KR101342716B1 - 항-혈소판 약물, 영양 및 비타민 보충물로서의 아세틸화된아미노산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 천연 발생 아미노산의 아세틸화 유도체, 및 히드록시 기 함유 천연 발생 아미노산으로부터 유래된 펩티드의 아세틸화 유도체인 제약 화합물 및 영양 보충물에 관한 것이다. 이들은 항-혈소판 약물 및 영양 보충물로서 유용하다.
항-혈소판 약물, 아세틸화된 아미노산, 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산

Description

항-혈소판 약물, 영양 및 비타민 보충물로서의 아세틸화된 아미노산 {ACETYLATED AMINO ACIDS AS ANTI-PLATELET AGENTS, NUTRITIONAL AND VITAMIN SUPPLEMENTS}
항-혈소판 약물은 심혈관 및 뇌혈관 질환의 치료에 유용하다. 이들은 혈관 사건, 가장 중요하게는 심근 경색증 (MI) 및 졸중의 발병률을 감소시키는 것으로 나타났다. 노인들이 특히 이러한 질환에 걸리기 쉽고, 이들 질환의 위험 인자는 연령에 따라 증가한다.
항-혈소판 약물은 혈중 혈소판 응집을 감소시키고, 혈중 혈소판 응집이 아테롬경화성 혈관 내에서 비처리된 상태로 남아있는 경우, 이는 혈전색전증 형성 및 이후 졸중 또는 MI와 같은 심혈관 사건을 유도할 수 있다. 아테롬경화증은 혈관 사건의 주요 원인이다. 이는 관상 질환, 심혈관 질환 또는 말초 혈관 질환 (PVD)으로서 명시될 수 있으며, 일부 환자는 상기 언급된 형태 중 한가지 이상의 다중 질환을 앓는다.
자각이 없는 10세 정도로 어린 일부 개체의 동맥 혈관 내에서 발견되는 지방 침착물은 이후에 아테롬경화성 플라크가 형성되는 부위가 될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 플라크는 파열되기 쉬워서, 혈전성 성분을 노출시켜 반응 캐스케이드를 진행시키고, 혈전 형성을 유도하여 혈관 폐색을 유도할 수 있고, 잠재적으로 MI 또는 졸중을 유도한다.
혈전은 혈관에서 발생하는 비정상적인 혈병이다. 혈병을 지나는 혈류는 아마도 혈병이 혈관에 부착되는 것을 차단시킬 것이다. 자유롭게 흐르는 이들 혈병은 색전으로서 공지되어 있다. 색전은, 이들이 심장, 뇌, 신장 또는 폐에 도달하는 순환계, 예를 들어 소형 체동맥 또는 소동맥에서 좁은 부분을 막을 때까지 흐름을 멈추지 않는다. 혈전 및 혈소판 응집은 보통 정상의 건강한 혈관에서는 형성되지 않는다. 이것은, 내피가 프로스타시클린 및 산화질소를 방출하고, 이들이 혈전 형성을 방지하고 혈소판 응집을 억제하기 때문이다.
아테롬경화증은 아테롬성 플라크로 불리는 지방 병변이 동맥벽 내에 발생한 동맥 질환이다. 이들 플라크는 콜레스테롤의 미세 결정이 혈관 내막 및 평활근에 침착되어 형성된다. 이러한 결정은 시간에 따라 점점 커지고, 점차 유착하여 더 큰 결정을 형성한다. 추가로, 주변 섬유 조직 및 평활근 조직이 증식하여 추가의 층을 형성하고, 이는 시간에 따라 성장하여 점점 더 큰 플라크를 형성한다. 플라크 및 세포 증식이 동맥에서 매우 증가하여 혈관 내 혈류를 차단시킨다. 추가로, 이러한 증가된 양의 플라크가 동맥 내에 침착되어, 동맥을 점차 경직되게 하고 단단하게 하여, 동맥은 이들의 팽창성을 상실한다. 추가로, 칼슘 염은 종종 콜레스테롤 및 다른 지질과 함께 침착되어 석회화를 유도하고, 이는 동맥이 경직 튜브를 형성하게 한다. 동맥 벽의 퇴행 영역 때문에, 아테롬경화성 동맥은 쉽게 파열된다. 아테롬경화성 동맥이 이들의 표면이 거칠어 져서 파열되는 경우, 내피가 손상되고 상기 언급된 보호 매개물질을 방출할 수 없게 된다. 또한, 플라크가 혈류 내 로 튀어나온 경우, 거친 표면이 혈병을 발생시키고, 점차 혈전 또는 색전의 형성을 유도한다.
보다 구체적으로, 혈소판은 글리코단백질 IIb 수용체를 통해 파열된 플라크에 부착하고, 다수의 활성 성분, 예컨대 아데노신 디포스페이트 (ADP), 트롬복산 A2 (TXA2) 및 피브리노겐을 방출한다. 다른 제제들 중에서 이들 제제는 혈소판 응집을 촉진한다. 추가로, 일련의 반응을 통해, 프로트롬빈 활성화제로 불리는 성분의 복합물이 혈관의 파열에 대한 반응에서 형성되고; 프로트롬빈 활성화제는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 촉매화한다. 트롬빈은 피브리노겐을 섬유 트레드(fibrous thread)로 전환시키고, 이는 혈소판, 혈관 및 혈장을 얽히게 하여 혈병을 형성한다. 혈관 폐색으로 인하여, 혈액은 혈관을 통해 서서히 흐르면서 혈병을 형성하고, 이러한 혈병은 혈전 또는 색전의 형성을 유도할 수 있다.
혈소판의 부착을 막고 혈액 응고 작용을 억제하기 위해, 항-혈소판 약물을 환자에게 투여하곤 한다. 이러한 여러가지 약물이 존재하지만, 이들은 혈소판 COX-1 억제제, 글리코단백질 IIb/IIIa 억제제 및 프로스타시클린 증진제로 광범위하게 분류될 수 있다.
아스피린, 클로피도그렐 및 디피리다몰을 비롯한 이러한 항-혈소판 약물은 MI를 치료하기 위해 현재 사용되고 있다. 이들 각각은 하기에 기재된다.
저투여량의 아스피린이 졸중 및 MI의 예방 또는 치료에 이로운 것으로 밝혀졌다. 1일 당 75 mg의 유지 투여량만큼 낮은 아스피린이 효과적인 것으로 나타났다. 아스피린은 혈소판 내 COX 효소를 억제하고, 다시 이것은 TXA2의 합성을 억제 한다. 아스피린은 또한 프로스타시클린을 억제한다. 이론적으로, 이러한 두가지 작용은 서로를 취소시킬 수 있지만, 내피는 COX 효소를 더 생산할 수 있는 반면, 혈소판은 COX 효소를 더 생산할 수 없다. 내피는 또한 그의 COX 효소를 억제하기 위해 혈소판에 의해 요구되는 것보다 더 높은 투여량의 아스피린을 요구하며; 따라서, 저투여량의 아스피린이 효과적이다.
그러나, 많은 환자들이 심각한 아스피린 부작용으로부터 고통을 받고, 가장 유의한 부작용은 위장관 ("GI") 장애, 과민증 및 출혈이다. 또한, 기타 비-스테로이드성 소염 약물 ("NSAID")의 동시 투여는 이들 부작용의 동시발생을 유의하게 증가시킨다. 아스피린은 또한 많은 기타 부류의 약물 (항-응고제, 메토트렉세이트 등)과 상호작용하여, 덜 효과적이거나 더 독성이 된다.
클로피도그렐은 일부 임상 시도에서 아스피린보다 다소 더 효과적인 것으로 나타났다. 클로피도그렐은 더 선택적인 활동 메카니즘을 가져서, 이것은 이의 막 수용체에 혈소판 응집제 ADP가 결합하는 것을 억제한다. 아스피린과 달리, 클로피도그렐은 COX 효소를 억제하지 않는다. 그러나, 클로피도그렐을 사용하는 많은 임상 시도에서 GI 부작용의 발병원은 클로피도그렐이 아스피린과 동일한 GI 독성 프로파일을 나타냄을 보였다. 설사 및 발진은 아스피린보다 클로피도그렐을 사용하는 경우 더 일반적이다. 기타 부작용으로는 복부 불쾌감, 구역질, 구토, 두통, 현기증 및 혈소판감소증 (순환 혈액 중 비정상적으로 낮은 수준의 혈소판)이 포함된다.
아스피린과 유사하게, NSAID를 클로피도그렐과 동시 투여하는 경우 출혈 증 가가 관찰되고; 클로피도그렐은 항응고제의 출혈 시간을 연장시킨다.
디피리다몰은 인공 심장 판막과 연관된 혈전색전증의 예방에서 아스피린과 함께 사용된다. 또한, 이것은 허혈성 졸중 및 일과성 허혈성 발작의 예방을 위해 단독으로 또는 아스피린과 함께 사용된다. 디피리다몰의 활동 방식은 정확하지는 않지만, 손상된 벽에 혈소판이 부착되는 것을 억제하고, 프로스타시클린 (응집을 감소시킴)의 효능을 증가시키며, 혈관확장을 비롯한 기타 유익한 효과에 작용하는 것으로 생각된다. 그러나 역시, 디피리다몰은 이와 관련된 몇몇 심각한 부작용을 갖는다. 예를 들어, 디피리다몰의 투여와 관련하여 간 부전증 및 상승된 간 효소가 보고된 바 있다. 추가로, 관상 질환을 앓고 있는 환자에게 디피리다몰을 투여하면 흉통을 악화시킬 수 있다.
<발명의 요약>
다수의 혈관 질환, 예컨대 MI 또는 졸중의 치료에 유용한 많은 항-혈소판 약물이 시판되고 있다. 그러나, 모든 약물이 부작용 또는 기타 건강 합병증의 가능성을 갖는다.
본 발명은 혈관 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 영양 및/또는 비타민 보충물이기도 한 항-혈소판 약물에 관한 것이다. 이들 항-혈소판 약물은 천연 아미노산으로부터 유래된다. 이들은 사실상 부작용을 갖지 않으며, 따라서 이들은 매우 높은 치료 지수를 보유한다. 보다 구체적으로, 이들은 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산, 예컨대 세린, 카르니틴, 트레오닌, 히드록시프롤린, 티로신, 5-히드록시라이신 등 또는 이의 제약상 허용되는 염의 아세틸화 유도체이거나, 또는 이들 은 히드록시 함유 아미노산의 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 또는 헥사펩티드, 또는 이의 혼합물 (여기서 펩티드 내의 히드록시 기 중 1개 이상은 아세틸화됨)이다. 본 발명은 또한, 천연 발생 아미노산 및/또는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 또는 헥사펩티드, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 아세틸화 에스테르 (각각은 측쇄 상에 히드록시 기를 갖고, 여기서 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상은 아세틸화됨)를 제약학적 및/또는 영양학적 보충 담체와 함께 포함하는, 제약 조성물 및 영양 보충 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항-혈소판 유효량의 천연 발생 아미노산, 또는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 또는 헥사펩티드 또는 그의 혼합물, 또는 이의 제약상 또는 영양학상 허용되는 염의 아세틸 에스테르 (각각은 그의 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 가짐)를, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 아미노산, 또는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 또는 헥사펩티드의 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상은 아세틸 기로 에스테르화되는 것인, 상기 포유동물 혈액 중 혈소판의 응집을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항-혈소판 유효량의 천연 발생 아미노산, 또는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 또는 이의 혼합물, 또는 이의 제약상 및/또는 영양학상 허용되는 염의 아세틸 에스테르 (펩티드 내 아미노산을 비롯한 각각의 아미노산은 그의 측쇄 상에 히드록시 기를 가짐)를 혈소판 응집으로부터 발병하거나 이에 의해 야기되는 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함 하며, 여기서 상기 아미노산, 또는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 또는 헥사펩티드의 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상은 아세틸 기로 에스테르화되는 것인, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 래트에게 투여된 투여량의 로그 값에 대한 래트에서의 분 단위의 평균 혈액 응고 시간을 그래프로 도시한다.
