BR112021000683A2 - Métodos para normalizar o metabolismo de aminoácidos - Google Patents

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Abstract

métodos para normalizar o metabolismo de aminoácidos. são descritos métodos para normalizar o metabolismo de aminoácidos em sujeitos com restrições nas dietas proteicas e nos aminoácidos suplementares, usando aminoácidos especialmente formulados que imitam a absorção de metabolismo de proteínas de ocorrência natural.

Description

MÉTODOS PARA NORMALIZAR O METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção diz respeito aos métodos para normalizar o metabolismo de aminoácidos prejudicado em sujeitos com uma restrição na dieta 5 proteica suplementada por aminoácidos, incluindo método para tratar condições médicas resultantes de tal metabolismo prejudicado, usando formulações de liberação modificadas de aminoácidos que imitam a absorção farmacocinética de aminoácidos provenientes de proteínas naturais intactas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO 10 [002] Várias doenças são caracterizadas por erros inatos de metabolismo de aminoácidos causados por atividades deficientes de enzimas necessárias para processar um ou mais aminoácidos. A fenilcetonúria (PKU) é um exemplo prototípico dessa doença, causada pela atividade deficiente da enzima fenilalanina hidroxilase, necessária para converter o aminoácido essencial fenilalanina em 15 tirosina. Em indivíduos com PKU, a fenilalanina é pouco ou não metabolizada em tirosina com consequente aumento de níveis de circulação de fenilalanina e seus metabólitos que produzem efeitos tóxicos, especialmente no sistema nervoso central, se não for iniciado o manejo nutricional adequado.
[003] Como a fenilalanina é um aminoácido essencial (ou seja, não pode 20 ser sintetizado pelo corpo, mas precisa ser obtido pela dieta), o obtido do manejo nutricional de indivíduos com PKU é manter concentrações plasmáticas de fenilalanina adequadas para suportar o crescimento ideal, desenvolvimento normal do cérebro e funcionamento mental ao mesmo tempo em que fornece uma dieta nutricionalmente completa e previne alterações neurológicas e psicológicas. Assim, 25 indivíduos com PKU necessitam de longa adesão a uma dieta pobre em fenilalanina e restrita em alimentos naturais, a fim de limitar a ingestão de proteínas naturais e, ao mesmo tempo, fornecer quantidades adequadas de fenilalanina, além da ingestão de misturas de aminoácidos sem fenilalanina para atender suas necessidades de proteína. 30 [004] Uma alternativa às misturas de aminoácidos sintéticos foi disponibilizada a partir de 2010 em diante: ou seja, glicomacropeptídeos (GMP), um glicofosfopeptídeo de 64 aminoácidos natural derivado de caseína em leite bovino que é produzido durante a fabricação de queijo. É uma alternativa às misturas de aminoácidos sintéticos sem fenilalanina com um perfil de absorção 5 potencialmente mais natural. Contudo, GMP contém uma quantidade residual de fenilalanina que poderia alterar o controle de fenilalanina.
[005] Quando o suprimento maior de substituintes de proteína é de origem sintética (misturas de aminoácidos sem fenilalanina prontamente absorvíveis), diferenças potenciais na ingestão de proteína versus a ingestão de aminoácidos 10 merecem atenção especial. É conhecido que a utilização eficiente de aminoácidos para a síntese de proteínas corporais é influenciada por muitos fatores, incluindo taxa de digestão de proteínas e absorção de aminoácidos na corrente sanguínea, presença de todos os aminoácidos essenciais ao mesmo tempo e ingestão adequada de energia e nitrogênio dietético total para suportar o alto custo 15 metabólico da síntese proteica (MacLeod and Ney 2010). Acredita-se que os requisitos de nitrogênio aumentem quando a maioria dos aminoácidos é fornecida por uma dieta à base de aminoácidos sem elementos em comparação com proteínas naturais intactas devido à rápida absorção de aminoácidos após uma dieta à base de aminoácidos (Metges et al. 2000; Dangin et al. 2001; Gropper and 20 Acosta 1991). Esta absorção rápida de aminoácidos na corrente sanguínea pode impor uma carga maior de ácido na dieta, particularmente quando doses mais altas são administradas.
[006] Em voluntários saudáveis, a ingestão dietética de aminoácidos livres induziu a rápida absorção de aminoácidos na corrente sanguínea (t max de -20-30 25 min), como altas concentrações de pico (Cmax) (Gropper and Acosta 1991). Este perfil de absorção de aminoácidos foi diferente dos comumente observados após a ingestão de proteínas naturais. Como demonstrado por Gropper and Acosta (1991), os níveis plasmáticos de aminoácidos totais e essenciais foram mais altos e atingiram o pico mais rápido, mas diminuíram mais rapidamente após ingestão oral 30 de misturas de L-aminoácidos do que após a ingestão de uma fonte de proteína total. Concentrações plasmáticas de aminoácidos após ingestão de proteína total com pico em 150 min onde as concentrações plasmáticas de aminoácidos após ingestão de misturas de aminoácidos livres tiveram pico em 30 min.
[007] Dangin et al. (2001) avaliaram os efeitos que uma 5 quantidade/velocidade diferente de absorção de aminoácidos pelo intestino na corrente sanguínea pode exercer sobre a síntese, degradação e oxidação de proteínas em todo o corpo e, consequentemente, no controle da deposição de proteínas. Neste estudo, a cinética corporal total pós-prandial foi avaliada ao comparar a ingestão de uma única refeição de caseína (exemplo típico de uma 10 proteína de liberação lenta) versus a ingestão de uma mistura de aminoácidos livres (imitando a composição de aminoácidos de caseína, mas agindo como uma refeição de ingestão rápida) e comparando a ingestão de uma única refeição de proteínas do soro de leite rapidamente digeridas versus refeições repetidas de proteínas de soro de leite (imitando uma taxa de digestão lenta) em voluntários 15 saudáveis. O balanço de leucina do corpo inteiro, um índice de deposição de proteína e da eficiência de utilização de proteína pós-prandial, mostrou-se diferente sobre circunstâncias distintas. As refeições “rápidas” induziram um aumento forte, rápido e transitório de níveis de aminoácidos na corrente sanguínea em comparação com refeições lentas. Isso foi associado com uma síntese e oxidação 20 de proteínas aumentadas e apenas uma inibição transitória/ligeira da degradação de proteínas. Em contraste, a aparência plasmática de aminoácidos após refeições lentas foi mais lenta, inferior e prolongada com uma resposta de corpo total diferente: a síntese de proteínas não foi estimulada, a oxidação foi estimulada moderadamente, mas a degradação de proteínas foi notavelmente inibida. 25 [008] A impacto da ingestão crônica de aminoácidos nos rins é de preocupação potencial. Camundongos alimentados com uma dieta de aminoácidos demonstraram aumentos significativos de 15-30% na massa renal e no volume da urina e um pH urinário ácido de <5,5 comparado com os camundongos alimentados com uma dieta GMP (Solverson et al. 2012). Além disso, a ingestão e absorção 30 mais lenta de GMP em comparação com misturas de aminoácidos promove a saciedade e pode modular o controle de níveis de glicose sanguínea pós-prandial (MacLeod et al. 2011; Van Calcar et al. 2009).
[009] Com o desenvolvimento de fórmulas de aminoácidos livres e terapia dietética, o retardo mental grave devido à PKU diminuiu. Contudo, existem ainda 5 necessidades médicas significativas não atendidas para indivíduos com PKU de todas as faixas etárias e gêneros, incluindo aqueles pacientes PKU tendo bom controle de níveis de fenilalanina obtidos através de uma dieta pobre em proteínas combinada com a suplementação de fórmulas de aminoácidos livres ou o uso de medicamentos existentes disponíveis. 10 [0010] As necessidades médicas atuais não atendidas estão relacionadas principalmente à ingestão a longo prazo de fórmulas de aminoácidos livres sintéticas de rápida absorção. Essas manifestações clínicas são observadas principalmente em pacientes PKU clássicos. Devido à baixa tolerância à fenilalanina, esses pacientes possuem um dieta composta principalmente por 15 fórmulas de aminoácidos livres que representam até 80-85% da ingestão de proteínas diária total para suas vidas inteiras.
[0011] São necessárias novas opções para fornecer uma alternativa às misturas de aminoácidos livres sintéticos atuais e melhorar o manejo dietético de indivíduos que consomem grandes quantidades de aminoácidos livres. 20 SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0012] Os inventores descobriram inesperadamente várias vantagens de imitar a digestão de proteínas em pacientes com dietas restritas de proteínas suplementadas por aminoácidos, incluindo um balanço de nitrogênio melhorado, catabolismo muscular reduzido, controle de glicose e insulina melhorado e 25 flutuações reduzidas nas concentrações de aminoácidos com consequentes benefícios metabólicos e musculoesqueléticos.
[0013] Assim, em uma primeira modalidade principal, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir concentrações elevadas de aminoácidos em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementadas por aminoácidos orais 30 compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
[0014] Em uma segunda modalidade principal, a invenção fornece um 5 método para tratar ou prevenir concentrações ou flutuações elevadas de fenilalanina em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementadas por aminoácidos orais compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e 10 imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos. Essa segunda modalidade principal é particularmente aplicável à pacientes PKU, em que os aminoácidos orais suplementares excluem a fenilalanina.
[0015] Em uma terceira modalidade principal, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir proteólise muscular que se manifesta como perda de peso 15 ou músculo ou BUN elevado ou concentrações de ureia em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementada por aminoácidos orais compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas 20 naturais pelos ditos aminoácidos.
[0016] Em uma quarta modalidade principal, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir BUN elevado ou concentrações de ureia em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementada por aminoácidos orais compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma 25 formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
[0017] Em uma quinta modalidade principal, a invenção fornece um método para estabilizar os níveis de glicose e reduzir os níveis de insulina em um sujeito 30 com dieta de proteínas restrita suplementada por aminoácidos orais compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos. 5 [0018] Em uma sexta modalidade principal, a invenção fornece um método para estabilizar a absorção de tirosina em um sujeito com uma dieta de proteínas restrita suplementada por aminoácidos compreender administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação de uma formulação de aminoácidos compreendendo partículas granuladas de tirosina e ácido algínico ou 10 um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, não revestida por um revestimento de liberação modificada. Essa sexta modalidade principal é particularmente aplicável à pacientes PKU, em que os aminoácidos orais suplementares excluem a fenilalanina.
[0019] Em uma sexta modalidade principal, a invenção fornece um método 15 para normalizar um ou mais marcadores metabólicos selecionados dentre insulina plasmática, glicose plasmática, nitrogênio ureico no sangue, nitrogênio ureico da urina e fenilalanina plasmática em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementada por aminoácidos orais compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de 20 liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
[0020] Vantagens adicionais da invenção são apresentadas em parte na descrição que se segue, e em parte serão óbvias a partir da descrição, ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As vantagens da invenção serão 25 realizadas e atingidas por meio dos elementos e combinações particularmente apontadas nas reivindicações anexas. Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a descrição detalhada a seguir são exemplificativas e explicativas apenas e não são restritivas da invenção, como reivindicada.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS 30 [0021] Os desenhos acompanhantes que estão incorporados e constituem uma parte do presente relatório descritivo ilustram várias modalidades da invenção e juntamente com a descrição servem para explicar os princípios da invenção.
[0022] A Figura 1 é um fluxograma de fabricação para o Produto de Teste usado no Exemplo 1. 5 [0023] A Figura 2 representa a curva média de concentração-tempo para aminoácidos essenciais durante 5 horas (300 min) de Produtos de Teste e Referência, como descrito no Exemplo 1. A linha tracejada indica os resultados do Produto de Referência; uma linha sólida indica os resultados do Produto de Teste.
[0024] A Figura 3 representa a curva média de concentração-tempo para 10 aminoácidos essenciais durante 7 horas (420 min) de Produtos de Teste e Referência, como descrito no Exemplo 1. A linha tracejada indica os resultados do Produto de Referência; uma linha sólida indica os resultados do Produto de Teste.
[0025] A Figura 4 representa a curva média de concentração-tempo para aminoácidos neutros grandes durante 7 horas (420 min) de Produtos de Teste e 15 Referência, como descrito no Exemplo 1. A linha tracejada indica os resultados do Produto de Referência; uma linha sólida indica os resultados do Produto de Teste.
[0026] A Figura 5 representa a curva média de concentração-tempo para aminoácidos de cadeia ramificada durante 7 horas (420 min) de Produtos de Teste e Referência, como descrito no Exemplo 1. A linha tracejada indica os resultados 20 do Produto de Referência; uma linha sólida indica os resultados do Produto de Teste.
[0027] A Figura 6 representa a curva média de concentração-tempo para aminoácidos totais durante 7 horas (420 min) de Produtos de Teste e Referência, como descrito no Exemplo 1. A linha tracejada indica os resultados do Produto de 25 Referência; uma linha sólida indica os resultados do Produto de Teste.
