BR112019022883A2 - nicotinamida de liberação modificada - Google Patents

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Abstract

a presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica que compreende nicotinamida de liberação modificada, assim como a seu uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, ambos resultantes particularmente de insuficiência renal.

Description

NICOTINAMIDA DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
[0001] A presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica que compreende nicotinamida de liberação modificada, assim como a seu uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, ambos resultantes particularmente de insuficiência renal.
[0002] Antecedentes
[0003] A hiperfosfatemia, definida como níveis superfisiológicos de fosfato, é considerada um fator de risco independente para pacientes com doença renal crônica (CKD) ou insuficiência renal crônica (CRF), e a terapia adequada ainda é um desafio para o qual aproximadamente 50 % a 70 % dos pacientes com CKD não atendem aos níveis de fosfato desejados recomendados [diretrizes de KDIGO, 2009 (8); diretrizes de prática clínica de K/DOQI, 2003 (7)] de acordo com DORPS III [Young 2004 (1), Tentori 2008 (2)].
[0004] A insuficiência renal é a causa principal de hiperfosfatemia. A insuficiência renal crônica (CRF) é uma doença renal progressiva; quando o rim perde toda a sua capacidade de limpar o sangue do volume extenso de fluido, eletrólitos, substâncias metabólicas, os pacientes não podem sobreviver e devem ser encaminhados para diálise. Tal última condição é definida como Doença Renal em Estágio Final (ESRD). Um dos eletrólitos mais cruciais é o fosfato. [0005] A CKD interrompe a homeostase sistêmica de cálcio e fosfato e afeta o osso, o intestino e as glândulas paratireoides. Isso ocorre devido à excreção renal diminuída de fosfato e à hidroxilação renal diminuída de
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25-hidroxivitamina D para calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D) [Levin, 2007 (3)] . A disfunção renal progressiva resulta em hiperfosfatemia e deficiência de calcitriol. Por fim, pode resultar em hipocalcemia. Essas anormalidades aumentam diretamente os níveis de PTH através da detecção do Receptor de Detecção de Cálcio (CaSR) como estímulo potente para a liberação de PTH. Em consequência, a hiperfosfatemia é também um fator importante subjacente ao hiperparatireoidismo. Embora a identidade do sensor de fosfato extracelular seja desconhecida, um fator fosfático inovador, FGF23, pode ser regulado por fosfato e vitamina D. O mesmo pode ter um papel na regulação de função de glândula paratireoide em doença renal em estágio final (ESRD) [Saito, 2005 (4)].
[0006] A hiperfosfatemia reduz também os níveis de cálcio ionizado e interfere na produção de 1,25-dihidroxivitamina D, resultando, por meio disso, em níveis de PTH aumentados. A hiperfosfatemia e o hiperparatireoidismo secundário com anormalidades em níveis de fosfato e cálcio séricos são associados à morbidez, à osteodistrofia renal e à mortalidade. Diversos relatórios delinearam um risco aumentado de mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular em pacientes com transtornos de metabolismo de mineral. Embora não encontrada em todos os estudos, a associação à sobrevivência diminuída envolve níveis aumentados principalmente de fosfato, cálcio, produto de cálcio x fosfato e/ou hormônio de paratireoide. Esses, por sua vez, são associados à aterosclerose acelerada, calcificação arterial, e um risco aumentado de resultados cardiovasculares adversos e morte [Block, 1998 (5) ;
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Londres, 2003 (6)].
[0007] 0 fósforo sérico que excede 5,5 mg/dl e o produto de fosfato de cálcio acima de 52 mg2/dl2 estão correlacionados, individualmente, a um risco aumentado de mortalidade em pacientes de diálise [Block, 1998 (5)].
[0008] Es sas constatações levaram às recomendações de KDOQI (Iniciativa de Qualidade de Resultados de Doença Renal) para um controle rigoroso de fósforo sérico entre 2,5 e 5,5 mg/dl, enquanto mantêm o produto de fosfato de cálcio em menos de 55 mg2/dl2 [diretrizes de prática clínica de K/DOQI, 2003 (7)].
[0009] Devido às preocupações crescentes relacionadas à relação entre doença cardiovascular, calcificação vascular e anormalidades nos metabolismos ósseo e mineral, um processo cuidadoso de revisão de evidência e deliberação de especialistas resultou nas diretrizes de K/DOQI de 2003 no metabolismo ósseo [diretrizes de prática clínica de K/DOQI, 2003 (7) ] .
[0010] Com base nessa perspectiva, a seguir é uma visão geral de algumas das recomendações gerais para pacientes que são submetidos à diálise de manutenção [diretrizes de prática clínica de K/DOQI, 2003 (7); diretrizes de KDIGO, 2009 (8) ] .
• Terapia de níveis de fosfato elevados (maiores que 5,5 mg/dl [>1,8 mmol/1]) que é refratária para diálise e a dieta pode ser iniciada com ligantes de fosfato que contêm cálcio ou livres de cálcio, por exemplo, ligantes de fosfato à base de cálcio ou sal não metálico.
• É encorajado o uso de um coquetel de ligantes de fosfato orais, com um limite de 1,5 gramas de sais de cálcio
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4/109 (formando um total máximo de 2 gramas de cálcio elementar por dia em conjunto com ingestão dietética de cálcio).
• Os sais de cálcio devem ser evitados em pacientes com níveis intactos sustentados de PTH de <150 pg/ml, ou níveis de cálcio plasmático de >9,5 mg/dl (>2,37 mmol/1). Os composto de vitamina D devem ser evitados ou suspensos também em pacientes com níveis de cálcio maiores que 9,5 mg/dl (>2,37 mmol/1).
• Os ligantes de fosfato não à base de cálcio são preferenciais em pacientes com calcificações vasculares ou de tecido mole graves.
• Os níveis de cálcio plasmático devem ser mantidos na extremidade inferior da faixa normal (8,4 a 9,5 mg/dl [2,1 a 2,35 mmol/1]).
• O produto de cálcio e fosfato deve ser mantido menos que 55 mg2/ml2 (<4,4 mmol2/!2) por concentração primeiramente no controle de fosfato plasmático.
[0011] A Tabela 1 a seguir resume algumas das recomendações de acordo com as diretrizes de KDIGO de 2009 (8) .
Tabela 1: Recomendações de acordo com as diretrizes de KDIGO de 2009. GFR = taxa de filtração glomerular estimada, um parâmetro para estratificar a função renal (KDIGO, 2009 (8) ) .
Estágio CKD 3 4 5
GFR (ml/min por 1,73 m2) 30-59 15-29 <15
Fosfato Sérico, alvo faixa normal (0,81 1,45 mmo1/1) diminuição para a faixa normal (d 1,45 mmo1/1)
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Estágio CKD 3 4 5
Teste de Laboratório 6-12 Meses 3-6 Meses mensalmente
Cálcio total Corrigido faixa norma. 2,65 mmc L (2,20- 71/1)
Teste de Laboratório 6-12 Meses 3-6 Meses mensalmente
iPTH faixa normal 2-9 vezes o limite normal superior
Teste de Laboratório 6-12 meses 6-12 meses 3-6 meses
[0012] As principais consequências da hiperfosfatemia são complicações cardiovasculares, que são a causa principal de morte em pacientes que sofrem de insuficiência renal crônica. No nível local, essas complicações são manifestadas por alteração do endotélio, acúmulo de lipídeos, formação de coágulos e oclusão de lúmen.
[0013] A aderência a essas diretrizes exige o uso de uma variedade de agentes de diminuição de fosfato diferentes em muitos pacientes se os alvos de controle de fosfato central devem ser alcançados.
[0014] As abordagens para o tratamento de hiperfosfatemia por administração de produtos com atividade de redução de fosfato (agentes de diminuição de fosfato) estão disponíveis:
- ligantes à base de cálcio, isto é, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, sais de cálcio e magnésio,
- ligantes à base de alumínio, isto é, cloreto de alumínio
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6/109 e cloridrato de alumínio,
- carbonato de lantânio
- ligantes de fosfato contendo ferro (citrato de ferro, oxi-hidróxido sucroférrico), todos atuando por precipitação físico-química de agente e fosfato absorvido por dieta e que precipita no trato gastrointestinal (isto é, classificados como ligantes de fosfato).
[0015] Além disso,
- carbonato de sevelâmer ou HC1 de sevelâmer (polímero) são agentes de diminuição de fosfato que atuam por absorção físico-química de fosfato absorvido pela dieta e que são absorvidos pelo polímero durante a passagem gastrointestinal.
[0016] E, além disso, as ingestões ativa e passiva de fosfato podem ser reduzidas em um modo fisiológico de ação: - a absorção de fosfato passiva reduzida por bloqueio de trocador de hidrogênio e sódio (trocador de NH3), por meio de tenapanor ou outras substâncias (Block, 2017 (76) )
- a absorção de fosfato ativa reduzida por bloqueio de receptores de NaPi2b localizados no intestino, por meio de nicotinamida.
[0017] Os termos agentes de diminuição de fosfato e ligantes de fosfato são usados no presente documento de modo intercambiável.
[0018] Devido ao modo de ação, a ingestão de pílula com refeições é essencial, altas dosagens são exigidas e a aderência de paciente é uma pré-condição, mas devido à alta carga de comprimido (3 a 6 comprimidos ou cápsulas por refeição) frequentemente insuficiente. Em consequência, até
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7/109 % dos pacientes com CKD ainda estão em hiperfosfatemia apesar do tratamento com os agentes de diminuição de fosfato mencionados acima [Navaneethan, 2009 (9)] e de não atenderem a níveis de fosfato mencionados acima recomendados por diretrizes de KDIGO e KDOQI [diretrizes de prática clínica de K/DOQI, 2003 (7); diretriz de KDIGO, 2009 (8)] . A nicotinamida atua de um modo farmacológico e fármaco-fisiológico de ação por regulação descendente de cotransportadores de NaPi2b expressados predominantemente no intestino delgado.
[0019] A homeostase de fosfato extracelular é alcançada por regulação de fosfato intestinal assim como por regulação de excreção de fosfato através dos rins. Adicionalmente, a homeostase de fosfato é regulada por interferência endógena integrada que envolve o rim, osso e intestino (Ketteler, 2011 (58)). A homeostase de fosfato extracelular é alcançada por regulação de fosfato intestinal assim como por regulação de excreção de fosfato através dos rins. O conhecimento atual sugere três cotransportadores de fosfato dependentes de sódio (NaPi2a, NaPi2c e NaPi2b) assim como dois tipos de cotransportadores 3 (PiTl e PiT2) que são responsáveis por regulação de regulação de fosfato intestinal e renal (Marks, 2010 (10), Suyama, 2012 (11)). Os cotransportadores de NaPi2b são essenciais para a absorção ativa de fosfato que contribui para aproximadamente 50 % de absorção de fosfato em soro (Katai, 1999 (12)) . Os rins expressam quatro cotransportadores de fosfato diferentes. Três desses cotransportadores (NaPi2a, NaPi2c, PiT2) estão localizados na parte proximal do aparelho tubular no lado apical de
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8/109 células epiteliais renais (Forster, 2013 (56)). Seu papel fisiológico é reabsorção de fosfato filtrado da urina primária. Recentemente, o cotransportador de fosfato de NaPi2b foi detectado também no rim de ratos (Suyama, 2012 (11)) . Em contrapartida aos cotransportadores mencionados acima, NaPi2b é expresso no lado basolateral de células epiteliais que circundam o duto urinário e foi sugerido que o papel fisiológico consiste em melhorar níveis de excreção de fosfato basal no rim. De acordo com essa consideração, a expressão renal de NaPi2b é melhorada fortemente sob dieta rica em fósforo (Suyama, 2012 (11)) . Além disso, em um modelo de camundongo de CKD induzida por adenina, a expressão renal de NaPi2b foi também melhorada significativamente enquanto a expressão de NaPi2a e NaPi2c foi reduzida (Pulskens, 2015 (57)) . Um breve sumário dos mecanismos de transporte é encontrado na Tabela 2 a seguir. Tabela 2: Cotransportadores de fosfato ativos no rim e no intestino. De acordo com (Girai, 2009 (13); Marks, 2010 (10); Sabbagh, 2011 (14), Suyama, 2012 (11))
Distribuição % de taxa de fluxo de PO4 Reguladores fisiológicos Reguladores farmacológicos
NaPi2a BBM tubular renal proximal (S1-S3) < 70 % (de reabsorção renal) PTH ([) FGF23 G), PO4 Alto (1) PFA (i)
NaPi2b BBM do intestino delgado < 50 % (de absorção intestinal) Calcitriol (τ), PO4 Alto (1 ) , PO4 Baixo (τ), FGF23 (indireto j.) Nicotinamida (l) PFA (1)
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Distribuição % de taxa de fluxo de PO4 Reguladores fisiológicos Reguladores farmacológicos
Células epiteliais do duto urinário Proporção de excreção renal ainda não é definida PO4 Alto (ΐ)
NaPi2c BBM tubular renal proximal (Sl) > 30 % (de reabsorção renal) FGF23 (h) , PO4 dietético alto (4) , Mg2+ dietético alto (ΐ) PFA U)
NaPi3 PiT 1 BBM Duodenal e jejunal Nenhum dado FGF23 (i), PO4 dietético alto (4.) , Acidose metabólica (t) Nenhum dado
NaPi3 PiT2 BBM tubular renal proximal 3 - 40 % FGF23 (h) , PO4 dietético alto (j.) , Acidose metabólica (t) Nenhum dado
BBM = Membrana Borda em Escova, MEPE = fosfoglicoproteína extracelular de matriz, FGF23 = Fator de crescimento de Fibroblasto 23, Mg2+ = Magnésio, NaPi = Cotransportador de fosfato de sódio, PFA = ácido fosfonofórmico, PiT = Cotransportador de fosfato dependente de sódio, PO4 = Fosfato, S = Segmento, VDR = Receptor de vitamina D, PTH = Paratormônio
[0020] Foi mostrado que a nicotinamida pode ser eficaz na redução de níveis de fosfato elevados em animais nos quais induziram experimentalmente CKD (Eto, 2005 (18)) e em seres humanos com doença renal em estágio final em diálise
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10/109 (Takahashi, 2004 (19), Medice, 2015 (36)).
[0021] A inibição de expressão de proteína renal de NaPi2a e NaPi2c em camundongos knockout duplo (Marks, 2010 (10)) ou através de FGF23 (Gattineni, 2009 (15)) induz hipofosfatemia grave por bloqueio de reabsorção de fosfato tubular nos rins.
[0022] 0 cotransportador de fosfato dependente de sódio de NaPi2b foi mostrado para ser responsável por cerca de 50 % de absorção de fosfato gastrointestinal (Katai, 1999 (12)) . Sob esse mecanismo de transporte transcelular, a difusão de fosfato passiva é também importante na absorção de fosfato intestinal.
[0023] A expressão de NaPi2b intestinal é bloqueada por uma dieta rica em fosfato (Hattenhauer, 1999 (16)) . Uma dieta pobre em fosfato (Girai, 2009 (13); Hattenhauer, 1999 (16)) ou um aumento no calcitriol sérico (Xu, 2002 (17)) aumenta a expressão do cotransportador. Foi mostrado que o FGF23 exerce uma ação inibitória indireta em expressão de NaPi2b intestinal através de inibição de atividade renal de la-hidroxilase e, portanto, diminuindo níveis de Calcitriol (Marks, 2010 (10)).
[0024] Uma diminuição na absorção de fosfato do intestino delgado, devido à inibição do cotransportador de fosfato de NaPi2b, pode ser considerada como um novo mecanismo de ação na redução de concentrações de fosfato. A administração intraperitoneal de nicotinamida bloqueia a expressão de NaPi2b (Eto, 2005 (18)) e inibe a absorção gastrointestinal de fosfato (Katai, 1999 (12)). Não foi estabelecido se o cotransportador funcional é também inibido diretamente.
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[0025] Foi mostrado que a nicotinamida pode ser eficaz em diminuição de níveis de fosfato elevados em animais (Eto, 2005 (18)) e em seres humanos, e uma visão geral é determinada na Tabela 3.
[0026] Tabela 3: Visão geral de estudos de nicotinamida em pacientes com CKD
Fonte n Pacientes dose média (mg/d) faixa de dose (mg/d) duração de tratamento (semanas)
Takahashi et al. 2004 (19) 65 Hemodiálise 1080 500 - 1750 12
Rahmouni et al. 2005 (20) 10 Hemodiálise 720 500 - 1000 9
Cheng et al. 2008 (21) 33 Hemodiálise 1500 500 - 1500 8
Young et al. 2009 (22) 8 Diálise peritoneal 1000 500- 1500 8
[0027] Ent retanto, a biodisponibilidade e eficácia e segurança clínica de nicotinamida de liberação modificada (MR-ΝΑ) nunca foram estudadas e avaliadas sistematicamente. [0028] Adicionalmente, a homeostase de fosfato é regulada por interferência endógena integrada que envolve o rim, osso e intestino (Ketteler, 2011 (58)). 0 declínio de função renal resulta em uma cascata de eventos patofisiológicos que resultam em transtorno mineral e ósseo (MBD) . 0 MBD é caracterizado por desenvolvimento progressivo de hiperparatireoidismo secundário, calcificação arterial, função arterial alterada e metabolismo ósseo anormal. Essas alterações contribuem para
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12/109 perda adicional de função renal, desmineralização óssea, fraturas e morbidez e mortalidade cardiovasculares altas (KDIGO, 2009 (8)).
[0029] A retenção de fosfato sutil devido à perda de filtração de néfrons em doença renal crônica (CKD) precoce desempenha um papel central no desenvolvimento de CKD-MBD (Block, 2013 (61)). A retenção de fosfato sinaliza os hormônios fosfatúricos, hormônio paratireoide (PTH) e fator de crescimento de fibroblasto 23 (FGF23), ambos resultantes em excreção de fosfato fracionada através dos rins (Gutierrez, 2005 (62)). Adicionalmente, a retenção de fosfato inibe a síntese renal de 1,25 di-hidroxivitamina D (1,25 (OH)2D) , que resulta em absorção intestinal reduzida de fosfato (Marks, 2006 (63)) . Como uma consequência, os hormônios fosfatúricos e 1,25(OH)2D exibem alterações características em doença renal precoce enquanto os níveis de fosfato no sangue permanecem na faixa normal até o estágio 3-4 de CKD seguido por um aumento exponencial forte nos estágios avançados, especialmente no estágio 4/5 de CKD.