도 2는 약물의 상이한 투여량 수준 (1000 mg 및 350 mg)에서 인간 혈액 응고 시간에 대한 티로신의 아세틸 에스테르의 효과를 그래프로 도시한다.
본원에 정의된 바와 같이, 펩티드는 2개 이상의 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 쇄이다. 바람직한 펩티드는 1 내지 5개의 펩티드 결합을 함유하며, 즉 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 또는 헥사펩티드이다.
용어 "히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산"은 측쇄 상에 히드록시 기를 갖는, 천연적으로 입수가능한 아미노산을 지칭한다.
용어 "히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산"은, 아세틸화 생성물을 제조하기 위해 본 발명에 사용되는 히드록시 함유 아미노산이 천연 공급원으로부터 유래되어야만 한다는 것을 의미하는 것은 아님을 이해할 것이다. 단지, 이러한 아미노산이 천연적으로 발견될 수 있다는 사실을 의미한다. 그러나, 아미노산이 천연적으로 발견될 수 있더라도, 당업자는 대신 이를 합성할 수 있다. 따라서, 이러한 정도까지, 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산을 합성할 수 있다. 예를 들어, L-세린은 천연 발생 아미노산이다. 사용된 L-세린은 천연 공급원으로부터 단리되거나 합성될 수 있는 L-세린일 수 있으며, 이는 차이가 없다. 본 발명에 기재된 아세틸화된 아미노산은 화학적으로 또는 천연적으로 제조된 L-세린으로부터 유래될 수 있다.
용어 "아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산" 또는 이의 동의어는, 본원에 정의된 바와 같이, 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시를 갖고, 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화된 천연 발생 아미노산을 지칭한다.
상기 나타낸 바와 같이, 안전하고 효과적인 항-혈소판 약물을 개발하기 위해 상당히 많은 연구가 진행되고 있다. 아스피린은 저렴하지만, 많은 부작용과 연관된다. 클로피도그렐은 아스피린보다 더 비싼 대응물이지만, 이는 임의의 약한 부작용을 나타내지 않는다. 이들 약물들은 또한 이들을 섭취한 모든 환자에서 일관되게 작용하지 않는다. 예를 들어, 아스피린 "반응자" 및 아스피린 "비-반응자"가 존재하는 것으로 보고된 바 있다. 특정 연구에서, 클로피도그렐 처리에 대한 유사한 비-반응자가 또한 존재하는 것으로 인지되었다. 일부 연구에서, 아스피린 및 클로피도그렐 비-반응자는 25％ 내지 40％ 만큼 높은 비율로 다양한 것으로 보고되었다. 이것은 명백하게 추후에 심장 발작 및 졸중을 일으키는 환자에서 양호한 치료 반응이 결핍된다는 표시이다.
상이한 치료 양식을 갖는 다수의 새로운 약물, 예컨대 티클로피딘 등이 또한 합성된 바 있다. 그러나, 티클로피딘은 호중구감소증/과립구결핍증, 혈전성 혈소판 감소성 자반증 (TTP) 및 재생불량성 빈혈을 비롯한, 생명 위협적인 혈액학적 역 반응을 야기할 수 있다. 따라서, 이들 약물은 상당한 부작용을 일으키므로, 다양한 혈관 질환의 치료에 있어서 이들의 사용은 제한된다.
본 발명의 발명자는, OH 기를 함유하는 천연 발생 아미노산 또는 천연 발생 아미노산의 펩티드, 예를 들어, 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 및 헥사펩티드의 아세틸화 유도체 (여기서, 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화됨)가 놀랍게도 혈소판에서 COX 효소의 효능있는 억제제이고, 따라서 우수한 항-혈소판 약물로서 작용한다는 것을 밝혀냈다. 이들이 단순한 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드이기 때문에, 이들은 영양 보충물로서 분류될 수 있고, 따라서 대중에 의한 즉각적인 소비를 위해 마켓에 진열되어 그들의 심혈관 건강을 증진시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 측면은 측쇄 상에 히드록시 기를 갖는 아세틸화된 천연 발생 아미노산, 및 이의 제약상 및 영양학상 허용되는 염 (아세틸 기는 측쇄 상의 히드록시 기 상에서 아세틸화됨)에 관한 것이다. 본원에 기재된 바와 같이, 아세틸화된 아미노산은 L-배열의 천연 발생 히드록시 함유 아미노산으로부터 제조된다. 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기가 존재할 수 있지만, 바람직한 히드록시 함유 아미노산은 측쇄 상에 단 1개의 히드록시 기를 갖는다. 그러나, 아미노산이 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 갖는 경우, 본 발명은 1개 이상의 히드록시 기 (모든 히드록시 기 포함)가 아세틸화된 화합물 또는 이의 제약상 및 영양학상 허용되는 염을 포함한다. 측쇄 상에 히드록시 기를 갖는 천연 발생 아미노산의 예에는 히드록시프롤린, 트레오닌, 세린, 티로신, 3'-요오도티로신, 5'-요오도티로신, 3'5'-디-요오도티로신, α-메틸-m-티로신, 메티로신, 5-히드록시라이신 등이 포함된다. 카르니틴은 측쇄에 OH 기를 갖는 아미노산의 또다른 예이다. 아세틸화된 아미노산을 제조하기 위해 사용된 히드록시 함유 아미노산은 아미노 기 및 카르복시 기가 결합된 탄소 원자에서 L-배열인 것이 바람직하다. 또한, 카르니틴은 L-배열인 것이 바람직하다. 아세틸화된 아미노산을 제조하기 위해 사용된 히드록시 함유 아미노산은 다른 비대칭 탄소를 함유할 수 있고, 다른 비대칭 탄소 각각에서 D 또는 L-배열로 존재할 수 있다. 이렇게 생성된 이러한 모든 입체이성질체는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명에 따라, 본 발명의 실시양태에서, 천연 발생 아미노산의 측쇄 상의 히드록시 기는 아세틸화된다. 아미노산이 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 함유한 경우, 본 발명은 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화된 생성물을 예상한다. 따라서, 측쇄 상에 존재하는 히드록시 기의 수에 따라, 본 발명은 측쇄 상의 모든 히드록시 기가 아세틸화된 아세틸화 아미노산, 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 적은 모든 히드록시 기가 아세틸화된 아세틸화 아미노산, 측쇄 상의 히드록시 기 중 2개 적은 모든 히드록시 기가 아세틸화된 아세틸화 아미노산 등의 측쇄 상의 히드록시 기 중 단 1개만이 아세틸화된 아세틸화 아미노산까지를 예상한다. 아미노산이 측쇄 상에 단 1개, 2개 또는 3개의 히드록시 기를 갖는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 측쇄 상에 1 또는 2개의 히드록시 기, 가장 바람직하게는 측쇄 상에 단 1개의 히드록시 기를 갖는 것이 바람직하므로, 본 발명의 바람직한 생성물은 모노아세틸화된 히드록시 함유 아미노산을 포함한다. 아세틸화된 히드록시 함유 아미노산의 예에는 하기가 포함된다:
Figure 112008033279253-pct00001
Figure 112008033279253-pct00002
및 모노아세틸화 및 디아세틸화 호모겐티산, 5-O-아세틸-L-라이신, O-아세틸-L-3',5'-디요오도티로신, O-아세틸-3'-L-요오도티로신, O-아세틸-5'-요오도티로신, 알파-메틸-m-O-아세틸 티로신, O-아세틸 메티로신 등. 바람직한 아세틸화된 아미노산은 O-아세틸-L-히드록시프롤린, O-아세틸-L-트레오닌, O-아세틸-L-세린, O-아세틸-L-티로신 및 O-아세틸-L-카르니틴이다. 아미노산과 관련하여, 바람직한 O-아세틸화된 아미노산은 아세틸화된 아미노산의 카르복시 기 및 아미노 기에 대해 알파 위치인 비대칭 탄소 원자, 즉 측쇄가 부착된 탄소 원자에서 L-배열을 갖는다. 또다른 바람직한 O-아세틸화된 아미노산은 O-아세틸-L-카르니틴이고, 여기서 히드록시 측쇄에 부착된 탄소 원자는 L-배열이다.
아세틸화된 아미노산은 1개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있고, 이로부터 생성된 다양한 입체이성질체가 본 발명에서 예상된다. 그럼에도 불구하고, 아미노 기 및 카르복시 기에 대해 알파 위치이고 아세틸 기를 함유한 측쇄에 부착된 탄소 원자는 천연에서 발생하는 바와 같이 L-배열인 것이 바람직하다.
항-혈소판 활성을 갖는 펩티드:
본 발명은 추가로 천연 발생 아미노산으로부터 유래된 펩티드, 예를 들어, 디펩티드 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 및 헥사펩티드를 예상하며, 여기서 펩티드 중 아미노산의 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화된다. 이들 펩티드는 상응하는 아미노산으로부터 제조되지만, 본 발명의 실시양태에서, 펩티드 제조에 사용되는 단 1개의 아미노산만이 측쇄 상에 히드록시 기 (이는 아세틸화됨)를 갖는 것으로 요구된다. 따라서, 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 또는 펜타펩티드는 측쇄 상에 단 1개의 히드록시 기 (이는 아세틸화됨)를 가질 수 있다. 따라서, 펩티드를 형성하는 경우, 단 1개의 아미노산만이 측쇄 상에 히드록시 기 (이는 아세틸화됨)를 가질 수 있다. 예를 들어, 펩티드는 측쇄 상에 2개 이상의 히드록시 기를 가질 수 있지만, 단 1개만이 아세틸화된다. 다른 실시양태에서, 측쇄 상의 모든 히드록시 기가 아세틸화되고, 측쇄 상의 모든 히드록시 중 1개 적은 모든 히드록시 기가 아세틸화되고, 측쇄 상의 모든 히드록시 중 2개 적은 모든 히드록시 기가 아세틸화되는 등, 이러한 방식으로 측쇄 상의 모든 히드록시 중 단 1개만이 아세틸화되는 것까지 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산 및 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 2 내지 6개의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 화합물의 양쪽성 이온의 혼합물에 관한 것으로서, 여기서 1개 이상의 아미노산의 1개 이상의 측기가 아세틸화되며, 각각의 나머지 아미노산은 히드록시 기를 함유한 1개 이상의 측기를 갖는다. 2, 3, 4, 5, 또는 6개 아미노산의 혼합물은 상기 기재된 각각의 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 및 헥사펩티드에 상응한다. 히드록시 측기를 갖는 임의의 아미노산, 또는 측쇄 상의 히드록시 기가 아세틸화된 임의의 아미노산이 혼합물로 존재할 수 있다. 또한 혼합물은 아세틸화된 아미노산, 및 상기 아미노산의 히드록시 함유 아미노산, 예를 들어, O-아세틸 티로신 또는 티로신을 함유할 수 있다. 유일한 기준은 측쇄 상의 1개의 히드록시 기만이 아세틸화되어야 한다는 것이다. 추가로, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산은 상기 정의된 바와 같이 항-혈소판 유효량으로 존재한다. 1개 초과의 아미노산 측쇄가 아세틸화되는 경우, 아세틸화된 아미노산의 총량은 상기 정의된 바와 같은 항-혈소판 억제량으로 존재한다. 카르니틴 및 O-아세틸 카르니틴이 존재할 수 있지만, O-아세틸 카르니틴이 조성물 중 단 1개의 활성 성분 (유일한 아세틸화 히드록시 함유 천연 발생 아미노산)인 것이 바람직하다.