[0028] A Figura 7 representa a curva média de concentração-tempo para tirosina durante 7 horas (420 min) de Produtos de Teste e Referência, como descrito no Exemplo 1. A linha tracejada indica os resultados do Produto de Referência; uma linha sólida indica os resultados do Produto de Teste. 30 [0029] A Figura 8 representa a curva média de concentração-tempo para fenilalanina durante 7 horas (420 min) de Produtos de Teste e Referência, como descrito no Exemplo 1. A linha tracejada indica os resultados do Produto de Referência; uma linha sólida indica os resultados do Produto de Teste.
[0030] A Figura 9 representa a curva média de concentração-tempo para 5 insulina durante 5 horas (300 min) de Produtos de Teste e Referência, como descrito no Exemplo 1. A linha tracejada indica os resultados do Produto de Referência; uma linha sólida indica os resultados do Produto de Teste.
[0031] A Figura 10 representa a curva média de concentração-tempo para glicose durante 5 horas (300 min) de Produtos de Teste e Referência, como descrito 10 no Exemplo 1. A linha tracejada indica os resultados do Produto de Referência; uma linha sólida indica os resultados do Produto de Teste.
[0032] A Figura 11 representa a curva média de concentração-tempo para BUN durante 5 horas (300 min) de Produtos de Teste e Referência, como descrito no Exemplo 1. A linha tracejada indica os resultados do Produto de Referência; 15 uma linha sólida indica os resultados do Produto de Teste.
[0033] A Figura 12 representa a curva média de concentração-tempo para ureia durante 5 horas (300 min) de Produtos de Teste e Referência, como descrito no Exemplo 1. A linha tracejada indica os resultados do Produto de Referência; uma linha sólida indica os resultados do Produto de Teste. 20 [0034] A Figura 13 é uma representação gráfica dos resultados de teste de dissolução ponderal para a soma de aminoácidos liberados ao longo do tempo do Produto de Referência descrito no Exemplo 1, medido de acordo com o método descrito no Exemplo 3.
[0035] A Figura 14 é uma representação gráfica dos resultados de teste de 25 dissolução ponderal para a soma de aminoácidos liberados ao longo do tempo do Produto de Teste descrito no Exemplo 1, medido de acordo com o método descrito no Exemplo 3.
[0036] A Figura 15 é uma representação gráfica dos resultados de teste de dissolução para os aminoácidos individuais liberados ao longo do tempo do Produto 30 de Referência descrito no Exemplo 1, medido de acordo com o método descrito no
Exemplo 3.
[0037] A Figura 16 é uma representação gráfica dos resultados de teste de dissolução para os aminoácidos individuais liberados ao longo do tempo do Produto de Teste descrito no Exemplo 1, medido de acordo com o método descrito no 5 Exemplo 3.
[0038] A Figura 17 é um gráfico de barras representando alterações ao longo do tempo na força de preensão em animais alimentados com uma formulação de liberação modificada da presente invenção e animais alimentados com um placebo, como descrito no Exemplo 4. Os resultados do referencial são relatados na barra 10 esquerda em cada gráfico; o fim dos resultados do estudo são relatados à direita.
[0039] A Figura 18 é um gráfico representando a expressão de BNIP3L/NIX nos bíceps femorais medidos por Western Blot no estudo dos animais relatado no Exemplo 4. Os resultados de PL correspondem ao placebo; os resultados de CR correspondem à formulação de teste. 15 DESCRIÇÃO DETALHADA Definições e Uso de Termos
[0040] Sempre que é necessária uma análise ou teste para compreender uma dada propriedade ou característica citada neste documento, será entendido que a análise ou teste é realizado de acordo com as orientações aplicáveis, minutas 20 de orientações, regulamentos e monografias da United States Food and Drug Administration (“FDA”) e Farmacopéia dos Estados Unidos (“USP) aplicáveis à medicamentos nos Estados Unidos em vigor a partir de 30 de agosto de 2018, exceto se especificado de outra forma.
[0041] Como é usado no presente relatório descritivo e nas reivindicações 25 que se seguem, as formas singulares “um”, “uma” e “o”, “a” incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[0042] Como usado no presente relatório descritivo e nas reivindicações que se seguem, a palavra “compreender” e variações da palavra, tais como “compreendendo” e “compreende”, significa “incluindo, mas não limitado a”, e não 30 se destina a excluir, por exemplo, outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas. Quando um elemento é descrito como compreende uma pluralidade de componentes, etapas ou condições, será entendido que o elemento também pode ser descrito como compreendendo qualquer combinação de tal pluralidade ou “consistindo em” ou “consistindo essencialmente em” da pluralidade ou combinação 5 de componentes, etapas ou condições.
[0043] Quando são dados intervalos especificando a extremidade inferior de um intervalo separadamente da extremidade superior do intervalo ou especificando valores numéricos particulares, deve-se entender que um intervalo pode ser definido por combinar seletivamente qualquer das variáveis de extremidade inferior, 10 variáveis de extremidade superior e valores numéricos particulares que sejam matematicamente possíveis. De modo semelhante, quando um intervalo é definido como abrangendo de um desfecho até o outro, o intervalo será compreendido também como abrangendo um intervalo entre e excluindo os dois desfechos.
[0044] Quando usado neste documento, o termo “cerca de” compensará a 15 variabilidade permitida na indústria farmacêutica e inerente aos produtos neste indústria, como diferenças na resistência do produto devido às variações de fabricação e à degradação do produto induzida no tempo. O termo permite qualquer variação na qual as melhores práticas de fabricação permitiriam o produto em avaliação a ser considerado terapeuticamente equivalente ou bioequivalente em 20 humanos para a resistência citada de um produto reivindicado como descrito nas Orientações para a Indústria sobre os Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência para Medicamentos Oralmente Administrados da FDA datado de Março de 2003 - Considerações Gerais.
[0045] Quando os percentuais são dados neste documento, será entendido 25 que os percentuais são percentuais em peso e que as proporções são baseadas no peso, a não ser que seja indicado o contrário.
[0046] A frase “aceitável” como usada em conexão com as composições da invenção, referem-se às entidades moleculares e outros ingredientes de tais composições que são fisiologicamente toleráveis e, tipicamente, não produzem 30 reações indesejadas quando administradas a um sujeito (por exemplo, um mamífero como um ser humano).
[0047] O termo “aminoácido” refere-se a qualquer aminoácido de ocorrência natural capaz de participar da síntese de peptídeos e proteínas. Para facilitar a elaboração, o aminoácido será frequentemente escrito sem a sua configuração 5 estéreo, embora se entenda que o aminoácido deve estar presente como seu estereoisômero de ocorrência natural. Nas formulações da presente invenção, os aminoácidos podem estar presentes como a base livre, como o sal cloridrato ou como outro sal adequado.
[0048] “Bioequivalência” significa a ausência de uma diferença significante 10 na taxa e extensão em que o ingrediente ativo ou fração ativa nos equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas tornam-se disponíveis no sítio de ação do medicamento quando administrado na mesma dose molar sob condições similares em um estudo adequadamente projetado. A área sob a bioequivalência (AUC) da curva significa que a AUC média de um produto de teste é de 80% a 15 125% da AUC médica de um produto de referência em um ensaio cruzado adequadamente projetado, ao longo de um período de tempo de 300 minutos, 420 minutos ou extrapolado para a infinidade.
[0049] O termo “formulação” refere-se a uma combinação finalizada ou semifinalizada de alimentos ou ingredientes alimentares farmacêuticos ou médicos, 20 incluindo ingredientes ativos e excipientes ou aditivos inativos. O termo refere-se a formulações em processo, formulações finalizadas e formulações embaladas como uma dose unitária final.
[0050] O termo “liberação modificada” refere-se a qualquer formulação farmacêutica na qual a taxa de liberação é alterada intencionalmente para se obter 25 uma resposta terapêutica ou farmacocinética desejada. O termo inclui assim formulações de liberação prolongada, nas quais a liberação do fármaco é prolongada ao longo do tempo, ou uma taxa de liberação que é independente do pH do ambiente circundante. O termo também inclui formulações de liberação retardada, em que a liberação de ingrediente ativo da formulação (ou uma porção 30 dela) é adiada para ocorrer após a ingestão inicial. Uma formulação de liberação retardada é tipicamente concebida de modo que a liberação ocorre predominantemente uma vez que a formulação chega ao intestino delgado. Discussão
[0051] A invenção é descrita em termos de modalidades e submodalidades 5 principais, e será entendido que as principais modalidades podem ser combinadas para definir outras modalidades principais, que as submodalidades podem ser combinadas para definir submodalidades adicionais, e que as submodalidades e combinações de submodalidades podem ser combinadas com todas as principais modalidades para definir outras modalidades da presente invenção. A capacidade 10 de combinar modalidades e submodalidades é limitada apenas pelo que é matematicamente ou fisicamente impossível.
[0052] Assim, em uma primeira modalidade principal, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir concentrações elevadas de aminoácidos em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementadas por aminoácidos orais 15 compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
[0053] Em uma segunda modalidade principal, a invenção fornece um 20 método para tratar ou prevenir concentrações ou flutuações elevadas de fenilalanina em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementadas por aminoácidos orais compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e 25 imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
[0054] Em uma terceira modalidade principal, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir proteólise muscular que se manifesta como perda de peso ou músculo ou BUN elevado ou concentrações de ureia em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementada por aminoácidos orais compreendendo 30 administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
[0055] Em uma quarta modalidade principal, a invenção fornece um método 5 para tratar ou prevenir BUN elevado ou concentrações de ureia em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementada por aminoácidos orais compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas 10 naturais pelos ditos aminoácidos.
[0056] Em uma quinta modalidade principal, a invenção fornece um método para estabilizar os níveis de glicose e reduzir os níveis de insulina em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementada por aminoácidos orais compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente 15 eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
[0057] Em uma sexta modalidade principal, a invenção fornece um método para estabilizar a absorção de tirosina em um sujeito com uma dieta de proteínas 20 restrita suplementada por aminoácidos compreender administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação de uma formulação de aminoácidos compreendendo partículas granuladas de tirosina e ácido algínico ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, não revestida por um revestimento de liberação modificada. 25 [0058] Em uma sétima modalidade principal, a invenção fornece um método para normalizar um ou mais marcadores metabólicos selecionados dentre insulina plasmática, glicose plasmática, nitrogênio ureico no sangue, nitrogênio ureico da urina e fenilalanina plasmática em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementada por aminoácidos orais compreendendo administrar ao dito sujeito 30 uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos. Discussão de Submodalidades
[0059] Em várias modalidades, as concentrações elevadas de aminoácidos 5 e fenilalanina manifestam-se em uma condição não saudável ou possuem o potencial de manifestar-se em uma condição não saudável e a administração dos aminoácidos de liberação modificada tratam ou previnem a condição não saudável, particularmente em pacientes que sofrem de concentrações não saudáveis de fenilalanina. Assim, em uma submodalidade, as concentrações elevadas de 10 fenilalanina manifestam-se como uma condição selecionada dentre uma deficiência intelectual, ansiedade, depressão, um déficit de funcionamento executivo, um déficit cognitivo, um quociente de inteligência reduzida, convulsões, atraso no desenvolvimento, problemas comportamentais, um transtorno psiquiátrico, humores instáveis, incapacidade de se concentrar, tremores, atrasos no 15 processamento das informações, déficits de memória, déficits de proteína corporal, déficits de altura, perda óssea, fraqueza muscular, distúrbios da marcha, diminuição da energia ou letargia e os aminoácidos de liberação modificada tratam ou previnem a condição. Em outra submodalidade, as concentrações elevadas de aminoácidos manifestam-se como uma condição selecionada dentre perda de peso 20 ou perda muscular ou concentrações elevadas de BUN ou ureia e os aminoácidos de liberação modificada tratam ou previnem a condição. Em ainda outra submodalidade, as concentrações elevadas de aminoácidos manifestam-se como uma condição selecionada dentre glicose instável ou níveis elevados de insulina e os aminoácidos de liberação modificada tratam ou previnem a condição. 25 [0060] Os métodos ou formulações são particularmente úteis para suplementar indivíduos com erros inatos de metabolismo com necessidades dietéticas especiais de aminoácidos. Assim, em algumas modalidades, o sujeito sofre de um distúrbio metabólico selecionado dentre o grupo que consiste em fenilcetonúria, tirosinemia, leucinose, acidemia metilmalônica, homocistinúria, 30 hiperglicinemia, acidemia isovalérica, acidemia propiônica e acidemia glutâmica em um sujeito em necessidade destes. Em outras modalidades, o sujeito possui doença renal crônica, doença hepática, diabetes, doença cardiovascular, sarcopenia, caquexia ou albumina plasmática baixa (>3,5 g/L _1) ou o sujeito está se recuperando de neurocirurgia ou o sujeito está em necessidade de aumento de 5 massa muscular para atividades esportivas ou o sujeito está envolvido em outra atividade onde a suplementação de aminoácidos é desejada.