[0030] A CKD é associada a um risco fortemente aumentado para doença cardiovascular (CVD) (Go, 2004 (64)) e, assim, a morbidez e a mortalidade cardiovasculares são aumentadas fortemente na CKD (Kestenbaum, 2005 (65)) e em pacientes com doença renal em estágio final (Block, 2004 (66)) . Na Alemanha, a taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes em hemodiálise é apenas 38 % (Frei, 2008 (67) ) . Essa mortalidade extremamente alta é provocada por um aumento de 30 a 100 vezes nas taxas de mortalidade cardiovascular ajustadas por idade, gênero e raça (Foley, 1998 (68) ) . O
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13/109 metabolismo mineral alterado com níveis de fosfato no sangue aumentados (hiperfosfatemia) é o indicador independente mais forte e o fator de risco para todas as causas e mortalidade cardiovascular em pacientes com CKD (Kestenbaum, 2005 (65)) . Sob hiperfosfatemia, pacientes com CKD exibem outros fatores de risco para doença cardiovascular. A dislipidemia é uma comorbidade muito comum de pacientes com CKD. Tipicamente, os pacientes com CKD têm altos níveis de triglicerídeos e, especialmente, pacientes com síndrome nefrótica exibem uma aumento considerável de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) (Mikolasevic, 2017 (23)) . A redução de LDL foi demonstrada como reduzindo mortalidade cardiovascular em pacientes com CKD (Baigent, 2011(24)) assim como em pacientes diabéticos em hemodiálise (Mãrz, 2011 (25) ) . A dislipidemia resulta no quadro clássico de aterosclerose, definida pela formação de depósitos de lipídeo que formam estrias gordurosas no lúmen de vasos sanguíneos, crescendo em placas de tamanho variável que resultam em oclusão de vasos (Amann, 2008 (26) ) .
[0031] Em contrapartida, o fosfato sérico alto resulta diretamente em calcificação distrófica da camada de músculo liso mediai de vasos sanguíneos. Adicionalmente, altos níveis de fosfato no sangue resultam em calcificação secundária de placas íntimas que resultam de deposição de lipídeo (Moe, 2004 (69)) . Assim, tanto a hiperfosfatemia quanto a dislipidemia afetam sinergicamente a gravidade de calcificação de arteriosclerótica da íntima de vasos sanguíneos. Além disso, a gravidade assim como a frequência de calcificações ateroscleróticas secundárias é mais
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14/109 frequente em pacientes com CKD em comparação à população geral na mesma faixa etária e podem ser consideradas como complicação especial de uma condição comórbida em pacientes com CKD caracterizada por dislipidemia assim como hiperfosfatemia (Amann, 2008 (26)).
[0032] Sob alterações em colesterol LDL, a dislipidemia em pacientes com CKD é caracterizada também por uma elevação de níveis sanguíneos de lipoproteína(a) (LP(a)). Essa é uma lipoproteína do tipo LDL que contém apolipoproteína(a) (Apo(a)) covalentemente ligada que distingue a mesma de LDL. Devido à sua forte homologia com o plasminogênio zimogênio de protease plasmática, a Apo(a) compete com plasminogênio para receptores de plasminogênio, fibrinogênio e fibrina. Esses efeitos resultam em trombogênese promovida devido à inibição de fibrinólise (Mikolasevic, 2017 (23)) . Os pacientes com CKD exibem concentrações acentuadamente elevadas de Lp(a) (Haffner, 1992 (27)) assim como concentrações aumentadas de Apo(a) (Trenkwalder, 1997 (28)) . Em pacientes com CKD, altos níveis de Lp(a) sérica são correlacionados inversamente à morte por todas as causas de morte e síndrome coronária aguda, indicando Lp(a) como um fator de risco independente para eventos cardiovasculares (Konishi, 2016 (70)). Além disso, em um estudo de coorte prospective, foi mostrado que os pacientes com altos níveis de Lp(a) têm um risco significativamente aumentado para o desenvolvimento de CKD em um período médio de acompanhamento de 10 anos (Yun, 2016 (71)). Assim, a evidência atual sugere que altos níveis de Lp(a) provocam tanto o desenvolvimento quanto o progresso de CKD assim como morbidez e mortalidade cardiovasculares
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15/109 elevadas em pacientes com CKD avançada.
[0033] A Lp(a) é uma lipoproteína de baixa densidade complexada com Apo(a) . A Apo(a) é produzida quase exclusivamente no fígado e níveis plasmáticos de Lp(a) se correlacionam altamente à produção de Apo(a) (Kostner, 2013 (72)) . Até o momento, as intervenções farmacológicas para reduzir a Lp(a) são muito limitadas. O tratamento com um inibidor PCSK9 reduz Lp(a) em cerca de 35 % (Kotani, 2017 (29) ) . Além disso, o ácido nicotínico foi mostrado para reduzir também Lp(a) até 35 % (Carlson, 1989 (30) ) .
[0034] 0 ácido nicotínico reduz níveis plasmáticos de Lp(a) provavelmente devido à inibição de expressão de gene de Apo(a) hepática (Chennamsetty, 2012 (31)) . Além disso, essa ação farmacológica é vinculada provavelmente à ligação de ácido nicotínico ao receptor acoplado à proteína GGPR109A (Digby, 2012 (32)) . Não se sabe se a nicotinamida tem também o potencial para reduzir níveis plasmáticos de Lp(a) .
[0035] Portanto, ainda há uma necessidade de desenvolvimento adicional de métodos aprimorados de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica(Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal.
Descrição da Invenção
[0036] A invenção aborda o problema de hiperfosfatemia e/ou dislipidemia que resulta de insuficiência renal crônica (CKD). A invenção fornece uma preparação
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16/109 farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada para profilaxia e/ou tratamento de hiperfosfatemia e/ou dislipidemia que resulta particularmente de insuficiência renal crônica (CKD) assim como para o tratamento e prevenção de Doença Renal em Estágio Final (ESRD). A preparação farmacêutica é, de preferência, administrada através da via oral ou da via parenteral. A invenção aborda adicionalmente o problema de eficácia limitada de opções de tratamento disponíveis em termos de redução de níveis de fosfato no sangue particularmente em pacientes com CKD 3-5, uma vez que modificações dietéticas de ingestão de fosfato assim como o tratamento com ligantes de fosfato são ineficientes na redução de carga de fosfato em CKD moderada (Sprague, 2009 (59), Oliveira, 2010 (60)). A invenção fornece também uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada para profilaxia e/ou tratamento de hiperfosfatemia que resulta particularmente de estágio 3-5 de CKD.
[0037] Os inventores também constataram particularmente uma redução eficiente de níveis de fosfato sérico elevados em pacientes com doença renal crônica devido ao modo duplo de ação. A base farmacológica conhecida para a redução de níveis de fosfato sérico elevados é vinculada à redução induzida por nicotinamida de cotransportador de fosfato de NaPi2b no intestino, resultando em absorção reduzida de fosfato do alimento. A invenção mostra que a nicotinamida reduz adicionalmente expressão renal de cotransportador de
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NaP12b em indivíduos com função renal residual, resultando em excreção melhorada de fosfato através dos rins. Esse modo duplo de ação resulta em uma redução mais forte de níveis de fosfato elevados em comparação ao tratamento com ligantes de fosfato convencionais que atuam apenas por ligação de fosfato do alimento ingerido no intestino.
[0038] Es sa invenção envolve a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida em uma formulação de liberação modificada.
[0039] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal, em que cerca de 25 - 55 % em peso da nicotinamida é liberado a partir da preparação farmacêutica em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 em um tempo de cerca de 2 horas.
[0040] Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica que compreende nicotinamida de liberação modificada, em que cerca de 25 55 % em peso da nicotinamida é liberado da preparação farmacêutica em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 em um tempo de cerca de 2 horas.
[0041] Adicionalmente, é revelado um kit de partes que compreende a preparação farmacêutica do segundo aspecto e pelo menos um ligante de fosfato.
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[0042] As modalidades e vantagens da invenção podem assumir formas da descrição, das figuras e dos exemplos a seguir assim como as reivindicações dependentes sem se limitar às mesmas.
Figuras
[0043] 0 desenho anexo deve ilustrar modalidades da presente invenção e transmitir uma compreensão adicional da mesma. Em conjunto com a descrição, serve como explicação de conceitos e princípios da invenção. Outras modalidades e muitas das vantagens apresentadas podem ser derivadas em relação ao desenho. Os elementos dos desenhos não estão necessariamente em escala entre si. Os recursos e os componentes iguais atuantes, funcionalmente equivalentes e idênticos são denotados nas figuras dos desenhos com os mesmos números de referência, salvo se observado de outro modo.
[0044] A Fig. 1 mostra uma comparação entre a biodisponibilidade de nicotinamida de liberação imediata e da nicotinamida de liberação modificada em dosagens de 1000 mg em 24 indivíduos saudáveis que se submetem a um estudo cruzado aleatorizado, aberto, de dose única, 2 tratamentos e 4 períodos em estado de jejum e alimentado.
[0045] Na Fig. 2, é mostrada uma comparação relativa a níveis de fosfato sérico entre a nicotinamida de liberação imediata 1000 mg por dia (IR-NA) dada em três dosagens por dia (250 mg-500 mg-250 mg p.o.) e da nicotinamida de liberação modificada 1000 mg por dia (0 mg-1000 mg-0 mg p.o.; MR-NA).
[0046] A Fig. 3 mostra uma comparação de cinética de liberação de seis preparações diferentes de péletes
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19/109 retardados de nicotinamida.
[0047] A Fig. 4a ilustra a quantificação de expressão de proteína de NaPi2b em um modelo de camundongo de doença renal crônica. Em camundongos do tipo selvagem (WT), a CKD induzida por adenina resultou em pequenas reduções do cotransportador de fosfato de NaPi2b enquanto o tratamento com o sevelâmer de ligante de fosfato resultou em uma regulação ascendente forte de expressão de proteína de NaPi2b.
[0048] A Fig. 4b representa níveis de fosfato sérico em duas cepas diferentes de camundongos com CKD induzidas experimentalmente. Em camundongos do tipo selvagem (WT), a CKD induzida por adenina resultou em um aumento significativo de níveis de fosfato. 0 tratamento com o sevelâmer de ligante de fosfato não diminuiu o fosfato sérico elevado. Em contrapartida, o tratamento com sevelâmer em camundongos knockout de NaPi2b (NaPi-KO) resultou na normalização de níveis de fosfato elevados, indicando gue a falta de redução de fosfato em animais do tipo selvagem depende da expressão melhorada de cotransportador de fosfato de NaPi2b.
[0049] A Fig. 5 mostra os resultados obtidos no presente Exemplo 3. Em um modelo de camundongo de CKD cirurgicamente induzida, o tratamento com o carbonato de magnésio (Mg) de ligante de fosfato resultou em uma melhoria forte de expressão de proteína de NaPi2b. Essa regulação ascendente foi abolida completamente sob o tratamento combinado com nicotinamida (NA) e ligante de fosfato.
[0050] A Fig. 6 retrata resultados adicionais obtidos no Exemplo 3. Dentro do mesmo modelo de camundongo de CKD
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20/109 cirurgicamente induzida, o tratamento com nicotinamida resultou em um forte aumento de expressão de proteína de NaPi2b nos rins. O tratamento combinado de nicotinamida e de carbonato de magnésio de ligante de fosfato melhorou adicionalmente NaPi2b renal. O tratamento com carbonato de magnésio isolado não teve efeitos significativos na expressão renal de NaPi2b.
[0051] A Fig. 7 mostra um esquema do suposto modo de ação de ácido nicotínico na redução de Lp(a) . O ácido nicotínico se liga especificamente ao receptor de ácido nicotínico GRP109A (Tunaru 2005 (33)) . Após a ligação de ligante, o receptor acoplado à proteína G inibe adenilatocilase intracelular que catalisa a geração de monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) a partir de trifosfato de adenosina (ATP). A tradução do gene de apoproteína A é inibida uma vez que a região promotora do gene contém elementos de resposta a c-AMP (cAMP-RE) (GouniBerthold, 2013 (34)).
[0052] A Fig. 8 se refere aos resultados obtidos no presente Exemplo 5 e mostra a redução de níveis plasmáticos de Lp(a) em camundongos de Apo(a) transgênicos tratados com ácido nicotínico a 1 % (A) ou nicotinamida (B) . Após 1 semana de tratamento, apenas a nicotinamida reduziu significativamente os níveis de Lp(a) . Após 2 semanas de tratamento, os níveis plasmáticos de Lp(a) foram mais que 50 % inferiores em comparação ao ácido nicotínico e mais que 200 % inferiores em comparação à linha de base.
[0053] A Fig. 9 mostra diferenças de concentração de Lp(a) sérica em comparação à triagem na população com ITT no Exemplo 7.
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[0054] A Fig. 10 retrata o curso de concentrações de fosfato sérico durante o ensaio do Exemplo 8 em pacientes que completaram o estudo.
[0055] A Fig. 11 mostra os níveis de fosfato (mmol/1) em pacientes com CKD em hemodiálise em resposta aos ligantes de fosfato convencionais ou tenapanor em combinação com a nicotinamida (NA) (dosagem em mg, oral, uma vez ao dia) ao longo do tempo (semanas).
Definições
[0056] A menos que seja definido de outro modo, os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que aquele comumente entendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica a que esta invenção pertence. As figuras numéricas fornecidas no presente documento, como as doses unitárias de nicotinamida, devem ser entendidas como abrangendo também valores aproximados.
[0057] Os ligantes de fosfato da invenção são chamados também de agentes de diminuição de fosfato e são conhecidos propriamente na técnica. De acordo com a invenção, também outros ligantes de fosfato que atuam na redução do nível de fosfato podem ser usados dentro do escopo da invenção. Os termos agentes de diminuição de fosfato e ligantes de fosfato são usados no presente documento dentro do escopo da invenção de modo intercambiável.
[0058] Uma preparação farmacêutica que compreende nicotinamida de liberação modificada é uma preparação farmacêutica que compreende nicotinamida na qual toda a dose da nicotinamida contida na preparação farmacêutica não é liberada diretamente após a ingestão da preparação
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22/109 farmacêutica, mas é liberada após e/ou em um certo tempo, isto é, está em uma preparação de liberação estendida/uma preparação de liberação sustentada. Isso mostra uma liberação mais lenta da nicotinamida em comparação com uma forma de dosagem de liberação convencional administrada pela mesma via, isto é, uma preparação de liberação imediata.
[0059] Uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida, por exemplo, nicotinamida de liberação modificada, pode ser uma quantidade de nicotinamida na preparação farmacêutica que pode alcançar uma resposta terapêutica ou um efeito desejado em alguma fração dos indivíduos que tomam a preparação farmacêutica.
[0060] Em relação à presente invenção, os níveis de fosfato elevados são níveis de fosfato que excedem os níveis de fosfato recomendados por diretrizes médicas, por exemplo, níveis de fosfato sérico que excedem cerca de 5,5 mg/dl e/ou com níveis de fosfato sérico de cerca de > 1,78 mmo1/1.
[0061] Na presente invenção, a dislipidemia é representada por uma quantidade anormal de lipídeos (por exemplo, triglicerídeos, colesterol, fosfolipídeos gordurosos) ou por substâncias derivadas dos mesmos, por exemplo, lipoproteínas, no paciente, particularmente, no sangue. De acordo com certas modalidades, a mesma se refere a uma desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)).
[0062] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica que compreende uma
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23/109 quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal, em que cerca de 25 - 55 % em peso, de preferência, de cerca de 27 a cerca de 45 % em peso, da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0, em um tempo de cerca de 2 horas. De acordo com certas modalidades, pelo menos cerca de 60 % em peso, de preferência, pelo menos cerca de 65 % em peso, com mais preferência pelo menos cerca de 70 % em peso, da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica após a dissolução em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por um tempo de cerca de 2 horas e dissolução subsequente em um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, por exemplo, de cerca de 6,7 a cerca de 7,0, por exemplo, de cerca de 6,8, por cerca de 4 horas. Assim, o tempo de tratamento total em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0, e, subsequentemente, em um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, por exemplo, de cerca de 6,7 a cerca de 7,0, por exemplo, de cerca de 6,8, para a liberação de pelo menos cerca de 60 % em peso, de preferência, de pelo menos cerca de 70 % em peso, da nicotinamida é cerca de 6 horas. Particularmente, a nicotinamida é liberada em um pH de cerca de 0,5 a cerca de
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1,5, e, opcionalmente, ainda subsequente em um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5 in vitro, particularmente, ainda à pressão normal (101325 Pa) e à temperatura ambiente de cerca de 20 a cerca de 25 °C, por exemplo, de cerca de 22 a cerca de 23 °C, por exemplo, de cerca de 22 °C. De acordo com certas modalidades, cerca de 15 a cerca de 40 % em peso, de preferência, 17,5 a 37,5 % em peso da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um tempo de cerca de 1,5 horas, e/ou cerca de 40 a cerca de 70 % em peso, de preferência, cerca de 42,5 a cerca de 67,5 % em peso, com mais preferência cerca de 45 a cerca de 65 % em peso da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um tempo de cerca 3 horas, e/ou cerca de 65 a cerca de 95 % em peso, de preferência, de cerca de 67,5 a cerca de 92,5 %em peso, com mais preferência, cerca de 70 a cerca de 90 % em peso da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um tempo de cerca de 7 horas após a dissolução em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0, por um tempo de cerca de 2 horas e dissolução subsequente em um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, por exemplo, de cerca de 6,7 a cerca de 7,0, por exemplo, de cerca de 6,8. Assim, de acordo com certas modalidades, cerca de 15 a cerca de 40 % em peso, de preferência, 17,5 a 37,5 % em peso da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um tempo de cerca de 1,5 horas em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0. De acordo com certas modalidades, a liberação da nicotinamida é medida in vitro po monitoramento online. De acordo com certas modalidades,
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25/109 a preparação farmacêutica é colocada em um primeiro recipiente contendo HC1 a 0,1 N em um pH de cerca de 1,0 por cerca de 2 horas, retirada após cerca de 2 horas e imediatamente depois colocada em um segundo recipiente contendo um tampão de di-hidrogenofosfato de potássio a 0,05 N em um pH de cerca de 6,8 para medir a liberação de nicotinamida. De acordo com certas modalidades, o primeiro recipiente contém apenas HC1 a 0,1 N e/ou o segundo recipiente contém apenas tampão de di-hidrogenofosfato de potássio a 0,05 N. Em vez de HC1 a 0,1 N e/ou tampão de dihidrogenofosf ato de potássio a 0,05 N, também outros ácidos e/ou tampões adequados podem ser usados para fornecer um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0, e/ou um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, por exemplo, de cerca de 6,7 a cerca de 7,0, por exemplo, de cerca de 6,8. De acordo com certas modalidades, a nicotinamida é liberada em um teste in vitro em que o comprimido é agitado ou não no respectivo recipiente. De acordo com certas modalidades, a liberação de nicotinamida é medida in vitro com um teste de cesto a 100 rpm de acordo com a European Pharmacopoeia, Ph. Eur. 2.9.3.
