylacetate |
EP3668499A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-06-24 | Axcella Health Inc. | Amino acid compositions for the treatment of liver disease |
WO2019173148A1 (en) * | 2018-03-05 | 2019-09-12 | The United States Government As Represented By The United States Department Of Veterans Affairs | Cholesterol lowering drugs for the treatment of hepatic encephalopathy |
EP3810123A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Axcella Health Inc. | Compositions and methods for the treatment of fat infiltration in muscle |
KR102237526B1 (ko) * | 2019-11-07 | 2021-04-07 | 한국식품연구원 | 오르니틴 생성능이 우수한 락토바실러스 브레비스 wikim47를 이용한 마늘 발효 조성물 |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB965637A (en) | 1962-04-23 | 1964-08-06 | Tanabe Seiyaku Co | L-ornithine l-aspartate |
NL302572A (ru) | 1962-12-27 | |||
GB1067742A (en) | 1963-09-16 | 1967-05-03 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for the preparation of l-ornithine l-aspartate |
ZA716628B (en) | 1970-10-15 | 1972-06-28 | Richardson Merrell Spa | Composition and method for treatment of hepatic disease and mental fatigue |
FR2113774A1 (en) | 1970-11-13 | 1972-06-30 | Roques Ets | Prepn of l-ornithine salts with org acids - using silver oxides |
US4100293A (en) | 1974-04-15 | 1978-07-11 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids |
US3950529A (en) | 1975-02-03 | 1976-04-13 | Massachusetts General Hospital | Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same |
US4228099A (en) | 1978-03-17 | 1980-10-14 | The Johns Hopkins University | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
US4320146A (en) | 1978-03-17 | 1982-03-16 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids |
US4352814A (en) | 1979-04-18 | 1982-10-05 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs |
US4284647A (en) | 1980-03-31 | 1981-08-18 | The Johns Hopkins University | Process for waste nitrogen removal |
US4457942A (en) | 1982-08-20 | 1984-07-03 | Brusilow Saul W | Process for waste nitrogen removal |
US4857555A (en) | 1985-09-12 | 1989-08-15 | Brigham & Women's Hospital | Method of treating catabolic dysfunction |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
US5139981A (en) | 1987-06-24 | 1992-08-18 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Process for preparing silver(I)-exchanged resins |
JP2522034B2 (ja) | 1988-12-27 | 1996-08-07 | 味の素株式会社 | α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法 |
DE4020980C1 (ru) | 1990-07-02 | 1991-09-26 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | |
US5591613A (en) | 1990-07-02 | 1997-01-07 | Degussa Aktiengesellschaft | Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine |
JP3127484B2 (ja) | 1991-02-28 | 2001-01-22 | 味の素株式会社 | 肝炎治療薬 |
US5767086A (en) | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
US5571783A (en) | 1993-03-09 | 1996-11-05 | Clintec Nutrition Company | Composition and method for treating patients with hepatic disease |
JP3273578B2 (ja) | 1993-09-21 | 2002-04-08 | 第一化学薬品株式会社 | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 |
US5840891A (en) | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
IL116674A (en) | 1995-01-09 | 2003-05-29 | Mendell Co Inc Edward | Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof |
JPH11501301A (ja) * | 1995-02-23 | 1999-02-02 | ノバルティス・ニュートリション・アクチエンゲゼルシャフト | アミノ酸組成物および臨床的栄養補給におけるその使用 |
AU2251897A (en) | 1996-02-13 | 1997-09-02 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Method of treating liver disorders |
ZA986614B (en) | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
US6258849B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-07-10 | Stanislaw R. Burzynski | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
CA2374273A1 (en) | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Liver function controlling agents |
US6768024B1 (en) | 2000-08-04 | 2004-07-27 | Lion Bioscience Ag | Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same |
JP3211824B1 (ja) | 2000-10-26 | 2001-09-25 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法 |
CN1304723A (zh) | 2001-01-16 | 2001-07-25 | 中山大学 | 含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物用于治疗肝性脑病的药物 |
WO2002074302A1 (fr) | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Riken | Compositions d'acides amines utilisees pour ameliorer l'insuffisance hepatique |
US6503530B1 (en) | 2001-11-01 | 2003-01-07 | Chunghee Kimberly Kang | Method of preventing development of severe metabolic derangement in inborn errors of metabolism |