[0061] Em ainda modalidade adicionais, o sujeito tem PKU selecionada dentre as três gravidades: • PKU clássica, definida como uma concentração de fenilalanina maior que 10 1200 micromoles/L (20 mg/dL) e a formulação de aminoácidos de liberação modificada carece de fenilalanina. • PKU leve, definida como uma concentração de fenilalanina de 600 a 1200 micromoles/L (de 10 a 20 mg/dL) e a formulação de aminoácidos de liberação modificada carece de fenilalanina. 15 • hiperfenilalaninemia leve, definida como uma concentração de fenilalanina maior de 300 a 600 micromoles/L (de 5 a 10 mg/dL) e a formulação de aminoácidos de liberação modificada carece de fenilalanina.
[0062] Regimes diários de aminoácidos balanceados em quantidades relativas para atender as necessidades fisiológicas do dito sujeito tipicamente 20 compreendem de 0,8 a 1,35 g/kg/dia nas formulações da presente invenção. Os sujeitos podem ser divididos em 3 categorias de peso e energia como se seguem: sujeitos com peso corporal de 55-65,4 kg preferencialmente recebem 24 g de aminoácidos (dose) correspondendo a 20,0 g de equivalentes de proteína três vezes ao dia; sujeitos com peso corporal de 65,5-75,4 kg preferencialmente 25 recebem 28 g de aminoácidos (dose) correspondendo a 23,3 g de equivalentes de proteína três vezes ao dia; sujeitos com peso corporal de 75,5-85 kg preferencialmente recebem 32 g de aminoácidos (dose) correspondendo a 26,6 g de equivalentes de proteína três vezes ao dia.
[0063] Em uma submodalidade, a formulação de aminoácidos compreende 30 como aminoácidos 5, 10 ou todos os seguintes aminoácidos: 0,47 a 0,97 partes em peso de L-alanina, 0,66 a 1,26 partes em peso de L-arginina, 1,04 a 1,84 partes em peso de ácido L-aspártico, 0,28 a 0,68 partes em peso de L-cistina, 4,1 a 5,6 partes em peso de L-glutamina, 0,9 a 1,5 partes em peso de L-glicina, 0,5 a 0,85 partes em peso de L-histidina, 1,0 a 1,65 partes em peso de L-isoleucina, 2,25 a 3,25 5 partes em peso de L-leucina, 1,45 a 2,0 partes em peso de L-lisina, 0,23 a 0,43 partes em peso de L-metionina, 0,0000 partes em peso de L-fenilalanina, 1,2 a 1,8 partes em peso de L-prolina, 0,6 a 1,1 partes em peso de L-serina, 0,9 a 1,6 partes em peso de L-treonina, 0,35 a 0,65 em peso partes de L-triptofano, 2,0 a 3,0 partes em peso de L-tirosina e 0,9 a 1,6 partes em peso de L-valina. 10 [0064] Em outra submodalidade, a formulação de aminoácidos compreende 0,7200 partes em peso de L-alanina, 0,9600 partes em peso de L-arginina, 1,4400 partes em peso de ácido L-aspártico, 0,4800 partes em peso de L-cistina, 4,8000 partes em peso de L-glutamina, 1,2000 partes em peso partes de L-glicina, 0,6710 partes em peso de L-histidina, 1,3200 partes em peso de L-isoleucina, 2,7600 15 partes em peso de L-leucina, 1,6800 partes em peso de L-lisina, 0,3334 partes em peso de L-metionina, 1,4400 partes em peso de L-prolina, 0,8134 partes em peso de L-serina, 1,2000 partes em peso de L-treonina, 0,4800 partes em peso de L- triptofano, 2.400 partes em peso de L-tirosina e 1,2000 partes em peso de L-valina.
[0065] Em uma submodalidade, o método e formulação produzem: (a) um 20 perfil farmacocinético de aminoácido substancialmente como representado na figura 6; e/ou (b) um aminoácido Cmax menor que 4400, 4300, 4200, 4100, 4000, 3900, 3800, 3700 ou 3600 µM. As farmacocinéticas são observadas preferencialmente de uma única administração de 24,0 g de aminoácidos para um sujeito de 60 kg. 25 [0066] Em ainda outra submodalidade, a formulação compreendendo como aminoácidos 0,7200 g de L-alanina, 0,9600 g de L-arginina, 1,4400 g de ácido L- aspártico, 0,4800 g de L-cistina, 4,8000 g de L-glutamina, 1,2000 g de L- glicina, 0,6710 g de L-histidina, 1,3200 g de L-isoleucina, 2,7600 g de L-leucina, 1,6800 g de L-lisina, 0,3334 g de L-metionina, 0,0000 g de L-fenilalanina, 1,4400 g de L- 30 prolina, 0,8134 g de L-serina, 1,2000 g de L-treonina, 0,4800 g de L-triptofano,
2,400 g de L-tirosina e 1,2000 g de L-valina, produz: (a) um perfil farmacocinético de aminoácido substancialmente como representado na figura 6; e/ou (b) um aminoácido Cmax menor que 4400, 4300, 4200, 4100, 4000, 3900, 3800, 3700 ou 3600 µM. As farmacocinéticas são observadas preferencialmente de uma única 5 administração de 24,0 g de aminoácidos para um sujeito de 60 kg.
[0067] Em outra submodalidade (a) os ditos aminoácidos de liberação modificada produzem uma concentração máxima de aminoácidos totais no sangue após administração oral de pelo menos 20% menos do que a concentração máxima de aminoácidos totais no sangue após administração oral de uma dose quali- 10 quantitativa igual de aminoácidos de liberação imediata; e ou (b) aminoácidos de liberação modificada produzem um área sob a curva (AUC) de aminoácidos totais no sangue após administração oral bioequivalente ao AUC produzido por administração de uma dose quali-quantitativa igual de aminoácidos de liberação imediata. As farmacocinéticas são observadas preferencialmente de uma única 15 administração de 24,0 g de aminoácidos para um sujeito de 60 kg.
[0068] Em outra submodalidade, a formulação de aminoácidos compreende como aminoácidos essenciais 4, 7 ou todos os seguintes aminoácidos: 0,66 a 1,26 partes em peso de L-arginina, 0,5 a 0,85 partes em peso de L-histidina, l.0 a 1,65 partes em peso de L-isoleucina, 2,25 a 3,25 partes em peso de L-leucina, 1,45 a 20 2,0 partes em peso de L-lisina, 0,23 a 0,43 partes em peso de L-metionina, 0,9 a 1,6 partes em peso de L-treonina, 0,35 a 0,65 partes em peso de L-triptofano, 2,0 a 3,0 partes em peso de L-tirosina e 0,9 a 1,6 partes em peso de L-valina.
[0069] Em ainda outro submodalidade, a formulação de aminoácidos compreende como aminoácidos essenciais 0,6710 partes em peso de L-histidina, 25 1,3200 partes em peso de L-isoleucina, 2,7600 partes em peso de L-leucina, 1,6800 partes em peso de L-lisina, 0,3344 partes em peso de L- metionina, 1,2000 partes em peso de L-treonina, 0,4800 partes em peso de L-triptofano, 1,2000 partes em peso de L-valina, 0,9600 partes em peso de L-arginina e 2,400 partes em peso de L-tirosina. 30 [0070] Em outra submodalidade, a formulação produz: (a) um perfil farmacocinético de aminoácidos essenciais substancialmente como representado na figura 2; e/ou (b) um aminoácido essencial Cmax menor que 2300, 2200, 2100, 2000, 1900 ou 1800 µM. As farmacocinéticas são preferencialmente observadas a partir de uma única administração de 24,0 g de aminoácidos incluindo 13,00 g de 5 aminoácidos essenciais para um sujeito com 60 kg.
[0071] Em outra submodalidade, uma formulação compreendendo como aminoácidos essenciais 0,6710 g de L-histidina, 1,3200 g de L-isoleucina, 2,7600 g de L-leucina, 1,6800 g de L-lisina, 0,3334 g de L-metionina, 1,2000 g de L-treonina, 0,4800 g de L-triptofano, 1,2000 g de L-valina, 0,9600 g de L-arginina e 2,400 g de 10 L-tirosina produz: (a) um perfil farmacocinético de aminoácidos essenciais substancialmente como representado na figura 2; e/ou (b) um aminoácido essencial Cmax menor que 2300, 2200, 2100, 2000, 1900 ou 1800 µM. As farmacocinéticas são preferencialmente observadas a partir de uma única administração de 24,0 g de aminoácidos incluindo 13,00 g de aminoácidos essenciais para um sujeito com 15 60 kg.
[0072] Em outra submodalidade (a) os ditos aminoácidos de liberação modificada produzem uma concentração máxima de aminoácidos essenciais no sangue após administração oral de pelo menos 20% menos do que a concentração máxima de aminoácidos essenciais no sangue após administração oral de uma 20 dose quali-quantitativa igual de aminoácidos essenciais de liberação imediata; e ou (b) aminoácidos de liberação modificada produzem um área sob a curva (AUC) de aminoácidos essenciais no sangue após administração oral bioequivalente ao AUC produzido por administração de uma dose quali-quantitativa igual de aminoácidos essenciais de liberação imediata. As farmacocinéticas são preferencialmente 25 observadas a partir de uma única administração de 24,0 g de aminoácidos incluindo 13,00 g de aminoácidos essenciais para um sujeito com 60 kg.
[0073] Em outra submodalidade, a formulação compreende como aminoácidos neutros grandes 3, 5 ou todos os seguintes aminoácidos: 0,5 a 0,85 partes em peso de L-histidina, 1,0 a 1,65 partes em peso de L-isoleucina, 2,25 a 30 3,25 partes em peso de L-leucina, 0,23 a 0,43 partes em peso de L-metionina, 0,9 a 1,6 partes em peso de L-treonina, 0,35 para 0,65 partes em peso de L-triptofano, 2,0 a 3,0 partes em peso de L-tirosina e 0,9 a 1,6 partes em peso de L-valina.
[0074] Em ainda outra submodalidade, a formulação compreende grandes aminoácidos neutros 0,6710 partes em peso de L-histidina, 1,3200 partes em peso 5 de L-isoleucina, 2,7600 partes em peso de L-leucina, 0,3334 partes em peso de L- metionina, 1,200 partes em peso de L-treonina, 0,4800 partes em peso de L- triptofano, 1,200 partes em peso de L-valina e 2.400 partes em peso de L-tirosina.
[0075] Em outra submodalidade, a formulação produz: (a) um perfil farmacocinético de aminoácidos neutros grandes como representado na figura 4; 10 e/ou (b) um aminoácido neutro grande Cmax menor que 1700, 1600, 1500, 1400, ou 1300 µM. As farmacocinéticas são preferencialmente observadas a partir de uma única administração de 24,0 g de aminoácidos incluindo 10,36 g de aminoácidos neutros grandes para um sujeito com 60 kg.
[0076] Em outra submodalidade, a formulação compreende como 15 aminoácidos neutros grandes 0,6710 g de L-histidina, 1,3200 g de L-isoleucina, 2,7600 g de L-leucina, 0,3334 g de L-metionina, 1,200 g de L-treonina, 0,4800 g de L-triptofano, 1,200 g de L-valina e 2,400 g de L-tirosina produz: (a) um perfil farmacocinético de aminoácidos neutros grandes substancialmente como representado na figura 4; e/ou (b) um aminoácido neutro grande Cmax menor que 20 1700, 1600, 1500, 1400, ou 1300 µM As farmacocinéticas são preferencialmente observadas a partir de uma única administração de 24,0 g de aminoácidos incluindo 10,36 g de aminoácidos neutros grandes a um sujeito com 60 kg.
[0077] Em outra submodalidade (a) os ditos aminoácidos de liberação modificada produzem uma concentração máxima de aminoácidos neutros grandes 25 no sangue após administração oral de pelo menos 20% menos do que a concentração máxima de aminoácidos neutros grandes no sangue após administração oral de uma dose quali-quantitativa igual de aminoácidos neutros grandes de liberação imediata; e/ou (b) aminoácidos de liberação modificada produzem um área sob a curva (AUC) de aminoácidos neutros grandes no sangue 30 após administração oral bioequivalente ao AUC produzido por administração de uma dose quali-quantitativa igual de aminoácidos de liberação imediata neutros grandes. As farmacocinéticas são preferencialmente observadas a partir de uma única administração de 24,0 g de aminoácidos incluindo 10,36 g de aminoácidos neutros grandes para um sujeito com 60 kg. 5 [0078] Em outra submodalidade, a formulação de aminoácidos compreende 1,2 aminoácidos de cadeia ramificada ou todos os seguintes aminoácidos: 1,0 a 1,65 partes em peso de L-isoleucina, 2,25 a 3,25 partes em peso de L-leucina e 0,9 a 1,6 partes em peso de L-valina. Em ainda outra submodalidade, a formulação de aminoácidos compreende como aminoácidos de cadeia ramificada 1,200 partes em 10 peso de L-valina, 2,7600 partes em peso de L-leucina e 1,3200 partes em peso de L-isoleucina.
[0079] Em outra submodalidade, a formulação produz: (a) um perfil farmacocinético de aminoácidos de cadeia ramificada como representado na figura 5; e/ou (b) um aminoácido de cadeia ramificada Cmax menor que 1100, 1000, 900, 15 800 ou 700 µM. As farmacocinéticas são preferencialmente observadas a partir de uma única administração de 24,0 g de aminoácidos incluindo 5,28 g de aminoácidos de cadeia ramificada para um sujeito com 60 kg.