[0063] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos
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26/109 resultantes particularmente de insuficiência renal, é usada em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e dislipidemia. De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada para uso em método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal, é usada em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia). De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada para uso em método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal, é usada em um método de prevenção e/ou tratamento de dislipidemia.
[0064] Em um quarto aspecto, a invenção é direcionada também para um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal, com o uso de uma
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27/109 preparação que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada, em que cerca de 25 - 55 % em peso, de preferência, de cerca de 27 a cerca de 45 % em peso, da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0, em um tempo de cerca de 2 horas. As modalidades desse método correspondem às modalidades do primeiro aspecto da presente invenção. Particularmente, a nicotinamida é liberada em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, e, opcionalmente, ainda subsequente em um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5 in vitro, particularmente, ainda à pressão normal e à temperatura ambiente de cerca de 20 a cerca de 25 °C, por exemplo, de cerca de 22 a cerca de 23 °C, por exemplo, de cerca de 22 °C. De acordo com certas modalidades, cerca de 15 a cerca 40 % em peso, de preferência, 17,5 a 37,5 % em peso da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um tempo de cerca de 1,5 horas, e/ou cerca de 40 a cerca de 70 % em peso, de preferência, cerca de 42,5 a cerca de 67,5 % em peso, com mais preferência cerca de 45 a cerca de 65 % em peso da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um tempo de cerca 3 horas, e/ou cerca de 65 a cerca de 95 % em peso, de preferência, de cerca de 67,5 a cerca de 92,5 %em peso, com mais preferência, cerca de 70 a cerca de 90 % em peso da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um tempo de cerca de 7 horas após a dissolução em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0, por um tempo de cerca de 2 horas e dissolução subsequente em um pH
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28/109 de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, por exemplo, de cerca de 6,7 a cerca de 7,0, por exemplo, de cerca de 6,8. Assim, de acordo com certas modalidades, cerca de 15 a cerca de 40 % em peso, de preferência, 17,5 a 37,5 % em peso da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um tempo de cerca de 1,5 horas em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0. De acordo com certas modalidades, a liberação da nicotinamida é medida in vitro po monitoramento online. De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica é colocada em um primeiro recipiente contendo HC1 a 0,1 N em um pH de cerca de 1,0 por cerca de 2 horas, retirada após cerca de 2 horas e imediatamente depois colocada em um segundo recipiente contendo um tampão de di-hidrogenofosfato de potássio a 0,05 N em um pH de cerca de 6,8 para medir a liberação de nicotinamida. De acordo com certas modalidades, o primeiro recipiente contém apenas HC1 a 0,1 N e/ou o segundo recipiente contém apenas tampão de di-hidrogenofosfato de potássio a 0,05 N. Em vez de HC1 a 0,1 N e/ou tampão de dihidrogenofosf ato de potássio a 0,05 N, também outros ácidos e/ou tampões adequados podem ser usados para fornecer um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0, e/ou um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, por exemplo, de cerca de 6,7 a cerca de 7,0, por exemplo, de cerca de 6,8. De acordo com certas modalidades, a nicotinamida é liberada em um teste in vitro em que o comprimido é agitado ou não no respectivo recipiente. De acordo com certas modalidades, a liberação de nicotinamida é medida in vitro com um teste de
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29/109 cesto a 100 rpm de acordo com a European Pharmacopoeia, Ph. Eur. 2.9.3.
[0065] De acordo com certas modalidades, o método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal, com o uso de uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada, é um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e dislipidemia. De acordo com certas modalidades, o método é um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia). De acordo com certas modalidades, o método é um método de prevenção e/ou tratamento de dislipidemia.
[0066] Al ém da nicotinamida, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), assim como a preparação farmacêutica usada no quarto aspecto, pode compreender constituintes adicionais que não são restritos particularmente, como, por exemplo, pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, pelo menos um agente de liberação modificada e/ou outros excipientes como
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30/109 antiaderentes, ligantes, revestimentos, corantes, desintegrantes, aromas, cargas, diluentes, agentes deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes, adoçantes e/ou veículos que não são restritos particularmente. De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados, assim como a quantidade usada no método correspondente do segundo aspecto compreende pelo menos um agente de liberação modificada.
[0067] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína (a) (Lp(a)), assim como a preparação farmacêutica usada no quarto aspecto, compreende uma formulação compreendendo nicotinamida coberta com um revestimento de liberação modificada. De acordo com certas modalidades, a formulação que compreende nicotinamida está na forma de péletes, isto é, compreende um ou mais péletes, por exemplo, uma grande variedade de péletes. Então, os péletes podem ser compreendidos em uma forma de dosagem adequada, por exemplo, em uma cápsula. 0 revestimento de liberação modificada não é restrito particularmente e pode ser definido adequadamente pelo elemento versado na técnica com base nos valores de liberação de nicotinamida.
[0068] De acordo com certas modalidades, o revestimento
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31/109 de liberação modificada compreende pelo menos um ligante e pelo menos um agente de liberação modificada, de preferência, em que o agente de liberação modificada compreende etil celulose e/ou hidroxipropil metilcelulose, de preferência, etil celulose e hidroxipropil metilcelulose. De acordo com certas modalidades, o revestimento de liberação modificada compreende etil celulose e hidroxipropil metilcelulose em uma razão de peso de cerca de 10:1 a cerca de 20:1, de preferência, de cerca de 12:1 a cerca de 16:1, por exemplo, de cerca de 14:1.
[0069] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica está na forma de comprimidos, cápsulas, preparações orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, xaropes, soluções ou suspensões.
[0070] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica está na forma de uma cápsula que compreende péletes de nicotinamida de liberação modificada. O material da cápsula não é restrito particularmente. De acordo com certas modalidades, o material da cápsula não leva a uma liberação estendida dos péletes de nicotinamida de liberação modificada e, de preferência, dissolvido imediatamente em um pH de cerca de 3 ou menos, por exemplo, de cerca de 2 ou menos ou de cerca de 1,5 ou menos. De acordo com certas modalidades, a cápsula se dissolve independentemente do pH.
[0071] De acordo com certas modalidades, a hiperfosfatemia e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), resultam de insuficiência renal crônica, de doença renal em
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32/109 estágio final e/ou de hemodiálise.
[0072] De acordo com certas modalidades, o indivíduo da presente preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada para uso em um método de prevenção e/ou tratamento níveis de fosfato sérico elevados e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), assim como um método correspondente de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), é um mamífero, particularmente, um ser humano.
[0073] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica é administrada parenteral ou oralmente, de preferência, oralmente.
[0074] De acordo com certas modalidades, a nicotinamida deve ser administrada em doses unitárias de até cerca de 2000 mg por dia, de preferência, em doses unitárias que se situam na faixa de cerca de 250 a cerca de 2000 mg por dia, com mais preferência de cerca de 400 a cerca de 1700 mg por dia, ainda com mais preferência, de cerca de 500 a cerca de 1500 mg por dia.
[0075] De acordo com certas modalidades, a nicotinamida deve ser administrada antes, com e/ou após as refeições, por exemplo, dentro de 1 hora ou dentro de 30 minutos após as refeições, e/ou antes de dormir, por exemplo, dentro de 1 hora ou dentro de 30 minutos antes de dormir, independentemente da ingestão de alimento e antes e/ou após
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33/109 o tratamento de hemodiálise ou diálise peritoneal. De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada é administrada uma vez ou duas vezes ao dia independentemente da ingestão de alimento, de preferência, uma vez ao dia, com mais preferência antes de dormir. Particularmente com uma administração uma vez antes de dormir, pode se evitar uma absorção de um ligante de fosfato que pode, de outro modo, afetar negativamente a absorção da nicotinamida como um complemento.
[0076] De acordo com certas modalidades, pelo menos um ligante de fosfato adicional é administrado. A esse respeito, o pelo menos um ligante de fosfato não é limitado particularmente.
[0077] 0 ligante de fosfato não é restrito particularmente A esse respeito e aqueles ligantes de fosfato aplicados usualmente para o tratamento de hiperfosfatemia e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), podem ser aplicados. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato é pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende
- ligantes à base de cálcio, por exemplo, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, sais de cálcio e magnésio,
- ligantes à base de alumínio, por exemplo, cloreto de alumínio e cloridrato de alumínio, complexo de cloreto de hidróxido de alumínio,
- carbonato de lantânio,
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- carbonato de magnésio,
- ligantes de fosfato contendo ferro, por exemplo, citrato de ferro, oxi-hidróxido sucroférrico, e/ou
- sevelâmer, carbonato de sevelâmer ou HC1 de sevelâmer (polímeros),
- tenapanor ou outros agentes bloqueadores de troca de hidrogênio e sódio,
- combinações dos mesmos.
[0078] De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato é pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende acetato de cálcio, sais de cálcio e magnésio, tenapanor, sevelâmer, carbonato de sevelâmer, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de lantânio, complexo de cloreto de hidróxido de alumínio misturas dos mesmos. Ademais, complexos e/ou adutos desses ligantes de fosfato são possíveis, por exemplo, com água. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é carbonato de magnésio. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é sais de cálcio e magnésio. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é tenapanor.
[0079] De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato é selecionado a partir de um grupo dos ligantes de fosfato determinados na Tabela 14 ou na Tabela 15.
[0080] As doses unitárias usuais podem variar de acordo com o ligante de fosfato aplicado, enquanto, pelo menos para alguns pacientes, a dose diária recomendada (KDIGO 2009, DIMDI e WHO ATC definiram doses diárias) pode ser como a seguir, - ligantes à base de cálcio, por exemplo, acetato de cálcio
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35/109 (cerca de 5600 - 6300 mg/d, por exemplo, aproximadamente 6000 mg/d), carbonato de cálcio (aproximadamente 4000 mg/d), sais de cálcio e magnésio (cerca de 4000 4500 mg/d, por exemplo, aproximadamente 4226 mg/d), não excedendo a dose unitária diária recomendada de aproximadamente 1500 mg de cálcio elementar por dia
- ligantes à base de alumínio, por exemplo, cloreto de alumínio, AlgCls (OH) 19 (cerca de 900 - 1800 mg/d) e cloridrato de alumínio (cerca de 1800 - 12000 mg/d), a dose diária é, por exemplo, aproximadamente 1800 mg/d
- carbonato de lantânio, a dose diária é, por exemplo, de cerca de 3708 mg/d, e/ou a dose diária média é, por exemplo, de cerca de 2250 mg/d
- ligantes de fosfato contendo ferro, por exemplo, citrato de ferro, oxi-hidróxido sucroférrico, a dose diária é aproximadamente 7200 - 7500 mg/d
- carbonato de sevelâmer ou HC1 de sevelâmer (polímeros), a dose diária é aproximadamente 5600 - 6400 mg/d,
- tenapanor, a dose diária é aproximadamente 1 - 100 mg/d. [0081] As doses mencionadas acima podem variar como escrito acima e podem ser ajustadas pelo elemento versado na técnica em relação à doença e ao paciente individual a ser tratado assim como em relação à quantidade da nicotinamida usada e ao tipo de ligante de fosfato selecionado.
[0082] Considerando a dosagem do pelo menos um ligante de fosfato e/ou nicotinamida em uma forma de dosagem, pode ser feita referência também aos princípios estabelecidos de farmacologia em medicina humana e veterinária. Considerando a formulação de um medicamento pronto para uso, pode ser
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36/109 feita referência a Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a edição, 2013, pp. 777 - 1070. Os teores da mesma são incorporados a titulo de referência.
[0083] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada é administrada em um tempo diferente da administração do pelo menos um ligante de fosfato, de preferência, com uma diferença de tempo de pelo menos uma hora, com mais preferência, de pelo menos duas horas, ainda com mais preferência, de pelo menos três horas. Constatouse que os ligantes de fosfato do tipo sevelâmer podem afetar negativamente a absorção intestinal de nicotinamida, presumidamente por formação de complexo dos mesmos. Assim, é preferencial que o ligante de fosfato e a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada sejam dados em tempos diferentes. Preferencialmente, a diferença de tempo para a próxima ingestão de ligante de fosfato após a ingestão da preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada é pelo menos duas horas, de preferência, pelo menos, três horas, de preferência, particularmente pelo menos quatro horas, de modo que a nicotinamida possa ser liberada por um tempo estendido sem uma interferência de ligante de fosfato. Preferencialmente, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada é ingerida antes de dormir de modo que a
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37/109 diferença de tempo para a próxima ingestão de ligante de fosfato, que é ingerida usualmente em conjunto com a refeição, seja maximizada. Entretanto, também são adequados outros tempos de ingestão da preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada com diferença suficiente para o tempo de ingestão de ligante de fosfato. Também não está excluído que a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada é ingerida em conjunto com o ligante de fosfato se o ligante de fosfato não afetar essencialmente a absorção de nicotinamida.
[0084] De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato não é sevelâmer e/ou um derivado do mesmo, por exemplo, cloridrato de sevelâmer e/ou carbonato de sevelâmer, particularmente, quando administrado concomitantemente à preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada. De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato é sais de cálcio e magnésio, tenapanor, acetato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio e/ou carbonato de lantânio e/ou um ligante de fosfato contendo alumínio e/ou um ligante de fosfato contendo ferro, por exemplo, acetato de cálcio, carbonato de cálcio e/ou carbonato de lantânio e/ou ligante de fosfato contendo alumínio e/ou um ligante de fosfato contendo ferro, como, por exemplo, determinado acima.
[0085] Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica que compreende
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38/109 nicotinamida de liberação modificada, particularmente, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada, em que cerca de 25 - 55 % em peso da nicotinamida é liberado a partir da preparação farmacêutica em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 em um tempo de cerca de 2 horas. De acordo com certas modalidades, pelo menos cerca de 60 % em peso, de preferência, pelo menos cerca de 70 % em peso, da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica após a dissolução em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0, por um tempo de cerca de 2 horas e dissolução subsequente em um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, por exemplo, de cerca de 6,7 a cerca de 7,0, por exemplo, de cerca de 6,8, por cerca de 4 horas. Assim, o tempo de tratamento total em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0, e, subsequentemente, em um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, por exemplo, de cerca de 6,7 a cerca de 7,0, por exemplo, de cerca de 6,8, para a liberação de pelo menos cerca de 60 % em peso, de preferência, de pelo menos cerca de 70 % em peso, da nicotinamida é cerca de 6 horas. De acordo com certas modalidades, cerca de 15 a cerca de 40 % em peso, de preferência, 17,5 a 37,5 % em peso da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um tempo de cerca de 1,5 horas, e/ou cerca de 40 a cerca de 70 % em peso, de preferência, cerca de 42,5 a cerca de 67,5 % em peso, com mais preferência cerca de 45 a cerca de 65 % em peso da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um tempo de cerca de 3 horas, e/ou cerca de 65 a cerca de 95 %
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39/109 em peso, de preferência, cerca de 67,5 a cerca de 92,5 %em peso, com mais preferência, cerca 70 a cerca de 90 % em peso da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um tempo de cerca de 7 horas após a dissolução em urn pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0, por um tempo de cerca de 2 horas e dissolução subsequente em um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, por exemplo, de cerca de 6,7 a cerca de 7,0, por exemplo, de cerca de 6,8. Assim, de acordo com certas modalidades, cerca de 15 a cerca de 40 % em peso, de preferência, 17,5 a 37,5 % em peso da nicotinamida é liberada da preparação farmacêutica em um tempo de cerca de 1,5 horas em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0. De acordo com certas modalidades, a liberação da nicotinamida é medida in vitro po monitoramento online. De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica é colocada em um primeiro recipiente contendo HC1 a 0,1 N em um pH de cerca de 1,0 por cerca de 2 horas, retirada após cerca de 2 horas e imediatamente depois colocada em um segundo recipiente contendo um tampão de di-hidrogenofosfato de potássio a 0,05 N em um pH de cerca de 6,8 para medir a liberação de nicotinamida. De acordo com certas modalidades, o primeiro recipiente contém apenas HC1 a 0,1 N e/ou o segundo recipiente contém apenas tampão de di-hidrogenofosfato de potássio a 0,05 N. Em vez de HC1 a 0,1 N e/ou tampão de dihidrogenofosf ato de potássio a 0,05 N, também outros ácidos e/ou tampões adequados podem ser usados para fornecer um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5, por exemplo, de cerca de
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1,0 a cerca de 1,2, por exemplo, de cerca de 1,0, e/ou um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, por exemplo, de cerca de 6,7 a cerca de 7,0, por exemplo, de cerca de 6,8. De acordo com certas modalidades, a nicotinamida é liberada em um teste in vitro em que o comprimido é agitado ou não no respectivo recipiente. De acordo com certas modalidades, a liberação de nicotinamida é medida in vitro com um teste de cesto a 100 rpm de acordo com a European Pharmacopoeia, Ph. Eur. 2.9.3.
[0086] A preparação farmacêutica do segundo aspecto pode ser usada como uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)) do primeiro aspecto, ou no método correspondente.
[0087] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica está na forma de comprimidos, cápsulas, preparações orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, xaropes, soluções ou suspensões.
[0088] Os constituintes adicionais da preparação farmacêutica, como pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável e/ou outros excipientes não são restritos particularmente. A preparação farmacêutica pode compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como antiaderentes; ligantes; revestimentos; excipientes formadores de rede; corantes; desintegrantes; aromas; cargas; diluentes; agentes deslizantes como silica fumada,
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41/109 talco, estearato de magnésio e/ou carbonato de magnésio; lubrificantes como talco, silica e/ou gorduras; conservantes como antioxidantes, por exemplo, vitamina A, vitamina E, vitamina C, etc, os aminoácidos de cisteina e metionina, ácidos cítricos e sais do mesmo, por exemplo, citrato de sódio, e/ou conservantes sintéticos; sorventes, como dessecantes; adoçantes; estabilizadores de água; antifúngicos e/ou veículos que, de preferência, não interagem com a nicotinamida e/ou pelo menos um ligante de fosfato.
[0089] Esses excipientes são bem conhecidos pelo elemento versado na técnica, por exemplo, a partir de Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edição, 2012, volume 1: The Science of Pharmacy, páginas 1049- 1070, que é incorporado no presente documento a título de referência para excipientes farmacêuticos.
[0090] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica compreende uma formulação que compreende nicotinamida coberta com um revestimento de liberação modificada. De acordo com certas modalidades, a formulação que compreende nicotinamida está na forma de péletes.
[0091] 0 revestimento de liberação modificada não é restrito particularmente e pode ser definido adequadamente pelo elemento versado na técnica com base nos valores de liberação de nicotinamida. Considerando a formulação de tal revestimento de liberação modificada, pode ser feita referência, por exemplo, a Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a edição, 2013, pp. 981, 982, 989998. Os teores da mesma são incorporados a título de referência.
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[0092] De acordo com certas modalidades, o revestimento de liberação modificada compreende pelo menos um ligante e pelo menos um agente de liberação modificada, de preferência, em que o agente de liberação modificada compreende copolímeros de (met)acrilato, como copolímeros de metacrilato de amônio e copolímeros de acrilato de metila; derivados de acrilato, como acrilatos de etila; e/ou derivados de celulose, como etil celulose e hidroxipropil metilcelulose, por exemplo, etil celulose e hidroxipropil metilcelulose. De acordo com certas modalidades, o revestimento de liberação modificada compreende etil celulose e hidroxipropil metilcelulose em uma razão de peso de cerca 10:1 a cerca de 20:1, de preferência, de cerca de 12:1 a cerca de 16:1, por exemplo, de cerca 14:1.
[0093] Os péletes podem compreender um ou mais ligantes, como sacarídeos e seus derivados, por exemplo, dissacarídeos, como sacarose, lactose; polissacarídeos e seus derivados, como amido, celulose ou celulose modificada, como celulose microcristalina e éteres de celulose, como hidroxipropilcelulose; álcoois de açúcar, como xilitol, sorbitol e maltitol; proteínas como gelatina; ou polímeros sintéticos como polivinil pirrolidona ou polietileno glicol, etc., por exemplo, celulose microcristalina, além de nicotinamida. Os péletes cobertos com um revestimento de liberação modificada podem conter adicionalmente agentes amaciantes, como sebacato de dibutila, citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de acetil trietila, etc., por exemplo, sebacato de dibutila, e/ou agentes separadores e/ou auxiliadores de
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43/109 fluxo, como monoestearato de glicerol, talco e/ou silica anidra coloidal. De acordo com certas modalidades, os péletes compreendem celulose microcristalina, etil celulose, sebacato de dibutila, hidroxipropil metilcelulose, monoestearato de glicerol, talco e silica anidra coloidal.
[0094] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica está na forma de uma cápsula que compreende péletes de nicotinamida de liberação modificada. O material da cápsula não é restrito particularmente. De acordo com certas modalidades, o material da cápsula não leva a uma liberação estendida dos péletes de nicotinamida de liberação modificada e, de preferência, dissolvido imediatamente em um pH de cerca de 3 ou menos, por exemplo, de cerca de 2 ou menos ou de cerca de 1,5 ou menos. De acordo com certas modalidades, a cápsula se dissolve independentemente do pH.
[0095] A cápsula pode ser uma cápsula dura ou uma cápsula mole, por exemplo, uma cápsula dura, por exemplo, formada de uma tampa de cápsula e um corpo de cápsula, sendo ambas não restritas particularmente e que podem, por exemplo, conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis como listados acima considerando a preparação farmacêutica. Por exemplo, a tampa de cápsula pode conter materiais como gelatina; corantes, por exemplo, dióxido de titânio, carmino de índigo, óxido de ferro preto, e/ou eritrosina; lauril sulfato de sódio; e/ou água purificada, e/ou o corpo de cápsula pode conter materiais como gelatina; dióxido de titânio; lauril sulfato de sódio; e/ou água purificada.
[0096] De acordo com certas modalidades, a preparação
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44/109 farmacêutica compreende cerca de 100 mg a cerca de 1500 mg, de preferência, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, por exemplo, cerca de 250 mg de nicotinamida.
[0097] A presente invenção se refere também no terceiro aspecto a um kit de partes que compreende a preparação farmacêutica do segundo aspecto e pelo menos um ligante de fosfato. Em tal kit de partes, uma forma de dosagem pode, por exemplo, compreender a nicotinamida de liberação modificada e uma forma de dosagem pode compreender adicionalmente pelo menos um ligante de fosfato. Então, as duas ou mais formas de dosagem no kit de partes podem, cada uma, compreender pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável gue pode ser igual ou diferente.
[0098] 0 ligante de fosfato não é restrito particularmente A esse respeito e aqueles ligantes de fosfato aplicados usualmente para o tratamento de hiperfosfatemia e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), podem ser aplicados. Ademais, o ligante de fosfato pode compreender pelo menos um carreador e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis como antiaderentes, ligantes, revestimentos, corantes, desintegrantes, aromas, cargas, diluentes, agentes deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes, adoçantes, estabilizadores de água, antifúngicos e/ou veículos que, de preferência, não interagem com a nicotinamida e/ou pelo menos um ligante de fosfato.
[0099] De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato é pelo menos um selecionado a partir do grupo que
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45/109 compreende
- ligantes à base de cálcio, por exemplo, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, sais de cálcio e magnésio,
- ligantes à base de alumínio, por exemplo, cloreto de alumínio e cloridrato de alumínio, complexo de cloreto de hidróxido de alumínio,
- carbonato de magnésio, - carbonato de lantânio, - ligantes de fosfato contendo ferro, por exemplo, citrato de ferro, oxi-hidróxido sucroférrico, e/ou
- sevelâmer, carbonato de sevelâmer ou HC1 de sevelâmer (polímeros),
- tenapanor ou outros agentes bloqueadores de troca de hidrogênio e sódio,
- combinações dos mesmos.
[0100] De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato é pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende acetato de cálcio, sais de cálcio e magnésio, tenapanor, sevelâmer, carbonato de sevelâmer, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de lantânio, complexo de cloreto de hidróxido de alumínio misturas dos mesmos. Ademais, complexos e/ou adutos desses ligantes de fosfato são possíveis, por exemplo, com água. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é carbonato de magnésio. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é sais de cálcio e magnésio. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é tenapanor.
[0101] De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato é selecionado a partir de um grupo dos ligantes de
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46/109 fosfato determinados na Tabela 14 ou na Tabela 15.
[0102] As doses unitárias usuais podem variar de acordo com o ligante de fosfato aplicado, enquanto, pelo menos para alguns pacientes, a dose diária recomendada (KDIGO 2009, DIMDI e WHO ATO definiram doses diárias) pode ser como a seguir,
- ligantes à base de cálcio, por exemplo, acetato de cálcio (cerca de 5600 - 6300 mg/d, por exemplo, aproximadamente 6000 mg/d), carbonato de cálcio (aproximadamente 4000 mg/d), sais de cálcio e magnésio (cerca de 4000 4500 mg/d, por exemplo, aproximadamente 4226 mg/d), não excedendo a dose unitária diária recomendada de aproximadamente 1500 mg de cálcio elementar por dia
- ligantes à base de alumínio, por exemplo, cloreto de alumínio, AlgCls (OH) 19 (cerca de 900 - 1800 mg/d) e cloridrato de alumínio (cerca de 1800 - 12000 mg/d), a dose diária é, por exemplo, aproximadamente 1800 mg/d
- carbonato de lantânio, a dose diária é, por exemplo, de cerca de 3708 mg/d, e/ou a dose diária média é, por exemplo, de cerca de 2250 mg/d
- ligantes de fosfato contendo ferro, por exemplo, citrato de ferro, oxi-hidróxido sucroférrico, a dose diária é aproximadamente 7200 - 7500 mg/d
- carbonato de sevelâmer ou HC1 de sevelâmer (polímeros), a dose diária é aproximadamente 5600 - 6400 mg/d,
- tenapanor, a dose diária é aproximadamente 1 - 100 mg/d.
[0103] As doses mencionadas acima podem variar como escrito acima e podem ser ajustadas pelo elemento versado na técnica em relação à doença e ao paciente individual a ser tratado assim como em relação à quantidade da
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47/109 nicotinamida usada e ao tipo de ligante de fosfato selecionado.
[0104] Considerando a dosagem do pelo menos um ligante de fosfato e/ou nicotinamida em uma forma de dosagem, pode ser feita referência também aos princípios estabelecidos de farmacologia em medicina humana e veterinária. Considerando a formulação de um medicamento pronto para uso, pode ser feita referência a Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a edição, 2013, pp. 777 - 1070. Os teores da mesma são incorporados a título de referência.
[0105] De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato no kit de partes não é sevelâmer e/ou um derivado do mesmo, por exemplo, cloridrato de sevelâmer e/ou carbonato de sevelâmer, particularmente, quando administrado concomitantemente com a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada. De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato no kit de partes é acetato de cálcio, sais de cálcio e magnésio, tenapanor, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio e/ou carbonato de lantânio e/ou um ligante de fosfato contendo alumínio e/ou a ligante de fosfato contendo ferro, por exemplo, acetato de cálcio, carbonato de cálcio e/ou carbonato de lantânio e/ou um ligante de fosfato contendo alumínio e/ou um ligante de fosfato contendo ferro, como, por exemplo, determinado acima.
[0106] 0 kit de partes pode ser usado para tratar níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo
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48/109 lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal, particularmente, em que a dita hiperfosfatemia e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), resulta de insuficiência renal crônica, de doença renal em estágio final e/ou de hemodiálise. Pode ser administrada parenteral e/ou oralmente, por exemplo, uma forma de dosagem pode ser administrada parenteralmente e uma forma de dosagem oralmente no caso de um kit de partes. [0107] Em um quinto aspecto, é revelada adicionalmente uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada, por exemplo, como definido acima em relação ao primeiro aspecto, para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), em pacientes nas fases 4 e/ou 5 de doença renal crônica, excluindo pacientes que se submetem ao tratamento de diálise, ambos resultantes particularmente de insuficiência renal. De acordo com certas modalidades, os pacientes têm uma taxa de filtração glomerular de 30 ml/min/1,73 m2 ou menos e 10 ml/min/1,73 m2 ou mais, de preferência, menos de 30 ml/min/1,73 m2 e mais de 10 ml/min/1,73 m2, e/ou não se submetem ao tratamento de diálise.
[0108] Em um sexto aspecto, é revelado também o método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico
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49/109 elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal, com o uso de uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada, por exemplo, como definido acima em relação ao segundo aspecto. De acordo com certas modalidades, o método é aplicado a pacientes que têm uma taxa de filtração glomerular de 30 ml/min/1,73 m2 ou menos e 10 ml/min/1,73 m2 ou mais, de preferência, menos de 30 ml/min/1,73 m2 e mais de 10 ml/min/1,73 m2.
[0109] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto é administrada parenteral ou oralmente, de preferência, oralmente.
[0110] Al ém da nicotinamida, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida para uso em um método do quinto aspecto, assim como a preparação farmacêutica usada no sexto aspecto, pode compreender constituintes adicionais que não são restritos particularmente, como, por exemplo, pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável e/ou excipientes como antiaderentes; ligantes, como sacarídeos e seus derivados, por exemplo, dissacarídeos como sacarose, lactose; polissacarídeos e seus derivados como amidos, celulose ou celulose modificada como celulose microcristalina e éteres de celulose como hidroxipropilcelulose; álcoois de açúcar como xilitol, sorbitol e maltitol; proteínas como gelatina;
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50/109 ou polímeros sintéticos como polivinil pirrolidona ou polietileno glicol, etc., por exemplo, celulose microcristalina; agentes amaciantes como sebacato de dibutila, citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de acetil trietila, etc., por exemplo, sebacato de dibutila, e/ou agentes separadores e/ou auxiliadores de fluxo como monoestearato de glicerol, talco e/ou silica anidra coloidal; revestimentos; excipientes formadores de rede; corantes; desintegrantes; aromas; cargas; diluentes; agentes deslizantes como silica fumada, talco, estearato de magnésio e/ou carbonato de magnésio; lubrificantes como talco, silica e/ou gorduras; conservantes como antioxidantes, por exemplo, vitamina A, vitamina E, vitamina C, etc., os aminoácidos de cisteína e metionina, ácidos cítricos e sais dos mesmos, por exemplo, citrato de sódio, e/ou conservantes sintéticos; sorventes, como dessecantes; adoçantes; estabilizadores de água; antifúngicos e/ou veículos que, de preferência, não interagem com a nicotinamida e/ou pelo menos um ligante de fosfato.
[0111] Esses excipientes são bem conhecidos pelo elemento versado na técnica, por exemplo, a partir de Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edição, 2012, volume 1: The Science of Pharmacy, páginas 1049-1070, que é incorporado no presente documento para excipientes farmacêuticos.
[0112] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou usada no sexto aspecto está na forma de comprimidos, cápsulas, preparações orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, xaropes,
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51/109 soluções ou suspensões. De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica compreende uma formulação que compreende nicotinamida que pode estar na forma de péletes, isto é, compreende um ou mais péletes, por exemplo, uma grande variedade de péletes.
[0113] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica está na forma de uma cápsula que compreende péletes de nicotinamida. O material da cápsula não é restrito particularmente. De acordo com certas modalidades, o material da cápsula não leva a uma liberação estendida dos péletes de nicotinamida e, de preferência, dissolvida imediatamente em um pH de cerca de 3 ou menos, por exemplo, de cerca de 2 ou menos de cerca de 1,5 ou menos. De acordo com certas modalidades, a cápsula se dissolve independentemente do pH.
[0114] A cápsula pode ser uma cápsula dura ou uma cápsula mole, por exemplo, uma cápsula dura, por exemplo, formada de uma tampa de cápsula e um corpo de cápsula, sendo ambas não restritas particularmente e que podem, por exemplo, conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis como listados acima considerando a preparação farmacêutica. Por exemplo, a tampa de cápsula pode conter materiais como gelatina; corantes, por exemplo, dióxido de titânio, carmino de índigo, óxido de ferro preto, e/ou eritrosina; lauril sulfato de sódio; e/ou água purificada, e/ou o corpo de cápsula pode conter materiais como gelatina; dióxido de titânio; lauril sulfato de sódio; e/ou água purificada.
[0115] De acordo com certas modalidades da preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto, o indivíduo é um mamífero, particularmente, um ser humano.
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[0116] De acordo com certas modalidades da preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto, a nicotinamida deve ser administrada em doses unitárias de até cerca de 2000 mg por dia, de preferência, em doses unitárias gue se situam na faixa de cerca de 250 a cerca de 2000 mg por dia, com mais preferência de cerca de 400 a cerca de 1700 mg por dia, ainda com mais preferência, de cerca de 500 a cerca de 1500 mg por dia.
[0117] De acordo com certas modalidades da preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto, a nicotinamida deve ser administrada antes, com e/ou após as refeições, por exemplo, dentro de 1 hora ou dentro de 30 minutos após as refeições, e/ou antes de dormir, por exemplo, dentro de 1 hora ou dentro de 30 minutos antes de dormir, independentemente da ingestão de alimento e antes e/ou após o tratamento de hemodiálise ou diálise peritoneal.
[0118] De acordo com certas modalidades da preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada é administrada uma vez ou duas vezes ao dia independentemente da ingestão de alimento, de preferência, uma vez ao dia, com mais preferência antes de dormir. Particularmente com uma administração uma vez antes de dormir, pode se evitar uma absorção de um ligante de fosfato que pode, de outro modo, afetar negativamente a absorção da nicotinamida como um complemento.
[0119] De acordo com certas modalidades da preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto, o
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53/109 pelo menos um ligante de fosfato adicional é administrado. [0120] 0 ligante de fosfato não é restrito particularmente A esse respeito e aqueles ligantes de fosfato aplicados usualmente para o tratamento de hiperfosfatemia e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), podem ser aplicados. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato é pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende
- ligantes à base de cálcio, por exemplo, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, sais de cálcio e magnésio,
- ligantes à base de alumínio, por exemplo, cloreto de alumínio e cloridrato de alumínio, complexo de cloreto de hidróxido de alumínio,
- carbonato de magnésio,
- carbonato de lantânio,
- ligantes de fosfato contendo ferro, por exemplo, citrato de ferro, oxi-hidróxido sucroférrico, e/ou
- sevelâmer, carbonato de sevelâmer ou HC1 de sevelâmer (polímeros),
- tenapanor ou outros agentes bloqueadores de troca de hidrogênio e sódio,
- combinações dos mesmos.
[0121] De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato é pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende acetato de cálcio, sais de cálcio e magnésio, tenapanor, sevelâmer, carbonato de sevelâmer, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de lantânio, complexo de cloreto de hidróxido de alumínio
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54/109 misturas dos mesmos. Ademais, complexos e/ou adutos desses ligantes de fosfato são possíveis, por exemplo, com água. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é carbonato de magnésio. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é sais de cálcio e magnésio. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é tenapanor.
[0122] De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato é selecionado a partir de um grupo dos ligantes de fosfato determinados na Tabela 14 ou na Tabela 15.
[0123] As doses unitárias usuais podem variar de acordo com o ligante de fosfato aplicado, enquanto, pelo menos para alguns pacientes, a dose diária recomendada (KDIGO 2009, DIMDI e WHO ATC definiram doses diárias) pode ser como a seguir,
- ligantes à base de cálcio, por exemplo, acetato de cálcio (cerca de 5600 - 6300 mg/d, por exemplo, aproximadamente 6000 mg/d), carbonato de cálcio (aproximadamente 4000 mg/d), sais de cálcio e magnésio (cerca de 4000 4500 mg/d, por exemplo, aproximadamente 4226 mg/d), não excedendo a dose unitária diária recomendada de aproximadamente 1500 mg de cálcio elementar por dia
- ligantes à base de alumínio, por exemplo, cloreto de alumínio, ATgCls (OH) 19 (cerca de 900 - 1800 mg/d) e cloridrato de alumínio (cerca de 1800 - 12000 mg/d), a dose diária é, por exemplo, aproximadamente 1800 mg/d
- carbonato de lantânio, a dose diária é, por exemplo, de cerca de 3708 mg/d, e/ou a dose diária média é, por exemplo, de cerca de 2250 mg/d
- ligantes de fosfato contendo ferro, por exemplo, citrato
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55/109 de ferro, oxi-hidróxido sucroférrico, a dose diária é aproximadamente 7200 - 7500 mg/d
- carbonato de sevelâmer ou HC1 de sevelâmer (polímeros), a dose diária é aproximadamente 5600 - 6400 mg/d,
- tenapanor, um agente bloqueador de troca de hidrogênio e sódio, a dose diária é aproximadamente 1-100 mg/d.
[0124] As doses mencionadas acima podem variar como escrito acima e podem ser ajustadas pelo elemento versado na técnica em relação à doença e ao paciente individual a ser tratado assim como em relação à quantidade da nicotinamida usada e ao tipo de ligante de fosfato selecionado.
[0125] Considerando a dosagem do pelo menos um ligante de fosfato e/ou nicotinamida em uma forma de dosagem, pode ser feita referência também aos princípios estabelecidos de farmacologia em medicina humana e veterinária. Considerando a formulação de um medicamento pronto para uso, pode ser feita referência a Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a edição, 2013, pp. 777 - 1070. Os teores da mesma são incorporados a título de referência.
[0126] De acordo com certas modalidades da preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida ser administrada em uma diferença de tempo da administração do pelo menos um ligante de fosfato, de preferência, com uma diferença de tempo de pelo menos uma hora, com mais preferência, de pelo menos duas horas, ainda com mais preferência adicionalmente, três horas. Constatou-se que os ligantes de fosfato do tipo sevelâmer podem afetar negativamente a
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56/109 absorção intestinal de nicotinamida, presumidamente por formação de complexo dos mesmos. Assim, de acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato e a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida são dados em tempos diferentes, particularmente, se o pelo menos um ligante de fosfato afetar negativamente a absorção de nicotinamida. Preferencialmente, a diferença de tempo para a próxima ingestão de ligante de fosfato após a ingestão da preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida é pelo menos uma hora, de preferência, pelo menos duas horas, de preferência, particularmente pelo menos três horas, de modo que a nicotinamida possa ser liberada sem uma interferência de ligante de fosfato. De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada é ingerida antes de dormir de modo que a diferença de tempo para a próxima ingestão de ligante de fosfato, que é ingerida usualmente em conjunto com a refeição, seja maximizada, por exemplo, também quando a nicotinamida não é liberada imediatamente partir da preparação farmacêutica. Entretanto, também são adequados outros tempos de ingestão da preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida com diferença suficiente para o tempo de ingestão de ligante de fosfato. Também não está excluído que a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida é ingerida em conjunto com o ligante de fosfato se o ligante de fosfato
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57/109 não afetar essencialmente a absorção de nicotinamida.
[0127] De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato não é sevelâmer e/ou um derivado do mesmo, por exemplo, cloridrato de sevelâmer e/ou carbonato de sevelâmer, particularmente, quando administrado concomitantemente à preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida. De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato é acetato de cálcio, sais de cálcio e magnésio, tenapanor, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio e/ou carbonato de lantânio e/ou um ligante de fosfato contendo alumínio e/ou a ligante de fosfato contendo ferro, por exemplo, acetato de cálcio, carbonato de cálcio e/ou carbonato de lantânio e/ou um ligante de fosfato contendo alumínio e/ou um ligante de fosfato contendo ferro, como, por exemplo, determinado acima.
[0128] As modalidades acima podem ser combinadas arbitrariamente, se for apropriado. Outras modalidades e implementações possíveis da invenção compreendem também combinações de recursos mencionados não explicitamente no que foi exposto acima ou a seguir em relação aos exemplos da invenção. Particularmente, um versado na técnica também adicionará aspectos individuais como aprimoramentos ou adições à respectiva forma básica da invenção.
Exemplos
[0129] A presente invenção será descrita agora em detalhes em referência aos exemplos da mesma. No entanto, esses exemplos são ilustrativos e não limitam o escopo da invenção.
Exemplo 1-1: Biodisponibilidade de nicotinamida de
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58/109 liberação imediata versus de liberação modificada
[0130] A invenção é notável, pois seria de se esperar que o tratamento com nicotinamida de liberação imediata (IR-NA) seja suficiente para inibição do cotransportador de fosfato de NaP12b. Entretanto, os inventores mostraram que a biodisponibilidade, a eficácia e o perfil de segurança de nicotinamida de liberação imediata diferem da nicotinamida de liberação modificada (MR-NA), resultando em diferentes perfis farmacocinéticos e efeitos fisiológicos clínicos.
[0131] Uma cápsula de gelatina dura de nicotinamida de liberação modificada (MR) que contém péletes de nicotinamida de liberação modificada foi preparada com o uso dos ingredientes a seguir (com a massa aproximada determinada por cápsula):
Como ingrediente farmaceuticamente ativo, a nicotinamida foi usada em uma quantidade de 250 mg. Adicionalmente, os excipientes a seguir foram usados nos péletes de liberação modificada: celulose microcristalina (107,143 mg; ligante), etil celulose (17,857 mg; agente de liberação modificada), sebacato de dibutila (1,786 mg; agente amaciador) , hidroxipropil metilcelulose (1,276 mg; agente de liberação modificada) , monoestearato de glicerol (0,918 mg; agente separador), talco micronizado (0,204 mg; agente separador), silica anidra coloidal (0,204 mg; agente separador, auxiliador de fluxo).
A cápsula consistiu em uma tampa de cápsula e um corpo de cápsula. A tampa de cápsula consistiu nos ingredientes a seguir: gelatina (31,992 mg), dióxido de titânio (0,384 mg), carmino de índigo (0,200 mg), óxido de ferro preto (0,157 mg), eritrosina (0,023 mg), lauril sulfato de
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59/109 sódio (0,077 mg), água purificada (5,568 mg), gerando uma massa total de 38,4 mg para a tampa de cápsula. 0 corpo de cápsula consistiu nos ingredientes a seguir: gelatina (47,981 mg), dióxido de titânio (1,152 mg), lauril sulfato de sódio (0,115 mg), água purificada (8,352 mg), gerando uma massa total de 57,600 mg para o corpo de cápsula. A cápsula foi produzida de acordo com o procedimento usual para produzir cápsulas.
[0132] Para produzir os péletes, a nicotinamida, a celulose microcristalina e a água purificada (removida durante a secagem) foram pesadas, misturadas e granuladas, extrusadas para formar hastes de pélete, cortadas na forma úmida, esferonizadas, secas e classificadas. Para o revestimento de liberação modificada, a etil celulose, o sebacato de dibutila, a hidroxipropil metilcelulose e o monoestearato de glicerol forma misturados com etanol (removido durante a secagem) e suspensos. A suspensão foi usada para revestir os péletes. Após a secagem de uma mistura de 1:1 (p/p) do talco micronizado e dióxido de silício (silica anidra coloidal) foi dispersa nos péletes revestidos secos. Depois disso, os péletes foram peneirados e encapsulados. Por exemplo, para produzir uma batelada que contém 105,000 kg de nicotinamida, 45,000 kg de celulose microcristalina, 7,500 kg de etil celulose, 0,750 kg de sebacato de dibutila, 0,536 kg de hidroxipropil metilcelulose, 0,386 kg de monoestearato de glicerol e 0,170 kg de uma mistura de 1:1 de talco e silica anidra coloidal, 37,500 kg de água purificada e 60,000 kg de etanol são aplicados.
[0133] Como um exemplo comparativo, comprimidos de
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60/109 liberação imediata comercialmente disponíveis (IR) (comprimidos de Nicotinsãureamid 5 x 200 mg JENAPHARM® ) foram usados.
[0134] Pr imeiramente, os péletes de MR foram testados em relação à liberação de nicotinamida. Perfis de liberação exemplificativos são mostrados na Fig. 3 para cargas únicas. São mostrados perfis de dissolução in vitro de seis cargas diferentes de nicotinamida de liberação modificada (MR) sob condições de pH que remontam o trato intestinal em seis preparações de dissolução diferentes (recipientes). A medição foi conduzida in vitro com o uso de um teste de cesto a 100 rpm de acordo com a European Pharmacopoeia, Ph. Eur. 2.9.3. A formulação de MR possibilita a liberação contínua de nicotinamida em um periodo de tempo de 8 horas. [0135] Então, as cápsulas de MR e péletes de IR foram testados em dosagens de 1000 mg em 24 indivíduos saudáveis que se submetem a um estudo cruzado aleatorizado, aberto, de dose única, 2 tratamentos e 4 períodos em estado de jejum e alimentado(35). No estudo, as cápsulas de liberação modificada mostraram biodisponibilidade significativamente inferior e menos frequentes nos tratamentos de eventos adversos emergentes em comparação a uma formulação de liberação imediata.
[0136] A Figura 1 mostra os resultados do estudo de biodisponibilidade de nicotinamida de liberação imediata (Rl, círculos) versus nicotinamida de liberação modificada (Tl, triângulos) . A Fig. 1 mostra a curva de tempo de concentração de níveis séricos de nicotinamida após a absorção de doses únicas de 1000 mg de nicotinamida de liberação imediata (Rl) e de 1000 mg de nicotinamida de
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61/109 liberação modificada (Tl). A formulação de nicotinamida de liberação modificada (Tl) revela biodisponibilidade significativamente inferior de nicotinamida com uma AUC (área sob curva) de 28 % para a formulação de liberação modificada em comparação à formulação de IR (estado de jejum); a Cmax foi 20 % para a formulação de liberação modificada em comparação à formulação de IR (estado de jejum); a Tmax foi alcançada com 3,75 horas para a formulação de liberação modificada versus 0,50 horas para a formulação de IR (Rl).
[0137] Os resultados adicionais do estudo são mostrados na Tabela 4.
[0138] Tabela 4: A visão geral de resultados de segurança de nicotinamida de liberação imediata (referência) versus nicotinamida de liberação modificada (teste) em dosagens de 1000 mg em 24 indivíduos saudáveis (35); o número geral de eventos adversos assim como eventos razoavelmente considerados relacionados à medicação de estudo foi duas vezes maior para a formulação de liberação imediata em comparação à formulação de liberação modificada.
Classe de órgão de sistema Termo preferencial Teste 1 (Tl) (em jejum) N=24 n (%) e Teste 2 (T2) (alimentado) N=24 n (%) e Referência 1 (Rl) (em jejum) N=24 n (%) e Referência 2 (R2) (alimentado) N=2 n (%) e
Resumo geral 6 (25,0) 7 2 (8,3)2 10 (41,7) 12 5 (20,8) 5
Transtornos no sistema nervoso Dados de resumo 6 (25,0) 6 1 (4,2) 1 10 (41,7) 11 4 (16,7)4
Dor de cabeça 6 (25,0) 6a 1 (4,2) 1 10 (41,7) llb 4 (16,7)4
Transtornos ga.strointestinc.is Dados de resumo 1 (4,2) 1 - 1 (4,2) 1 -
Náusea - - 1 (4,2) 1 -
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Classe de órgão de sistema Termo preferencial Teste 1 (Tl) (em jejum) N=24 n (%) e Teste 2 (T2) (alimentado) N=24 n (%) e Referência 1 (Rl) (em jejum) N=24 n (%) e Referência 2 (R2) (alimentado) N=2 n (%) e
Dor de dente 1 (4,2) 1 - - -
Infecções e Infestações Dados de resumo - 1 (4,2) 1 - -
Nasofaring!te - 1 (4,2) 1 - -
Transtornos musculoesqueléticos e de tecido conj untivo Dados de resumo - - - 1 (4,2) 1
Dor extrema - - - 1 (4,2) 1
η = número de indivíduos que têm o evento, e = número de eventos (todos os eventos após a dose considerados), (%) = proporção de indivíduos expostos que têm o evento negrito = eventos razoavelmente considerados relacionados a = 3 eventos, b = 4 eventos razoavelmente considerados relacionados
Tratamento Tl: Nicotinamida 4 x 250 mg em cápsulas de liberação modificada - em jejum Tratamento T2: Nicotinamida 4 x 250 mg em cápsulas de liberação modificada - alimentado Tratamento RI: comprimidos de Nicotinsãureamid 5x200 mg JENAPHARM® - em jejum Tratamento R2: comprimidos de Nicotinsãureamid 5 x 200 mg JENAPHARM® - alimentado
[0139] A AUC inferior, assim como as diferenças observadas em Cmax, Ux e outros parâmetros farmacocinéticos para formulações de liberação modificada em comparação à formulação de liberação imediata por si só não é uma constatação inesperada e pode ser vista em muitas formulações de liberação modificada. Entretanto, essas diferenças na farmacocinética levam normalmente a um perfil clínico diferente. No entanto, com as presentes cápsulas de liberação modificada de 250 mg, foi demonstrada uma eficácia clínica comparável ou até mesmo melhor em termos de eficácia para reduzir níveis de fosfato sérico.
Exemplos 1-2 e 1-3: Preparação de preparações farmacêuticas adicionais que contêm nicotinamida de liberação modificada [0140] As cápsulas de nicotinamida de liberação
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63/109 modificada (MR) que contêm péletes de nicotinamida de liberação modificada foram preparadas da mesma forma no Exemplo 1.1, salvo se observado de outro modo, com o uso dos ingredientes a seguir (com a massa aproximada determinada por cápsula).
Exemplo 1-2
[0141] Os péletes do Exemplo 1-2 foram produzidos da mesma forma que no Exemplo 1-1 (exceto o uso de talco em vez de monoestearato de glicerol), com as quantidades a seguir dos componentes: nicotinamida (250,00 mg), celulose microcristalina (107,14 mg), etil celulose (18,00 mg), sebacato de dibutila (1,29 mg), hidroxipropil metilcelulose (1,29 mg), talco (5,14 mg), talco (0,89 mg), silica anidra coloidal (0,89 mg).
[0142] A preparação farmacêutica obtida no Exemplo 1-3 mostrou uma liberação de nicotinamida de cerca de 25 - 55 % em peso a partir da preparação farmacêutica em um pH de cerca de 1,0 em um período de tempo de 2 horas e de pelo menos cerca de 70 % em peso a partir da preparação farmacêutica após a dissolução em um pH de cerca de 1,0 por um tempo de cerca de 2 horas e dissolução subsequente em um pH de cerca de 6,8 por cerca de 4 horas, como medido com o teste de cesto as descrito em relação à Fig. 3.
Exemplo 1-3:
[0143] Em contrapartida ao Exemplo 1-1, dois tipos de péletes (de liberação imediata e liberação modificada, por exemplo, de liberação estendida) foram combinados em uma cápsula. Os péletes de IR não revestidos são produzidos analogamente ao Exemplo 1-1, mas os péletes de liberação estendida são revestidos com o uso de um método de
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64/109 revestimento aquoso.
[0144] Os seguintes componentes foram usados:
nicotinamida (190,000 mg), celulose microcristalina (81,43 mg), etil celulose (14,18 mg), hidróxido de amônio (0,93 mg), sebacato de dibutila (3,02 mg), ácido oleico (1,66 mg), silica anidra coloidal (1,51 mg), talco (0,37 mg), silica anidra coloidal (0,37 mg).
[0145] A preparação farmacêutica obtida no Exemplo 1-3 mostrou uma liberação de nicotinamida de cerca de 25 - 55 % em peso a partir da preparação farmacêutica em um pH de cerca de 1,0 em um período de tempo de 2 horas e de pelo menos cerca de 70 % em peso a partir da preparação farmacêutica após a dissolução em um pH de cerca de 1,0 por um tempo de cerca de 2 horas e dissolução subsequente em um pH de cerca de 6,8 por cerca de 4 horas, como medido com o teste de cesto as descrito em relação à Fig. 3.
Exemplo 2: Estudo de validação de conceito e constatação de dose de fase II (36)
[0146] Como as cápsulas de nicotinamida de liberação modificada com uma dosagem de 250 mg, as cápsulas produzidas no Exemplo 1-1 foram usadas no Exemplo 2. Para dosagens mais altas, múltiplas cápsulas foram aplicadas, isto é, duas, três ou quatro para dosagens de 500 mg, 750 mg e 1000 mg.
[0147] Para um exemplo comparativo nesse estudo, os péletes de liberação imediata (IR) com 250 mg de nicotinamida foram produzidos por mistura com celulose microcristalina (70 % em peso de nicotinamida e 30 % em peso de celulose microcristalina) e água purificada em quantidades de 105,0 kg de nicotinamida, 45,0 kg de
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65/109 celulose microcristalina e 37,5 kg de água purificada para uma batelada de 150 kg de péletes de IR, seguido por granulação, extrusão, esferonização, secagem e classificação.
[0148] Nesse estudo aleatorizado, 252 pacientes em hemodiálise foram estudados em relação ao tratamento com nicotinamida por até 8 semanas. Em uma configuração dupla às cegas, a nicotinamida de liberação modificada (MR) foi dada em doses diárias de 250 mg, 500 mg, 750 mg e 1000 mg. Adicionalmente, a segurança e a eficácia de 1000 mg de nicotinamida de liberação imediata (IR) produzida no Exemplo 2 foram investigadas. Foram administradas cápsulas de nicotinamida de liberação modificada de mil mg uma vez ao dia enquanto foram administrados comprimidos de liberação imediata em três dosagens por dia (250 mg 50 0 mg - 2 50 mg p.o.) .
[0149] A questão principal desse ensaio foi se havia uma dependência de resposta de dose para cápsulas de liberação modificada de nicotinamida à base de valores de concentração de fosfato sérico 4 semanas após a randomização. Os critérios de resultado secundário incluíram uma comparação de dois elementos galênicos diferentes de nicotinamida por meio de várias medidas de segurança e eficácia.
[0150] A análise confirmatória mostrou um formato de dose quadrática significativo (p<0,0001) na redução do nível de fosfato. Para alcançar um efeito de uma redução de nível de fosfato de 0,22603 mmol/1 em relação a um grupo de linha de base independente (os valores da IR de 1000 mg foram usados, chamados de grupo de comparação), uma dose
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66/109 eficaz mínima de 450 mg de nicotinamida foi necessária.
[0151] Em relação aos pontos de avaliação secundários, para todas as medidas de eficácia vinculadas ao fosfato, um efeito de tratamento significativo foi observado. Em relação à comparação de dois elementos galênicos diferentes, esse exemplo revelou resultados heterogêneos em relação aos pontos de avaliação de eficácia predefinidos. As medidas de resultado secundário revelaram eficácia clínica similar em relação à redução média de níveis de fosfato sérico para formulações de liberação modificada e imediata pelo período de tratamento de 8 semanas como visto na Figura 2.
[0152] A Figura 2 mostra nicotinamida de liberação imediata exemplificativa de 1000 mg por dia (IR-NA = nicotinamida de liberação imediata, linha contínua) dada em três dosagens por dia (250 mg-500 mg- 250 mg p.o.) versus nicotinamida de liberação modificada de 1000 mg por dia (0 mg-1000 mg-0 mg p.o.; MR-NA = nicotinamida de liberação modificada, linha tracejada), e revelou eficácia similar em relação à redução média de níveis de fosfato sérico no período de tratamento de 8 semanas.
[0153] Outras medidas de resultado secundário são resumidas na Tabela 5 abaixo.
[0154] Tabel a 5: Medidas de resultado secundário predefinidas do exemplo no final do tratamento. Em relação aos dois grupos de dosagem de 1000 mg, a formulação de liberação modificada (MR) mostrou resultados comparáveis ou até mesmo melhores que a formulação de liberação imediata (IR) . As medidas de resultado secundário com diferenças de grupo de > 15 % são destacadas.
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Ponto de Avaliação Secundário 2 50 mg de MR 50 0 mg de MR 7 50 mg de MR 1000 mg de MR 1000 mg de IR
PO4 sérico médio na semana 8 (ITT; mmo1/1) 1,994 ± 0,33 1,948 ± 0,45 1,886 ± 0,50 1,849 ± 0,52 1, 864 ± 0,40
PO4 médio, diferença para a linha de base na semana 8 (ITT; mmol/1) -0,080 ± 0,33 -0,126 ± 0,38 -0,145 ± 0,43 -0,323 ± 0,48 -0,286 ± 0,41
Proporção de pacientes com ITT com PO4 < 1,52 mmol/1 na semana 8 3 % 17 % 15 % 25 % 21 %
Proporção de pacientes com ITT com PO4 < 1,78 mmol/1 na semana 8 24 % 34 % 47 % 47 % 46 %
Proporção de pacientes com ITT com diminuição de PO4 a partir da linha de base da semana 8 > 20 % 14 % 20 % 21 % 39 % 24 %
ITT = intenção de tratar, PO4 = fosfato, MR = formulação de liberação modificada, IR = formulação de liberação imediata.
[0155] Embora níveis de fosfato sérico médios não
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68/109 revelem nenhuma diferença entre a formulação de liberação imediata ou modificada, a diferença para a linha de base de níveis de fosfato sérico assim como a proporção de pacientes que atendeu aos critérios de resposta (níveis de fosfato sérico < 1,78 mmol/1 e < 1,52 mmol/1) exibiram diferenças de grupo de mais de 15 % cada um com uma vantagem para a formulação de liberação modificada.
Segurança e tolerabilidade clinica.
[0156] As interrupções de ensaio devido aos eventos adversos aumentaram com a quantidade de absorção de nicotinamida diária de 16,7 % (250 mg/d de MR) a 24,5 % (1, 000 mg/d de MR) de pacientes. O número mais alto de evento adverso relacionado à interrupção de ensaio foi observado após o tratamento com a formulação de liberação imediata (n=17 (33,3 %)), consulte a Tabela 6.
[0157] Tabela 6: Resumo de interrupções de estudo e eventos adversos nos grupos de tratamento DONATO (36) diferentes. Sob o tratamento com nicotinamida de IR, mais pacientes interromperam o tratamento devido aos eventos adversos e mais eventos adversos foram avaliados como fármaco relacionado.
2 50 mg de MR 50 0 mg de MR 7 50 mg de MR 1000 mg de MR 1000 mg de IR
N (ITT) 48 50 50 53 51
Descontinuação de Estudo Geral 13 15 16 19 19
Descontinuação de Estudo devido ao AE 8 9 9 13 17
Número geral de AE 71 64 101 138 111
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2 50 mg de MR 50 0 mg de MR 7 50 mg de MR 1000 mg de MR 1000 mg de IR
AE avaliado como relacionado, provavelmente relacionado ou possivelmente relacionado à medicação de estudo 36, 6 % 26,7 % 38,7 % 31,8 % 44,1 %
Pacientes com SAE 4 5 2 7 5
AE Fatal 1 1
ITT = Intenção de tratar grupo, MR = nicotinamida de liberação modificada, IR = nicotinamida de liberação imediata, AE = evento adverso, SAE = evento adverso sério.
[0158] Sob o tratamento investigative, 485 eventos adversos foram relatados em 182 dentre 252 pacientes (72 %) . Eventos adversos avaliados como possivelmente relatados, provavelmente relacionados ou relacionados à medicação de estudo variaram entre 26,7 % e 38,7 % para as formulações de liberação modificada. Esse número foi superior no grupo de tratamento de 1000 mg IR (44,1 %) . A comparação direta dos dois grupos de tratamento de 1000 mg revelou um aumento de quase 40 % de AE relacionado ao tratamento em tratamento com nicotinamida de IR em comparação à formulação de MR. Consequentemente, as interrupções de estudo devido ao AE foram 31 % maiores para a formulação de IR em comparação ao grupo de tratamento de MR de 1000 mg (17 versus 13 pacientes, consulte a tabela
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6) .
[0159] Em conclusão, esse exemplo se revelou comparável e para vários pontos de avaliação secundários predefinidos, até mesmo uma eficácia melhor da formulação de liberação modificada em comparação à formulação de liberação imediata. Apesar da eficácia melhor, em tratamento deliberação modificada, menos pacientes experimentaram efeitos colaterais relacionados ao fármaco e menos pacientes interromperam o tratamento devido aos eventos adversos.
[0160] Nesse exemplo, também os níveis plasmáticos de nicotinamida foram medidos sob condições de estado constante em pacientes de diálise. Análogo ao ensaio farmacocinético, a biodisponibilidade da formulação de MR foi consideravelmente inferior à formulação de IR, como pode ser visto na Tabela 7. Isso está de acordo com o melhor perfil de segurança da formulação de liberação modificada observado em ambos os ensaios. Em contrapartida, a eficácia comparável ou até mesmo melhor na redução de níveis plasmáticos de fosfato elevados da formulação de MR foi realmente inesperada.
[0161] As diferenças inesperadas na ação farmacodinâmica correspondem às diferenças no metabolismo de ambas as formulações. Sob fármaco original, também níveis plasmáticos de nucleotídeo de adenina de nicotinamida (NAD) e de N-metilnicotinamida foram medidos. 0 NAD é o metabolite essencial para a maioria das ações fisiológicas de nicotinamida (consulte, por exemplo, Yang, 2004 (37)), e a N- metilnicotinamida é vinculada também às funções fisiológicas específicas em comparação à nicotinamida
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71/109 (consulte, por exemplo, Mogielnicki, 2007 (38)). Apesar da biodisponibilidade consideravelmente inferior do fármaco original em tratamento com a formulação de MR, os níveis plasmáticos de ambos os metabólitos foram 45-50 % maiores em comparação ao tratamento com a formulação de IR, consulte as Tabelas 8 e 9) . Assim, as diferenças na razão benefício e risco das duas formulações podem ter como base as diferenças no metabolismo que resultam nos padrões específicos de formulação de biodisponibilidade de metabólito.
[0162] Tabela 7: Níveis plasmáticos de Nicotinamida na linha de base e após 8 semanas de tratamento. Sob tratamento com nicotinamida de liberação modificada (MR) de 1000 mg diária, níveis plasmáticos foram três vezes maiores em comparação à formulação de liberação imediata (IR) de
1000 mg.
Nicotinamida em pg/l na População de Segurança
Visita Medicação N Média SD SEM valor P*
WO 250 mg de MR 47 21,91 19,457 2,838
wo 500 mg de MR 50 20, 02 11,876 1, 68
WO 750 mg de MR 50 18, 13 11,127 1,574
wo 1000 mg de MR 53 25, 18 45,801 6,291
wo 1000 mg de IR 50 23, 92 23,083 3,264
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Nicotinamida em pg/l na População de Segurança
Visita Medicação N Média SD SEM valor P*
wo Toda 250 21,87 25,916 1, 639 0,7272
W8 250 mg de MR 38 27, 61 36,324 5, 892
W8 500 mg de MR 41 65, 75 243,486 38,026
W8 750 mg de MR 36 46, 51 107,541 17,923
W8 1000 mg de MR 42 161,36 452,711 69,855
W8 1000 mg de IR 34 508,2 1152,8 197,703
W8 Toda 191 154,32 565,188 40,896 0,0014
*valor p de teste Kruska' Tratamento .-Wallis para Grupos de
[0163] Tabela 8: Níveis plasmáticos do nucleotídeo de adenina de nicotinamida de metabólito de nicotinamida (NAD) na linha de base e após 8 semanas de tratamento. Sob tratamento com nicotinamida de liberação modificada (MR) de 1000 mg diária, os níveis plasmáticos foram 45 % maiores em comparação à formulação de liberação imediata (IR) de 1000 mg.
Dinucleotideo de Adenina de Nicotinamida (NAD) em mg/1 na População de Segurança
Visita Medicação N Média SD SEM valor P*
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Dinucleotídeo de Adenina de Nicotinamida (NAD) em mg/1 na População de Segurança
Visita Medicação N Média SD SEM valor P*
WO 250 mg de MR 47 10, 99 8, 092 1, 18
WO 500 mg de MR 50 10,2 6, 986 0, 988
WO 750 mg de MR 50 9, 44 7,414 1, 048
WO 1000 mg de MR 53 10, 04 7, 623 1, 047
WO 1000 mg de IR 50 10, 99 10,468 1,48
WO Toda 250 10,32 8, 159 0,516 0,6813
W8 250 mg de MR 38 13,27 11,637 1, 888
W8 500 mg de MR 41 15,26 11,364 1,775
W8 750 mg de MR 37 21,73 24,26 3, 988
W8 1000 mg de MR 42 24,22 17,951 2,77
W8 1000 mg de IR 35 16,67 14,232 2,406
W8 Toda 193 18,31 16,895 1,216 0,0169
*valor p de teste Kruskal-Wallis para Grupos de Tratamento
[0164] Tabela 9: Níveis plasmáticos da NPetição 870190115939, de 11/11/2019, pág. 78/125
74/109 metilnicotinamida de metabolite de nicotinamida (NAD) na linha de base e após 8 semanas de tratamento. Sob tratamento com nicotinamida de liberação modificada (MR) de 1000 mg diária, os níveis plasmáticos foram 49 % maiores em comparação à formulação de liberação imediata (IR) de
1000 mg.
N-Metilnicotinamida em pg/l na População de Segurança
Visita Medicação N Média SD SEM valor P*
WO 250 mg de MR 47 31,2 26, 688 3, 893
WO 500 mg de MR 50 25, 34 30,891 4,369
WO 750 mg de MR 50 24, 68 18,455 2, 61
WO 1000 mg de MR 53 33,59 37,206 5, 111
WO 1000 mg de IR 50 34,32 67,617 9, 562
WO Toda 250 29, 85 39, 9 2,523 0,5273
W8 250 mg de MR 38 87,86 74,373 12,065
W8 500 mg de MR 41 121,4 113,949 17,796
W8 750 mg de MR 36 243,29 213,369 35,562
W8 1000 mg de MR 42 597,67 608,607 93,91
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N-Metilnicotinamida em pg/l na População de Segurança
Visita Medicação N Média SD SEM valor P*
W8 1000 mg de IR 34 401,39 493,128 84,571
W8 Toda 191 292,27 414,995 30,028 <0,0001
*valor p de teste Kruskal-Wallis para Grupos de Tratamento
Exemplo 3 :
[0165] A abordagem de terapia combinada é especialmente promissora no tratamento de hiperfosfatemia por causa do alvo farmacológico de nicotinamida, o cotransportador de NaPi2b é fortemente regulado ascendentemente em tratamento com ligantes de fosfato. A esse respeito, também é observado novamente que com a nicotinamida de liberação modificada um ligante de fosfato que afeta negativamente a absorção de nicotinamida, por exemplo, como sevelâmer e/ou um derivado do mesmo, pode aliviar esses efeitos negativos de tal ligante de fosfato quando dada concomitantemente.
[0166] Dois mecanismos diferentes respondem por absorção intestinal de fosfato. Sob condições de disponibilidade de fosfato dietético normais, a difusão paracelular passiva responde pela maioria de absorção de fosfato. No caso de restrição de fosfato dietético ou em tratamento com ligantes de fosfato que impede a absorção intestinal de fosfato, o processo de absorção provocado por cotransportador ativo é aumentado resultando em biodisponibilidade melhorada de fosfato a partir de alimento. Para investigar a contribuição de cotransportador
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76/109 de NaP12b para absorção intestinal de fosfato em doença renal, a lesão renal foi induzida por tratamento de adenina em camundongos do tipo selvagem (WT) ou knockout de NaPi2b condicionais (NaPi-KO) (Schiavi 2012 (39)). As Figs. 4a e 4b mostram resultados dessa investigação. As Figs. 4a, b de: Schiavi 2012 (39), mostram a quantificação da expressão de cotransportador de fosfato de sódio relativo 2b (NaPi2b) em comparação à proteína de β-actina e demonstram uma diminuição na CKD (Adenina) em comparação aos controles (Rações) e aumento significativo em animais com CKD em tratamento de ligante de fosfato (Adenina + Sevelâmer). Nenhuma expressão de NaPi2b foi observada em camundongos knockout de NaPi2b (NaPi-KO). # p<0,05 versus Adenina. A Fig. 4b, adaptada a partir de: Schiavi 2012 (39), mostra saldo de Fosfato sérico (Pi) em camundongos do tipo selvagem (WT) e knockout de NaPi2b (NaPi-KO). Pi foi elevado significativamente em camundongos WT urêmicos (Adenina). Esse efeito foi atenuado em camundongos NaPi-KO urêmicos. 0 tratamento de ligante de fosfato (Adenina + Sevelâmer) normalizou Pi em camundongos NaPi-KO enquanto níveis de Pi elevados permaneceram inalterados em camundongos WT, indicando que o tratamento de ligante de fosfato foi neutralizado por regulação compensatória do cotransportador de NaPi2b.
[0167] Em camundongos WT, o tratamento de adenina reduziu expressão intestinal de proteína de NaPi2b em 50 % enquanto esses animais experimentaram uma aumento de 6 vezes do cotransportador em tratamento de ligante de fosfato (Fig. 4a), enquanto a proteína de cotransportador não foi detectável em camundongos NaPi-KO. O tratamento de
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77/109 adenina resultou, em geral, em hiperfosfatemia embora os níveis de fosfato em camundongos WT sejam significativamente maiores que em camundongos NaPi-KO (Fig. 4b) . Em camundongos WT, o tratamento de ligante de fosfato não afetou hiperfosfatemia enquanto camundongos NaPi-KO estão normofosfatêmicos em tratamento de ligante (Fig. 4b) indicando gue, em camundongos WT, a regulação ascendente de NaPi2b neutralizou completamente a disponibilidade de fosfato inferior devido ao tratamento de ligante. A regulação ascendente provocada por ligante de fosfato de NaPi2b é abolida completamente em terapia combinada com nicotinamida.
[0168] Adicionalmente, o efeito de tratamento de nicotinamida na expressão intestinal de proteína de NaPi2b em um modelo de camundongo (camundongo DBA/2) foi investigado.
[0169] Para esse propósito, 5/6 dos camundongos DBA/2 nefrectomizados foi usado como modelo para calcificação vascular. Os camundongos foram tratados com nicotinamida (NA) em uma concentração de 600 pg/ml na água potável.
[0170] 0 tratamento apenas resultou em uma diminuição de S-fosfato em camundongos DBA/2 saudáveis com dieta rica em fosfato (teor de fósforo de 1,03 % (p/p)); a composição de alimento básico [% (p/p)]: substância seca: 87,7; proteína bruta (N x 6,25) 19; gordura bruta 3,3; fibra bruta 4,9; cinzas brutas 6,4; extrativos sem N 54,1; amido 36,5; açúcar 4,7; cálcio 0,9; fosfato 1,03; magnésio 0,22) . NA, o magnésio de ligante de fosfato (Mg) e a terapia combinada de NA+Mg resultaram em uma redução de eliminação de fosfato fracionada e em uma redução de FGF23. A NA não mostrou
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78/109 qualquer influência em RNA de NaPi2b e teor de cotransportador correspondente do intestino delgado. Mg resultou em um aumento notável de cotransportador de NaPi2b, enguanto NA + Mg levam novamente a uma diminuição.
[0171] Nesse modelo, a indução de doença renal resultou em uma redução de expressão de NaPi2b em mais de 50 % enquanto o tratamento com o carbonato de magnésio de ligante de fosfato por 7 semanas resultou em um aumento de 10 vezes de expressão de cotransportador (Fig. 5) . O tratamento combinado de ligante de fosfato e nicotinamida restaurou completamente a regulação ascendente de cotransportador indicando que a inibição de NaPi2b é especialmente útil em tratamento de ligante de fosfato.
[0172] A Figura 5 mostra fluorescência imune de NaPi2b em um modelo de camundongo de doença renal crônica (CKD). O tratamento com o carbonato de magnésio de ligante de fosfato melhora fortemente a densidade de proteína de NaPi2b intestinal (CKD Mg) enquanto o tratamento combinado de nicotinamida e ligante de fosfato (CKD NA Mg) impede completamente a superexpressão de NaPi2b. Na Fig. 5, a quantificação de expressão intestinal (íleo) de proteína de NaPi2b é mostrada. São determinados a quantidade e o desvio padrão de fluorescência imune à proteína de NaPi2b em camundongos DBA/2 de controle tratados com nicotinamida (controle + NA), 5/6 dos camundongos nefrectomizados (CKD), camundongos com CKD tratados com nicotinamida (CKD + NA) , camundongos com CKD tratados nicotinamida e ligante de fosfato (carbonato de magnésio) (CKD + NA + Mg) e camundongos com CKD tratados com ligante de fosfato (CKD + Mg). A CKD resultou em expressão levemente reduzida de
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NaP12b (CKD) enquanto camundongos com CKD em tratamento com ligante de fosfato aumentaram fortemente proteína de NaPi2b (CKD + Mg) . Essa regulação ascendente foi abolida completamente em tratamento adicional com nicotinamida (CKD + NA + Mg). As colunas entre barras indicam diferenças significativas entre os grupos (ANOVA com Teste Tukey Post, p<0,05).
[0173] Assim, a nova investigação sugere fortemente que o tratamento de nicotinamida para redução de carga de fosfato é especialmente eficaz na terapia combinada com abordagens terapêuticas destinadas a restrição de disponibilidade intestinal de fosfato, a saber, restrição dietética de fosfato assim como tratamento oral de ligante de fosfato por (1) Resolução da regulação ascendente compensatória fisiológica de disponibilidade intestinal de fosfato que restringe a eficácia terapêutica de opções de tratamento existente para hiperfosfatemia.
(2) Melhoria do ganho de tratamento de nicotinamida em situações guando seu alvo farmacológico, o cotransportador de NaPi2b, é regulado ascendentemente.
Nicotinamida para a prevenção de hiperfosfatemia por melhoria de expressão renal do cotransportador de fosfato de NaPi2b de sódio em pacientes com estágio 1-5 de CKD e função renal residual.
[0174] As novas interações fisiológicas observadas de tratamento combinado de ligante de fosfato e de nicotinamida na expressão de proteínas de cotransportador de fosfato no intestino indicam que essa nova intervenção deve ser útil como uma intervenção f armacológica para
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80/109 tratar hiperfosfatemia tanto em pacientes com CKD quanto em pacientes com doença renal em estágio final. A investigação pré-clinica de ação de nicotinamida no modelo de camundongo DBA/2 para CKD revelou também pela primeira vez um novo segundo modo de ação que pode reduzir a carga de fosfato especialmente em pacientes com doença renal moderada com função renal residual.
[0175] De acordo com a Tabela 2, os rins expressam três cotransportadores de fosfato diferentes (NaP12a, NaPi2c, P1T2). Os mesmos estão localizados na parte proximal do aparelho tubular, no lado apical das células epiteliais renais (Forster, 2013 (56)). Seu papel fisiológico é reabsorção de fosfato filtrado da urina primária. Recentemente, o cotransportador de fosfato de NaP12b foi detectado no rim de ratos (Suyama, 2012 (11)) . Em contrapartida aos cotransportadores mencionados acima, NaP12b é expresso no lado basolateral de células epiteliais que circundam o duto urinário e foi sugerido que o papel fisiológico consiste em melhorar níveis de excreção de fosfato basal no rim. De acordo com essa consideração, a expressão renal de NaPi2b é melhorada fortemente sob dieta rica em fósforo (Suyama, 2012 (11)) . Além disso, em um modelo de camundongo de CKD induzida por adenina, a expressão renal de NaPi2b foi também melhorada significativamente enquanto a expressão de NaPi2a e NaPi2c foi reduzida (Pulskens, 2015, (57)).
[0176] Os presentes inventores exploraram o efeito do tratamento de nicotinamida na expressão de cotransportador renal de NaPi2b em 5/6 dos camundongos DBA/2 nefrectomizados. Como já é mostrado (Pulskens, 2015 (57)),
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81/109 a CKD induziu uma melhoria de RNA de NaPi2b renal assim como a expressão renal de proteína. Em contrapartida, o tratamento de nicotinamida resultou em uma melhoria forte e significativa de expressão renal de NaPi2b, como mostrado na Figura 6.
[0177] A Figura 6 mostra na mesma a quantificação de expressão renal de proteína de NaPi2b. São mostrados a quantidade e o desvio padrão de fluorescência imune à proteína de NaPi2b em camundongos DBA/2 de controle tratados com nicotinamida (controle + NA), 5/6 dos camundongos nefrectomizados (CKD), camundongos com CKD tratados com nicotinamida (CKD + NA) , camundongos com CKD tratados com o carbonato de magnésio de ligante de fosfato (CKD + Mg) e animais tratados tanto com nicotinamida quanto com ligante de fosfato (CKD + NA + Mg) . A CKD resultou na expressão levemente melhorada de NaPi2b no tecido renal remanescente. O tratamento de camundongos com CKD com nicotinamida aumentou fortemente o sinal de proteína de NaPi2b. Além disso, o cotransportador de NaPi2b foi aumentado adicionalmente em tratamento combinado com o ligante de fosfato enquanto o tratamento com o ligante de fosfato isolado não mostrou nenhuma diferença em comparação à linha de base. As colunas entre barras indicam diferenças significativas entre os grupos (ANOVA com Teste Tukey Post, p<0,05).
[0178] Nesse modelo de animal de CKD moderada, foi possível mostrar pela primeira vez que a nicotinamida provoca um modo duplo de ação com redução de expressão de NaPi2b no intestino (Figura 5) assim como com melhoria de expressão e NaPi2b no rim. A expressão de NaPi2b intestinal
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82/109 reduzida reduz absorção intestinal de fosfato e a expressão renal de NaPi2b melhorada melhora excreção renal de fosfato fracionada. Assim, ambas as ações farmacológicas reduzem sinergicamente a carga de fosfato sistêmico em CKD. Os dados experimentais atuais indicam que a nicotinamida é especialmente eficaz na prevenção e no tratamento de hiperfosfatemia em doença renal moderada.
Exemplo 4:
[0179] Para efeitos adversos de teste adicionais de tratamento com nicotinamida de liberação modificada, foi feita uma pesquisa na literatura em relação aos efeitos laterais de nicotinamida de liberação imediata, particularmente, rubor e trombocitopenia.
[0180] A Tabela 10 mostra a literatura considerada.
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Figure BR112019022883A2_D0002
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[0181] A partir da revisão de literatura, em um total de 368 pacientes, 5,4 % mostrou trombocitopenia e 2,7 % mostrou rubor. Em contrapartida, esses efeitos colaterais não foram observados com a presente nicotinamida de liberação modificada usada nos Exemplos.
[0182] Os inventores concluiram que a absorção uma vez ao dia de nicotinamida de liberação modificada em doses diárias de até 1500 mg é eficaz na redução de níveis sanguíneos de fosfato elevados. A nicotinamida de liberação modificada é mais eficaz e provoca menos reações ao fármaco adversas em comparação à absorção três vezes ao dia de nicotinamida de liberação imediata. A melhor razão riscobenefício é vinculada às diferenças específicas no metabolismo de nicotinamida de liberação modificada e imediata em seres humanos. Como mostrado nas Tabelas 7 a 9, o ensaio DONATO (36) revelou níveis sanguíneos inferiores do fármaco original em tratamento com a formulação de liberação modificada enquanto os níveis sanguíneos de vários metabólitos farmacologicamente ativos aumentaram em comparação à formulação de liberação imediata.
[0183] Uma melhor razão risco-benef1cio no tratamento de hiperfosfatemia em pacientes de hemodiálise foi descrita também para ácido nicotínico de liberação estendida (Sampathkumar, 2006 (50)). Entretanto, essa constatação não prevê uma ação comparável de nicotinamida de liberação modificada, já que ambos os fármacos são distinguidos claramente como entidades químicas diferentes. Embora ambos os fármacos sejam denominados tradicionalmente como vitamina B3, a conversão entre as duas substâncias químicas
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86/109 está sob controle enzimático, e a nicotinamida não é convertida em ácido nicotínico em homens (consulte, por exemplo, Gillmor, 1999 (51); Petley, 1995 (52)). Ambos os fármacos diferem consideravelmente em relação à ação farmacológica (consulte, por exemplo, Niacinamida Monograph, 2002 (53)). Além disso, os perfis de segurança de dois fármacos são essencialmente diferentes com níveis de absorção superiores toleráveis de 10 mg/dia para ácido nicotínico e 900 mg/dia para nicotinamida (consulte, por exemplo, Scientific Committee on Food, 2002 (54)) .
Exemplo 5
[0184] Adi cionalmente, a maioria dos ligantes de fosfato do não reage especificamente com fosfato, mas também se liga a outras moléculas pequenas molares no intestino e, pode, por meio disso, inibir sua absorção intestinal (consulte, por exemplo, Neradova, 2016 (55)). De fato, a nicotinamida é ineficaz no tratamento de hiperfosfatemia quando dada em combinação com o sevelâmer de ligante de fosfato (consulte Olivero, 2006 (43)), que é conhecido por seu potencial de interação intestinal ampla. O resumo de características de produto para carbonato de sevelâmer (Sevemed®) apresenta o seguinte: Sevemed não é absorvido e pode afetar a biodisponibilidade de outros produtos medicinais. Ao administrar qualquer produto medicinal em que uma a redução na biodisponibilidade podería um efeito clinicamente significativo na eficácia e segurança, o produto medicinal deve ser administrado pelo menos uma hora antes ou três após o Sevemed, ou o médico deve considerar monitorar níveis sanguíneos. Devido ao seu modo de ação, os ligantes de fosfato devem ingeridos três vezes ao dia e,
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87/109 assim, interagem consequentemente com a nicotinamida de liberação imediata, que deve ser ingerida também duas vezes ao dia ou três vezes ao dia. Como a formulação de liberação modificada de nicotinamida possibilita a absorção uma vez ao dia de nicotinamida à noite para o tratamento de hiperfosfatemia, pode ser eficiente em uma abordagem de terapia combinada em conjunto com ligantes de fosfato. A formulação de liberação modificada libera nicotinamida em um período de tempo de pelo menos 8 horas (consulte, por exemplo, Fig. 3), possibilitando a liberação de fármaco durante toda a noite, e, assim, minimiza o risco de interação com ligantes de fosfato. Isso é muito diferente da nicotinamida de liberação imediata formulações em que os níveis plasmáticos de pico foram observados dentro de 30 minutos após a absorção (consulte Fig. 1). Assim, até mesmo se a formulação de liberação imediata puder ser dada à noite, o potencial para interação com ligantes de fosfato ingeridos anteriormente seria consideravelmente maior.
Exemplo 6:
Nicotinamida para o aprimoramento duplo de níveis de fosfato sérico assim como de Lp(a) em pacientes com CKD.
[0185] A f im de investigar o efeito possível de nicotinamida na diminuição de níveis séricos elevados de Lp(a), os presentes inventores realizaram um estudo préclinico em um modelo de camundongo transgênico. A Lp(a) é biossintetizada apenas em seres humanos e macacos europeus que complica o uso de modelos de animal para investigar diretamente o metabolismo de Lp(a) (Kostner, 2013 (72)). A Lp(a) consiste em LDL covalentemente ligada à Apo(a). Os níveis plasmáticas de Lp(a) se correlacionam altamente à
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88/109 síntese de Apo(a) em homens. Como a síntese de Lp(a) é limitada aos primatas, um modelo de camundongo transgênico
foi usado em que todo o gene de Apo(a) inclui a região
promotora foi introduzida no genoma de camundongo
(Chennamsetty, 2012 (31) ) . Nos camundongos de Apo(a)
transgênicos (tg-Apo(a)), a Apo(a) é expressa
principalmente em camundongos fêmeas. Esses camundongos fêmeas foram mostrados para exibir uma redução de 43 % em proteína plasmática de Apo(a) assim como uma redução de 65 % no transcrito de mRNA de Apo(a) em células hepáticas em resposta ao tratamento oral com ácido nicotínico a 1 % na ração (Chennamsetty, 2012 (31)) .
[0186] A partir disso, um modelo do suposto modo de ação de ácido nicotínico na redução de Lp(a) foi preparado como mostrado na Figura 7. O ácido nicotínico (niacina) se liga ao receptor de ácido nicotínico específico GPR109A. O GPR109A inibe adenilatociclase responsável pela síntese de trifosfato de adenosina (ATP) para monofosfato de adenosina cíclica (cAMP). Concentrações inferiores de cAMP reduzem a ativação de elementos de resposta de cAMP nuclear (cAMP-RE) e, assim, reduzem a transcrição do gene de Apo(a) (APOA).
[0187] Para investigar o efeito de nicotinamida nos níveis plasmáticos de Apo(a), camundongos fêmeas tg-Apo(a) heterozigotos receberam oralmente nicotinamida a 1 % ou ácido nicotínico a 1 % como suplementos alimentares em projeto cruzado por duas semanas. Os níveis de Apo(a) foram determinados por meio de ELISA e foram expressos como Lp(a) em mg/dl, pois cada molécula de Apo(a) se liga a uma molécula de LDL para formar Lp(a). O tratamento de nicotinamida resultou em uma redução de 67 % de Lp(a) após
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89/109 a semana 1 e uma redução de 77 % após duas semanas de tratamento em comparação aos níveis de linha de base (p<0,0001; Teste t e Wilcox), como conhecido também na Fig. 8. A Figura 8 mostra a redução de níveis de Lp(a) sérica em camundongos fêmeas de Apo(a) transgênicos tratados com ração padrão (Maintenance Diet, Altromin Spezialfutter GmbH & Co. KG, Alemanha: proteína bruta 191970,400 [mg/kg]; gordura bruta 40803,010 [mg/kg]; fibra bruta 60518.480 [mg/kg]; cinzas brutas 69364,890 [mg/kg]; umidade 112946,890 [mg/kg]; dissacarídeo (ou dissacarídeos) 49464,050 [mg/kg]; polissacarídeos 358852,330 [mg/kg]; energia metabólica 3188,487 [kcal/kg]; lisina 8026,060 [mg/kg]; metionina 2738,230 [mg/kg]; cisteína 3171,100 [mg/kg]; treonina 6611,330 [mg/kg]; triptofano 2458,450 [mg/kg]; arginina 11503,050 [mg/kg]; histidina 4465,100 [mg/kg]; isoleucina 7560,450 [mg/kg]; leucina 13416,500 [mg/kg]; fenilalanina 8326,500 [mg/kg]; valina 8858,100 [mg/kg]; alanina 8557,750 [mg/kg]; ácido aspártico 15905,350 [mg/kg]; ácido glutâmico 38495,600 [mg/kg];
glicina 8345,100 [mg/kg]; prolina 12427,300 [mg/kg]; serina 9127,550 [mg/kg]; tirosina 5962,050 [mg/kg]; vitamina A 15000,000 [I.E./kg]; vitamina D3 600,000 [I.E./kg];
vitamina E 110,350 [mg/kg]; vitamina K3 como menadiona 3,000 [mg/kg]; vitamina BI 18,000 [mg/kg]; vitamina B2 12,000 [mg/kg]; vitamina B6 9,000 [mg/kg]; vitamina B12 0,024 [mg/kg]; ácido nicotinico 36,000 [mg/kg]; ácido pantotênico 21,000 [mg/kg]; ácido fólico 2,33500 [mg/kg]; biotina 0,250 [mg/kg]; cloreto de colina 699,000 [mg/kg]; vitamina C 36,000 [mg/kg]; cálcio 7114,940 [mg/kg]; fósforo 5090,560 [mg/kg]; digestão, fósforo 1537,500 [mg/kg];
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90/109 magnésio 2436,930 [mg/kg]; sódio 2156,565 [mg/kg]; potássio 9214,900 [mg/kg]; enxofre 1198,200 [mg/kg]; cloro 3541,000 [mg/kg]; ferro 198,037 [mg/kg]; manganês 97,686 [mg/kg]; zinco 94,876 [mg/kg]; cobre 13,582 [mg/kg]; iodo 1,623 [mg/kg]; molibdênio 1,129 [mg/kg]; flúor 2,192 [mg/kg]; selênio 0,265 [mg/kg]; cobalto 0,351 [mg/kg]; ácido palmitico C-16:0 3581,475 [mg/kg]; ácido esteárico C-18:0 1094,300 [mg/kg]; ácido oleico C-18:l 6292.225 [mg/kg]; ácido linoleico C-18:2 2038.700 [mg/kg] ácido linolênico C18:3 2038,700 [mg/kg]; ácido araquidico C-20:0 40,000
[mg/kg]; ácido eicosanoico (Eicosaensãure) C-20:l 50,000
[mg/kg]; alumínio 97,963 [mg/kg]; volume 1000,000 [kg]) contendo 1 % em peso de ácido nicotínico (A) ou 1 % em peso de nicotinamida (B) , com base em toda a composição. O efeito de tratamento é mostrado para linha de base (semana 0) e após 1 e 2 semanas de tratamento. Estrelas triplas indicam reduções significativas de Lp(a) em comparação à linha de base (teste t).
[0188] Ademais, o tratamento com ácido nicotínico resultou em um declínio de Lp(a) (semana 1: 37 %, p=0,011; semana 2: 50 %, p<0,001; consulte Fig. 8), embora essa redução seja menos pronunciada em comparação à nicotinamida. A redução de Apo(a) e Lp(a) estava na mesma faixa como descrito anteriormente para camundongos tgApo(a) (Chennamsetty, 2012 (31)) . Em contrapartida, o efeito de redução de Lp(a) de nicotinamida foi inesperado, já que essa substância não se liga ou, de outro modo, afeta o receptor GPR109A que foi mostrado para mediar as ações farmacológicas de ácido nicotínico (Tunaru, 2005 (33)).
Além disso, os efeitos de redução de lipídeo ainda mais
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91/109 forte de nicotinamida apontam para um novo modo farmacológico, independente da ligação de GPR109A.
[0189] Como discutido acima, altos níveis de Lp(a) provocam tanto o desenvolvimento quanto a progressão de CKD assim como morbidez e mortalidade cardiovasculares elevadas em pacientes com CKD avançada. Como dislipidemia e hiperfosfatemia, por um lado, provocam sinergicamente desenvolvimento de calcificações cardiovasculares (consulte acima) e, por outro lado, a progressão de CKD é um fator de risco independente para incidência e gravidade de hiperfosfatemia, a redução de níveis elevados de Lp(a) pode ser benéfica em pacientes com CKD tanto em termos de redução do risco quanto a frequência de períodos hiperfosfatêmicos assim como a redução do risco de resultados cardiovasculares relacionados à hiperfosfatemia. Assim, a nicotinamida reduz o risco e a intensidade de hiperfosfatemia em pacientes com CKD por ação dupla (Kettler, 2011 (58)) na inibição do cotransportador intestinal de NaPi-2b assim como por diminuição de níveis séricos de Lp(a). Além disso, como Lp(a) e hiperfosfatemia promovem calcificação cardiovascular, ambas as ações podem ser benéficas no aprimoramento de resultados clínicos.
Exemplo 7:
[0190] No Exemplo 6, foi demonstrado com base em um modelo de animal de dislipidemia que o tratamento oral com nicotinamida resultou em um redução significativa de Lipoproteína a (Lp(a)).
[0191] Além disso, os inventores investigaram os efeitos de tratamento com nicotinamida de liberação modificada (MR) uma vez ao dia em níveis de Lp(a) sérica assim como
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92/109 concentrações de fosfato sérico em pacientes com doença renal em estágio final em hemodiálise. Esse ensaio em grupo aleatorizado, de ocultação dupla e em paralelo comparou nicotinamida de MR ao placebo como uma terapia adicional para ligantes de fosfato aprovados na redução a longo prazo de concentrações de fosfato elevadas assim como vários parâmetros de lipídeo incluindo Lp(a) em pacientes de hemodiálise. Ao longo do estudo, a terapia de ligante de fosfato concomitante deve ter sido mantida estável se possível. As alterações da mesma e da medicação concomitante relevante adicional não devem ser realizadas dentro das primeiras 12 semanas do estudo. A análise de níveis de fosfato sérico assim como de lipídeo tem como base a população com intenção de tratar (ITT) que compreendeu 722 pacientes, 539 tratados pelo menos uma vez com nicotinamida de MR e ligantes de fosfato e 183 tratados com placebo e ligantes de fosfato (randomização 3:1) . Os pacientes foram tratados por até 52 semanas. Os pacientes que interromperam prematuramente a absorção da medicação de estudo foram questionados para permanecerem no estudo para acompanhamento futuro. 566 pacientes completaram o ensaio, e desses, 358 pacientes (63 %) estavam em tratamento de estudo no final do ensaio e, portanto, representaram a população mais completa. A concentração sérica de fosfato média no início do estudo foi 6,0 mg/dl. Esse parâmetro foi reduzido durante o ensaio entre 0,68 e 0,39 mg/dl ao longo do período de estudo. Essa redução foi significativa após 12 e 24 semanas de tratamento para a população com TTI e permaneceu significativa ao longo do ensaio para pacientes em medicação de estudo (mais completos; consulte Tabela
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11). Como esse estudo foi conduzido em pacientes que estavam hiperfosfatêmicos apesar do tratamento a longo prazo com um ou dois ligantes de fosfato, deve-se afirmar que entre 36 % e 49 % de pacientes na população mais completa alcançou sua faixa-alvo de fosfato sérico, apontando para a alta eficácia de redução de fosfato nessa abordagem de terapia combinada de nicotinamida em combinação com ligantes de fosfato.
[0192] Sob a redução de níveis de fosfato sérico, o ensaio revelou também uma redução de concentrações séricas de Lp(a) após 12 e 24 semanas de tratamento com nicotinamida de MR. Essa redução foi estatisticamente significativa na comparação de níveis de Lp(a) entre os grupos de tratamento de nicotinamida de MR e de placebo na semana 12 e na semana 24 e tendeu também a ser inferior em tratamento de nicotinamida após 52 semanas de tratamento (consulte Tabela 12 e Figura 9).
[0193] As altas concentrações de fosfato sérico (Block et al. 2004 (66)) assim como de Lp(a) (Konishi et al. 2016 (70)) são fatores de riscos independentes para morbidez e mortalidade cardiovasculares. Assim, o aprimoramento simultâneo de ambos os fatores de risco cardiovascular deve aprimorar sinergicamente os resultados cardiovasculares em tratamento a longo prazo de pacientes com doença renal em estágio final.
[0194] Tabela 11: Concentração de fosfato sérico em mg/dl: Diferença de valores absolutos em comparação à triagem na população com TTI
Ponto Nicotinamida + PB Placebo + PB valor p*
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no tempo N MédiaiSEM Mediana N MédiaiSEM Mediana
População com ITT
W12 486 0,68±0,059 -0, 80 169 0, ll±0,099 -0, 10 p<0,0001
W24 455 0,63±0,068 -0, 80 161 0,16±0,105 -0,20 p<0,0001
W52 425 0,39±0,067 -0, 40 144 0,23±0,118 -0,30 p=0,2435
População Completa
W12 251 0,81±0,075 -0, 90 107 0,12±0,128 -0, 10 p<0,0001
W24 249 0,83±0,088 -1, 00 106 0,17±0,132 -0,20 p<0,0001
W52 251 0,55±0,086 -0, 60 107 0,19±0,140 -0,30 p=0,0426
* Teste Kruskal-Wallis,
N = número de pacientes, PB = Ligante de Fosfato Individual, SEM = Erro Padrão de Médias, W = Semana de Tratamento, ITT = População com Intenção de Tratar
[0195] Tabela 12: Concentração de Lp(a) sérica em mg/dl: Diferença de valores absolutos em comparação à triagem na população com TTI
Visita Medicação N Média SEM valor p*
W12 Nicotinamida + PB 496 -1,20 0,25 0,0131
W12 Placebo + PB 174 0, 00 0,30
W24 Nicotinamida + PB 468 -0,70 0,36 0,0367
W24 Placebo + PB 163 0, 10 0,40
W52 Nicotinamida + PB 433 0,40 0,36 0,1425
W52 Placebo + PB 146 1,20 0, 61
*valor p de teste Kruskal-Wallis para Grupos de Medicação
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Lp(a) = Lipoproteína a, N = número de pacientes, PB = Ligante de Fosfato Individual, SEM = Erro Padrão de Médias, W = semana de tratamento
[0196] A Figura 9 mostra a diferença de concentração de Lp(a) sérica em comparação à triagem na população com TTI do ensaio. Na Figura, o seguinte se aplica: valor p <0,05 no teste Kruskal-Wallis para grupos de medicação; Lp(a) = Lipoproteína a, PB = Ligante de Fosfato Individual, W = semana de tratamento
Exemplo 8
[0197] 0 cotransportador de fosfato de NaPi2b foi mostrado como sendo responsável por cerca de 50 % de absorção gastrointestinal de fosfato (Katai et al. 1999 (12) ) . Foi mostrado, em modelos de animal, que a nicotinamida reduz a expressão de NaPi2b intestinal e a absorção intestinal de fosfato (Eto et al. 2005 (18) ) . Em seres humanos com doença renal em estágio final em diálise, a nicotinamida reduziu significativamente concentrações de fosfato sérico elevadas (Takahashi et al. 2004, (19), dados adicionais não mostrados). As abordagens padrão para o tratamento de níveis de fosfato sérico melhorados como dietas pobres em fosfato aumentam a expressão do cotransportador de NaPi2b (Girai et al. 2009 (13), Hattenhauer et al. 1999 (16)) . Além disso, foi mostrado também que o tratamento com ligantes de fosfato melhora a expressão de NaPi2b intestinal (Schiavi et al. 2012 (39) ) . Assim, a regulação ascendente adaptativa de absorção intestinal de fosfato através de NaPi2b reduz a eficácia de abordagens de rotina para tratar hiperfosfatemia e pode ser responsável pelo fraco alcance desejado com essas
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96/109 abordagens de tratamento. Como descrito acima, por exemplo, no exemplo 1, os inventores realizaram um ensaio clinico para investigar a terapia combinada de ligantes de fosfato em conjunto com a nicotinamida de liberação modificada (MR) para reduzir níveis de fosfato sérico em pacientes que estão hiperfosfatêmicos em tratamento com um ou dois ligantes de fosfato.
[0198] 0 ensaio revelou uma redução significativa de concentrações de fosfato sérico ao longo do período de estudo de 52 semanas em comparação aos pacientes que foram tratados com ligantes de fosfato e placebo (Figura 10) . A Figura 10 mostra o curso de concentrações de fosfato sérico no curso do ensaio em pacientes que concluíram o estudo (PB = Ligante de Fosfato).
[0199] Além disso, em tratamento com nicotinamida de MR, entre 36 e 49 % de pacientes que estão hiperfosfatêmicos na linha de base alcançou faixas alvo individuais durante a condução de estudo (Tabela 13).
[0200] Assim, o ensaio revelou que a terapia combinada de nicotinamida e ligantes de fosfato aprimora claramente níveis de fosfato sérico e, assim, atua sinergicamente em conjunto com ligantes de fosfato.
[0201] 0 ensaio incluiu pacientes em tratamento estável com todos os ligantes de fosfato aprovados para o tratamento de hiperfosfatemia na Alemanha, Polônia e Áustria. A Tabela 14 enumera os 10 ligantes de fosfato mais comumente usados no curso do ensaio. Além disso, os pacientes em terapia combinada com dois ligantes de fosfato diferentes poderíam participar do ensaio. A Tabela 15 enumera o número de pacientes para as 10 terapias
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97/109 combinadas de ligante de fosfato. O ensaio revelou uma redução significativa de níveis de fosfato em todos os pacientes, indicando que a terapia combinada atua sinergicamente em todas as terapias combinadas. A análise de subgrupo para 3 grupos de ligantes de fosfato revelou também reduções significativas no fosfato sérico para a terapia combinada de nicotinamida de MR com 1) ligantes de fosfato contendo cálcio, 2) carbonato de lantânio e sais de alumínio e 3) os ligantes de fosfato remanescentes (predominantemente, carbonato de sevelâmer e cloridrato de sevelâmer) e 4) tenapanor, agentes de bloqueio de troca de hidrogênio e sódio, que bloqueia a absorção de fosfato passivo no intestino e em combinação com nicotinamida, que bloqueia a absorção de fosfato ativa por bloqueio de receptores de NaPi2b localizados no intestino, o que se traduz em um modo sinérgico de ação e, em consequência, a redução muito eficaz de níveis de fosfato sérico. Esse efeito melhorado com o uso de uma combinação de nicotinamida e tenapanor, e, em um grau menor, com o uso de uma combinação de nicotinamida com sais de cálcio e magnésio (Magnésio e Cálcio) é mostrado na Fig. 11.
[0202] Assim, o ensaio revelou que a terapia combinada de nicotinamida reduziu com sucesso níveis de fosfato sérico independentemente das composições diferentes de ligantes de fosfato.
[0203] Tabela 13: Análise de resposta do ensaio: Proporção de pacientes que alcançaram sua faixa-alvo de fosfato sérico individual predefinida
Ponto Nicotinamida + PB Placebo + PB valor p*
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no tempo N % 95 % de Cl N % 95 % de Cl
Pacientes que alcançaram a faixa-aí População mais completa .vo individual na
W12 251 44,0 37,9- 50,3 109 24,8 17,0- 34,0 p=0,0007
W24 249 49,4 43,1- 55,7 110 22,7 15,3- 31,7 p<0,0001
W52 251 35,8 30,0- 42,0 108 25,0 17,2- 34,3 p=0,0494
*Teste Kruska-Wallis, N = número de pacientes, PB = Ligante de Fosfato Individual, W = Semana de Tratamento
[0204] População mais completa = Paciente em tratamento em cada visite, Cl = Intervalo de Confiança
[0205] Tabela 14: Os 10 ligantes de fosfato mais comuns que foram combinados com nicotinamida de MR ou Placebo no curso do ensaio
Dez ligantes de fosfato mais comuns (monoterapia) na população com TTI
Nomes comerciais Medicação
Nicotinamid Toda
Calperos 57 (10,6%) 19 (10,4 %) 76 (10,5 %)
Fosrenol 51 (9,5%) 18 (9,8 %) 69 (9,6 %)
Acetato de cálcio 36 (6,7 %) 10 (5,5%) 46 (6,4 %)
Phosphonorm 20 (3,7 %) 8 (4,4 %) 28 (3,9 %)
Renagel 15(2,8 %) 12 (6,6 %) 27 (3,7 %)
Calcifos 16 (3,0 %) 8 (4,4 %) 24 (3,3 %)
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Acetato Nef ro de cálcio- 17 (3,2 %) 7 (3,8 %) 24 (3, 3 %)
Cálcio carbônico 13 (2,4 %) 8 (4,4 %) 21 (2, 9 %)
[0206] Tabela 15: As 10 combinações mais comuns de dois ligantes de fosfato que foram combinados com nicotinamida de MR ou Placebo no curso do ensaio
Dez ligantes de fosfato mais comuns (terapia combinada) na população com TTI
Nomes comerciais Medicação
Nicotinamida Placebo Toda
OsvaRen / Renvela 23 (4,3 %) 2(1,1 %) 25 (3,5 %)
Fosrenol / Renvela 14 (2,6%) 2(1,1 %) 16 (2,2 %)
Acetato de cálcio / Fosrenol 9 (1,7 %) 5 (2,7 %) 14 (1,9%)
Fosrenol / OsvaRen 11 (2,0%) 2(1,1 %) 13 (1,8 %)
Acetato de cálcio / Renvela 7 (1,3%) 4 (2,2 %) 11 (1,5%)
Acetato de cálcio / Phosphonorm 4 (0,7 %) 3 (1,6 %) 7 (1,0%)
OsvaRen / Renagel 5 (0,9 %) 2(1,1 %) 7 (1,0%)
Phosphonorm / Renvela 6(1,1 %) 1 (0,5 %) 7 (1,0%)
Calcet / Renvela 4 (0,7 %) L (0,5 %) 5 (0,7 %)
Fosrenol / Phosphonorm 2 (0,4 %) 2(1,1 %) 4 (0,6%)
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Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Preparação farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes de insuficiência renal, em que cerca de 25 - 55 % em peso da nicotinamida é liberada a partir da preparação farmacêutica em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 em um período de tempo de cerca de 2 horas.
  2. 2. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita hiperfosfatemia e/ou dislipidemia resultam de insuficiência renal crônica, de doença renal em estágio final e/ou de hemodiálise.
  3. 3. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por ser administrada parenteral ou oralmente.
  4. 4. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a nicotinamida deve ser administrada em doses unitárias de até cerca de 2000 mg por dia, de preferência, em doses unitárias que se situam na faixa de cerca de 250 a cerca de 2000 mg por dia.
  5. 5. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores,
    Petição 870190111161, de 31/10/2019, pág. 65/80
    2/4 caracterizada pelo fato de que a nicotinamida deve ser administrada antes, com e/ou após as refeições e/ou antes de dormir, independentemente da ingestão de alimento e antes e/ou após o tratamento de hemodiálise ou diálise peritoneal.
  6. 6. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, sendo a preparação farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada administrada uma vez ou duas vezes ao dia independentemente da ingestão de alimento, de preferência, uma vez ao dia, ainda com mais preferência, antes de dormir.
  7. 7. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que ainda pelo menos um ligante de fosfato é administrado.
  8. 8. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com a reivindicação 7, sendo a preparação farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada administrada em um momento diferente da administração do pelo menos um ligante de fosfato, de preferência, com uma diferença de tempo de pelo menos uma hora, ainda com mais preferência, de pelo menos duas horas, ainda com mais preferência adicionalmente, de pelo menos três horas.
  9. 9. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que pelo menos um ligante de fosfato não é sevelâmer
    Petição 870190111161, de 31/10/2019, pág. 66/80
    3/4 e/ou um derivado do mesmo, de preferência, em que pelo menos um ligante de fosfato é acetato de cálcio, sais de cálcio e magnésio, tenapanor, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio e/ou carbonato de lantânio e/ou um ligante de fosfato contendo alumínio e/ou um ligante de fosfato contendo ferro.
  10. 10. Preparação farmacêutica caracterizada por compreender nicotinamida de liberação modificada, em que cerca de 25 - 55 % em peso da nicotinamida são liberados da preparação farmacêutica em um pH de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 em um tempo de cerca de 2 horas.
  11. 11. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por compreender uma formulação que compreende nicotinamida coberta com um revestimento de liberação modificada.
  12. 12. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação modificada compreende pelo menos um ligante e pelo menos um agente de liberação modificada, de preferência, em que o agente de liberação modificada compreende etil celulose e hidroxipropil metilcelulose.
  13. 13. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação modificada compreende etil celulose e hidroxipropil metilcelulose em uma razão de peso de cerca de 10:1 a cerca de 20:1, de preferência, de cerca de 12: 1 a cerca de 16:1.
  14. 14. Preparação farmacêutica, de acordo com uma ou mais das reivindicações 10 a 13, caracterizada pelo fato de que a formulação que compreende nicotinamida está na forma de
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    4/4 péletes.
  15. 15. Preparação farmacêutica, de acordo com uma ou mais das reivindicações 10 a 14, sendo a preparação farmacêutica caracterizada por estar na forma de uma cápsula compreendendo péletes de nicotinamida de liberação modificada.
  16. 16. Preparação farmacêutica, de acordo com uma ou mais das reivindicações 10 a 15, sendo a preparação farmacêutica caracterizada por compreender de cerca de 100 mg a cerca de 1500 mg de nicotinamida.
  17. 17. Kit de partes caracterizado por compreender a preparação farmacêutica conforme definida em uma ou mais das reivindicações 10 a 16 e pelo menos um ligante de fosfato.
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