US20030105104A1 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Burzynski Stanislaw R. | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
US20040229948A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-11-18 | Summar Marshall L. | Method for preventing hepatic encephalopathic episodes |
US20030195255A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-16 | Summar Marshall L. | Method for treating hepatic encephalopathies |
CN1383815A (zh) | 2002-05-08 | 2002-12-11 | 刘万忠 | 防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法 |
US20040152784A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-08-05 | Special Products Limited | Pharmaceutical composition and method for treatment of a urea cycle deficiency or sickle-cell anaemia |
AU2003261825A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Therapeutic agent for hepatic disease |
US20050059150A1 (en) | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Becton, Dickinson And Company | Environments that maintain function of primary liver cells |
MXPA03009902A (es) | 2003-10-29 | 2005-05-03 | Manuel Francisco Lara Och Jose | Compuestos para reducir la hiperamonemia en pacientes con cirrosis u otras incapacidad para la eliminacion de amonio. |
EP1718667B1 (en) | 2004-02-23 | 2013-01-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
AU2005240257B2 (en) | 2004-05-06 | 2011-11-24 | Osteologix A/S | High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts |
WO2006059237A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-06-08 | Lunamed, Inc. | 4-phenylbutyric acid controlled-release formulations for therapeutic use |
EP2319581B1 (en) * | 2004-11-26 | 2015-02-25 | UCL Business PLC | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
GB0426141D0 (en) * | 2004-11-26 | 2004-12-29 | Ucl Biomedica Plc | Treatment |
JPWO2007077995A1 (ja) | 2006-01-05 | 2009-06-11 | 協和発酵バイオ株式会社 | 筋肉増量剤 |
DE102007009243A1 (de) | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit einer Wirkstoff-Matrix und einem Polymerüberzug, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Pellets |
US20090306209A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Daugherty F Joseph | Enteric-coated formulations of polyethylene glycol and one or more soluble amino acids for oral ingestion and enhanced uptake of same |
NZ595706A (en) | 2009-04-03 | 2014-01-31 | Ocera Therapeutics Inc | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
AU2015221466B2 (en) | 2009-04-03 | 2017-02-02 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
CA2763894A1 (en) | 2009-06-02 | 2011-01-13 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Use of rifaximin to maintain remission of hepatic encephalopathy |
AU2014250643B2 (en) | 2009-06-08 | 2016-07-14 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate |
EA025735B1 (ru) | 2009-06-08 | 2017-01-30 | ЮСиЭл БИЗНЕС ПиЭлСи | Способ лечения портальной гипертензии с использованием l-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата |
JP2011236160A (ja) | 2010-05-11 | 2011-11-24 | Shinshu Univ | 非アルコール性肝疾患治療薬 |
KR101888215B1 (ko) | 2010-10-06 | 2018-09-20 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 |
RS56757B1 (sr) | 2012-11-21 | 2018-04-30 | Horizon Therapeutics Llc | Postupci davanja i procene lekova za uklanjanje azota za lečenje hepatične encefalopatije |
CN103705490B (zh) | 2013-10-31 | 2016-08-17 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种门冬氨酸鸟氨酸的缓释制剂及其制备工艺 |
JP6797117B2 (ja) | 2014-11-24 | 2020-12-09 | ユーシーエル ビジネス リミテッド | アンモニア降下療法を用いた肝星細胞活性化関連疾患の処置 |
RU2755904C2 (ru) | 2015-04-20 | 2021-09-22 | Осера Терапьютикс, Инк. | Составы l-орнитин фенилацетата |
US10835506B2 (en) | 2015-08-18 | 2020-11-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
US20200206174A1 (en) | 2015-09-25 | 2020-07-02 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of neuronal cell loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
-
2010
- 2010-06-08 EA EA201171396A patent/EA025735B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-08 CN CN201410350083.7A patent/CN104434894A/zh active Pending
- 2010-06-08 DK DK10786721.0T patent/DK2440200T3/en active
- 2010-06-08 WO PCT/US2010/037838 patent/WO2010144498A2/en active Application Filing
- 2010-06-08 ES ES14175859T patent/ES2728948T3/es active Active
- 2010-06-08 ES ES10786721.0T patent/ES2517340T3/es active Active
- 2010-06-08 US US13/375,463 patent/US20120157526A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-08 AU AU2010258888A patent/AU2010258888B2/en active Active