펩티드 중의 아미노산 잔기가 천연 발생 아미노산인 것이 바람직하다. 또한, 펩티드의 아미노산 잔기가 α 또는 β 아미노산인 것이 바람직하고, 이들이 측쇄가 부착된 탄소 원자에 대해 비대칭 탄소를 갖는 경우, 이는 L-배열이다. 펩티드의 아미노산 잔기 상에 다른 비대칭 탄소가 존재할 수 있고, 이로부터 생성된 다양한 입체이성질체가 본 발명에 의해 예상된다. 펩티드가 제조되는 바람직한 아미노산은 상기 기재된 히드록시 함유 아미노산이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화된, 동일하거나 상이할 수 있는, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 히드록시 함유 아미노산으로부터 유래되는 디펩티드를 예상한다. 디펩티드는 염기성 5-O-아세틸화된 아미노산, 예컨대 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌 및 티로신, 또는 카르니틴으로부터 유래된 것이 바람직하다. 이들은 이들의 개별 단량체와 비교하여 동일하거나 개선된 치료적 및 제약학적 및 영양학적 보충 성질을 가질 것이다. 또한, 측쇄 상의 히드록시 기 중 2개 이상, 및 보다 바람직하게는, 2, 3, 4, 5 또는 6개 또는 모두가 아세틸화되는 것이 바람직하다. 사실, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신 및 카르니틴으로부터 하기 20개의 상이한 조합이 가능하며, 디펩티드의 아미노 말단부터 카르복시 말단 방향으로 기재하고, 여기서 하기 열거된 모든 디펩티드는 이들 각각의 OH 위치에서 디아세틸화되는 것으로 이해된다. (명명: Ser = 세린, Hyp = 히드록시프롤린, Thr = 트레오닌, Car = 카르니틴 및 Tyr = 티로신): 디-O-아세틸 Ser-Ser, 디-O-아세틸 Ser-Thr, 디-O-아세틸 Thr-Ser, 디-O-아세틸 Ser-Hyp, 디-O-아세틸 Hyp-Ser, 디-O-아세틸 Thr-Thr, 디-O-아세틸 Thr-Tyr, 디-O-아세틸 Tyr-Thr, 디-O-아세틸 Thr-Hyp, 디-O-아세틸 Hyp-Thr, 디-O-아세틸 Tyr-Tyr, 디-O-아세틸 Tyr-Hyp, 디-O-아세틸 Hyp-Tyr, 디-O-아세틸-Hyp-Hyp, 디-O-아세틸 Ser-Tyr, 디-O-아세틸 Tyr-Ser, 디-O-아세틸 Car-Ser, 디-O-아세틸 Car-Hyp, 디-O-아세틸 Car-Thr 및 디-O-아세틸 Car-Tyr.
따라서, Ser, Hyp, Thr, Car 및 Tyr로부터의 아미노산 잔기의 디펩티드 조합은 총 20개이다. 상기에서, 디펩티드는 하나의 아미노산의 카르복시 기 및 두번째 아미노산의 아미노 기로부터 형성된다. 예를 들어, 세린-트레오닌 디아세틸화 디펩티드에 대하여, L-세린은 이의 COOH 기를 통해 트레오닌의 NH2 기와 함께 공유 결합되어 (C=O)-NH 아미드 결합을 형성할 수 있다. 또다른 예에서, L-세린의 NH2 기는 L-트레오닌의 COOH에 공유 결합되어 NH-(C=O) 아미드 결합을 형성할 수 있다.
각각의 상기 디아세틸화 디펩티드는 매우 다양한 GI, 간 및 혈액 단백질 가수분해 효소에 의해 체내에서 용이하게 변형되어 단량체성 아세틸화된 아미노산을 생성한다. 예를 들어, 디아세틸화 세릴 세린은 생체내에서 가수분해되어 아세틸-L-세린 분자 2개를 형성하며, 이것은 혈액 중 이의 항-혈소판 활성을 발휘할 것이다.
아미노산 잔기의 히드록시 측기 중 1개 이상이 아세틸화된, 천연 발생 아미노산 또는 디펩티드의 아세틸 에스테르, 또는 두가지 중 하나 또는 이의 조합물의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
따라서, 상기 나타낸 디아세틸화 디펩티드는 활성 완전체일 뿐만 아니라, 이들은 또한 역시 효능있는 단량체성 아세틸화된 아미노산인 상응하는 활성 대사물을 생성할 것이다.
예를 들어, O,0-디아세틸-L-트레오닐-L-히드록시프롤린을 GI, 간 또는 혈액에서 발견되는 단백질 가수분해 효소에 적용함으로써, O-아세틸-L-히드록시프롤린 및 O-아세틸-L-트레오닌을 형성한다. 반응은 하기와 같이 도시한다.
Figure 112008033279253-pct00003
또다른 예로서, O-아세틸-L-세린 및 O-아세틸-L-티로신은 O,0-디아세틸-L-티로실-L-세린을 GI, 간 및 혈액에서 발견되는 단백질 가수분해 효소에 적용함으로써 포유동물에서 방출된다. 반응은 하기와 같이 도시한다.
Figure 112008033279253-pct00004
추가로, 이들 단량체성 아세틸화된 아미노산 및 디아세틸화된 아미노산, 및 본 발명의 다른 실시양태는 상기 기재된 NSAID의 심각한 부작용을 나타내지 않는다.
추가로, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 및 헥사펩티드는 활성 완전체일 뿐만 아니라, 또한 작은 펩티드 단위 및/또는 하나의 단량체성 아세틸화된 아미노산인 효능있는 활성 대사물을 생성할 것이다. 추가로, 이들 생성물의 어떤 것도 NSAID의 심각한 부작용을 나타내지 않는다.
본 발명자들은 추가로 염기성 5-O-아세틸화된 아미노산, 예컨대 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 카르니틴 및 티로신으로부터 유래된 폴리펩티드가 이들의 개별 단량체와 비교하여 동일하거나 또는 개선된 치료적 및 제약학적 및 영양학적 보충 성질을 가질 것으로 예상한다. 그러나, 임의의 상기 폴리펩티드 중 다수의 아미노산은 2 내지 6개의 잔기를 함유할 수 있고, 2 내지 6원 폴리펩티드 내의 1개 이상의 아미노산이 아세틸화된 기를 갖다. 단순한 디펩티드의 경우에, 모든 디펩티드는 바람직하게는 이들의 디펩티드 중 각각의 아미노산 잔기의 측쇄 상의 각 OH 위치에서 모노아세틸화 또는 디아세틸화된다.
그러나, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 디펩티드에 제한되지 않는다. 아미노산의 수는 각각의 아미노산 사이에서 CO-NH 결합을 통해 부착된 2 내지 6 펩티드로 다양할 수 있고, 2 내지 6원 아미노산은 1개 이상의 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산 (예컨대, O-아세틸-세린, O-아세틸-트레오닌, O-아세틸 히드록시 라이신, O-아세틸 티로신, O-아세틸 카르니틴 또는 O-아세틸 히드록시프롤린 등)을 함유할 수 있고, 펩티드 상의 나머지 아미노산은 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이다. 본 발명은 또한 2 내지 6개의 폴리펩티드 분자 또는 아미노산 혼합물 중 1개 초과의 아세틸화된 아미노산이 존재할 수 있음을 예상한다. 하기하는 것은 비제한적인 폴리펩티드의 전형적인 예이다.
O-아세틸 Ser-Thr-O-아세틸 Hyp-Tyr
O-아세틸 Ser-Ser-O-아세틸 Car
본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 아세틸화된 히드록시 함유 아미노산 및/또는 상기 정의된 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화된 히드록시 함유 아미노산의 하나 이상의 펩티드의 혼합물, 또는 하나 이상의 아세틸화된 히드록시 함유 아미노산 및/또는 하나 이상의 펩티드 (예를 들어, 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 또는 헥사펩티드)의 배합물을 예상하고, 여기서 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화되고 디펩티드의 히드록시 측쇄 중 1개 이상이 아세틸화된다.
본 발명은 또한 O-아세틸화된 히드록시 함유 아미노산 및 펩티드의 제약상 및 영양학상 허용되는 염을 예상한다. 이들은, 특히 카르니틴 및 기타 카르니틴 함유 펩티드를 제외한 본 발명의 아세틸화된 아미노산이 산성 (카르복실) 및 염기성 (아미노) 관능기를 함유하기 때문에, 그의 산성 및 염기성 염을 포함한다. 카르니틴은 양으로 하전된 암모늄 기 및 음으로 하전된 COO- 기를 함유한 양쪽성 이온이다. 그러나, 이는 하기 기재된 기타 아미노산과 같은 염을 형성할 수 있다.
제약상 및 영양학상 허용되는 염에는 무기산 또는 유기산의 산 부가염, 예를 들어 니트레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 바이술페이트, 퍼클로라이드, 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 글루코네이트, 락테이트, 옥살레이트, 말레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 신나메이트, 푸마레이트, 메탄슬포네이트, 살리실레이트 등이 포함된다. 적합한 염기성 염은 비-독성 염을 형성하는 무기 염기 또는 유기 염기로부터 형성되며, 여기에는, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 및 암모늄 염이 포함된다.
본 발명의 화합물의 제약상 및 영양학상 허용되는 염은 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산의 용액 및 적절한 경우 목적하는 산 또는 염기와 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 산 염은 아세틸화 반응의 반응 조건하에 또는 아세틸화 반응 전에 아미노산 또는 펩티드를 산 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 염을 용액으로부터 침전시켜 여과에 의해 수집할 수 있거나, 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다. 또한, 이온 교환에 의해, 예컨대 본 발명의 화합물의 용액을 적절한 이온 교환 수지와 평형화시킴으로써 염을 제조할 수 있다. 이온 교환은 또한 아세틸화된 아미노산의 한 가지 염 형태, 예컨대 제약상 허용되지 않는 산 또는 염기와의 염을 또다른 염 형태로 전환시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 당업계에 잘 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에 인지된 기술에 의해 제조될 수 있거나 또는 시판 구입가능하다. 예를 들어 O-아세틸-세린 및 O-아세틸-티로신은 시판 구입가능하다. 그러나, 구입하지 않는다면, 본 발명의 아세틸화된 아미노산은, 측쇄 상에 히드록시 기를 갖는, 천연 발생 필수 및 비-필수 아미노산 및/또는 펩티드를 O-아세틸 유도체를 형성하기에 효과적인 조건하에 아세트산으로 아세틸화시킴으로써 제조된다. 예를 들어 O-아세틸-티로신은 티로신을 트리플루오로아세트산의 존재하에 아세틸 클로라이드와 함께 반응시킴으로써 제조된다. O-아세틸 아미노산의 제조예는 1) 문헌 [Specific O-Acylation of Hydroxylamino Acids in the Presence of Free Amino Acids, Previero, A., Barry, L.-G., Coletti-Previero, M. -A., Biochimica et Biophysica Acta, 1972, 263(1), pages 7-13]; 2) 문헌 [Synthesis of Tryosyltyrosyltyrosin and Tyrosyltyrosyltyrosyltyrosin, Barkdoll, A. E., Ross, W.F., Journal of the American Chemical Society, 1944, 66, 951-956]; 3) 문헌 [The Investigations of Amino Acid Reactions by Methods of Non-Aqueous Titrimetry, Sakami, W., Toennies, G., Journal of Biological Chemistry, 1942, 144, 203-216]; 및 4) 문헌 [Chong Heng, H., Kimura R., Bawarshi-Nassa, R., Hussain, A., Journal of Pharmaceutical Science, 1985, 74(12), 1298-1301]에 기재되어 있으며, 이들 모두의 내용은 참고로 포함된다. 불활성 용매 또는 불활성 용매의 혼합물, 즉 아세틸화 반응 조건하에 비-반응성인 용매(들) 중에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 용매의 예에는 에테르, 예컨대 에틸 에테르, THF, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등이 포함된다. 또한, 효과적인 온도, 예를 들어, 실온 내지 용매의 비점 범위에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 양쪽성 이온성 형태 또는 이의 염 형태의 아미노산과 함께 달성될 수 있다.
디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 및 헥사펩티드는 당업계에 공지된 펩티드 합성에 의해 제조된다. 측쇄 상의 히드록시 기가 아세틸화되는 경우, 히드록시 함유 아미노산을 함유한 펩티드는 당업계에 공지된 아세틸화 조건하에 이의 아세틸화에 의해 제조될 수 있다. 펩티드 중 모든 히드록시 기가 아세틸화된 것은 아닌 경우, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산을 먼저 제조한 다음, 이의 생성물을 아미노산 또는 펩티드와 커플링시키는 것이 바람직하며, 여기서 히드록시 기는 당업계에 공지된 펩티드 형성 조건하에, 예를 들어, 용매 화학 또는 고체 상 펩티드 합성에 의해서는 아세틸화되지 않는다.
각각 측쇄 상에 히드록시 기를 갖는 천연 발생 아미노산 또는 펩티드 상의 치환체가 반응 조건하에 이들 자체로 반응성인 경우, 이들 치환체는 공지된 화학 기술을 활용하여 당업계에 공지된 보호기를 사용하여 이들 자체로 보호될 수 있다. 당업계에 공지된 다양한 보호기가 사용될 수 있다. 이러한 보호기의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley and Sons, NY, NY 1981]에서 발견할 수 있으며, 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 당업자들이 알고 있는 바와 같이, 보호기는, 존재한다면, 아세틸화 반응 전에 히드록시 측쇄를 갖는 천연 발생 아미노산, 또는 측쇄 상에 히드록시 기를 갖는 펩티드에 위치하고, 아세틸화 반응 후에 당업계에 공지된 기술을 이용하여 그린(Greene)의 상기 문헌에 기재된 방법으로 제거된다.
본 발명의 아세틸화된 천연 발생 아미노산 및 펩티드는 또한 당업자들에 의해 공지된 기술, 예컨대 크로마토그래피, 예를 들어, HPLC, 컬럼 크로마토그래피, 정제용 박층 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피 등, 결정화 기술 등에 의해 정제될 수 있다. 제약 조성물 및 영양 조성물에 사용되고 본 발명의 방법에 사용된 아세틸화된 천연 발생 아미노산 및 디펩티드는 거울상이성질상 순수하고, 즉 카르니틴 이외의 아미노산의 아미노 기 및 카르복시 기에 대한 알파 위치인 탄소 원자에서, 상응하는 D 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 것이 바람직하고, 여기서 거울상이성질상 순수한이란, 아세틸 에스테르가 부착된 탄소 원자에서 상응하는 D 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 아세틸화된 카르니틴 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명의 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드는 상기 언급된 탄소 원자에서의 D 이성질체 약 50％ 미만을 함유하고, 보다 바람직하게는 상기 언급된 탄소 원자에서의 D 이성질체 약 40％ 미만을 함유하고, 보다 더 바람직하게는 상기 언급된 탄소 원자에서의 D 이성질체 약 25％ 미만을 함유하고, 특히 더 바람직하게는 상기 언급된 탄소 원자에서의 D 이성질체 약 10％ 미만을 함유하고, 가장 바람직하게는 상기 언급된 탄소 원자에서의 D 이성질체 약 5％ 미만을 함유한다. 추가로, 본 발명의 아세틸화된 아미노산 및/또는 펩티드는 실질적으로 순수하고, 즉 이 문단에서 상기 언급된 비대칭 탄소에서, 상응하는 D 이성질체를 비롯한 불순물이 실질적으로 없다. 보다 구체적으로, 아세틸화된 천연 발생 아미노산 또는 펩티드는 50％ 이상 순수하고, 보다 바람직하게는 약 60％ 이상 순수하고, 보다 더 바람직하게는 약 75％ 이상 순수하고, 특히 더 바람직하게는 약 90％ 이상 순수하고, 보다 더 특히 바람직하게는 약 95％ 이상 순수하고, 특히 가장 바람직하게는 약 98％ 이상 순수한 것이 바람직하다.
본 발명의 아세틸화된 히드록시 함유 아미노산 및 펩티드 및/또는 이의 혼합물은 혈소판 응집을 감소시키는 데 유용하다. 본 발명의 아세틸화된 천연 발생 아미노산 및 펩티드는 상기 정의된 바와 같은 혈소판 억제 유효량으로 조성물 중에 존재한다.
추가로, 본원에 정의된 바와 같은 아세틸화된 히드록시 함유 아미노산 및 펩티드는 기타 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산 또는 펩티드와 함께, 또는 기타 활성 약물 또는 기타 영양 보충물과 함께 제약 조성물 및/또는 영양 조성물 중에 존재할 수 있다. 기타 영양 보충물 또는 약물이 제약 조성물 및/또는 영양 조성물 중에 존재하는 경우, 기타 약물/영양 보충물이 항-혈소판 활성을 갖는 것이 바람직하다. 그 예로는 아스피린, 클로피도그렐, 디피리미다몰, 티클로피딘 등이 포함된다. 제2 약물 또는 영양 보충물, 특히 항-혈소판 약물이 제약 조성물 중에 존재하는 경우, 본 발명이 아세틸화된 히드록시 함유 아미노산 또는 본 발명의 펩티드 대 다른 항-혈소판 약물 또는 영양 보충물을 비롯한 제2 약물 또는 영양 보충물의 전체 몰 비율은 약 10-6 내지 106의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 1:1 내지 약 100:1인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 아세틸화된 히드록시 함유 아미노산 또는 디펩티드 대 임의의 추가 약물 또는 영양 보충물의 비율은 1:1 초과이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 항-혈소판 억제 유효량의 본 발명의 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산 또는 펩티드를 이를 위한 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다. 제약 조성물은 본원에 정의된 바와 같은 하나의 이러한 아세틸화된 아미노산 및/또는 펩티드, 또는 하나 초과의 이러한 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산 또는 펩티드의 혼합물을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은, 단지 아미노산으로서, 또는 이를 포함하는 기타 아세틸화 히드록시 함유 천연 발생 아미노산 또는 펩티드와 함께 존재할 수 있는 O-아세틸화 카르니틴을 함유할 수 있다. 이것이 유일하게 존재하는 활성 성분만이 바람직하거나, 또는 이것이 기타 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산 또는 펩티드와 함께 존재하는 경우, 기타 아미노산 또는 펩티드는 혈소판 억제 유효량으로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 O-아세틸화 카르니틴을 포함하지 않는다.
본 발명의 또다른 실시양태는 영양학상 유효량의 본 발명의 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드를 이를 위한 영양학상 허용되는 담체와 함께 포함하는 영양 조성물이다. 영양 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 하나의 아세틸화된 아미노산 및/또는 펩티드, 또는 이의 배합물, 및/또는 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산 또는 펩티드를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 영양 조성물은 O-아세틸화 카르니틴을 함유할 수 있고, 특히 이것이 유일하게 존재하는 활성 성분인 경우, 또는 이것이 기타 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산 또는 펩티드와 함께 존재하는 경우, 기타 아미노산 또는 펩티드는 혈소판 억제 유효량으로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 영양 조성물은 O-아세틸 카르니틴을 포함하지 않는다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 기술에 의해 제약 조성물 및/또는 영양 조성물로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 환자, 예를 들어, 포유동물에게 치료 또는 예방 유효량, 즉 혈소판 응집을 억제하는 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 포유동물에게 포유동물 체중 kg 당 0.0001 내지 1000 mg 범위의 양으로 투여된다.
그럼에도 불구하고, 의사는 가장 적합할 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드의 투여량을 결정할 것이고, 이는 투여 형태, 및 선택된 특정 화합물에 따라 다양할 수 있고, 또한 이것은 다양한 기타 인자, 이에 제한되지 않지만, 치료 중인 환자, 환자의 연령, 치료하고자 하는 증상의 심각도 등에 따라 다양할 수 있다. 의사는 일반적으로 본 발명의 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드의 실질적으로 최적 투여량 미만의 양의 소량 투여량으로 치료를 시작하기 원할 것이며, 환경하에 최적 효과에 도달할 때까지 작은 증분으로 투여량을 증가시킬 것이다.
투여 섭생은 또한 의사에 의해 조정되어 최적의 치료 또는 예방 반응을 제공할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 분할 투여량을 매일 투여할 수 있거나, 또는 상황의 요건에 따라 나타난 바와 같이 투여량을 비율적으로 감소시킬 수 있다.
영양 보충물로서의 이들 O-아세틸화된 아미노산 및 펩티드의 유용성과 관련된 충분한 정보가 본원에 제공됨에 따라, 심혈관 질환의 예방 및 치료에서 항-혈소판 약물 및 영양 보충물의 사용에 익숙한, 이를 읽은 환자는 자가 진단하고 영양 보충물로서의 O-아세틸화된 아미노산을 의사와의 상담 또는 의사로부터의 처방없이 자가 투여할 수 있다. 환자는 임의의 소매 약국, 잡화점으로부터, 또는 인터넷 상점을 통해, 및 OTC 약물 및 보충물을 조달하는 다양한 물류 센터를 통해 세계 어디에서든 이들 O-아세틸화된 아미노산 또는 펩티드를 간단하게 구입할 수 있으므로, 이에 따라 높은 의료 비용을 피할 수 있다.
본원에 기재된 아세틸화된 아미노산 및/또는 펩티드는 약물로서 또는 영양 보충물로서 통상의 방식으로, 예컨대 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로, 직장, 구강 또는 경피로 투여될 수 있다.
본 발명의 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드는, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있거나, 또는 이는 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있거나, 또는 이는 정제로 압착될 수 있거나, 또는 이는 섭취 음식, 예컨대 쿠키, 케이크, 식용 초콜릿 바 등, 수성 음료, 예컨대 물, 우유, 차, 커피, 소다수, 레모네이드, 주스 등에 직접 혼입될 수 있다. 다르게는, 이들은 액제로서 투여될 수 있고, 그안에 현탁될 수 있거나 또는 액제 중 용액제, 예를 들어 물, 음료, 주스, 스프 등으로 제조될 수 있다. 경구 치료 또는 예방 투여를 위해, 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드는 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 아세틸화된 아미노산 및 펩티드는 단위 투여 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 조성물 및 제제는 1％ 이상의 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드를 함유할 수 있다. 조성물 및 제제의 비율은 물론 다양할 수 있고, 통상적으로 약 5 내지 약 80 중량％의 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드를 함유할 수 있다. 상기 치료 조성물 중 사용된 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드의 양은 적합한 투여량이 얻어질 양이다. 디펩티드가 측쇄 상에 단 1개의 히드록시 기를 갖는 아미노산을 포함하는 경우, 및 히드록시 기 둘다가 아세틸화되거나 또는 히드록시 기 중 대략 단 하나가 동일하게 아세틸화되는 경우, 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 약 25 mg 내지 약 2000 mg의 아세틸화된 아미노산 및 대략 절반 만큼의 본 발명의 아세틸화 디펩티드를 함유하고, 트리펩티드가 각각의 측쇄 상에 1개의 히드록시 기를 갖는 3개의 아미노산으로 이루어지고 히드록시 기 3개 모두가 아세틸화되는 경우, 대략 3분의 1만을 함유한다. 펩티드의 크기와 상관없이, 측쇄 상의 히드록시 기 단 1개가 아세틸화된 경우, 바람직한 조성물은 약 25 mg 내지 약 2000 mg의 펩티드를 함유할 수 있고; 아미노산의 측쇄 상의 히드록시 기 중 2개가 아세틸화된 경우, 바람직한 양은 대략 절반의 양일 수 있으며; 아미노산의 측쇄 상의 히드록시 기 중 3개가 아세틸화된 경우, 바람직한 양은 약 3분의 1만큼일 것이다.
정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등은 또한 하기를 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 검 트라가칸트(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린이 첨가될 수 있거나, 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 노루발풀 향유 또는 체리 향미가 첨가될 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에도, 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 기타 물질은 코팅제로서 존재하거나 또는 다르게는 본 발명의 제약 조성물 또는 영양 조성물의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 셸락, 당 또는 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽제 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 즉 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드, 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향미를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 투여 단위 형태를 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은, 제약상 순수하고, 사용되는 양에서 실질적으로 비-독성일 수 있다. 추가로, 아세틸화된 아미노산 또는 디펩티드는 서방형 제제 및 제형으로 혼입될 수 있다. 예를 들어, 서방형 투여 형태는 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드가 이온 교환 수지(임의로는 확산 방벽 코팅제로 코팅되어 수지의 방출 성질을 변형시킬 수 있음)에 결합되거나, 또는 활성 성분, 즉 아세틸화된 아미노산이 당업계에 공지된 서방형 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 등과 회합되는 것으로 예상된다.
아세틸화된 아미노산 및 펩티드는 용액제 또는 현탁액제로 채워진 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 캡슐제는 일반적으로 젤라틴, 글리세린, 물 및 소르비톨로 제조된다. 경질 캡슐제는 물을 덜 함유하고 따라서 이에 상응하게 더 강한 외피를 가짐으로써 연질 캡슐제와 구분된다. 상기 캡슐제에 사용하기에 적합한 추가 부형제에는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 물, 글리세롤 및 식용 오일이 포함된다.
활성 화합물은 또한 비경구, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 복막내, 지주막강하내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 단일 볼루스(bolus) 주사로서, 또는 단기 또는 장기 지속 주입으로서 이루어질 수 있다. 투여 및 투여량 균일성의 용이성을 위해 투여 단위 형태의 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 분산액제는 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400 등, 및 이의 혼합물, 및 오일 중에 제조된다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에, 이러한 제제는 보존제를 함유하여 미생물 성장을 방지한다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 형태 및 영양 형태는 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 즉석 제조되는 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 상기 형태는 보통 멸균 상태이고, 주사기로 투여가능한 범위까지 유동성이어야만 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에 안정해야만 하고, 일반적으로 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 1종 이상의 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물, 및 식물 오일을 함유한 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 이러한 비경구 투여를 위해, 화합물은 바람직하게는 물 또는 또다른 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중 멸균 용액으로서 제제화된다. 용액제는 다른 성분, 예컨대 염, 특히 염화나트륨, 및 당, 특히 글루코스 또는 만니톨을 함유하여 혈액과 등장성인 용액, 완충제, 예를 들어 아세트산, 시트르산 및 인산, 및 이들의 나트륨 염, 예컨대 용액의 pH를 바람직하게는 3 내지 9로 하는 염; 및 보존제를 함유할 수 있다. 멸균 조건하에 적합한 비경구 제형의 제제는 당업자들에게 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다. 미생물 활동은 다양한 항생제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤스, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 방지될 수 있다.
많은 경우, 이러한 멸균 수용액 중 등장화제, 예를 들어, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장 흡수는 연장 흡수제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 사용함으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구되는 경우 상기 열거된 다양한 기타 성분과 함께 적합한 용매 중 요구량의 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드를 혼입한 다음 멸균 여과함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 기타 요구 성분을 함유한 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 분말의 경우, 상기 용액은 필요에 따라 진공 건조되거나 동결 건조된다.
다르게는, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산 또는 펩티드는 좌제 또는 질제 형태로 직장 또는 질내 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 진피 또는 경피로, 예를 들어, 피부 패치제를 사용하여 투여될 수 있다. 이들 조성물은 당업자들에게 공지된 표준 제약 및/또는 영양 보충물 기술에 의해 제조된다.
아세틸화된 아미노산 및 펩티드는 또한 겔제, 히드로겔제, 로션제, 용액제, 크림제, 연고제 또는 분진 산제의 형태로 국소적으로 도포될 수 있다. 적합한 연고제는, 예를 들어 광유, 액상 바세린, 백색 바세린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 유화 왁스 및 물 중 하나 이상의 혼합물 중 현탁되거나 용해된 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 로션제 또는 크림제는, 예를 들어, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르, 왁스, 세틸 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜, 물 등 중 하나 이상의 혼합물 중에 현탁되거나 또는 용해된 본 발명의 아세틸화된 히드록시 함유 아미노산 또는 디펩티드를 함유할 수 있다.
활성 성분은 또한 본 발명의 화합물의 적합한 제제를 제조하고 당업자들에게 공지된 절차를 이용함으로써 구강으로 투여될 수 있다. 이러한 제제는 적합한 무독성 제약상 및 영양학상 허용되는 성분과 함께 제조된다. 이러한 성분은 구강 투여 형태의 제조에서의 기술자들에게 공지되어 있다. 이들 성분 중 일부는 당 업계의 표준 참고문헌인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985]에서 발견될 수 있다. 적합한 담체의 선택은 원하는 구강 투여 형태, 예를 들어, 정제, 로젠지제, 겔제, 패치제 등의 정확한 본질에 매우 의존적이다. 이러한 모든 구강 투여 형태는 본 발명의 제약 보충물 및/또는 영양 보충물 분야 내에 있는 것으로 예상되고, 이들은 통상적인 방식으로 제형화된다. 바람직하게는, 구강 형태의 유효량의 아세틸화된 아미노산은 포유동물 체중 kg 당 약 0.15 mg 내지 200 mg의 범위이지만, 구강 형태 중 유효량의 아세틸화 디펩티드는 디펩티드의 각각의 아미노산 상의 히드록시 기가 아세틸화된 디펩티드 양의 약 절반이다.
예를 들어, 구강 투여 형태는 상기 기재된 바와 같은 혈소판 억제 유효량의 아세틸화된 아미노산 또는 디펩티드를 제약상 및 영양학상 허용되는 중합체 담체, 바람직하게는 구강 점막의 습윤 표면에 부착하는 생분해가능한 중합체와 함께 포함하며, 이는 생분해가능하고 하기에 더 상세하게 기재된다. 한 실시양태에서, 구강 투여 형태는 유효량의 아세틸화된 아미노산 또는 디펩티드, 및 중합체를 포함한다. 그러나, 기타 부형제, 예를 들어, 결합제, 붕해제, 윤활제, 희석제, 향미제, 착색제 등이 임의로 존재할 수 있다.
이상적으로는, 담체는 충분한 점성을 갖는 중합체를 포함하여, 투여 단위가 필요 시간 즉, 본 발명의 아세틸화된 아미노산 또는 디펩티드가 구강 점막에 전달되는 시간 동안 구강 점막에 부착되도록 한다. 추가적으로, 중합체성 담체가 점진적으로 생분해가능하고, 즉 중합체가 습기와 접촉하면 소정 속도로 가수분해되는 것이 바람직하다. 중합체성 담체는 바람직하게는 취급의 편의성을 위해 습기가 있을 때는 점착성이지만, 건조할 때는 그렇지 않다. 일반적으로, 중합체의 평균 분자량은 약 4,000 내지 약 1,000,000 달톤인 것이 바람직하다. 당업자는 중합체의 분자량이 클수록 침식 시간이 더 느려진다는 것을 인지할 것이다.
제약상 허용되는 임의의 중합체성 담체가 사용될 수 있지만, 단 적합한 점착도 및 목적하는 약물 방출 프로파일 둘다를 얻어야 하고, 이는 투여하고자 하는 제제 및 구강 투여 단위로 존재할 수 있는 임의의 기타 성분과 혼화성이어야 한다. 일반적으로, 중합체성 담체는 구강 점막의 습윤 표면에 부착하는 친수성 (수용성 및 수팽창성) 중합체를 포함한다. 본원에 유용한 중합체성 담체의 예에는 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예를 들어, "카르보머" (GAF로부터 구입할 수 있는 카르보폴(Carbopol)™)로서 공지된 것들; 비닐 중합체 및 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈, 덱스트란, 가 검(guar gum), 펙틴, 전분; 및 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필-메틸셀룰로스 (예를 들어, 다우 케미컬 컴퍼니(Dow Chemical Company)로부터 구입가능한 메토셀(Methocel)), 히드록시프로필셀룰로스 (예를 들어, 클루셀(Klucel)™; 또한 다우로부터 구입할 수 있음), 히드록시프로필셀룰로스 에테르 (예를 들어, U.S. 특허 제4,704,285호 (Alderman) 참조), 히드록시에틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 등이 포함된다. 담체는 또한, 예를 들어, 대략 1:5 내지 5:1의 중량비로 폴리에틸렌 옥시드와 배합된 카르보머의 조합물 중에 2종 이상의 적합한 중합체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 및/또는 영양 보충 조성물의 투여 단위는 본 발명의 아세틸화된 아미노산 또는 펩티드, 또는 임의의 이의 조합물 또는 혼합물, 및 중합체성 담체 만을 함유할 수 있다. 그러나, 일부 경우 1종 이상의 추가 성분을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 윤활제가 포함되어 투여 단위의 제조 방법을 용이하게 할 수 있고; 윤활제는 또한 침식 속도 및 약물 흐름을 최적화할 수 있다. 윤활제가 존재하는 경우, 이는 투여 단위의 약 0.01 중량％ 내지 약 2 중량％, 바람직하게는 약 0.01 중량％ 내지 약 0.5 중량％ 정도로 존재할 것이다. 적합한 윤활제에는, 이에 제한되지 않지만, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 활석, 수소화 식물 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 그러나, 당업자들에 의해 인지될 바와 같이, 투여 단위 중 성분의 입도 및/또는 투여 단위의 밀도를 조절하는 것은 윤활제를 첨가하지 않고도 유사한 효과, 즉 개선된 제조가능성, 및 침식 속도 및 약물 흐름의 최적화를 제공할 수 있다.
다른 성분들이 또한 투여 단위 내로 임의로 혼입될 수 있다. 이러한 추가의 임의의 성분에는, 예를 들어, 1종 이상의 붕해제, 희석제, 결합제, 증진제 등이 포함된다. 붕해제의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 크로스포비돈 (예를 들어, 폴리플라스돈(Polyplasdone)® XL, GAF로부터 구입할 수 있음), 가교된 카르복실산 메틸셀룰로스, 예컨대 크로스칸멜로스 (예를 들어, Ac-disol®, FMC로부터 구입할 수 있음), 알긴산, 및 나트륨 카르복시메틸 전분 (예를 들어, 엑스플로타브(Explotab)®, 에드워드 메델 코., 인크.(Edward Medell Co., Inc.)로부터 구입할 수 있음), 아가, 벤토나이트 및 알긴산이 포함된다. 적합한 희석제는 일반적으로 압착 기술을 이용하여 제조되는 제약 제형에 유용한 것으로서, 예를 들어, 디칼슘 포스페이트 디히드레이트 (예를 들어, di-Tab®, 스타우퍼(Stauffer)로부터 구입할 수 있음), 덱스트린과 공동 결정화되어 가공되어진 당 (예를 들어, 공동-결정화된 수크로스 및 덱스트린, 예컨대 Di-Pak®, 암스타(Amstar)로부터 구입할 수 있음), 인산칼슘, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말 당 등이다.
결합제가 사용된다면, 이는 점착력을 향상시키는 것들이다. 결합제가 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 결합제의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 전분, 젤라틴 및 당, 예컨대 수크로스, 덱스트로스, 몰라세스 및 락토스가 포함된다.
또한, 침투 증진제가 투여 단위 형태에 존재하여 활성 제제가 구강 점막을 통과하는 속도를 증가시킬 수 있다. 침투 증진제의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 디메틸술폭시드 ("DMSO"), 디메틸 포름아미드 ("DMF"), N,N-디메틸아세트아미드 ("DMA"), 데실메틸술폭시드 ("C10MSO"), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트 ("PEGML"), 글리세롤 모노라우레이트, 레시틴, 1-치환된 아자시클로펩탄-2-온, 특히 1-n-도데실시클로아자시클로헵탄-2-온 (상표명 아존(Azone)®으로 캘리포니아주 어빈 소재의 넬슨 리써지 앤드 디벨롭먼트 코.(Nelson Research & Development Co.)로부터 구입가능함), 저급 알칸올 (예를 들어, 에탄올), SEPA® (매사추세츠주 렉싱톤 소재의 마크로켐 코.(Macrochem Co.)로부터 구입가능함), 콜산, 타우로콜산, 담즙염 형태 증진제, 및 계면활성제, 예컨대 테르기톨(Tergitol)®, 논옥시놀(Nonoxynol)-9® 및 트윈(Tween)-80®이 포함된다.
향미제는 임의로는 제약 및/또는 영양 보충 조성물에 포함될 수 있다. 임의의 적합한 향미제, 예를 들어, 만니톨, 락토스 또는 인공 감미제, 예컨대 아스파르탐을 사용할 수 있다. 착색제가 다시 첨가될 수 있지만, 이러한 착색제는 요구되지 않는다. 착색제의 예에는 임의의 수용성 FD&C 염료, 이의 혼합물, 또는 이들의 상응하는 레이크(lake)가 포함된다.
일반적으로, 본 발명의 바람직한 투여 단위는 구성상 실질적으로 균질하고, 실질적으로 균일한 제형이다. "실질적으로 균일한"이란 투여 단위가 코팅되지 않고, 다수의 층 또는 다른 형태의 불연속 구획을 함유하지 않음을 의미한다. 나아가, 투여 단위의 성분은 전체적으로 유사하여, 투여 단위는 본질적으로 자연에서 "단일결정"이다.
투여 단위는 통상의 압착 또는 주형 방법에 의해 제조된 정제 형태일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1990]을 참고한다. 바람직하게는, 투여 단위는 성분을 함께 혼합하여 혼합물을 정제 형태로 압착함으로써 제조된다. 당업자들에 의해 인지될 바와 같이, 투여 단위의 침식 속도, 및 이에 따른 약물 전달 속도는 다음 3가지 인자에 의해 조절된다: 정제를 제조하기 위해 이용된 압력, 및 이에 따른 정제의 밀도; 상기 언급된 바와 같은, 선택된 담체; 및 담체-대-약물 비율. 따라서, 압력, 담체 및 담체-대-약물 비율은 더 단기 또는 더 장기 투여 단위를 얻기 위해 다양해질 수 있다.
투여 단위는 임의의 통상의 외형, 예를 들어, 로젠지, 원반, 정제 등의 외형을 가질 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, "제약상 허용되는 담체" 및/또는 "영양학상 허용되는 담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항생제 및 항진균제, 제약 활성 성분을 위한 또는 영양학적 사용에서의 등장성 및 흡수 지연제를 포함하며, 이들은 당업계에 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 비호환성인 경우를 제외하고는, 제약 및/또는 영양 조성물 중 이들의 사용이 예상된다. 보충 활성 성분은 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료하고자 하는 대상체를 위해 단일 투여량으로서 적합한, 물리적으로 분할된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 계산된 소정량의 활성 물질을 함유하여, 목적하는 치료 또는 예방 효과를 생성한다.
본 발명의 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산 또는 디펩티드는 통상적이고 효과적인 투여를 위해 적합한 제약상 및/또는 영양학상 허용되는 담체를 상기 기재된 투여 단위 형태로 배합된다. 본원의 목적을 위해, 제약상 유효량, 항-혈소판 억제 유효량 및 영양학상 유효량, 또는 이의 동의어는 동일하며, 호환가능하게 사용된다. 단위 투여량은, 예를 들어, 주요 활성 화합물을 약 10 mg, 또는 1 mg (소형 동물의 경우) 내지 약 2000 mg의 범위의 양으로 함유한다. 용액 중에 존재하는 경우, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산의 화합물의 농도는 바람직하게는 약 0.1 mg/mL 내지 약 500 mg/mL의 범위이다. 구강 투여의 경우, 구강 단위 투여 형태에서 아세틸화된 히드록시 함유 아미노산은 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg 범위의 양으로 존재한다. 본 발명의 임의의 영양 조성물 또는 제약 조성물에서, 본원에 기재된 펩티드는 펩티드 상에 아세틸화된 히드록시 기 1개 이상을 함유한다. 히드록시 기 중 1개가 아세틸화된 경우, 펩티드의 양은 상기 기재된 히드록시 함유 아미노산의 양과 동일하다. 하나의 히드록시 함유 아미노산의 히드록시 기 중 1개가 아세틸화된 경우, 다른 아미노산 상의 어떤 히드록시 기도 아세틸화되지 않지만, 펩티드의 양은 상기 기재된 히드록시 함유 아미노산의 양과 동일하다. 반대로, 펩티드에서 각각의 아미노산의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화된 경우, 사용된 펩티드의 양은 약 1을 모노아세틸화된 아미노산에 대한 측쇄 상의 아세틸 기의 수로 나눈 양이다. 예를 들어, 디펩티드가 아세틸화된 측쇄 상에 2개의 히드록시 기를 갖는 경우, 사용된 디펩티드의 양은 아세틸화된 히드록시 함유 아미노산의 양의 약 절반이다.
펩티드는 또한 본원에 기재된 절차를 이용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. O-아세틸-L-티로신, O-아세틸-히드록시프롤린, O-아세틸-트레오닌 및 O-아세틸-L-세린과 관련하여 상기 기재된 다양한 제제는 또한 상기 펩티드에 적용가능하다. 그러나, 투여되는 경우, 각각의 펩티드는 아세틸화된 각각의 아미노산 잔기 상의 측쇄 히드록시 기의 크기 및 수에 따라 2 내지 6개의 아미노산 잔기를 함유하기 때문에, 펩티드는 O-아세틸화된 아미노산의 혼합물을 생성하고, 이로써 디펩티드의 각각의 아미노산 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화되고; 따라서, 치료 및 예방 유효량은 약 1을 모노아세틸화된 아미노산에 대한 아세틸화된 히드록시 기를 갖는 아미노산 잔기 수로 나눈 양이다.
본 발명에 의해 예상된 아세틸화 펩티드는 당업계에 인지된 기술에 의해 제조된다. 예를 들어, 본원에 기재된 2개의 O-아세틸 아미노산은 펩티드 커플링 반응 조건하에 각각과 반응하여 디펩티드를 형성한다.
본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상체"는 온혈 동물, 바람직하게는 포유동물, 예컨대, 예를 들어, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 마우스, 레트, 및 인간을 비롯한 영장류를 지칭한다. 바람직한 환자는 인간이다.
용어 "치료하다"는 환자의 혈액에서 혈소판 응집량을 감소시키는 것을 지칭한다. 또한, 혈소판 응집으로부터 발병하는 질환, 상태 또는 장애를 극복하려는 목적을 위한 포유동물 대상체, 바람직하게는 인간의 관리 및 돌봄을 지칭하며, 본 발명의 화합물을 투여하여, 증상 또는 합병증을 완화시키거나 또는 이에 의해 야기되거나 또는 이로부터 발병된 질환, 상태 또는 장애를 제거하는, 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나 지연하거나 감소시키는 것을 포함한다. 이러한 질환의 예에는 관상 질환, 심혈관 질환 또는 말초 혈관 질환, 예컨대 허혈, 졸중 및 심장 발작 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "예방", "예방하다" 또는 이의 동의어는 혈류 중 혈소판 응집을 갖는 것으로 증명되거나 이러한 위험이 있는 환자의 위험을 감소시키고/거나 과잉 혈소판 응집으로부터 발병되는 질환 또는 의학적 상태를 감소시키는 것을 지칭한다. 이러한 질환의 예에는 관상 질환, 심혈관 질환, 또는 말초 혈관 질환, 예컨대 허혈, 졸중 및 심장 발작 등이 포함된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 아세틸화된 히드록시 함유 아미노산 및 펩티드는 혈액 중 혈소판 응집량을 감소시키는 데 유용하다. 결과적으로, 이들은 상기 언급된 바와 같은, 혈소판 응집으로부터 발병되는 질환 또는 상태를 치료 및 예방하기 위해 각각 유용하다. 이들은 따라서 혈전증, 색전증, 관상 질환, 심혈관 질환, 말초 혈관 질환 등, 예컨대 졸중, 심장 발작, 허혈 등을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다.
추가로, 본 발명의 화합물은 혈액 중 과잉 혈소판 응집에 의해 야기되거나 이로부터 발병되는 질환 또는 상태로부터 고통당하거나 이를 앓는 환자의 위험을 감소시키는 데 유용하다. 이들은 또한 혈류 중 혈소판 응집량을 감소시키고, 따라서 혈류 중 추가 혈소판이 응집하는 것을 예방하고/하거나 지체시킨다.
이론에 한정되기 원하지 않지만, 혈소판은 혈관의 측벽에 부착하는 것으로 여겨진다. 충분한 농도로 존재한다면, 이들은 존재하는 혈소판의 양 및 동맥 직경에 따라 동맥에서 혈류를 지체시킬 수 있다. 충분한 양으로 존재하는 경우, 이들은 심장 발작, 허혈 또는 졸중이 발병하는 치명적인 동맥, 예컨대 관상 동맥, 또는 심장 또는 뇌로 연결되는 동맥에서 폐색을 야기할 수 있다. 다르게는, 이것은 혈전증 또는 색전증을 야기할 수 있다. 한정되기 원하지 않지만, 본 발명의 화합물이 동맥의 손상된 벽에 혈소판이 응집하는 것을 억제하고/하거나, 프로스타시클린의 효능을 증가시키고/시키거나 혈관확장을 야기하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 질환의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 포유동물이 이러한 질환에 걸릴 위험을 감소시킨다.
놀랍게도, 본 발명의 이러한 모든 O-아세틸화 유도체는 현재 시판 사용가능한 항-혈소판 약물에 반해 사실상 비-독성이다. 따라서, 이들은 영양 보충물로서 이상적인 후보물질이고, 환자는 추가의 의료 지출 없이 자가 진단하고 이러한 보충물을 자가-투여할 수 있다.
또한, 이들은 전형적으로 포유동물에서 혈액 응고 시간, 또는 혈소판 응집 시간 및/또는 출혈 시간을 비처리된 개체에서보다 20％ 이상 더 증가시키고, 따라서 여러가지 혈관 질환에 대한 보호를 제공한다.
본 발명의 화합물은, 상기와 같이, 또한 서로 또는 다른 약물과의 조합으로 사용될 수 있다. 다른 약물과의 조합으로 사용되는 경우, 약물의 투여는 동시 또는 순차적일 수 있다. 동시 투여는 모든 투여 형태를 포함하는 단일 투여 형태를 실질적으로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 순차 투여는 2가지 화합물을, 치료적 및/또는 예방적 처치가 제공되든지 처치 기간 동안 겹치도록 제공되는 상이한 스케쥴에 따라 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "활성 화합물" 또는 유사 용어, 또는 이에 대한 동의어는 본원에 정의된 바와 같은 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산 또는 디펩티드를 지칭한다.
추가로, 용어 "아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산" 또는 "아세틸화된 아미노산" 또는 유사 용어, 또는 동의어는 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 함유하고 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화된 것인 천연 발생 아미노산을 지칭한다.
또한, 용어 "디아세틸화된 히드록시 함유 펩티드" 또는 "디아세틸화된 디펩티드" 또는 본원의 아세틸화된 히드록시 아미노산의 "디펩티드", 또는 동의어는 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 갖는 2개의 아미노산의 디펩티드를 지칭하고, 보다 바람직하게는 각각은 측쇄 상에 단 하나의 히드록시 기를 갖고, 이는 아세틸화된다. 추가로, 디펩티드 중 하나의 아미노산 상의 히드록시 중 1개 이상이 아세틸화되고, 보다 바람직하게는 디펩티드의 각각의 아미노산 상의 히드록시 기가 아세틸화된다. 바람직한 실시양태에서, 각각의 아미노산은 측쇄 상에 단 1개의 히드록시 기를 갖고, 아미노산 둘다는 바람직하게는 아세틸화된다. 디펩티드 중 아세틸화된 아미노산은 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "아세틸화된 히드록시 함유 펩티드" 또는 동의어는 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 갖는 2개 이상의 아미노산의 펩티드를 지칭하며, 보다 바람직하게는 측쇄 상의 각각의 히드록시 기는 아세틸화된다.
그러나, 펩티드를 제조하는 바람직한 아세틸화된 아미노산은 아세틸화 트레오닌, 아세틸화된 히드록시프롤린, 아세틸화 티로신 및 아세틸화 세린, 및 아세틸화 카르니틴이다.
아미노산은 아미노 기를 함유하는 화합물로서, 이는 1급 아민, 2급 아민 또는 3급 아민, 또는 4급 아미노산 및 카르복시 기 또는 이의 염으로서 존재한다. 아미노산은 바람직하게는 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 이는 측쇄를 함유하고, 측쇄는 히드록시 기이거나 또는 히드록시 기를 함유한다. 비대칭 중심에서 이 탄소 원자는 바람직하게는 L-배열이다.
정의에 의해 α 아미노산은 하기 화학식의 기, 또는 그의 산성 또는 염기성 형태, 또는 양쪽성 이온 형태이다.
Figure 112008033279253-pct00005
식 중, R 기는 아미노산의 측쇄이다. 아미노산이 α-아미노산인 것이 바람직하다.
α-아미노산의 L-이성질체를 지칭하는 경우, 상기 도시된 비대칭 탄소, 즉 별표로 표시된 탄소에서의 입체화학을 지칭하는 것임을 이해한다. 활성 화합물은 여기에 존재하는 다른 비대칭 탄소를 가질 수 있고, 이것은 역시 이들 다른 비대칭 탄소에서 다른 입체화학 배열로 존재할 수 있다. 다른 모든 입체이성질체가 본 발명의 범주에 있는 것으로 예상된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 반대 용어를 나타내지 않는 한, "또는"은 이접 접속어를 지칭한다. 추가로, 본원에서 "및"은 동접 접속어 및 이접 접속어 둘다를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 단수는 복수를 포함할 수 있고, 복수가 단수를 포함할 수도 있다.
하기 비제한적인 예는 추가로 본 발명을 설명한다:
실시예 1:
래트에서 아세틸 세린 및 아세틸 티로신의 항-혈소판 활성:
시험 방법은 시험 시스템으로서 스위스 알비노 래트(Swiss Albino Rat)를 사 용하는 모세관 튜브 방법을 이용함으로써 혈액 응고 시간을 측정하여 O-아세틸-L-세린 HCl 염 (OAS) 및 O-아세틸-L-티로신 (OAT)의 항-혈소판 응집 효과를 평가하기 위해 개발되었다.
체중이 약 200 Gm이고 5 내지 6주령의 어린 스위스 알비노 래트를 하기 프로토콜에 사용하였다. 이들은 확립된 동물 공급처로부터 얻었다.
상세 투여량
1. 투여 농도: kg 당 OAS 및 OAT의 10, 20, 50 및 100 mg
2. 투여 지속: 1회
3. 투여 경로: 경구 위관영양법에 의해 1회 노출.
4. 군 당 동물 개체수: 5 마리
5. 블랭크 대조군: 비히클
실험 절차: 래트를 투여 전 18 내지 20시간 동안 금식시켰다. 이 목적을 위해 16 게이지 블런트 팁 캐뉼라(blunt tipped cannula)에 부착된 주사기를 사용하였다. 투여 후 2시간에, 동물에게 사료를 공급하였다. 약물 투여 후 24시간 (± 10 분)에, 혈액 샘플을 모세관 튜브에 수집하였다 (대략 0.2 ml). 동물의 콧구멍 근처에 에테르에 적신 면봉을 유지시킴으로써 자극성이 적은 에테르 호흡에 의해 동물을 마취시켰다. 혈액을 안구동으로부터 모세관 튜브로 수집하였다. 혈액 응고 시간을 30초 간격으로 관찰하였다. 혈액 응고의 확인을 위해, 마지막 관찰된 혈액 응고 후 30초에 혈액 응고를 체크하였다. 비히클에 비해 혈액 응고 시간에 있어서의 증가는 혈소판 응집의 억제 지수이다.
OAT와 관련하여, 혈액 응고 시간은 투여 후 2시간에 먼저 측정하고, 그후 다시 투여 후 24시간에 측정하였다. OAS에 대해서는, 투여 후 2시간에 단 1회 혈액 응고 시간을 측정하였다.
시험 결과를 하기 표에 나타낸다
1. OAT 연구
Figure 112008033279253-pct00006
Figure 112008033279253-pct00007
2. OAS 연구
Figure 112008033279253-pct00008
Figure 112008033279253-pct00009
로그 투여량 대 분 단위의 혈액 응고 시간의 플롯은 도 1에 도시한다.
도 1에서, 분 단위의 혈액 응고 시간을 mg/kg 단위의 투여량의 로그값에 대해 플롯팅하였고, 각각의 점은 5마리의 래트에서 얻어진 평균 혈액 응고 시간이다. 0 값은 비히클 대조군 (0 투여량)에 대해 지정되었다. 도 1의 플롯에서 나타난 바와 같이, 통계적으로 유의한 (P<0.5) 혈액 응고 시간은 모든 투여량 수준에서 및 투여량 수준 사이에 관찰되었다. (AceTyro = O-아세틸-L-티로신 및 AceSer = O-아 세틸-L-세린 HCl).
실시예 2:
O-아세틸 티로신을 사용한 인간 임상 시험:
시험 방법은 2명의 인간 지원자에서 모세관 튜브 방법을 이용함으로써 혈액 응고 시간을 측정하여 O-아세틸-L-티로신 (OAT)의 항-혈소판 응집 효과를 평가하기 위해 개발되었다.
2명의 남성의 연령은 각각 46 및 50이었고, 체중은 각각 약 60 Kg 및 90 Kg이었으며, 이들을 하기 섭생에 따라 시험하였다.
상세 투여량
1. 투여 농도: 지원자 1 (90 Kg) - OAT 1000 mg, 지원자 2 (60 Kg) - OAT 350 mg
2. 투여 지속: 1회
3. 투여 경로: 경구 위관영양법에 의해 1회 노출.
4. 블랭크 대조군: 자체, 혈액 응고 시간 0.
결과를 하기 표에 나타낸다.
생성물 O-아세틸 티로신
투여량 = 1000 mg 3 50 mg
시간 지원자 1 시간 지원자 2
0 6 0 5.5
8 6.5 2 5.5
12 8.5 5 6
24 8 11 6.75
48 7.5 22.5 6.5
최대％ 증가 42 23
지속 증가％ 25 18
도 2는 각각 1000 및 350 mg을 투여한 2명의 인간 지원자에서의 전혈 응고 시간을 플롯팅한 것이다. 최대 혈액 응고 시간의 42％ 증가가 지원자 1에서 나타났는데, 지원자 1에게는 더 높은 투여량을 투여하였고, 최초 투여 후 48시간에도 혈액 응고 시간에서 23％ 증가를 유지하였으며; 두번째 지원자는 더 낮은 투여 투여량과 일관되게 혈액 응고 시간에서 더 낮은 최대 증가 및 지속 증가 (각각 25 및 18％)를 가졌다.
표 2 및 도 2에 나타낸 데이타를 근거하여, 놀랍게도, O-아세틸 티로신과 같은 단순 아세틸화된 아미노산은 혈액 응고 시간에 있어서 투여량 의존적으로 증가하는 것이 증명되었으며, 추가로 혈액 응고 시간에서 이러한 증가는 지원자 1에서 측정된 바와 같이 48시간 이상 동안 지속되었다. 어떠한 지원자에서도 O-아세틸-L-티로신에 대한 임의의 유다른 부작용 또는 독성 반응이 보고되지 않았다.
상기 기재는 본 발명의 범주 및 취지를 설명한다. 이는 당업자들에게 기타 실시양태가 명확하게 할 것이다. 이들 기타 실시양태는 본 발명의 예상 내에 있 다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이다.

Claims (70)

  1. 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 그의 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 갖고, 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산의 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화된, 혈소판 억제 유효량의 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 양쪽성 이온을 포함하는, 포유동물에서 혈소판 응집을 감소시키기 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이, 측쇄 상에 히드록시 기를 갖는 천연 발생 아미노산, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 아실화 유도체를 효과적인 아세틸화 반응 조건하에 아세트산 또는 그의 유도체와 반응시킴으로써 제조되는 것인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 L-배열이며, D 배열의 상응하는 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산을 10% 미만 함유하는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 90% 이상 순수한 것인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 L-배열인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 α-아미노산인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 L-배열의 α-아미노산인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 O-아세틸-L-히드록시프롤린, O-아세틸-L-트레오닌, O-아세틸-L-세린, O-아세틸-L-티로신 또는 O-아세틸-L-카르니틴인 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 2종 이상의 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산의 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  10. 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 그의 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 갖고, 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산의 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화된, 제약상 유효량의 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 양쪽성 이온을 포함하는,포유동물에서 과잉 혈소판 응집으로부터 발병하거나 또는 이에 의해 야기되는 증상의 치료를 위한 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 증상이 혈관 질환, 관상 질환, 말초 혈관 질환, 졸중, 심장 발작, 혈전색전증 또는 허혈인 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 α-아미노산인 제약 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 L-배열인 제약 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 L-배열의 α-아미노산인 제약 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 비경구, 경피, 경구, 구강, 질내, 정맥내, 직장 또는 피하 투여되는 것인 제약 조성물.
  16. 제10항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 O-아세틸-L-히드록시프롤린, O-아세틸-L-트레오닌, O-아세틸-L-카르니틴, O-아세틸-L-세린 또는 O-아세틸-L-티로신인 제약 조성물.
  17. 제10항에 있어서, 2종 이상의 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산의 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  18. 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 그의 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 갖고, 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산의 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화되고, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 O-아세틸-L-카르니틴이 아닌, 항-혈소판 억제 유효량의 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 양쪽성 이온, 및 이를 위한 제약 담체를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 90% 이상 순수한 것인 제약 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 L-배열이며, D 배열의 상응하는 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산을 10% 미만 함유하는 것인 제약 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 α-아미노산인 제약 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 L-배열인 제약 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 O-아세틸-L-히드록시프롤린, O-아세틸-L-트레오닌, O-아세틸-L-세린 또는 O-아세틸-L-티로신인 제약 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 추가의 항-혈소판 약물이 추가적으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 추가의 항-혈소판 약물이 아스피린, 클로피도그렐, 디피리다몰 또는 티클로피딘인 제약 조성물.
  26. 각각의 아미노산 잔기가 측쇄 상에 히드록시 기를 가지며 상기 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화된, 동일하거나 상이할 수 있는 2 내지 6개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 양쪽성 이온.
  27. 제26항에 있어서, 측쇄 상의 히드록시 기 중 2개가 아세틸화된 것인 펩티드.
  28. 제26항에 있어서, 측쇄 상의 히드록시 기 중 3개 이상이 아세틸화된, 3 내지 6개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩티드.
  29. 제26항에 있어서, 측쇄 상의 히드록시 기 중 4개 이상이 아세틸화된, 4 내지 6개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드.
  30. 제26항에 있어서, 측쇄 상의 히드록시 기 중 5개 이상이 아세틸화된, 5 또는 6개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드.
  31. 제26항에 있어서, 측쇄 상의 모든 히드록시 기가 아세틸화된 것인 펩티드.
  32. 제26항에 있어서, 디펩티드이고, 이를 형성하는 각각의 아미노산이 모노아세틸화된 아미노산이고, 아세틸 기가 각각의 아미노산의 측쇄 상의 각각의 히드록시 기에 에스테르화된 것인 펩티드.
  33. 제26항에 있어서, 각각의 아미노산이 L-배열이며, D 이성질체로서의 각각의 아미노산을 10% 미만 함유하는 펩티드.
  34. 제26항에 있어서, 90% 이상 순수한 펩티드.
  35. 제26항에 있어서, 펩티드 중 각각의 아미노산이 L-배열인 펩티드.
  36. 제26항에 있어서, 아미노산 중 1개 이상이 α-아미노산인 펩티드.
  37. 제26항에 있어서, 펩티드 중 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 독립적으로 아세틸화 세린, 아세틸화 히드록시프롤린, 아세틸화 트레오닌 또는 아세틸화 티로신 또는 아세틸 카르니틴인 펩티드.
  38. 제37항에 있어서, O-아세틸 Ser-O-아세틸 Ser, O-아세틸 Ser-O 아세틸 Thr, O-아세틸-Ser-O-아세틸 Tyr, O-아세틸 Ser-O-아세틸 Hyp, O-아세틸-Ser-O-아세틸 Car, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Thr, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Tyr, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Ser, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Hyp, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Car, O-아세틸 Tyr-O-아세틸 Tyr, O-아세틸-Tyr-O-아세틸 Hyp, O-아세틸-Tyr-O-아세틸-Ser, O-아세틸-Tyr-O-아세틸-Thr, O-아세틸-Tyr-O-아세틸-Car, O-아세틸-Hyp-O-아세틸-Hyp, O-아세틸 Hyp-O 아세틸 Car, O-아세틸 Hyp-O-아세틸-Thr, O-아세틸 Hyp-O 아세틸 Tyr, O-아세틸 Hyp-O-아세틸 Ser-, O-아세틸 Car-O-아세틸-Ser, O-아세틸-Car-O-아세틸-Hyp, O-아세틸-Car-O-아세틸-Car, O-아세틸-Car-O-아세틸-Thr, O-아세틸-Car-O-아세틸-Tyr인 디펩티드이고, 여기서 Ser은 세린이고, Tyr은 티로신이고, Car는 카르니틴이고, Thr은 트레오닌이고, Hyp는 히드록시프롤린인 펩티드.
  39. 항-혈소판 유효량의 제38항의 펩티드 및 이를 위한 제약 담체를 포함하는 제약 조성물.
  40. 혈소판 억제 유효량의 제38항의 펩티드를 포함하는, 포유동물에서 혈소판 응집을 감소시키기 위한 제약 조성물.
  41. 제약상 유효량의 제38항의 펩티드를 포함하는, 포유동물에서 과잉 혈소판 응집으로부터 발병하거나 또는 이에 의해 야기되는 증상을 치료하기 위한 제약 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 증상이 혈관 질환, 관상 질환, 말초 혈관 질환, 졸중, 심장 발작, 혈전색전증 또는 허혈인 제약 조성물.
  43. 제41항에 있어서, 펩티드가 비경구, 경피, 경구, 구강, 질내, 직장, 정맥내 또는 피하 투여되는 것인 제약 조성물.
  44. 제39항에 있어서, 추가의 항-혈소판 약물이 추가로 존재하는 제약 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 추가의 항-혈소판 약물이 아스피린, 클로피도그렐, 디피리다몰 또는 티클로피딘인 제약 조성물.
  46. 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 그의 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 갖고, 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산의 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화되고, 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 O-아세틸-L-카르니틴이 아닌, 유효량의 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 양쪽성 이온, 및 이를 위한 영양학상 허용되는 담체를 포함하는 영양 조성물.
  47. 유효량의 제26항의 펩티드, 또는 이의 양쪽성 이온 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 이를 위한 영양학상 허용되는 담체를 포함하는 영양 조성물.
  48. 제39항에 있어서, 펩티드가 L-배열의 아미노산으로 이루어진 것인 제약 조성물.
  49. 제40항에 있어서, 펩티드가 L-배열의 아미노산으로 이루어진 것인 제약 조성물.
  50. 제39항에 있어서, 펩티드가 O-아세틸 Ser-O-아세틸 Ser, O-아세틸 Ser-O 아세틸 Thr, O-아세틸-Ser-O-아세틸 Tyr, O-아세틸 Ser-O-아세틸 Hyp, O-아세틸-Ser-O-아세틸 Car, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Thr, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Tyr, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Ser, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Hyp, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Car, O-아세틸 Tyr-O-아세틸-Tyr, O-아세틸-Tyr-O-아세틸 Hyp, O-아세틸-Tyr-O-아세틸-Ser, O-아세틸-Tyr-O-아세틸-Thr, O-아세틸-Tyr-O-아세틸-Car, O-아세틸-Hyp-O-아세틸-Hyp, O-아세틸-Hyp-O 아세틸-Car, O-아세틸-Hyp-O-아세틸 Thr, O-아세틸 Hyp-O-아세틸 Tyr, O-아세틸-Hyp-O-아세틸 Ser-, O-아세틸 Car-O-아세틸 Ser, O-아세틸-Car-O-아세틸 Hyp, O-아세틸-Car-O-아세틸-Car, O-아세틸-Car-O-아세틸-Thr, O-아세틸-Car-O-아세틸-Tyr이고, 여기서 Ser은 세린이고, Tyr은 티로신이고, Car은 카르니틴이고, Thr은 트레오닌이고, Hyp는 히드록시프롤린인 제약 조성물.
  51. 제47항에 있어서, 펩티드가 O-아세틸-Ser-O-아세틸-Ser, O-아세틸 Ser-O 아세틸-Thr, O-아세틸-Ser-O-아세틸-Tyr, O-아세틸 Ser-O-아세틸-Hyp, O-아세틸-Ser-O-아세틸-Car, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Thr, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Tyr, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Ser, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Hyp, O-아세틸-Thr-O-아세틸-Car, O-아세틸 Tyr-O-아세틸 Tyr, O-아세틸-Tyr-O-아세틸 Hyp, O-아세틸-Tyr-O-아세틸-Ser, O-아세틸-Tyr-O-아세틸-Thr, O-아세틸-Tyr-O-아세틸-Car, O-아세틸-Hyp-O-아세틸-Hyp, O-아세틸-Hyp-O 아세틸-Car, O-아세틸-Hyp-O-아세틸-Thr, O-아세틸 Hyp-O-아세틸-Tyr, O-아세틸 Hyp-O-아세틸 Ser, O-아세틸 Car-O-아세틸 Ser, O-아세틸-Car-O-아세틸-Hyp, O-아세틸-Car-O-아세틸-Car, O-아세틸-Car-O-아세틸-Thr, O-아세틸-Car-O-아세틸-Tyr이고, 여기서 Ser은 세린이고, Tyr은 티로신이고, Car은 카르니틴이고, Thr은 트레오닌이고, Hyp는 히드록시프롤린인 영양 조성물.
  52. 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 그의 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 갖고, 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산의 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화된, 혈소판 억제 유효량의 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 양쪽성 이온을 포함하는, 포유동물의 심혈관 건강을 증진시키기 위한 제약 조성물.
  53. 유효량의 제26항에 따른 펩티드를 포함하는, 포유동물의 심혈관 건강을 증진시키기 위한 제약 조성물.
  54. 2 내지 6개의 아미노산의 조합물의 제약상 유효량과 이를 위한 제약상 허용되는 담체를 포함하며,
    상기 아미노산 중 1개 이상이 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 양쪽성 이온이고, 상기 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 그의 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 갖고, 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산의 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화되고, 나머지 아미노산이 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 양쪽성 이온인,
    제약 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 각각의 아미노산이 0.1 내지 1000 mg 범위의 양으로 존재하고, 조합된 혼합물의 총량이 투여 형태 당 10,000 mg 이하인 제약 조성물.
  56. 2 내지 6개의 아미노산의 영양학상 유효한 조합물과 이를 위한 영양학상 허용되는 담체를 포함하며,
    상기 아미노산 중 1개 이상이 아세틸화된 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 양쪽성 이온이고, 상기 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산이 그의 측쇄 상에 1개 이상의 히드록시 기를 갖고, 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산의 측쇄 상의 히드록시 기 중 1개 이상이 아세틸화되고, 나머지 아미노산이 히드록시를 함유한 천연 발생 아미노산, 또는 이의 허용되는 염 또는 이의 양쪽성 이온인,
    영양 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 각각의 아미노산이 0.1 mg 내지 1000 mg의 범위로 존재하고, 조합된 혼합물의 총량이 투여 형태 당 10,000 mg 이하인 영양 조성물.
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