[0080] Em outra submodalidade, a formulação compreende como aminoácidos de cadeia ramificada 1,200 g de L-valina, 2,7600 g de L-leucina e 20 1,3200 g de L-isoleucina produz: (a) um perfil farmacocinético de aminoácidos de cadeia ramificada substancialmente como representado na figura 5; e/ou (b) um aminoácido de cadeia ramificada Cmax menor que 1100, 1000, 900, 800 ou 700 µM. As farmacocinéticas são preferencialmente observadas a partir de uma única administração de 24,0 g de aminoácidos incluindo 10,36 g de aminoácidos neutros 25 grandes para um sujeito com 60 kg.
[0081] Em outra submodalidade: (a) os ditos aminoácidos de liberação modificada produzem uma concentração máxima de aminoácidos de cadeia ramificada no sangue após administração oral de pelo menos 20% menos do que a concentração máxima de aminoácidos de cadeia ramificada no sangue após 30 administração oral de uma dose quali-quantitativa igual de aminoácidos de cadeia ramificada de liberação imediata; e/ou (b) os ditos aminoácidos de liberação modificada produzem um área sob a curva (AUC) de aminoácidos de cadeia ramificada no sangue após administração oral bioequivalente ao AUC produzido por administração de uma dose quali-quantitativa igual de aminoácidos de liberação 5 imediata de cadeia ramificada. As farmacocinéticas são preferencialmente observadas a partir de uma única administração de 24,0 g de aminoácidos incluindo 10,36 g de aminoácidos neutros grandes para um sujeito com 60 kg.
[0082] Em outras submodalidades, a formulação compreende um, todos ou qualquer combinação de aminoácidos selecionados dentre L-alanina, L-arginina, 10 ácido L-aspártico, L-cistina, L-glutamina, L-glicina, L- histidina, L-isoleucina, L- leucina, L-lisina, L-metionina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L- triptofano, L-tirosina e L-valina.
[0083] Em outras submodalidades, a formulação compreende um, todos ou qualquer combinação de aminoácidos essenciais selecionados dentre L-histidina, 15 L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-treonina, L-triptofano, L-valina, L- arginina e L-tirosina.
[0084] Em outras submodalidades, a formulação compreende um, todos ou qualquer combinação de aminoácidos neutros grandes selecionados dentre L- isoleucina, L-leucina, L-metionina, L-treonina, L-triptofano, L-valina, L-tirosina e L- 20 histidina.
[0085] Em outras submodalidades, a formulação compreende um, todas ou qualquer combinação de aminoácidos de cadeia ramificada selecionados dentre L- valina, L-leucina e L-isoleucina. Formulação final 25 [0086] Em uma submodalidade, a formulação compreende granulados de aminoácidos revestidos por um ou mais excipientes modificadores de liberação, também mencionados neste documento como “meios de revestimento para retardar a taxa de libertação de aminoácidos” ou “meios de revestimento para atingir a taxa de liberação indicada”. Os granulados podem ser preparados por 30 técnicas de granulação úmidas ou secas, como discutido acima, mas são de preferência feitos por granulação úmida. Eles também são de preferência confinados a um intervalo de tamanhos específicos, tal como 0,1 - 3 mm, 0,5-2,0 mm, 0,5-1,0 mm, 0,5-2,0 mm ou 1,0-2,0 mm. Cada aminoácido pode estar contido no seu próprio granulado, mas os aminoácidos de liberação modificada são de 5 preferência misturados dentro dos granulados.
[0087] As propriedades de liberação modificadas são de preferência obtidas com um revestimento ou revestimentos modificadores de liberação adequados aplicados ao granulado, em uma quantidade de 1% em peso a 30% em peso, ou de 5% em peso a 25% em peso com base no peso dos aminoácidos. Excipientes 10 retardantes de liberação adequados para o revestimento incluem etilcelulose, dibehenato de glicerila, acetato de celulose, copolímeros de acetato de vinilo/cloreto de vinila, copolímeros de acrilato/metacrilato, óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulose, carragenina, ácido algínico e seus sais, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, goma de karaya, goma de acácia, goma 15 de tragacanto, goma de alfarroba, goma de guar, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, cera de abelha, cera de carnaúba, álcool cetílico, óleos vegetais hidrogenados, álcool estearílico, copolímeros de ácido acrílico, alginato de sódio, carragenana, ácido algínico, pectina, carboximetilcelulose de sódio ou uma combinação destes. 20 [0088] Uma composição preferencial compreende partículas granuladas tendo um dos intervalos de tamanho anteriores e um revestimento de 1% em peso a 15% em peso, de 2% em peso a 10% em peso ou de 5% em peso a 7,5% em peso de etilcelulose baseada no peso dos aminoácidos. Outra composição preferencial compreende partículas granuladas tendo um dos intervalos de 25 tamanho anteriores e um primeiro revestimento de etilcelulose (como descrito acima) e um segundo revestimento de 5% a 15% ou cerca de 10% em peso de dibehenato de glicerila com base no peso dos aminoácidos.
[0089] Em outras submodalidades, a formulação compreendendo 2 g dos aminoácidos de liberação modificada libera não mais do que 70% ou 60% ou 50% 30 dos aminoácidos de liberação modificada em 30 de teste de dissolução realizado em um <711 > USP 39 NF 34, aparelho de pás, a 37 °C, em 450 ou 500 mL, 0,1 N de ácido clorídrico (pH 1.2), velocidade das pás de 50 rpm.
[0090] Em outras submodalidades, os aminoácidos de liberação modificada estão presentes em partículas compreendendo um ligante selecionado dentre 5 polivinilpirrolidona, amido, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, solução de sacarose, solução de dextrose, goma de guar, goma de xantano, acácia, tragacanto, goma de alfarroba e alginato de sódio, ou um sal de ácido algínico, preferencialmente alginato de sódio ou outro sal de ácido algínico. Em outras submodalidades, os aminoácidos de liberação modificada estão 10 presentes em partículas compreendendo um revestimento de liberação modificada compreendendo etilcelulose ou uma combinação de etilcelulose e dibeenato de digliceril.
[0091] Em outras submodalidades, os aminoácidos de liberação modificada estão presentes em partículas compreendendo: (a) um ligante selecionado de 15 alginato de sódio ou um sal de ácido algínico; e (b) um revestimento de liberação modificada compreendendo etilcelulose ou uma combinação de etilcelulose e dibeenato de digleceril. Em outras submodalidades, a formulação compreende adicionalmente partículas granuladas de tirosina não revestida por um revestimento de liberação modificada tendo um ligante selecionado de ácido algínico e sais 20 destes.
[0092] As formulações da presente invenção também compreendem outros aditivos nutricionais. Assim, em outras submodalidade, a formulação compreende adicionalmente um ou mais ingredientes adicionais selecionados do grupo que consiste em: (a) vitaminas, minerais e carboidratos; ou (b) colina, inositol, vitamina 25 A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, vitamina C, tiamina, riboflavina, niacina, vitamina B6, folato, vitamina B12, biotina, ácido pantotênico, potássio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, selênio, cromo, molibdênio, iodo, sódio, enxofre, fósforo, ácido docosaexaenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido araquidônico e luteína, e sais, quelatos, ésteres e outros derivados destes. 30 [0093] As formulações também podem incluir outros excipientes funcionais para suportar a integridade da forma de dosagem.
Assim, em ainda submodalidades adicionais, a formulação compreende adicionalmente: a) um agente de volume selecionado entre lactose, sacarose, dextrose, sorbitol, frutose e celulose em pó; 5 b) um agente desintegrante selecionado dentre celulose microcristalina, amidos, crospovidona, glicolato de amido sódico e croscarmelose sódica; c) um deslizante ou lubrificante selecionado dentre talco, amido de milho, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, estearato de 10 cálcio, estearato de sódio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, óleo de semente de algodão hidrogenado, talco, ceras, álcool cetílico, estearato de glicerila, palmitato de glicerila, behenato de glicerila, óleos vegetais hidrogenados e álcool estearílico; d) um agente de mascaramento de sabor selecionado dentre éteres 15 hidroxipropílicos de celulose (HPC); éteres hidroxipropílicos pouco substituídos (L- HPC); éteres de hidroxipropilmetil de celulose (HPMC); polímeros de metilcelulose; etilceluloses (EC) e suas misturas; Álcool Polivinílico (PVA); hidroxietilceluloses; carboximetilceluloses e sais de carboximetilceluloses (CMC); copolímeros de álcool polivinílico e polietilenoglicol; monoglicerídeos, triglicerídeos, polietilenoglicóis, 20 amido alimentar modificado, polímeros acrílicos e misturas de polímeros acrílicos com éteres de celulose; ftalato de acetato de celulose; sepifilmas tais como misturas de HPMC e ácido esteárico, ciclodextrinas e misturas destes; e/ou e) um agente flavorizante selecionado dentre xarope de acácia, acessulfame K, alitame, anis, maçã, aspartame, banana, creme bávaro, bagas, 25 groselha preta, doce de manteiga, citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, chiclete, cítricos, suco de cítricos, creme cítrico, algodão doce, cacau, cola, cereja fresca, cítrico fresco, ciclamato, cilamato, dextrose, eucalipto, eugenol, frutose, suco de frutas, gengibre, glicirretina, xarope de glicirriza (alcaçuz), uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, 30 glifosinato de monoamônio, maltol, manitol, ácer, marshmallow, mentol, creme de menta, baga mista, neohesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã, creme de hortelã, framboesa, cerveja de raiz, rum, sacarina, safrol, sorbitol, hortelã, creme de hortelã, morango, creme de morango, estévia, sucralose, sacarose, sacarina de sódio, sacarina, aspartame, neotame, acessulfame de potássio, 5 manitol, xilitol, sucralose, sorbitol, creme suíço, tagatose, tangerina, taumatina, tutti fruitti, baunilha, nogueira, melancia, cereja silvestre, gualtéria, xilitol ou uma combinação dos mesmos.
[0094] A formulação pode estar presente como qualquer forma de dosagem oral adequada, mas é preferencialmente uma forma de dosagem selecionada 10 dentre um comprimido, uma pílula, cápsulas de gelatina mole ou dura, um pó, um granulado, uma microesfera, uma pastilha, um sachê de pós ou granulados ou microesferas embalados, um elixir, uma suspensão, uma emulsão, um comprimido mastigável ou um xarope.
[0095] Em ainda outra modalidade principal, a invenção fornece uma 15 formulação de aminoácidos compreendendo partículas granuladas de tirosina e ácido algínico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, não revestido por um revestimento de liberação modificada.
EXEMPLOS
[0096] Nos exemplos a seguir, têm sido feitos esforços para assegurar a 20 precisão em relação aos números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios devem ser considerados. Os seguintes exemplos são apresentados de modo a proporcionar aos versados na técnica uma descrição completa e descrição de como os métodos reivindicados neste documento são feitos e avaliados, e se destinam a ser puramente exemplificativos da invenção e 25 não se destinam a limitar o alcance do que os inventores consideram sua invenção. EXEMPLO 1. BIODISPONIBILIDADE COMPARATIVA DE AMINOÁCIDOS APÓS
INGESTÃO ORAL DE TRÊS MISTURAS DE AMINOÁCIDOS SEM FENILALANINA - UMA COM UMA TECNOLOGIA DE LIBERAÇÃO MODIFICADA E PROTEÍNA DE CASEÍNA COMO UM CONTROLE POSITIVO. 30 [0097] Nome genérico do produto investigacional (Produto de Teste”):
“Mistura de aminoácidos de liberação modificada APR-1301-01”, uma mistura de aminoácidos sintéticos sem fenilalanina de liberação modificada contendo 17 aminoácidos, carnitina, taurina, vitaminas, minerais, outros nutrientes e aditivos alimentares. A mistura de liberação modificada é baseada na tecnologia própria 5 descrita neste documento que fornece grânulos revestidos de liberação modificada de aminoácidos a serem suspensos em água.
[0098] Projeto do Estudo: Um ensaio clínico de quatro vias, randomizado, controlado, duplo cego, cruzado e de dose única em voluntários saudáveis.
[0099] Objetivo do Estudo: O objetivo principal deste estudo de 10 biodisponibilidade em voluntários saudáveis é demonstrar que o perfil de absorção de aminoácidos do Produto de Teste na corrente sanguínea é diferente do observado com uma mistura de aminoácidos livres de liberação imediata (mistura de aminoácidos de liberação imediata APR-1301-01) (Produto de Referência) e tende a ser mais semelhante ao da proteína alimentar (Caseína), usada como um 15 controle positivo. Uma mistura de aminoácidos sintéticos sem fenilalanina comercializada contendo aminoácidos mais vitaminas, minerais e outros nutrientes foi usada como uma referência para uma absorção rápida/alta de aminoácidos na corrente sanguínea.
[00100] Objetivo primário: Para comparar o perfil de absorção de 20 aminoácidos essenciais (EAAs)* após ingestão oral do Produto de Teste versus o Produto de Referência ao longo do tempo. A hipótese do estudo é que o Produto de Teste atinja estatisticamente concentrações de pico plasmático inferior significativas de EAAs e seja bioequivalente nos termos de área sob a curva de concentração-tempo para EAAs durante as primeiras 5 horas (AUC0-300min) em 25 comparação ao Produto de Referência. • Aminoácidos essenciais: L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-treonina, L-triptofano, L-valina, L-arginina e L-tirosina. Embora não sendo normalmente considerado um aminoácido essencial, a tirosina é incluída como um EAA em indivíduos com PKU. Arginina (e tirosina também) é adicionada 30 à medida que for necessária para bebês e crianças em crescimento. Se não for introduzida através da dieta não estará disponível para síntese proteica. A fenilalanina não é contada pois não está contida nas misturas de aminoácidos APR- 1301-01. Objetivos secundários: 5 [00101] Para comparar o perfil de absorção de (LNAAs)** neutros grandes, (BCAAs)*** de cadeia ramificada, **** individual **** aminoácidos totais após ingestão oral do Produto de Teste versus o Produto de Referência até 420 min (7 horas).
[00102] Para comparar o Produto de Teste com um Produto 10 Comercializado e Caseína e para comparar o Produto de Referência ao Produto Comercializado e Caseína, em termos de perfil de absorção de aminoácidos (EAAs, LNAAs**, BCAAs***, **** individual e **** aminoácidos totais) até 420 min, como uma análise estatística secundária.
[00103] Para explorar os parâmetros e “eficácia” adicionais para avaliar 15 os efeitos da ingestão de diferentes aminoácidos dietéticos (Produto de Teste versus Produto de Referência, Caseína e Produto Comercializado) nas formas que os aminoácidos podem modificar a glicose e homeostase de insulina, os aminoácidos são usados em níveis teciduais (vias anabólicas/catabólicas).
[00104] ** LNAAs: L-isoleucina, L-leucina, L-metionina, L-treonina, L- 20 triptofano, L-valina, L-tirosina, L-histidina. A fenilalanina não é contada pois não está contida nas misturas de aminoácidos APR-1301-01.
[00105] *** BCAAs: L-valina, L-leucina e L-isoleucina. Estes três aminoácidos não são submetidos ao metabolismo de primeira passagem no fígado e, portanto, são mais representativos da absorção real de aminoácidos do intestino 25 para a corrente sanguínea.
[00106] **** Aminoácidos totais/aminoácidos individuais incluem 16 (dentre 17) aminoácidos que estão contidos no Produto de Teste, no Produto de Referência e no Produto do mercado, ou seja: L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L- metionina, L-treonina, L-triptofano, L-valina, L- lisina, L-tirosina*, L-arginina**, L- 30 alanina, ácido L-aspártico, L-glutamina, glicina, L-prolina e L-serina. L-cistina (a forma do dímero oxidada da cisteína do aminoácido) não foi avaliada, pois é muito instável nas amostras de plasma. Produtos do estudo e população do estudo
[00107] O Produto de Teste é uma nova mistura de aminoácidos 5 sintéticos sem fenilalanina contendo 17 aminoácidos mais vitaminas, minerais, outros nutrientes e aditivos alimentares. Foi desenvolvido com o objetivo de modificar a liberação de aminoácidos da formulação a fim de imitar mais de perto a absorção fisiológica de aminoácidos da ingestão de proteínas naturais da alimentação. Uma tecnologia de liberação modificada permitiu a produção de 10 grânulos revestidos de liberação modificada de aminoácidos a serem suspensos em água. É fornecida uma planilha de fabricação para o Produto de Teste na Figura
1.
[00108] O Produto de Referência é uma mistura de aminoácidos sem fenilalanina de liberação imediata contendo 17 aminoácidos, vitaminas, minerais, 15 outros nutrientes e aditivos alimentares, como o Produto de Teste.
[00109] O Produto de teste e o Produto de Referência contém aminoácidos/vitaminas/minerais/outros nutrientes/aditivos alimentares na mesma composição qualitativa-quantitativa. A única diferença entre eles é a aplicação da camada de revestimento no Produto de Teste que é capaz de modificar a liberação 20 de aminoácidos da formulação e, portanto, se espera que a absorção in vivo seja modificada.
[00110] Controle positivo (Caseína): A caseína é uma proteína do leite com a capacidade de formar um gel ou coágulo no estômago. A caseína é comumente classificada como uma proteína de liberação lenta, pois é o exemplo 25 típico de uma proteína que fornece uma absorção fisiológica de aminoácidos na corrente sanguínea. A caseína de qualidade alimentar (Acid Casein 80 MESH, A.C.E.F., Itália) foi escolhida como um controle positivo neste estudo.
[00111] Controle negativo (Produto Comercializado): Foi selecionada uma mistura de aminoácidos sintéticos sem fenilalanina contendo 17 aminoácidos 30 mais vitaminas, minerais e outros nutrientes disponível no mercado para o manejo dietético de sujeitos com fenilcetonúria ou hiperfenilalaninemia. O Produto Comercializado foi escolhido entre outros produtos disponíveis no marcado em vista da sua similaridade mais próxima com a mistura de aminoácidos de liberação modificada APR-1301-01 em termos de composição qualitativa-quantitativa de 5 aminoácidos (especialmente m termos de EAAs e LNAAs), baixo teor de carboidratos e ausência de gorduras. É a referência para uma rápida absorção de aminoácidos (com concentrações de pico elevadas esperadas de aminoácidos) na corrente sanguínea e atua como um controle negativo no estudo.
[00112] O teor de aminoácidos nas composições usadas no estudo é 10 descrito na Tabela 1:
[00113] Tabela 1: Teor de Aminoácidos de Formulações Usadas no Estudo Controle Positivo Produto de Teste Produto aminoácidos g de aminoácidos g de aminoácidos Comercializado g de aminoácidos aminoácidos em 23,8 g de aminoácidos em em 32 g em pó aminoácidos em 29,4 g em 100 g de caseína 100 g de produto em 100 g de em pó caseína produto Alanina 2,64 0,6283 2,250 0,7200 3,1 0,9114 Arginina 3,26 0,7759 3,000 0,9600 2,7 0,7938 Ácido 6,38 1,5184 4,500 1,4400 7,6 2,2344 aspártico Cistina 0,312 0,0743 1,500 0,4800 1,8 0,5292 Glutamina 19,7 4,6886 15,000 4,8000 16 4,7040 Glicina 1,7 0,4046 3,750 1,2000 1,8 0,5292 Histidina 2,48 0,5902 2,097 0,6710 1,8 0,5292 Isoleucina 4,22 1,0044 4,125 1,3200 4,5 1,3230 Leucina 8,16 1,9421 8,625 2,7600 7,6 2,2344 Lisina 6,89 1,6398 5,250 1,6800 5,4 1,5876 Metionina 2,56 0,6093 1,042 0,3334 1,8 0,5292 Fenilalanina 4,6 1,0948 0 0,0000 0 0,0000 Prolina 9,44 2,2467 4,500 1,4400 7,1 2,0874 Serina 5,35 1,2733 2,542 0,8134 4 1,1760 Treonina 3,88 0,9234 3,750 1,2000 3,6 1,0584 Triptofano 1,21 0,2880 1,500 0,4800 1,4 0,4116 Tirosina 4,93 1,1733 7,500 2,4000 6 1,7640 Valina 5,46 1,2995 3,750 1,2000 5,4 1,5876 Total 93,17 22,17 74,68 24,0 81,60 23,99
[00114] Número de sujeitos (planejado): 32 grupos randomizados (16 homens + 16 mulheres) a fim de garantir 24 sujeitos avaliáveis. 15 [00115] Critérios de inclusão: Homens e mulheres com idade entre 18 e 45 anos (limites incluídos); Peso (kg) dentro do intervalo de 55-85 kg e índice de massa corporal (IMC) < 30 kg/m2; Dispostos e capazes de entender e assinar o formulário de consentimento informado; Dispostos a consumir produtos de nutrição médica, especificamente preparações de aminoácidos (L-aminoácidos/substitutos 5 de proteína) e a seguir o esquema dietético conforme exigido pelo protocolo; Bom estado de saúde geral conforme documentado pelos resultados normais no histórico médico, exame físico, ECG de 12 derivações, sinais vitais (temperatura corporal, pressão sanguínea sistólica e diastólica, frequência cardíaca após 3 min de repouso), parâmetros laboratoriais. Valores para os parâmetros laboratoriais 10 serão comparados com intervalos normais do laboratório. Parâmetros fora destes intervalos normais serão avaliados cuidadosamente pelo investigador que decidirá se os considera “clinicamente não relevantes” ou “clinicamente relevantes” para o estudo atual; Não fumantes ou fumantes não atuais.
[00116] Doses dos produtos de estudo: Cada produto de estudo será 15 administrado em dose única, oralmente. Para as três misturas de aminoácidos (Produto de Teste, Produto de Referência e Produto Comercializado), a quantidade total de aminoácidos será de 0,4 g de aminoácidos/kg em peso corporal. Doses de cada produto de estudo (gramas de produto para fornecer) serão calculadas com base nas gramas totais de aminoácidos (ou proteína, para caseína)/100 gramas de 20 cada produto acabado e o peso corporal do sujeito.
[00117] Os sujeitos serão divididos em 3 categorias de peso e energia como se seguem: peso corporal de 55-65,4 kg - 24 g de aminoácidos (dose) iguais a 20,0 g de equivalentes de proteína; peso corporal de 65,5-75,4 kg - 28 g de aminoácidos (dose) iguais a 23,3 g de equivalentes de proteína; peso corporal de 25 75,5-85 kg - 32 g de aminoácidos (dose) iguais a 26,6 g de equivalentes de proteína. Descrição do estudo
[00118] Além da visita de triagem, o ensaio consistirá em 4 visitas de estudo correspondendo a 4 dias de teste (Dia de Teste 1, Dia de Teste 2, Dia de 30 Teste 3 e Dia de Teste 4) nos quais os produtos de estudo são fornecidos a sujeitos em uma ordem randomizada. Um total de 3 períodos de washout são previstos: entre o Dia de Teste 1 e o Dia de Teste 2 (Washout 1), entre o Dia de Teste 2 e Dia de Teste 3 (Washout 2) e entre o Dia de Teste 3 e Dia de Teste 4 (Washout 3). Cada período de washout durará de um mínimo de 9 dias a um máximo de 14 dias. 5 A duração total do estudo para cada sujeito será de aproximadamente 38-70 dias (incluindo 7-14 dias de período de triagem, 4 dias de teste, 3 períodos de washout cada um durando 9-14 dias e a visita de acompanhamento após alguns dias desde a última visita do estudo, caso necessário). A quantidade total de sangue retirado durante o ensaio total de cada sujeito será de 475 mL, incluindo a visita de triagem, 10 correspondendo à quantidade típica de sangue retirada durante a doação de sangue. Desfechos do estudo
[00119] Desfechos cinéticos primários: Taxa de absorção (ou seja, Cmax) de EAAs após ingestão oral do Produto de Teste versus o Produto de 15 Referência para demonstrar que o Cmax de EAAs do Produto de Teste é estatisticamente e significativamente inferior ao do Produto de Referência de pelo menos 20%. Se a hipótese primária acima for atingida, será realizada análise adicional para demonstrar que o Produto de Teste é pelo menos equivalente (equivalente ou superior) ao Produto de Referência em termos de extensão de 20 absorção durante as 5 primeiras horas após a ingestão (AUC0-300min) para EAAs. Assim, AUC0-300min precisa estar dentro do intervalo de bioequivalência (ou fora do limite superior). Assim, a razão ln-transformado AUC0-300min deve produzir 90% de intervalos de confiança (CIs) no intervalo de 0,80-1,25 (ou >1,25).
[00120] Desfechos cinéticos secundários: Cmax de LNAAs, BCAAs, 25 aminoácidos totais e aminoácidos individuais após ingestão oral do Produto de Teste versus o Produto de Referência; AUC0-30omin de LNAAs, BCAAs, aminoácidos totais e aminoácidos individuais após ingestão oral do Produto de Teste versus o Produto de Referência; AUC0-150min; AUC150-300min; AUC300-420min e AUC0-420min de EAAs, LNAAs, BCAAs, aminoácidos totais e aminoácidos individuais após ingestão 30 oral do Produto de Teste versus o Produto de Referência; Tempo para pico (t max)
de EAAs, LNAAs, BCAAs, aminoácidos totais e aminoácidos individuais após ingestão oral do Produto de Teste versus o Produto de Referência; Concentração plasmática no último ponto de tempo disponível antes da refeição de lanche (C300min) e no último ponto de tempo disponível após a refeição de lanche (C 420min) 5 de EAAs, LNAAs, BCAAs, aminoácidos totais e aminoácidos individuais após ingestão oral do Produto de Teste versus o Produto de Referência.
[00121] A comparação entre o Produto de Teste e o Produto de Referência representará a comparação primária de um ponto de vista estatístico.
[00122] Como uma análise estatística secundária, Cmax, AUCs (AUC0- 10 150min, AUC0-300min, AUC0-420min, AUC150-300min, AUC300-420min), tmax, C300min e C420min de EAAs, LNAAs, BCAAs, aminoácidos totais e aminoácidos individuais após ingestão oral do: Produto de Teste versus o Produto Comercializado e Caseína; o Produto de Referência versus o Produto Comercializado e Caseína.
[00123] Outros desfechos secundários: Comparação dos níveis dos 15 parâmetros de “eficácia” -glicose, insulina, grelina, nitrogênio ureico no sangue (BUN) e ureia nos pontos de tempo específicos após ingestão oral do Produto de Teste versus o Produto de Referência, o Comercializado e Caseína. Esses parâmetros permitem medir os efeitos das diferentes ingestões dietéticas nas formas que os aminoácidos podem modificar a homeostase de glicose e insulina, 20 aminoácidos são usados em níveis teciduais (vias anabólicas/catabólicas) ou no hormônio de saciedade (grelina, como análise “opcional”). Segurança e tolerabilidade: Segurança e tolerabilidade serão monitorados ao longo de toda a duração do estudo. Resultados do estudo 25 Disposição do sujeito: Tabela 2: Sujeitos triados e randomizados Sujeitos triados 43 Sujeitos com falha na 8 triagem randomizados Sujeitos 35 Sujeitos que desistiram 4
Sujeitos com desvios 3 maiores de protocolo Tabela 3: População PP Produto de Teste Produto de Produto Caseína 28 30 Referência 29 Comercializado 30
Resultados: 5 [00124] Para todos os subgrupos de aminoácidos (EAAs, LNAAs, BCAAs e Aas totais), o Produto de Teste produziu um Cmax inferior ao Produto de Referência.
Em termos de AUCs, AUC0-7h estavam totalmente no intervalo de bioequivalência para EAAs, LNAAs, BCAAs Aas totais.
A administração do Produto de Teste em relação à administração do Produto de Referência rendeu: 10 - Biodisponibilidade mais estável de tirosina - A fenilalanina pareceu mais estável e com menores flutuações - Pico de insulina inferior com níveis mais estáveis de glicose no sangue - Nitrogênio ureico no sangue (BUN) e níveis de ureia inferiores Os resultados do estudo são relatados nas Figuras 2-12 e Tabelas 4-13. 15 Tabela 4: Desfechos primários: Cmax e AUC0-300min de EAAs Razão de valor p de Estimativa Produto de Teste Produto de Referência de LSM Geométrico (95% de Cl)
Cmax (µM) Média 0,726 1768,2 (252,77) 14,3 2434,6 (367,52) 15,1 <0,0001 (SD) CV (%) (0,690, 0,764)
AUC0-300min (µmol/L* min) 396027,6 (44935,44) 443869,8 (46190,52) 0,890 Média (SD) CV 11,3 10,4 (0,865, 0,915) (%)
Tabela 5: Desfechos cinéticos secundários: AUC0-420min, Cúltimo e tmax de EAAs Produto de Teste Produto de Referência Razão de LSM geométrico Valor p estimado (95% de Cl) AUC0-420min Média (SD) CV 508855,6 (57172,36) 549374,1 (55167,22) 0,924 (%) 11,2 10,0 (0,900, 0,950)
C300min (µM) 1,074 1064,6 (124,16) 995,8 (116,70) 0,0012 Média (SD) (1,030-1,120)
C420min (µM) Média 1,054 822,7(119,92) 780,1 (88,16) 0,0158 (SD) (1,010-1,100)
tmax (min) 62,2 (19,45) 65,5 (16,47) NS Média (SD)
Tabela 6: Desfechos cinéticos secundários: LNAAs Produto de Teste Produto de Referência Razão de LSM geométrico Estimativa (95% de Valor de p Cl)
Cmax (µM) Média 1872,4(301,08) 0,677 1265,3 (175,15) 13,8 <0,0001 (SD) CV (%) 16,1 (0,644, 0,713) AUC0-300min Média (SD) CV 297480,6 (33837,62) 341853,2 (37142,16) 0,869 (%) 11,4 10,9 (0,846, 0,892) AUC0-420min Média 385042,3 (43215,11) 423787,3 (43934,14) 0,908 (SD) CV (%) 11,2 10,4 (0,885, 0,932)
C300min (µM) Média 1,074 (1,029- 830,6 (97,47) 776,9 (92,41) 0,0013 (SD) 1,121)
C420min (µM) Média 1,055 628,3 (92,01) 595,1 (67,72) 0,0123 (SD) (1,012-1,101)
tmax (min) 65,9 (27,78) 67,0 (16,59) NS Média (SD)
Tabela 7: Desfechos cinéticos secundários: BCAAs Razão de valor p de Estimativa Produto de Teste Produto de Referência de LSM Geométrico (95% de Cl)
Cmax (µM) Média 692,8(106,48) 0,579 1201,1 (221,18) 18,4 <0,0001 (SD) CV (%) 15,4 (0,547, 0,612)
AUC0-300min 160355,2 (22144,57) 198816.3 (24494,06) 0,803 Média (SD) CV .... 13,8 12,3 (0,780, 0,827) (%) AUC0-420min Média (SD) CV 206603,5 (28352,92) 239573,9 (29549,71) 0,860 — (%) 13,7 12,3 (0,836, 0,885)
C300min (µM) Média 1,144 458,4 (63,81) 402,9 (60,72) <0,0001 (SD) (1,089-1,203)
C420min (µM) Média 1,126 316,1 (59,56) 281,5 (52,47) <0,0001 (SD) (1,076-1,179)
tmax (min) 60,6 (28,72) 65,5 (17,83) NS Média (SD)
5 Tabela 8: Desfechos cinéticos secundários: aminoácidos totais Produto de Teste Produto de Referência Razão de LSM geométrico Estimativa (95% de Valor de p Cl)
Cmax (µM) Média 4586.6 (575,72) 0,775 3566,5 (468,10) 13,1 <0,0001 (SD) CV (%) 12,6 (0,737, 0,815)
AUC0-300min Média (SD) CV 0,913 839146,2 (99093,97) 11,8 914613,4 (75479,35) 8,3 — (%) (0,885, 0,941) AUC0-420min Média (SD) CV 1106090,3 (129426,51) 1176026,8(97284,78) 0,937 — (%) 11,7 8,3 (0,909, 0,966)
C300min (µM) 1,034 2330,6 (284,99) 2260,8 (232,47) NS Média (SD) (0,992-1,078)
C420min (µM) 1,012 2084,5 (275,24) 2060,0 (206,75) NS Média (SD) (0,970-1,057)
tmax (min) 63,8 (19,84) 67,5 (15,08) NS Média (SD)
Tabela 9: Desfechos cinéticos secundários: Tirosina Razão de valor p de Estimativa Produto de Teste Produto de Referência de LSM Geométrico (95% de Cl)
Cmax (µM) Média 1,058 124,9 (32,70) 26,2 119,1 (33,15) 27,8 NS (SD) CV (%) (0,969, 1,155) AUC0-300min Média (SD) 29245,8 (6783,61) 27015,6 (6747,26) 1,094 C300min (flM) Média (SD) CV (%) 23,2 25,0 (1,015, 1,178) C420min (flM) 0,95 NS Média (SD) AUC0-420min Média (0,866-1,042) 0,0291 37492,3 (8446,50) 22,5 35880,0 (8371,14) 23,3 1,052 .... (SD) CV (%) (0,984, 1,125) 0,917 (0,848-0,991) tmax (min) C300min (µM) Média 0,95 Média (SD) (SD) 0,0036 83,0 (21,77) 55,2 (0,866-1,042) NS 88,2 (25,72) 60,7(15,01) C420min (µM) Média (12,67) 0,917 0,0291 (SD) (0,848-0,991) édia (SD)
tmax (min) 113,6(63,93) 182,7(92,16) 0,0036 Média (SD)
Tabela 10: Desfechos de “eficácia” secundários: fenilalanina Produto de Teste Produto de Referência Razão de LSM geométrico Estimativa (95% de Valor de p Cl)
Cmin (µM) Média 24,8 (8,73) 35,2 17,2 (6,54) 38 — — (SD) CV (%)
AUC0-300min Média (SD) CV 1,203 10176,2 (2351,84) 23,1 8474,6 (1863,71) 22,0 — (%) (1,118, 1,294) AUC0-420min Média (SD) CV 1,143 13683,2 (3434,16) 25,1 11984,9 (2666,25) 22,2 — (%) (1,060, 1,232)
C150min (µM) 1,059 28,2 (8,74) 18,5 (6,99) — Média (SD) (0,950 – 1,180) C300min (µM) 0,939 28,4 (10,02) 26,6 (7,00) NS Média (SD) (0,863 – 1,022) C420min (µM) Média (SD) 31,0 (9,51) 32,7 (7,32) NS Tabela 11: Desfechos de “eficácia” secundários: insulina Razão de valor p de Estimativa Produto de Teste Produto de Referência de LSM Geométrico (95% de Cl) AUC0-300min 2137,9(1011,68) 2703,7(1375,05) 0,785 (mmol/L*min) — 47,3 50,9 (0,716-0,861) Média (SD) CV (%) Tabela 12: Desfechos de “eficácia” secundários: glicose Razão de valor p de Estimativa Produto de Teste Produto de Referência de LSM Geométrico (95% de Cl) AUC0-300min BUN (mmol/L*min) 1621,2(91,49) 1,005 1609,4 (93,35) 5,8 .... Média (SD) CV 5,6 (0,992-1,019) (%) 5 Tabela 13: Desfechos de “eficácia” secundários: BUN e ureia Razão de valor p de Estimativa Produto de Teste Produto de Referência de LSM Geométrico (95% de Cl) AUC0-300min BUN (mmol/L*min) 1357,4(201,24) 1572.9 (265,88) 0,868 Média (SD) 14,8 16,9 (0,837-0,900) CV (%) AUC0-300min ureia (mU/L*min) Média 53207,1 (24902,23) 0,767 69467,5 (28999,71) 41,7 .... (SD) 46,8 (0,684-0,860) CV (%) EXEMPLO 2. FORMULAÇÃO QUALIQUANTITATIVA E LISTA DE INGREDIENTES
RELACIONADOS AO PRODUTO DE TESTE USADO NO ENSAIO PK HUMANO (EXEMPLO 1) 10 Tabela 14: Listagem Completa de Ingredientes do Produto de Teste usado no Ensaio PK Humano g para 100g de Ingrediente produto acabado
L-Glutamina 15,0000 L-Leucina 8,6250 L-lisina 5,2500 Ácido L-Aspártico 4,5000 L-Prolina 4,5000 L-Isoleucina 4,1250 L-Treonina 3,7500 Grânulos revestidos Glicina 3,7500 L-Valina 3,7500 L-Arginina 3,0000 L-Serina 2,5417 L-Alanina 2,2500 L-Histidina 2,0967 L-Cistina 1,5000 L-Triptofano 1,5000 L-Metionina 1,0417 Taurina 0,2083 L-Carnitina 0,0833 Alginato de Sódio 0,0542 Etilcelulose 6,9659 Grânulos não L-Tirosina 7,5000 revestidos
GRÂNULOS Alginato de Sódio 0,1923 g para 100g de Ingrediente produto acabado Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado E 341 (ii) 5,7480150 (Ca 23,30%; P 18,10%) (Fonte de Vitaminas, minerais e outros elementos) Maltodextrina pineflow (amido de tapioca) 4,6186617 Bicarbonato de potássio E 501 (ii) 3,2010243 Bitartarato de colina 0,7814653 Óxido de magnésio (PLV PESANTE E530) 0,5059514 Inositol 0,2142875
GRÂNULOS EXTRAS Gliconato ferroso 11,3 % 0,2054204 Vitamina C - ácido L-ascórbico E 300 0,1749908 Sulfato de zinco heptahidratado 0,0628298 Vitamina PP (B3) - nicotinamida - niacina 0,0348238 Acetato de Vitamina E (equivalentes de alfa 0,0261213 tocoferol 67%) líquido Cloreto de cromo hexahidratado 1% maltodextrina 0,0235043 Molibdato de sódio 1% 0,0220681 Gliconato de manganês 0,0204082 Vitamina B5- pantotenato de cálcio (ácido 0,0151208 pantotênico 92,10%) Gliconato de cobre (cobre 14%) 0,0102083 Palmitato de Vitamina A (retinol) 0,0056153
Vitamina B6 - cloridrato de piridoxina 0,0040887 Cloridrato de Vitamina BI - tiamina 0,0032430 Vitamina B2 - titulação de riboflavina 100% 0,0024592 Vitamina D3 - colecalciferol - 1,0 milhão Ul/g (2,5%) 0,0013000 líquido Ácido fólico (ácido pteroil glutâmico) 0,0003467 Iodeto de potássio 0,0002945 Vitamina Kl - fitomenadiona 0,0001300 Selenito de sódio 0,0001296 Vitamina H (B8) - biotina 0,0000704 Vitamina B12 - cianocobalamina 0,0000054
[00125] Lista de ingredientes: L-glutamina, L-leucina, etilcelulose, L- tirosina, acetato de L-lisina, hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado, ácido L- aspártico, L-prolina, L-isoleucina, maltodextrina, L-treonina, L-glicina, L-valina, 5 bicarbonato de potássio, L-arginina, L-histidina, L-serina, L-alanina, L-cistina, L- triptofano, L-metionina, bitartarato de colina, óxido de magnésio, alginato de sódio, inositol, L-taurina, gluconato ferroso, Ácido L-ascórbico - vitamina, L-carnitina, sulfato de zinco hepta-hidratado, vitamina PP (B3) - nicotinamida - niacina, acetato de vitamina E, cloreto de cromo hexa-hidratado, molibdato de sódio, gluconato de 10 manganês, vitamina B5- pantotenato de cálcio, gluconato de cobre, palmitato de vitamina A (palmitato de retinil), vitamina B6, cloridrato de piridoxina, cloridrato de vitamina BI (tiamina), vitamina B2, vitamina D3 - colecalciferol, ácido folie, iodeto de potássio, vitamina Kl - fitomenadiona, selenito de sódio, vitamina H (B8) - biotina, vitamina B12 - cianocobalamina 15 EXEMPLO 3. TESTES DE DISSOLUÇÃO NOS PRODUTOS DE TESTE E DE
REFERÊNICA EM ENSAIO PK HUMANO Perfil de dissolução ponderal
[00126] O objetivo do método de dissolução ponderal é a quantificação da quantidade total de aminoácidos dissolvidos em cada ponto de tempo. A 20 liberação percentual obtida representa a soma de todos os aminoácidos dissolvidos.
Condições Analíticas Meio de dissolução: Meio de pH 1,2 ± 0,1 (0,1N de Ácido clorídrico: 8,3 mL/L) Aparelho: Pá (Aparelho 2, USP <711>); 50 rpm, mistura suave no início Temperatura: 37 ± 0,5°C 5 Meio de volume: 500 mL Amostra: 2,0 g de Aminoácido
[00127] Cada ponto do tempo tem seu próprio vaso de dissolução. Nos tempos de amostragem declarados, as amostras foram filtradas; o pó restante e filtro foram secos durante ±4 horas em forno a vácuo a 50 °C até o peso constante. 10 As amostras foram pesadas e o percentual de aminoácidos não dissolvidos foi calculado. Resultados do teste de dissolução ponderal para os Produtos de Referência e Teste são representados nas Figuras 13 e 14, respectivamente. Perfil de dissolução: aminoácidos únicos
[00128] O objetivo do método de dissolução de aminoácidos únicos é a 15 quantificação da quantidade dissolvida de cada aminoácido em cada ponto de tempo. Condições Analíticas Meio de Dissolução: Meio de pH 1,2 ± 0,1 (0,1N de Ácido clorídrico: 8,3 mL/L) Aparelho: Pá (Aparelho 2, USP <711>); 50 rpm, mistura suave no 20 início Temperatura: 37±0,5°C Meio de Volume: 500 mL Amostra: 2,0 g de Aminoácido
[00129] Alíquotas coletadas do meio de dissolução são analisadas por 25 Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) com Detector Fluorimétrico, exceção feita para carnitita que é analisada por Cromatografia Líquida acoplada com Espectrometria de Massas (LC/MS).
[00130] Ao avaliar as concentrações de cada aminoácido no meio de dissolução, o perfil de liberação é calculado. Resultados do teste de dissolução de 30 aminoácidos individuais para os Produtos de Referência e Teste são representados nas Figuras 15 e 16, respectivamente. EXEMPLO 4. EFEITO DA ADMINISTRAÇÃO CRÔNICA DE AMINOÁCIDOS
FORMULADOS USANDO TECNOLOGIA DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
[00131] O estudo foi realizado em duas fases in vivo consecutivas. 5 Ratos Wistar saudáveis, 7/8 semanas de idade foram alimentados do dia 1 até dia 15 (16 dias) duas gavagens por dia cobrindo no total a necessidade de proteína de 2,5g por Kg de peso corporal (calculado como 5% de necessidade de proteína em peso corporal de 50g/Kg da dieta de manutenção). A composição de cada gavagem foi: 1,694 g/Kg bw da Formulação de Teste ou Formulação de Placebo, 0,35 mg/Kg 10 bw de fenilalanina livre, glicose a 5%, amido a 5% e suplementos minerais. Além da gavagem, os grupos foram alimentados com uma alimentação incluindo todos os nutrientes de uma dieta normal para ratos, exceto para fonte de nitrogênio. Esta alimentação foi ad libitum, exceto durante duas horas antes e após cada gavagem.
[00132] Os grupos comparados foram: 15 • Formulação de Teste (Aminoácidos formulados com tecnologia de liberação modificada): Ingrediente g em 100g L-Glutamina 17,7899 L-Leucina 10,2292 L-lisina 6,2084 Ácido L-Aspártico 5,3370 L-Prolina 5,3370 L-Isoleucina 4,8922 L-Treonina 4,4475 Glicina 4,4475 L-Valina 4,4475 L-Arginina 3,5580 L-Histidina 2,4866 L-Serina 3,0144 L-Alanina 2,6685 L-Cistina 1,7790 L-Triptofano 1,7790 L-Metionina 1,2354 Taurina 0,2471 L-Carnitina 0,0988 L-Tirosina 8,8950 Alginato de Sódio 0,2922 Etilcelulose 8,2600
• Formulação de placebo (mesma composição quali-quantitativa como a Formulação de Teste sem a tecnologia de liberação modificada aplicada) Efeito do tratamento na resistência muscular
[00133] A resistência muscular de animais tratados com Formulações 5 de Teste e Placebo foi medida por um medidor GRIP padrão. O índice de resistência foi calculado como “valor GRIP/peso corporal” e observou-se que é significativamente aumentado no grupo de Teste após 15 dias de tratamento versus referencial. O mesmo não foi observado para o grupo Placebo. Os resultados são relatados na Tabela e Figura 17. 10 Tabela 15. Teste T não pareado Formulação de teste vs referencial 0,0092 Formulação de Placebo vs referencial ns
[00134] O percentual médio do aumento da resistência de cada animal observado no final do tratamento versus TO é cerca de 30% no grupo de teste em comparação com cerca de 13% no grupo Placebo. 15 Análise de Western Blot
[00135] A capacidade da Formulação de Teste de retardar a degradação de proteínas (proteólise) foi investigada diretamente por Western blot para as vias de proteólise mediadas por ubiquitina, incluindo MAFbx/Atrogina-1 BNIP3L mitocondrial nas biópsias do músculo esquelético após 15 dias de 20 tratamento. A síntese proteica foi medida nas mesmas amostras de músculo. Alvo mecanístico da via de rapamicina (mTOR) que está envolvida na síntese proteica induzida principalmente por leucina, bem como miostatina (proteína que regula o crescimento muscular) foi estudada por análise de imunoblot com anticorpos específicos. 25 [00136] Nix (também chamado de Bnip3L) é implicado na apoptose e mitofagia. Essas proteínas citoplasmáticas translocam-se para a mitocôndria, formam homodímeros e rompem o potencial da membrana mitocondrial. No músculo esquelético, a disfunção mitocondrial provocada pela superexpressão transitória de Nix aciona a autofagia e induz a atrofia muscular.
[00137] A expressão de Nix no bíceps femoral por Western Blot foi significativamente inferior após a administração da formulação de Teste do que após a administração de Placebo. Veja Figura 18 (Teste t não pareado, p=0,0239). 5 A mesma tendência pode ser observada no músculo vasto lateral. Com base nesses resultados, pode-se concluir que as formulações de Teste, graças ao seu perfil de liberação prolongado, previnem a proteólise muscular. *********
[00138] Ao longo do presente pedido várias publicações são 10 referenciadas. As divulgações destas publicações em suas totalidades são incorporadas por referência neste pedido a fim de descrever mais completamente o estado da técnica a que esta invenção pertence. Será evidente para aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem se afastar do escopo ou espírito da invenção. Outras 15 modalidades da invenção serão evidentes para os versados na técnica a partir da consideração do relatório descritivo e da prática da invenção divulgados neste documento. Pretende-se que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados apenas como exemplificativos, com um verdadeiro escopo e o espírito da invenção sendo indicado pelas seguintes reivindicações.

Claims (46)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratar ou prevenir concentrações elevadas de aminoácidos em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementadas por aminoácidos orais caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
2. Método para tratar ou prevenir concentrações ou flutuações elevadas de fenilalanina em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementadas por aminoácidos orais caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
3. Método para tratar ou prevenir proteólise muscular que se manifesta como perda de peso ou músculo ou BUN elevado ou concentrações de ureia em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementada por aminoácidos orais caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
4. Método para tratar ou prevenir concentrações elevadas de BUN ou ureia em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementadas por aminoácidos orais caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
5. Método para estabilizar os níveis de glicose e reduzir os níveis de insulina em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementadas por aminoácidos orais caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
6. Método para estabilizar a absorção de tirosina em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementada por aminoácidos orais caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação de uma formulação de aminoácidos compreendendo partículas granuladas de tirosina e ácido algínico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, não revestido por um revestimento de liberação modificada.
7. Método para normalizar um ou mais marcadores metabólicos selecionados dentre insulina plasmática, glicose plasmática, nitrogênio ureico no sangue, nitrogênio ureico da urina e fenilalanina plasmática em um sujeito com dieta de proteínas restrita suplementada por aminoácidos orais caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de aminoácidos de liberação modificada, prolongando desta forma a liberação dos ditos aminoácidos orais e imitando o metabolismo das proteínas naturais pelos ditos aminoácidos.
8. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que as referidas concentrações elevadas de fenilalanina manifestam-se como uma deficiência intelectual, ansiedade, depressão, um déficit de funcionamento executivo, um déficit cognitivo, um quociente de inteligência reduzida, convulsões, atraso no desenvolvimento, problemas comportamentais, um transtorno psiquiátrico, humores instáveis, incapacidade de se concentrar, tremores, atrasos no processamento das informações, déficits de memória, déficits de proteína corporal, déficits de altura, perda óssea, fraqueza muscular, distúrbios da marcha, diminuição da energia ou letargia.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as referidas concentrações elevadas de aminoácidos manifestam-se como perda de peso ou perda muscular ou concentrações elevadas de BUN ou ureia.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as referidas concentrações elevadas de aminoácidos manifestam-se como glicose instável ou níveis elevados de insulina no referido sujeito.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito está sofrendo de um distúrbio metabólico selecionado do grupo que consiste em fenilcetonúeria, tirosinemia, leucinose, acidemia metilmalônica, homocistinúria, hiperglicinemia, acidemia isovalérica, acidemia propiônica e acidemia glutâmica.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito possui doença renal crônica, doença hepática, diabetes, doença cardiovascular, sarcopenia, caquexia ou albumina plasmática baixa (>3,5 g/L-1), está se recuperando de neurocirurgia, está em necessidade de aumento de massa muscular para atividades esportivas ou está envolvido em outra atividade onde a suplementação de aminoácidos é necessária.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito possui PKU clássica, definida como uma concentração de fenilalanina maior que 1200 micromoles/L (20 mg/dL) e a formulação de aminoácidos de liberação modificada carece de fenilalanina.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito possui PKU leve, definida como uma concentração de fenilalanina de 600 a 1200 micromoles/L (de 10 a 20 mg/dL) e a formulação de aminoácidos de liberação modificada carece de fenilalanina.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sujeito possui hiperfenilalaninemia leve, definida como uma concentração de fenilalanina maior de 300 a 600 micromoles/L (de 5 a 10 mg/dL) e a formulação de aminoácidos de liberação modificada carece de fenilalanina.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende 2 g dos aminoácidos de liberação modificada libera não mais do que 70% dos aminoácidos de liberação modificada em 30 minutos de teste de dissolução realizado em um <711 > USP 39 NF 34, aparelho de pás, a 37 °C, em 450 ou 500 mL, 0,1 N de ácido clorídrico (pH
1.2), velocidade das pás de 50 rpm.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a referida formulação de aminoácidos é modificada para produzir uma concentração máxima de plasma em humanos para aminoácidos totais, aminoácidos essenciais, aminoácidos neutros grandes ou aminoácidos de cadeia ramificada menores que 80%, 75% ou 70% da concentração máxima de plasma produzida por uma formulação de aminoácidos de liberação imediata equipotentes.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a referida formulação de aminoácidos é modificada para produzir uma área sob a curva (AUC) de aminoácidos em humanos para aminoácidos totais, aminoácidos essenciais, aminoácidos neutros grandes ou aminoácidos de cadeia ramificada maiores que 80%, 85% ou 90% do AUC produzido por uma formulação de aminoácidos de liberação imediata equipotentes.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a referida formulação de aminoácido compreende como aminoácidos 0,47 a 0,97 partes em peso de L-alanina, 0,66 a 1,26 partes em peso de L-arginina, 1,04 a 1,84 partes em peso de ácido L-aspártico, 0,0. 28 a 0,68 partes em peso de L-cistina, 4,1 a 5,6 partes em peso de L-glutamina, 0,9 a 1,5 partes em peso de L-glicina, 0,5 a 0,85 partes em peso de L-histidina, 1,0 a 1,65 partes em peso de L-isoleucina, 2,25 a 3,25 partes em peso de L-leucina, 1,45 a 2,0 partes em peso de L-lisina, 0,23 a 0,43 partes em peso de L-metionina, 0,0000 partes em peso de L-fenilalanina, 1,2 a 1,8 partes em peso de L-prolina, 0,6 a 1,1 partes em peso de L- serina, 0,9 a 1,6 partes em peso de L-treonina, 0,35 a 0,65 partes em peso de L-triptofano, 2,0 a 3,0 partes em peso de L-tirosina e 0,9 a 1,6 partes em peso de L-valina.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a referida formulação de aminoácidos compreende
0,7200 partes em peso de L-alanina, 0,9600 partes em peso de L-arginina, 1,4400 partes em peso de ácido L-aspártico, 0,4800 partes em peso de L-cistina, 4,8000 partes em peso de L-glutamina, 1,2000 partes em peso partes de L-glicina, 0,6710 partes em peso de L-histidina, 1,3200 partes em peso de L-isoleucina, 2,7600 partes em peso de L-leucina, 1,6800 partes em peso de L-lisina, 0,3334 partes em peso de L-metionina, 1,4400 partes em peso de L-prolina, 0,8134 partes em peso de L-serina, 1,2000 partes em peso de L-treonina, 0,4800 partes em peso de L- triptofano, 2.400 partes em peso de L-tirosina e 1,2000 partes em peso de L-valina.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado pelo fato de que a referida formulação de aminoácidos compreende como aminoácidos 0,7200 g de L-alanina, 0,9600 g de L-arginina, 1,4400 g de ácido L-aspártico, 0,4800 g de L-cistina, 4,8000 g de L-glutamina, 1,2000 g de L- glicina, 0,6710 g de L-histidina, 1,3200 g de L-isoleucina, 2,7600 g de L-leucina, 1,6800 g de L-lisina, 0,3334 g de L-metionina, 0,0000 g de L-fenilalanina, 1,4400 g de L- prolina , 0,8134 g de L-serina, 1,2000 g de L-treonina, 0,4800 g de L-triptofano, 2,400 g de L-tirosina e 1,2000 g de L-valina, produz: a) um perfil farmacocinético de aminoácido substancialmente como representado na figura 6; e/ou b) um Cmax de aminoácidos menor que 4400, 4300, 4200, 4100, 4000, 3900, 3800, 3700 ou 3600 µM.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a referida formulação de aminoácidos compreende aminoácidos essenciais 0,66 a 1,26 partes em peso de L-arginina, 0,5 a 0,85 partes em peso de L-histidina, l,0 a 1,65 partes em peso de L-isoleucina, 2,25 a 3,25 partes em peso de L-leucina, 1,45 a 2,0 partes em peso de L-lisina, 0,23 a 0,43 partes em peso de L-metionina, 0,9 a 1,6 partes em peso de L-treonina, 0,35 a 0,65 partes em peso de L-triptofano, 2,0 a 3,0 partes em peso de L-tirosina e 0,9 a 1,6 partes em peso de L-valina.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a referida formulação de aminoácidos compreende como aminoácidos essenciais 0,6710 partes em peso de L-histidina, 1,3200 partes em peso de L-isoleucina, 2,7600 partes em peso de L-leucina, 1,6800 partes em peso de L-lisina, 0,3334 partes em peso de L-metionina, 1,2000 partes em peso de L-treonina, 0,4800 partes em peso de L-triptofano, 1,2000 partes em peso de L- valina, 0,9600 partes em peso de L-arginina e 2,400 partes em peso de L-tirosina.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende como aminoácidos essenciais 0,6710 g de L-histidina, 1,3200 g de L-isoleucina, 2,7600 g de L-leucina, 1,6800 g de L-lisina, 0,3334 g de L-metionina, 1,2000 g de L-treonina, 0,4800 g de L-triptofano, 1,2000 g de L-valina, 0,9600 g de L-arginina e 2,400 g de L-tirosina produz: a) um perfil farmacocinético de aminoácidos essenciais substancialmente como representado na figura 2; e/ou b) um Cmax de aminoácidos essenciais menor que 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, ou 1800 µM.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a referida formulação compreende como aminoácidos neutros largos 0,5 a 0,85 partes em peso de L-histidina, 1,0 a 1,65 partes em peso de L-isoleucina, 2,25 a 3,25 partes em peso de L-leucina, 0,23 a 0,43 partes em peso de L-metionina, 0,9 a 1,6 partes em peso de L-treonina, 0,35 para 0,65 partes em peso de L-triptofano, 2,0 a 3,0 partes em peso de L-tirosina e 0,9 a 1,6 partes em peso de L-valina.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a referida formulação compreende aminoácidos neutros grandes 0,6710 partes em peso de L-histidina, 1,3200 partes em peso de L-isoleucina, 2,7600 partes em peso de L-leucina, 0,3334 partes em peso de L- metionina, 1,200 partes em peso de L-treonina, 0,4800 partes em peso de L- triptofano, 1,200 partes em peso de L-valina e 2,400 partes em peso de L-tirosina.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que uma formulação compreendendo aminoácidos neutros grandes 0,6710 g de L-histidina, 1,3200 g de L-isoleucina, 2,7600 g de L- leucina, 0,3334 g de L-metionina, 1,200 g de L-treonina, 0,4800 g de L-triptofano, 1,200 g de L-valina e 2,400 g de L-tirosina produz: a) um perfil farmacocinético de aminoácidos neutros grandes substancialmente como representado na figura 4; e/ou b) um Cmax de aminoácidos neutros grandes menor que 1700, 1600, 1500, 1400 ou 1300 µM.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a referida formulação de aminoácidos compreende como aminoácidos de cadeia ramificada 1,0 a 1,65 partes em peso de L-isoleucina, 2,25 a 3,25 partes em peso de L-leucina e 0,9 a 1,6 partes em peso de L-valina.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a referida formulação de aminoácidos compreende como aminoácidos de cadeia ramificada 1,200 partes em peso de L-valina, 2,7600 partes em peso de L-leucina e 1,3200 partes em peso de L-isoleucina.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que uma formulação compreendendo como aminoácidos de cadeia ramificada 1,200 g de L-valina, 2,7600 g de L-leucina e 1,3200 g de L-isoleucina produz: a) um perfil farmacocinético de aminoácidos de cadeia ramificada substancialmente como representado na figura 5; e/ou b) um Cmax de aminoácidos de cadeia ramificada menor que 1100, 1000, 900, 800 ou 700 µM.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a referida quantidade terapeuticamente eficaz compreende de 0,8 a 1,35 g/kg/dia de aminoácidos de liberação modificada.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende um, todos ou qualquer combinação de aminoácidos selecionados dentre L-alanina, L-arginina, ácido L- aspártico, L-cistina, L-glutamina, L-glicina, L- histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-
lisina, L-metionina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L- triptofano, L-tirosina e L-valina.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende um, todos ou qualquer combinação de aminoácidos essenciais selecionados dentre L-histidina, L- isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-treonina, L-triptofano, L-valina, L- arginina e L-tirosina.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende um, todos ou qualquer combinação de aminoácidos neutros grandes selecionados dentre L-isoleucina, L- leucina, L-metionina, L-treonina, L-triptofano, L-valina, L-tirosina e L-histidina.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende um, todas ou qualquer combinação de aminoácidos de cadeia ramificada selecionados dentre L-valina, L- leucina e L-isoleucina.
36. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que os aminoácidos de liberação modificada serem partículas revestidos de 5% em peso a 25% em peso de um ou mais excipientes modificadores de liberação com base no peso dos aminoácidos, em que as partículas compreendem uma pluralidade de aminoácidos de liberação modificada.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que os aminoácidos de liberação modificada estão presentes em partículas compreendendo um aglutinante selecionado dentre polivinilpirrolidona, amido, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, solução de sacarose, solução de dextrose, goma de guar, goma de xantano, acácia, tragacanto, goma de alfarroba e alginato de sódio, ou um sal de ácido algínico.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que os aminoácidos de liberação modificada estão presentes em partículas compreendendo um aglutinante selecionado dentre alginato de sódio ou um sal de ácido algínico.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que os aminoácidos de liberação modificada estão presentes em partículas compreendendo um revestimento de liberação de modificada compreendendo etilcelulose, dibehenato de glicerila, acetato de celulose, copolímeros de acetato de vinilo/cloreto de vinila, copolímeros de acrilato/metacrilato, óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulose, carragenina, ácido algínico e seus sais, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, goma de karaya, goma de acácia, goma de tragacanto, goma de alfarroba, goma de guar, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, cera de abelha, cera de carnaúba, álcool cetílico, óleos vegetais hidrogenados, álcool estearílico, copolímeros de ácido acrílico, alginato de sódio, carragenana, ácido algínico, pectina, carboximetilcelulose de sódio ou uma combinação destes.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que os aminoácidos de liberação modificada estão presentes em partículas compreendendo um revestimento de liberação modificada compreendendo etilcelulose ou uma combinação de etilcelulose e dibeenato de digliceril.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que os aminoácidos de liberação modificada estão presentes em partículas compreendendo: a) um aglutinante selecionado dentre alginato de sódio ou um sal de ácido algínico; e b) um revestimento de liberação modificada compreendendo etilcelulose ou uma combinação de etilcelulose e dibeenato de digliceril.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente tirosina não revestida por um revestimento de liberação modificada.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente um ou mais ingredientes adicionais selecionados do grupo que consiste em:
a) vitaminas, minerais e carboidratos; ou b) colina, inositol, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, vitamina C, tiamina, riboflavina, niacina, vitamina B6, folato, vitamina B12, biotina, ácido pantotênico, potássio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, selênio, cromo, molibdênio, iodo, sódio, enxofre, fósforo, ácido docosahexaenóico, ácido eicosapentaenóico, ácido araquidônico e luteína e seus sais, quelatos, ésteres e outros derivados.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente: a) um agente de volume selecionado entre lactose, sacarose, dextrose, sorbitol, frutose e celulose em pó; b) um agente desintegrante selecionado dentre celulose microcristalina, amidos, crospovidona, glicolato de amido sódico e croscarmelose sódica; c) um deslizante ou lubrificante selecionado dentre talco, amido de milho, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, óleo de semente de algodão hidrogenado, talco, ceras, álcool cetílico, estearato de glicerila, palmitato de glicerila, behenato de glicerila, óleos vegetais hidrogenados e álcool estearílico; d) um agente de mascaramento de sabor selecionado dentre éteres hidroxipropílicos de celulose (HPC); éteres hidroxipropílicos pouco substituídos (L- HPC); éteres de hidroxipropilmetil de celulose (HPMC); polímeros de metilcelulose; etilceluloses (EC) e suas misturas; Álcool Polivinílico (PVA); hidroxietilceluloses; carboximetilceluloses e sais de carboximetilceluloses (CMC); copolímeros de álcool polivinílico e polietilenoglicol; monoglicerídeos, triglicerídeos, polietilenoglicóis, amido alimentar modificado, polímeros acrílicos e misturas de polímeros acrílicos com éteres de celulose; ftalato de acetato de celulose; sepifilmas tais como misturas de HPMC e ácido esteárico, ciclodextrinas e misturas destes; e e) um agente flavorizante selecionado dentre xarope de acácia,
acessulfame K, alitame, anis, maçã, aspartame, banana, creme bávaro, bagas, groselha preta, doce de manteiga, citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, chiclete, cítricos, suco de cítricos, creme cítrico, algodão doce, cacau, cola, cereja fresca, cítrico fresco, ciclamato, cilamato, dextrose, eucalipto, eugenol, frutose, suco de frutas, gengibre, glicirretina, xarope de glicirriza (alcaçuz), uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, glifosinato de monoamônio, maltol, manitol, ácer, marshmallow, mentol, creme de menta, baga mista, neohesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã, creme de hortelã, framboesa, cerveja de raiz, rum, sacarina, safrol, sorbitol, hortelã, creme de hortelã, morango, creme de morango, estévia, sucralose, sacarose, sacarina de sódio, sacarina, aspartame, neotame, acessulfame de potássio, manitol, xilitol, sucralose, sorbitol, creme suíço, tagatose, tangerina, taumatina, tutti fruitti, baunilha, nogueira, melancia, cereja silvestre, gualtéria, xilitol ou uma combinação dos mesmos.
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a formulação está sob a forma de um comprimido, uma pílula, uma cápsula de gelatina mole ou dura, um pó, um granulado, uma microesfera, uma pastilha, um sachê de pós ou granulados ou microesferas embalados, um elixir, uma suspensão, uma emulsão, um comprimido mastigável ou um xarope.
46. Formulação de aminoácidos, caracterizada pelo fato de que compreende partículas granuladas de tirosina e ácido algínico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, não revestido por um revestimento de liberação modificada.
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