- 2010-06-08 EP EP14175859.9A patent/EP2799067B1/en active Active
- 2010-06-08 EP EP19158338.4A patent/EP3517110A1/en not_active Withdrawn
- 2010-06-08 EP EP10786721.0A patent/EP2440200B8/en active Active
- 2010-06-08 CN CN201080035200.0A patent/CN102625699B/zh active Active
- 2010-06-08 BR BRPI1012956A patent/BRPI1012956A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-06-08 EA EA201691430A patent/EA201691430A1/ru unknown
- 2010-06-08 NZ NZ61509110A patent/NZ615091A/en unknown
- 2010-06-08 KR KR1020177005930A patent/KR20170026672A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-06-08 DK DK14175859.9T patent/DK2799067T3/da active
- 2010-06-08 JP JP2012515079A patent/JP5749255B2/ja active Active
- 2010-06-08 PL PL10786721T patent/PL2440200T3/pl unknown
- 2010-06-08 CA CA2997484A patent/CA2997484C/en active Active
- 2010-06-08 MX MX2011013129A patent/MX2011013129A/es active IP Right Grant
- 2010-06-08 CA CA2764587A patent/CA2764587C/en active Active
- 2010-06-08 NZ NZ596916A patent/NZ596916A/xx unknown
- 2010-06-08 KR KR1020127000293A patent/KR101715008B1/ko active IP Right Grant
- 2010-06-08 SG SG2011089828A patent/SG176675A1/en unknown
-
2011
- 2011-12-07 MX MX2020009703A patent/MX2020009703A/es unknown
- 2011-12-07 IL IL216811A patent/IL216811A/en active IP Right Grant
- 2011-12-07 ZA ZA2011/08988A patent/ZA201108988B/en unknown
-
2013
- 2013-01-31 HK HK13101381.0A patent/HK1174264A1/xx unknown
-
2015
- 2015-05-05 HK HK15104252.8A patent/HK1203419A1/xx unknown
- 2015-05-13 JP JP2015098205A patent/JP6250588B2/ja active Active
-
2016
- 2016-11-02 IL IL248696A patent/IL248696B/en active IP Right Grant
- 2016-12-08 JP JP2016238546A patent/JP6527497B2/ja active Active
-
2017
- 2017-11-20 US US15/817,847 patent/US11266620B2/en active Active
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
BRUHA R. et al. "Effect of carvedilol on portal hypertension depends on the degree of endothelial activation and inflammatory changes". Scand. J. Gastroenterol., 2006, 41(12), pp. 1454-1463 (реферат) [он-лайн]. [Найдено 2012-06-26]. Найдено из PubMed, PMID: 17101577 * |
JALAN R. et al. L-Ornithine phenylacetate (OP): A novel treatment for hyperammonen and hepatic encephalopathy. Medical Hypotheses, 2007, 69, pp. 1064-1069 * |
LOPEZ-TALAVERA J.C. et al. "Thalidomide inhibits tumor necrosis factor alpha, decreases nitric oxide synthesis, and ameliorates the hyperdynamic circulatory syndrome in portal-hypertensive rats". Hepatology, 1996, 23(6), pp. 1616-1621 (реферат) [он-лайн]. [Найдено 2012-06-26]. Найдено из PubMed, PMID: 8675185 * |
TREBICKA J. et al. "Atorvastsin lowers portal pressure in cirrhotic rats by inhibition of RhoA/Rho-kinase and activation of endothelial nitric oxide synthase". Hepatology, 2007, 46(1), pp. 242-253 (реферат) [он-лайн]. [Найдено 2012-06-26]. Найдено из PubMed, PMID: 17596891 * |
МАЕВ И.В. Применение препарата L-орнитин-L-аспартата в комплексной терапии печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002, № 6, с. 60-66 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA025735B1 (ru) | Способ лечения портальной гипертензии с использованием l-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата | |
ES2731601T3 (es) | Composiciones de dosificación oral de liberación retardada que contienen CDDO-Me amorfo | |
TW577736B (en) | A pharmaceutical composition for cerebral function improvement | |
AU2014250643A1 (en) | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate | |
BR112021006132A2 (pt) | compostos bifenil sulfonamida para o tratamento de doenças de colágeno tipo iv | |
CN109417016B (zh) | 用于治疗缺血-再灌注损伤的戊二酸化合物 | |
US20130331345A1 (en) | Puerarin hydrates, preparation methods and uses thereof | |
WO2003055481A1 (fr) | Inhibiteurs de fibrose des organes | |
KR101342716B1 (ko) | 항-혈소판 약물, 영양 및 비타민 보충물로서의 아세틸화된아미노산 | |
BR112019022883A2 (pt) | nicotinamida de liberação modificada | |
US20210379063A1 (en) | Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use in the treatment of non-viral hepatitis | |
JPS6248622A (ja) | 癌転移抑制剤 | |
US20060293218A1 (en) | Salicylate therapeutic compound and process for controlled delivery thereof | |
WO2018139477A1 (ja) | NOおよびNO-pathway刺激によるエリスロポエチン受容体を標的とした腎性貧血に対する新規治療薬 | |
EA015508B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, стимулирующая биосинтез s-аденозилметионина, и пероральное лекарственное средство |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |