KR20090009722A - 안정화된 항산화제-함유 입자, 이의 제조방법, 및 이를포함하는 조성물 - Google Patents

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권정애
김좌진
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Abstract

본 발명은 항산화제를 포함하는 코어; 상기 코어 상에 고분자가 코팅되어 형성된 고분자-코팅층; 및 상기 고분자-코팅층 상에 무기 실리카가 코팅되어 형성된 무기물-코팅층을 포함하는, 안정화된 항산화제-함유 입자 및 이의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 항산화제-함유 입자를 포함하는 약학 조성물 또는 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 항산화제-함유 입자는 1층 이상의 고분자-코팅층 및 무기물-코팅층을 포함함으로써, 수성 매질에서의 안정성을 효과적으로 증가시킬 수 있다. 따라서, 상기 항산화제-함유 입자를 수성 조성물에 장시간 동안 보존하더라도 온도, 광선, 산소 및 물 등 환경에 의한 변성을 최소화할 수 있으므로, 의약 조성물 및 화장료 조성물에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

안정화된 항산화제-함유 입자, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 조성물{Stabilized antioxidant-containing particles, process for preparing the same, and composition comprising the same}
본 발명은 안정화된 항산화제-함유 입자, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물 또는 화장료 조성물에 관한 것이다.
의약 조성물 및/또는 화장료 조성물은 다양한 항산화제를 포함한다. 상기 항산화제로는 α-리포산, 코엔자임 Q10, α-토코페롤, 레티놀, 글루타치온, 아스코르브산, 부틸화 히드록시 톨루엔(butylated hydroxy toluene), 제니스테인(genistein), 큐세틴, 프로필 갈레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트, 갈로카테킨 갈레이트, 실리빈, 디오스메틴, 캠퍼롤, 에피카테킨, 갈란긴 등의 다양한 화합물이 알려져 있다.
예를 들어, 글루타티온 포유류와 식물조직의 호흡에 중요한 역할을 하며, 여러 신진대사 반응과정 중에 발생하는 유해한 부산물인 과산화수소를 물로 환원시켜서 적혈구를 보호하고, 다양한 효소들의 보조인자로 작용하여 면역세포의 재생에 관여한다. 노인에 있어서, 글루타티온을 하루에 75 mg씩 섭취할 경우, 면역세포의 활동성이 크게 증가한다고 보고된 바 있다. 코엔자임 Q10은 미토콘드리아가 에너지를 만드는 것을 도와주는 보조효소로서, 항바이러스, 항균, 항암 활성을 비롯한 다양한 약리 작용이 보고된 바 있다. 또한, 토코페롤은 혈액 내 산소의 증가를 돕고 혈액의 순환을 개선하며, 동맥경화를 막아 혈관의 탄력을 유지시켜주고 혈액의 응고를 막아주므로 심혈관질환 등의 질환의 예방 및 치료 활성이 보고된 바 있다.
한편, 항산화제는 단독으로 존재할 경우, 안정성 특시 수성 매질에서의 안정성이 낮아 쉽게 변성(예를 들어, 환원)되는 문제가 있고, 항산화제에 따라서는 역한 냄새의 발생 즉, 변취 문제가 발생한다.
예를 들어, 인체의 면역 기능을 높여주고, 혈당을 저하시키며, 식욕을 억제하는 등의 다양한 약리효과를 갖는 것으로 알려져 있는 α-리포산의 경우, 쉽게 환원되어 디히드로리포산이 생성됨으로써, 역한 냄새가 발생하는 문제가 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 리포좀을 이용하여 캡슐화하는 것이 제시된 바 있으나, 과량의 α-리포산을 캡슐화하는 것이 매우 곤란한 문제가 있다.
또한, 대표적인 항산화제로 알려져 있는 아스코르브산의 경우, Y-락톤과 유사한 구조를 가짐으로써 공기, 특히 산소와 열, 빛 등의 외부환경에 민감하게 반응하여 쉽게 분해되는 문제점을 가지고 있다. 아스코르브산의 안정성 문제를 해결하기 위한 방안으로서, 산화방지제를 첨가하거나, 다중 유화물 중에 안정화시키는 방법, 수중 유형의 유화물에 안정화시키는 방법, 황산아연과 L-티로신을 함께 사용하여 아스코르브산의 산화를 억제하는 방법 등이 제시된 바 있다(미국특허 제4,938,969호, 유럽특허공개 제533,667 B1호 등). 이외에도, 아스코르브산의 안정성 을 향상시키기 위하여, 소듐 아스코르빌포스페이트(Sodium ascorbylphosphate), 마그네슘 아스코르빌 포스페이트(Magnesium ascorbyl phosphate), 칼슘 아스코르빌포스페이트(Calsium ascorbylphosphate), 아스코르브산 폴리펩티드(Ascorbic acid polypeptide), 에틸 아스코르빌 에테르(Ethyl ascorbyl ether), 아스코르빌 디팔미테이트(Ascorbyl dipalmitate), 아스코르빌 팔미테이트 (Ascorbyl palmitate), 아스코르빌 글루코사이드(Ascorbyl glucoside), 아스코르빌 에틸실라놀 펙티네이트(Ascorbyl ethylsilanol pectinate) 등의 유도체로 변형시킨 예가 보고된 바 있다.
본 발명자들은 α-리포산, 글루타치온, 아스코르브산 등을 비롯한 다양한 항산화제의 안정성 특히 수성 매질에서의 안정성을 증가시킬 수 있는 제제학적인 방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 항산화제를 고분자로 코팅하여 1층 이상의 고분자-코팅층을 형성시키고, 다시 무기 실리카를 코팅하여 무기물-코팅층을 형성시켰을 때, 얻어지는 항산화제-함유 입자 내에 함유된 항산제의 안정성, 특히 수성 매질에서의 안정성이 현저히 증가한다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 1층 이상의 고분자-코팅층 및 무기물-코팅층을 형성시킨 안정성이 증가된 항산화제-함유 입자를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 항산화제-함유 입자의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 항산화제-함유 입자를 포함하는 약학 조성물 또는 화장료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 항산화제를 포함하는 코어; 상기 코어 상에 고분자가 코팅되어 형성된 고분자-코팅층; 및 상기 고분자-코팅층 상에 무기 실리카가 코팅되어 형성된 무기물-코팅층을 포함하는, 안정화된 항산화제-함유 입자가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 항산화제 및 고분자를 유기용매에 용해시 켜 입자-형성 용액을 제조하고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 입자 상에 무기 실리카를 코팅하는 단계를 포함하는 안정화된 항산화제-함유 입자의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 상기 항산화제-함유 입자 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 상기 항산화제-함유 입자를 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 항산화제-함유 입자는 1층 이상의 고분자-코팅층 및 무기물-코팅층을 포함함으로써, 수성 매질에서의 안정성을 효과적으로 증가시킬 수 있다. 따라서, 상기 항산화제-함유 입자를 수성 조성물에 장시간 동안 보존하더라도 온도, 광선, 산소 및 물 등 환경에 의한 변성을 최소화할 수 있으므로, 의약 조성물 및 화장료 조성물에 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명은 항산화제를 포함하는 코어; 상기 코어 상에 고분자가 코팅되어 형성된 고분자-코팅층; 및 상기 고분자-코팅층 상에 무기 실리카가 코팅되어 형성된 무기물-코팅층을 포함하는, 안정화된 항산화제-함유 입자를 제공한다.
본 발명에 따른 항산화제-함유 입자에 있어서, 상기 고분자-코팅층은 2 층 이상의 다층 구조를 가질 수 있다. 즉, 상기 고분자-코팅층은 2 종 이상의 고분자가 2회 이상 코팅되어 형성된 2 층 이상의 다층 형태를 가질 수 있다. 또한, 활성 성분인 항산화제가 상기 코어뿐만 아니라, 상기한 다층 구조의 고분자-코팅층 중의 하나 이상의 층에 추가로 포함될 수 있다.
상기 항산화제는 항산화 활성을 갖는 모든 화합물, 유도체, 및 이들의 염을 포함하며, 예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 아스코르빌 포스페이트, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 아스코르브산-2-글리코사이드, 아스코빌 팔미테이트, 아스코빌 스테아레이트, α-리포산, 글루타치온, 코엔자임 Q10, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 레티놀, 레티놀 팔미테이트, 부틸화 히드록시 톨루엔(butylated hydroxy toluene), 제니스테인(genistein), 큐세틴, 프로필 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 갈로카테킨 갈레이트, 실리빈, 디오스메틴, 캠퍼롤, 에피카테킨, 갈란긴, 인돌산, γ-리놀렌산, 리놀레익산, 클로로제닉산, 토코트리에놀, 아스타산틴 등을 포함한다. 바람직하게는 상기 항산화제는 아스코르브산, 소듐 아스코르빌 포스페이트, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 아스코르브산-2-글리코사이드, 클로로제닉산, 에피갈로카테킨 갈레이트, 인돌산, 또는 α-리포산일 수 있다.
본 발명의 항산화제-함유 입자에 있어서, 상기 코어는 아황산나트륨, 알긴산, 아스코르빈산, 라이신, 트립토판, 타이로신, 시스틴, 시스테인, 티오우레아, 티오 우레실, 알파 리포산, 티오 글리세린, 및 판테틴으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 안정화제를 더 포함할 수 있으며, 바람직하게는 안정화제로서 시스테인을 포함할 수 있다. 상기 안정화제는 항산화제의 상태 변화나 화학 변화를 방지하며, 예를 들어 열 빛 미생물 화학 시약 따위의 작용을 느리게 하거나, 콜로이드 용액에서 입자가 침전하는 것을 방지해 주는 역할을 한다. 상기 안정화제의 함량은 항산화제 100 중량부에 대하여 0.1 내지 50 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 20 중량부의 범위일 수 있다. 상기 안정화제의 함량이 0.1 중량부 미만이면 안정화 효과를 원하는 만큼 얻을 수 없을 수 있고, 50 중량부를 초과하면 항산화제의 상대적인 함량이 지나치게 낮아질 수 있다.
본 발명의 항산화제-함유 입자의 고분자-코팅층 형성에 사용되는 고분자는 체내에서 분해되는 고분자로서, 1,000 내지 1,000,000, 바람직하게는 2,000 내지 500,000의 수평균 분자량을 갖는 고분자일 수 있으며, 층 형성시에 바인더의 역할도 수행한다. 상기 고분자로는 폴리에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 키토산, 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로즈, 전분, 산화 전분, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리락틱산, 폴리글리콜릭산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체, 폴리에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 실리콘 폴리머, 폴리스티렌(말단기가 카르복실산기, 수산기, 및 아민기 중 하나 이상으로 치환된 것을 포함), 스티렌-아크릴레이트 공중합체, 스티렌-아크릴레이트-아크릴산 공중합체, 스티렌-말레인산 공중합체, 폴리우레탄, 폴리아크릴우레탄, 폴리이소시아네이트, 폴리글리시딜 에테르, 멀티왁스, 카나우바 왁스, 비즈왁스 등을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에스테르, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 또는 실리콘 폴리머를 사용할 수도 있다.
상기 고분자의 함량은 상기 항산화제 100 중량부에 대하여 1 내지 1,000 중 량부의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 800 중량부, 더욱 바람직하게는 50 내지 200 중량부의 범위일 수 있다. 상기 고분자의 함량이 1 중량부 미만이면 항산화제를 부착시키는 힘이 적을 뿐 아니라 완전한 층을 형성하기 곤란할 수 있으며, 1,000 중량부를 초과하면 항산화제의 상대적인 함량이 낮아질 수 있다.
상기한 바와 같이, 상기 고분자-코팅층은 2층 이상(예를 들어 2 내지 10개)의 다층 구조를 가질 수 있다. 상기와 같이 다층 구조를 형성시킴으로써, 항산화제의 열 및 빛에 대한 안정성을 더욱 증진시킬 수 있다. 상기 다층 구조를 형성하는 각각의 고분자는 서로 동일하거나 상이할 수도 있다. 상이한 고분자로 다층 구조를 형성시킬 경우, 각각의 고분자의 특성, 예를 들어 열과 빛에 대한 안정성, 공기 투과도, 및 산화 안정성 등을 조합할 수 있으므로, 주성분(즉, 항산화제)의 특성에 맞도록 얻어지는 입자 구조를 설계할 수 있다. 또한, 상기 고분자-코팅층은 2층 이상(예를 들어 2 내지 10개)의 다층 구조를 가질 경우, 각각의 층 모두 또는 일부에 항산화제 및/또는 안정화제를 추가로 함유시킬 수도 있다. 또한, 상기 다층 구조를 이루는 각각의 고분자는 우레탄, 에폭시, 아마이드, 및 이미드 결합 중 1개 이상의 가교 결합이 도입된 고분자일 수도 있다. 상기 가교 결합의 도입을 통하여 해당 고분자-코팅층의 강도 및 밀도를 증진시키게 되면, 수분, 폴리올 등의 용매 등의 외부 인자에 의한 영향을 줄일 수 있으므로, 더욱 높은 안정성을 기대할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 항산화제-함유 입자는 상기 고분자-코팅층이 상기 코어 상에 형성된 제1 고분자 코팅층 및 상기 제1 고분자-코팅층 상에 형성된 제2 고분자-코팅층으로 이루어지고; 상기 제1 고분자-코팅층은 폴리카프로 락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에스테르를 포함하고; 상기 제2 고분자-코팅층은 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하는 입자일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 항산화제-함유 입자는 상기 고분자-코팅층이 상기 코어 상에 형성된 제1 고분자 코팅층, 상기 제1 고분자-코팅층 상에 형성된 제2 고분자-코팅층, 및 상기 제2 고분자-코팅층 상에 형성된 제3 고분자-코팅층으로 이루어지고; 상기 제1 고분자-코팅층은 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에스테르를 포함하고; 상기 제2 고분자-코팅층은 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하고; 상기 제3 고분자-코팅층은 항산화제 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하는 입자일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 항산화제-함유 입자는 상기 고분자-코팅층이 상기 코어 상에 형성된 제1 고분자 코팅층, 상기 제1 고분자-코팅층 상에 형성된 제2 고분자-코팅층, 상기 제2 고분자-코팅층 상에 형성된 제3 고분자-코팅층, 및 상기 제3 고분자-코팅층 상에 형성된 제4 고분자-코팅층으로 이루어지고; 상기 제1 고분자-코팅층은 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에스테르를 포함하고; 상기 제2 고분자-코팅층은 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하고; 상기 제3 고분자-코팅층은 항산화제 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하고; 상기 제4 고분자-코팅층은 실리콘 폴리머를 포함하는 입자일 수 있다.
또한, 상기 고분자-코팅층은 의약품 또는 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 안료를 추가로 포함할 수 있다. 상기 안료는 시안 안료, 마젠타 안료, 옐로우 안료, 블랙 안료, 백색 안료 등을 포함하며, 색상, 채도, 명도, 내후성, 투명도, 항산화제와의 친화성 등을 고려하여 적절하게 선택될 수 있다. 상기 옐로우 안료는 P.Y 155, P.Y 180 등, 마젠타 안료는 P.R. 57:1, P.R. 184, P.R 122 등, 시안 안료는 P.B 15:3 등일 수 있으며, 이외에도 P.Y 17, P.Y. 97, P.Y. 174, P.Y 139, P.O. 34 등의 옐로우 칼라와 P.R. 146, P.V. 19 등의 마젠타 톤의 칼라안료, 그리고 P.V. 23, P.V. 19, P.G.7 등의 안료와 P.B. 15:4 등을 사용할 수 있다. 또한, 블랙 안료는 SB4, SB7, SB9 등일 수 있으며, 백색 안료는 티탄 산화물을 사용하여 얻어진 것을 사용할 수 있다. 상기 안료의 함량은 색상, 명도 등을 고려하여 적절한 범위로 선택될 수 있다.
본 발명의 항산화제-함유 입자는 최외곽층에 무기 실리카가 코팅된 무기물-코팅층을 포함한다. 상기 무기물-코팅층은 항산화제의 안정성을 높이는 기능뿐만 아니라 얻어지는 입자의 유동성을 향상시키는 기능도 수행한다. 따라서, 본 발명에 따라 얻어지는 항산화제-함유 입자는 크림이나 에센스 중에서 분산이 용이하므로, 화장료 조성물에 유용하게 적용될 수 있다.
상기 무기 실리카의 함량은 항산화제 100 중량부에 대하여 1 내지 50 중량부, 바람직하게는 5 내지 30 중량부의 범위일 수 있다. 상기 무기 실리카의 함량이 1 중량부 미만인 경우 얻어진 입자의 유동성이 낮아질 수 있고, 50 중량부를 초과할 경우에는 잉여 실리카에 의해 균일한 안정화 분포를 나타내지 않을 수 있다.
상기와 같은 본 발명의 항산화제-함유 입자는 0.01 내지 1,000 ㎛, 바람직하게는 0.1 내지 500㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 200㎛의 평균 입자경을 가질 수 있다. 본 발명의 항산화제-함유 입자는 DSC(differential Scanning Calorimeter)로 측정할 때 유리전이온도가 45 내지 85 ℃사이에서 1개 이상이 발견될 수 있으며, 사용된 고분자의 수에 따라 다수의 유리전이온도가 발견될 수 있다.
본 발명은 (a) 항산화제 및 고분자를 유기용매에 용해시켜 입자-형성 용액을 제조하고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 입자 상에 무기 실리카를 코팅하는 단계를 포함하는 안정화된 항산화제-함유 입자의 제조방법을 제공한다.
상기한 바와 같이, 상기 고분자-코팅층은 2 종 이상의 고분자가 2회 이상 코팅되어 형성된 2 층 이상의 다층 형태를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 단계(a)를 수행한 후 단계(b)를 수행하기 전에, 전단계에서 얻어진 입자, 고분자, 및 선택적으로 항산화제를 유기용매에 용해시키고 분무-건조하는 단계를 1 회 이상 수행하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 (a) 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자 및 항산화제를 유기용매에 용해시켜 입자-형성 용액을 제조하고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; (a') 단계(a)에서 얻어진 입자 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 유기용매에 용해시키고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; 및 (b) 단계(a')에서 얻어진 입자 상에 무기 실리카를 코팅하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 (a) 폴리카프로락톤, 젤 라틴, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자 및 항산화제를 유기용매에 용해시켜 입자-형성 용액을 제조하고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; (a') 단계(a)에서 얻어진 입자 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 유기용매에 용해시키고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; (a'') 단계(a')에서 얻어진 입자, 항산화제 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 유기용매에 용해시키고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; 및 (b) 단계(a'')에서 얻어진 입자 상에 무기 실리카를 코팅하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 (a) 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자 및 항산화제를 유기용매에 용해시켜 입자-형성 용액을 제조하고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; (a') 단계(a)에서 얻어진 입자 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 유기용매에 용해시키고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; (a'') 단계(a')에서 얻어진 입자, 항산화제 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 유기용매에 용해시키고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; (a''') 단계(a'')에서 얻어진 입자 및 실리콘 폴리머를 유기용매에 용해시키고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; 및 (b) 단계(a''')에서 얻어진 입자 상에 무기 실리카를 코팅하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 항산화제, 고분자, 안료, 및 무기 실리카의 종류 및 함량은 상기에서 언급한 바와 같다. 또한, 본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 상기 입자-형성 용액은 아황산나트륨, 알긴산, 아스코르빈산, 라이신, 트립토판, 타이로신, 시스틴, 시스테인, 티오우레아, 티오 우레실, 알파 리포산, 티오 글리세린, 및 판테틴으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 안정화제, 더욱 바람직하게는 시스테인을 더 포함할 수 있으며, 상기 안정화제의 함량은 항산화제 100 중량부에 대하여 0.1 내지 50 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 20 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 휘발가능하다면 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 및 자일렌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 아세톤을 사용할 수 있다. 상기 고분자가 극성을 가지는 경우에는 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 극성용매들을 사용할 수 있으며, 실리콘이나 아크릴 계열의 비극성 고분자의 경우에는 비극성 용매를 사용할 수 있다. 또한, 고분자층이 다층 구조를 가지도록 제조하는 경우, 제2 층 이상의 층을 형성하기 위하여 사용하는 용매는 전 단계에서 제조된 입자 형성시 사용된 고분자를 용해시키지 않는 용매를 사용하여야 하며, 이는 고분자의 종류를 감안하여 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
상기 유기용매의 사용량은 고분자, 항산화제 등의 성분을 용해시킬 수 있는 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 항산화제 100 중량부에 대하여 100 내지 10,000 중량부, 바람직하게는 150 내지 5,000 중량부, 더욱 바람직하게는 200 내지 2,000 중량부의 범위로 사용될 수 있다. 유기용매의 사용량이 100 중량부 미만일 경우 점도가 너무 높아 입자 생성이 곤란할 수 있으며, 10,000 중량부를 초과할 경우 용매의 함량이 높아 이를 처리하는 비용이 높아질 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 상기 입자-형성 용액은 25 ℃에서 1 내지 1,000 cPs, 바람직하게는 1 내지 800 cPs, 더욱 바람직하기에는 1 내지 100 cPs의 점도를 갖는 것이 바람직하다. 점도가 1 cPs 미만인 경우 분무-건조 과정을 장시간 동안 수행하여야 하므로 경제성이 떨어지며, 점도가 1,000 cPs를 초과할 경우에는 분무-건조시 노즐이 막힐 염려가 있다.
단계(a)의 상기 분무-건조는 상기 입자-형성 용액을 노즐을 통해 분사하면서 고온 고압의 공기로 용매를 건조함으로써 항산화제를 함유하는 코어 상에 코팅층을 형성시킨다. 상기 분사압력은 1.5 내지 50 kg/cm2의 범위일 수 있으며, 상기 건조는 60 내지 150 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 분무-건조에 의해, 입자-형성 용액 중의 용매가 휘발되고, 남은 고형분은 공기와의 계면장력에 의해 통상 구형을 가지게 된다. 또한, 상기 분무-건조시, 두 개 이상의 이유체(異流體) 노즐을 분무-건조기에 장착하고 이을 통하여 공용매(또는 비용매)를 함께 분사하여 건조할 경우, 얻어지는 입자의 모양을 비구형으로 제조할 수도 있다. 상기 공용매(또는 비용매)는 사용된 고분자에 대한 용해도가 0.001 내지 0.01 vol/vol% 로 낮고, 휘발성 있는 유기용매를 사용할 수 있으며, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 등을 사용할 수 있다.
무기 실리카를 코팅하는 단계[즉, 단계(b)]는 전단계에서 얻어진 고분자-코팅층이 형성된 입자와 무기 실리카를 혼합한 후, 고속 교반함으로써 수행할 수 있다. 상기 무기 실리카의 함량은 항산화제 100 중량부에 대하여 1 내지 50 중량부, 바람직하게는 5 내지 30 중량부의 범위일 수 있다.
상기와 같이 제조된 본 발명에 따른 안정화된 항산화제-함유 입자 중 다층 구조를 갖는 입자의 구조를 모식도로 나타내면, 도 1 내지 3과 같다. 도 1은 제1 고분자-코팅층만이 항산화제를 포함하고 제2 고분자-코팅층 및 제3 고분자-코팅층은 항산화제를 포함하지 않도록 형성되고, 상기 제3 고분자-코팅층 상에 무기 실리카가 코팅된 무기물-코팅층을 포함하는 입자 구조를 나타낸다. 도 2는 제1 고분자-코팅층, 제2 고분자-코팅층 및 제3 고분자-코팅층 전부가 생리활성 물질을 포함하도록 형성되고, 상기 제3 고분자-코팅층 상에 무기 실리카가 코팅된 무기물-코팅층을 포함하는 입자 구조를 나타낸다. 도 3은 도 2에 나타낸 입자에 있어서, 제3 고분자-코팅층에 안료를 추가로 포함하는 입자 구조를 나타낸다.
본 발명은 상기한 항산화제-함유 입자 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형 및 외용제의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀 룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물에 함유되는 항산화제-함유 입자의 투여량은 항산화제의 종류, 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 경우에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 항산화제-함유 입자은 1일 1 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 약학 조성물은 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 정맥, 근육, 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 항산화제-함유 입자를 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공한다. 상기 화장료 조성물은 상기 항산화제-함유 입자를 사용하여 통상의 화장료 제조방법에 따라, 다양한 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화장료 조성물은 상기 항산화제-함유 입자를 함유하는 향장 제품, 샴푸, 헤어로션, 헤어크림, 헤어 젤, 파운데이션, 아이섀도우, 블러셔, 네일에나멜, 아이라이너, 마스카라, 립스틱, 팬시파우더 등의 형태로 제조될 수 있으며, 이는 통상의 클렌징액, 수렴액 및 보습액으로 희석하여 사용될 수 있다. 또한, 상기 화장료 조성물은 화장료 조성물 분야에서 통상적으로 사용되는 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료, 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
제조예 1-1.
디클로로메탄 10 L에 중량평균분자량 약 10,000의 폴리카프로락톤 400 g, 시스테인 160g, 중량평균분자량 약 15,000의 젤라틴 160 g, 및 아스코르브산 1.6 kg을 용해시켰다. 얻어진 용액을 60 ℃에서 2 kg/cm2 의 압력으로 노즐을 통하여 분무-건조하였다. 얻어진 입자를 45 ℃의 오븐에서 건조하여 폴리카프로락톤으로 코팅된 입자(아스코르브산 함량: 69%)를 90% 수율로 얻었다. 얻어진 입자를 현미경으로 관찰한 결과, 평균 입자경이 약 15㎛ 인 비구형 형태를 나타내었다.
제조예 1-2.
폴리카프로락톤 대신 중량평균분자량 약 12,000의 폴리비닐피롤리돈 400 g을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1-1과 동일한 방법으로 폴리비닐피롤리돈이 코팅된 입자(아스코르브산 함량: 69%)를 93% 수율로 얻었다. 얻어진 입자를 현미경으로 관 찰한 결과, 평균 입자경이 약 10㎛ 인 비구형 형태를 나타내었다.
제조예 1-3.
아스코르브산 대신 소듐 아스코빌 포스페이트 400 g을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1-1과 동일한 방법으로 폴리카프로락톤으로 코팅된 입자(평균입자경: 약 20㎛)를 얻었다.
제조예 1-4.
아스코르브산 대신 마그네슘 아스코빌 포스페이트 400 g을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1-1과 동일한 방법으로 폴리카프로락톤으로 코팅된 입자(평균입자경: 약 20㎛)를 얻었다.
제조예 1-5.
아스코르브산 대신 아스코르브산-2-글리코사이드 400 g을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1-1과 동일한 방법으로 폴리카프로락톤으로 코팅된 입자(평균입자경: 약 20㎛)를 얻었다.
제조예 1-6.
아스코르브산 대신 클로로제닉산 400 g을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1-1과 동일한 방법으로 폴리카프로락톤으로 코팅된 입자(평균입자경: 약 20㎛)를 얻었다.
제조예 1-7.
아스코르브산 대신 에피갈로카테킨 갈레이트 400 g을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1-1과 동일한 방법으로 폴리카프로락톤으로 코팅된 입자(평균입자경: 약 10㎛)를 얻었다.
제조예 1-8.
아스코르브산 대신 인돌산 400 g을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1-1과 동일한 방법으로 폴리카프로락톤으로 코팅된 입자(평균입자경: 약 10㎛)를 얻었다.
제조예 1-9.
아스코르브산 대신 α-리포산 400 g을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1-1과 동일한 방법으로 폴리카프로락톤으로 코팅된 입자(평균입자경: 약 10㎛)를 얻었다.
실시예 1-1 내지 1-9
제조예 1-1 내지 1-9에서 얻어진 입자 및 무기 실리카를 10 : 1의 중량비로 혼합한 후, 고속교반하여 무기 실리카가 균일하게 도포된 입자를 각각 얻었다.
제조예 2-1
아세톤 10 L에 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(Anycoat-p HP55, 삼성정밀화학 주식회사) 1 kg을 완전히 용해한 다음, 제조예 1-1에서 얻은 입자 1 kg을 균일하게 분산시켰다. 얻어진 분산액을 노즐을 통하여 분무-건조하여 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 코팅층이 형성된 입자를 얻었다. 현미경 관찰결과 비구형 이었으며, 평균 입자경은 약 30㎛ 이었다.
제조예 2-2 내지 2-9
제조예 1-1에서 얻은 입자 대신 제조예 1-2 내지 1-9에서 얻어진 입자를 각각 1 kg을 사용한 것을 제외하고는 제조예 2-1과 동일한 방법으로 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 코팅층이 형성된 입자를 얻었다. 현미경 관찰결과 비구형 이었으며, 평균 입자경은 약 30㎛ 이었다.
실시예 2-1 내지 2-9
2개의 고분자-코팅층을 갖는 제조예 2-1 내지 2-9에서 얻어진 입자 및 무기 실리카를 10 : 1의 중량비로 혼합한 후, 고속교반하여 무기 실리카가 균일하게 도포된 입자를 각각 얻었다. 현미경 관찰결과 비구형 이었으며 평균 입자경은 약 50㎛ 이었다.
제조예 3-1 내지 3-9
제조예 2-1 내지 2-9 에서 얻어진 2개의 고분자-코팅층을 갖는 입자를 각각 500 g 씩 5 L의 아세톤에 균일하게 분산한 다음, 에피갈로 카테킨 갈레이트 250 g과 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(Anycoat-p HP55, 삼성정밀화학 주식회사) 250 g를 아세톤 5 L에 완전하게 용해시킨 용액을 혼합하였다. 얻어진 혼합액을 노즐을 통하여 고압 분사하여 분무-건조하여, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 함유하는 층이 추가로 형성된 입자를 얻었다. 현미경 관찰결과 평균입자경은 20 ∼ 30㎛ 이었다.
실시예 3-1 내지 3-9
3개의 고분자-코팅층을 갖는 제조예 3-1 내지 3-9에서 얻어진 입자 및 무기 실리카를 10 : 1의 중량비로 혼합한 후, 고속교반하여 무기 실리카가 균일하게 도포된 입자를 각각 얻었다. 현미경 관찰결과 비구형 이었으며 평균 입자경은 약 50㎛ 이었다.
제조예 4-1 내지 4-9.
제조예 3-1 내지 3-9에서 얻어진 3개의 고분자-코팅층을 갖는 입자를 각각 500 g 씩 5 L의 헥산에 균일하게 분산한 다음, Red 7 칼슘 레이크(Calcium lake) 50 g 및 중량평균분자량 약 3,200의 실리콘 50 g을 완전하게 아세톤 1 L에 용해시킨 용액을 혼합하였다. 얻어진 혼합액을 노즐을 통하여 고압 분사하여 분무-건조하여, Red 7 칼슘 레이크(Calcium lake) 및 실리콘을 함유하는 층이 추가로 형성된 입자를 얻었다. 현미경 관찰결과 평균입자경은 약 30 ∼ 40 ㎛ 이었다.
실시예 4-1 내지 4-9
4개의 고분자-코팅층을 갖는 제조예 4-1 내지 4-9에서 얻어진 입자 및 무기 실리카를 10 : 1의 중량비로 혼합한 후, 고속교반하여 무기 실리카가 균일하게 도포된 입자를 각각 얻었다. 현미경 관찰결과 비구형 이었으며 평균 입자경은 약 50 ∼60㎛ 이었다.
시험예 1. 화학적 안정성
실시예 1-1 내지 1-9, 2-1 내지 2-9, 3-1 내지 3-9, 및 4-1 내지 4-9 에서 제조한 입자를 사용하여 하기 표 1의 조성으로 o/w 크림 베이스를 제조한 다음, 45℃ 온도의 오븐에 투입하여 4주 동안의 잔존함량(역가)을 측정하여 안정성 시험을 수행하였다.
o/w 크림 베이스 중량[g]
스테아린산 모노글리세린 2.5
유동 파라핀 4.0
폴리솔베이트 1.6
스쿠알렌 5.0
카보머 0.1
히알루론산 0.3
라이신 0.3
글린세린 4.0
1,3부틸렌글리콜 3.0
디 히드로 리포산 0.2
코팅된 아스코르브산 입자 10.0
향료 0.001
방부제 0.3
정제수 68.7
총합 100.0
상기 안정성 시험은 각각의 o/w 크림 베이스 중의 항산화제 함량을 고속액체크로마토그래피로 각각 3회 측정하여 평균치를 계산하였다. 상기 고속액체크로마토그래피 조건은 다음과 같다: 컬럼 - ACE 5-C18 (4.6*150mm, 5㎛), 이동상 - 아세토니트릴 및 0.1% 인산 수용액의 혼합액(80:20), 검출기 파장 - UV 224 nm, 유속(Flow rate) - 1 ml/min, 주입량 - 2 ㎕. 비교를 위하여, 제조예 1-1 내지 1-9에서 사용한 항산화제, 즉 아스코르브산, 소듐 아스코빌 포스페이트, 마그네슘 아스코빌 포스페이트, 아스코르브산-2-글리코사이드, 클로로제닉산, 에피갈로카테킨 갈레이트, 인돌산, 및 α-리포산에 대하여 상기와 동일한 방법으로 안정성 시험을 수행하였다. 상기와 같이 수행한 안정성 시험 결과는 다음 표 2a 내지 2e와 같다.
실시예 보관기간 항산화제 함량
이론치 함량 (%) 측정치 함량 (%) 잔존율 (측정치/이론치) (%)
실시예 1-1 0주 5.00 5.00 100.00
1주 5.00 5.00 100.00
2주 5.00 4.98 99.60
3주 5.00 4.96 99.20
4주 5.00 4.91 98.20
실시예 1-2 0주 5.00 4.98 99.60
1주 5.00 4.95 99.00
2주 5.00 4.92 98.40
3주 5.00 4.90 98.00
4주 5.00 4.89 97.80
실시예 1-3 0주 5.00 5.00 100.00
1주 5.00 4.99 99.80
2주 5.00 4.96 99.20
3주 5.00 4.92 98.40
4주 5.00 4.90 98.00
실시예 1-4 0주 5.00 5.01 100.20
1주 5.00 4.98 99.60
2주 5.00 4.96 99.20
3주 5.00 4.95 99.00
4주 5.00 4.93 98.60
실시예 1-5 0주 5.00 4.98 99.60
1주 5.00 4.95 99.00
2주 5.00 4.94 98.80
3주 5.00 4.90 98.00
4주 5.00 4.88 97.60
실시예 1-6 0주 5.00 5.00 100.00
1주 5.00 4.97 99.40
2주 5.00 4.96 99.20
3주 5.00 4.93 98.60
4주 5.00 4.89 97.80
실시예 1-7 0주 5.00 5.02 100.40
1주 5.00 5.00 100.00
2주 5.00 4.97 99.40
3주 5.00 4.97 99.40
4주 5.00 4.95 99.00
실시예 1-8 0주 5.00 5.00 100.00
1주 5.00 4.98 99.60
2주 5.00 4.98 99.60
3주 5.00 4.96 99.20
4주 5.00 4.93 98.60
실시예 1-9 0주 5.00 5.02 100.40
1주 5.00 4.99 99.80
2주 5.00 4.98 99.60
3주 5.00 4.96 99.20
4주 5.00 4.92 98.40
실시예 보관기간 항산화제 함량
이론치 함량 (%) 측정치 함량 (%) 잔존율 (측정치/이론치) (%)
실시예 2-1 0주 5.00 5.02 100.40
1주 5.00 5.00 100.00
2주 5.00 4.97 99.40
3주 5.00 4.96 99.20
4주 5.00 4.93 98.60
실시예 2-2 0주 5.00 5.00 100.00
1주 5.00 4.96 99.20
2주 5.00 4.65 93.00
3주 5.00 4.92 98.40
4주 5.00 4.88 97.60
실시예 2-3 0주 5.00 5.00 100.00
1주 5.00 4.96 99.20
2주 5.00 4.92 98.40
3주 5.00 4.90 98.00
4주 5.00 4.87 97.40
실시예 2-4 0주 5.00 5.03 100.60
1주 5.00 4.99 99.80
2주 5.00 4.95 99.00
3주 5.00 4.91 98.20
4주 5.00 4.89 97.80
실시예 2-5 0주 5.00 5.00 100.00
1주 5.00 4.96 99.20
2주 5.00 4.92 98.40
3주 5.00 4.88 97.60
4주 5.00 4.85 97.00
실시예 2-6 0주 5.00 5.02 100.40
1주 5.00 4.97 99.40
2주 5.00 4.95 99.00
3주 5.00 4.91 98.20
4주 5.00 4.86 97.20
실시예 2-7 0주 5.00 4.99 99.80
1주 5.00 4.95 99.00
2주 5.00 4.89 97.80
3주 5.00 4.86 97.20
4주 5.00 4.83 96.60
실시예 2-8 0주 5.00 5.03 100.60
1주 5.00 5.00 100.00
2주 5.00 4.95 99.00
3주 5.00 4.90 98.00
4주 5.00 4.86 97.20
실시예 2-9 0주 5.00 5.00 100.00
1주 5.00 4.97 99.40
2주 5.00 4.94 98.80
3주 5.00 4.93 98.60
4주 5.00 4.86 97.20
실시예 보관기간 항산화제 함량
이론치 함량 (%) 측정치 함량 (%) 잔존율 (측정치/이론치) (%)
실시예 3-1 0주 5.00 4.99 99.80
1주 5.00 4.95 99.00
2주 5.00 4.89 97.80
3주 5.00 4.86 97.20
4주 5.00 4.83 96.60
실시예 3-2 0주 5.00 5.03 100.60
1주 5.00 4.99 99.80
2주 5.00 4.95 99.00
3주 5.00 4.91 98.20
4주 5.00 4.89 97.80
실시예 3-3 0주 5.00 4.98 99.60
1주 5.00 4.95 99.00
2주 5.00 4.92 98.40
3주 5.00 4.90 98.00
4주 5.00 4.89 97.80
실시예 3-4 0주 5.00 5.0 100.00
1주 5.00 4.98 99.60
2주 5.00 4.98 99.60
3주 5.00 4.96 99.20
4주 5.00 4.93 98.60
실시예 3-5 0주 5.0 5.00 100.00
1주 5.00 4.96 99.20
2주 5.00 4.92 98.40
3주 5.00 4.90 98.00
4주 5.00 4.87 97.40
실시예 3-6 0주 5.00 4.99 99.80
1주 5.00 4.95 99.00
2주 5.00 4.91 98.20
3주 5.00 4.87 97.40
4주 5.00 4.85 97.00
실시예 3-7 0주 5.00 5.04 100.80
1주 5.00 5.01 100.20
2주 5.00 4.95 99.00
3주 5.00 4.90 98.00
4주 5.00 4.87 97.40
실시예 3-8 0주 5.00 5.01 100.20
1주 5.00 4.98 99.60
2주 5.00 4.95 99.00
3주 5.00 4.91 98.20
4주 5.00 4.86 97.20
실시예 3-9 0주 5.00 5.0 100.00
1주 5.00 4.97 99.40
2주 5.00 4.95 99.00
3주 5.00 4.88 97.60
4주 5.00 4.82 96.40
실시예 보관기간 항산화제 함량
이론치 함량 (%) 측정치 함량 (%) 잔존율 (측정치/이론치) (%)
실시예 4-1 0주 5.00 5.02 100.40
1주 5.00 4.99 99.80
2주 5.00 4.98 99.60
3주 5.00 4.96 99.20
4주 5.00 4.92 98.40
실시예 4-2 0주 5.00 5.01 100.20
1주 5.00 4.98 99.60
2주 5.00 4.95 99.00
3주 5.00 4.91 98.20
4주 5.00 4.86 97.20
실시예 4-3 0주 5.00 5.00 100.00
1주 5.00 4.96 99.20
2주 5.00 4.65 93.00
3주 5.00 4.92 98.40
4주 5.00 4.88 97.60
실시예 4-4 0주 5.00 5.0 100.00
1주 5.00 4.97 99.40
2주 5.00 4.96 99.20
3주 5.00 4.93 98.60
4주 5.00 4.89 97.80
실시예 4-5 0주 5.00 5.02 100.40
1주 5.00 5.00 100.00
2주 5.00 4.97 99.40
3주 5.00 4.97 99.40
4주 5.00 4.95 99.00
실시예 4-6 0주 5.00 5.0 100.00
1주 5.00 4.97 99.40
2주 5.00 4.95 99.00
3주 5.00 4.88 97.60
4주 5.00 4.82 96.40
실시예 4-7 0주 5.00 5.02 100.40
1주 5.00 5.00 100.00
2주 5.00 4.97 99.40
3주 5.00 4.96 99.20
4주 5.00 4.93 98.60
실시예 4-8 0주 5.00 4.97 99.40
1주 5.00 4.90 98.00
2주 5.00 4.86 97.20
3주 5.00 4.83 96.60
4주 5.00 4.80 96.00
실시예 4-9 0주 5.00 5.03 100.60
1주 5.00 5.01 100.20
2주 5.00 4.98 99.60
3주 5.00 4.93 98.60
4주 5.00 4.89 97.80
보관 기간 항산화제 함량
이론치 함량 (%) 측정치 함량 (%) 잔존율 (측정치/이론치) (%)
아스코르브산 0주 70 69 98.57
아스코르브산 1주 70 43 61.43
아스코르브산 2주 70 20 28.57
아스코르브산 3주 70 0 0
아스코르브산 4주 70 0 0
소듐 아스코빌 포스페이트 0주 70 70 100.00
소듐 아스코빌 포스페이트 1주 70 55 78.57
소듐 아스코빌 포스페이트 2주 70 43 61.43
소듐 아스코빌 포스페이트 3주 70 24 34.29
소듐 아스코빌 포스페이트 4주 70 15 21.43
마그네슘 아스코빌 포스페이트 0주 70 70 100.00
마그네슘 아스코빌 포스페이트 1주 70 61 87.14
마그네슘 아스코빌 포스페이트 2주 70 48 68.57
마그네슘 아스코빌 포스페이트 3주 70 30 42.86
마그네슘 아스코빌 포스페이트 4주 70 19 27.14
아스코르브산-2-글리코사이드 0주 70 69 98.57
아스코르브산-2-글리코사이드 1주 70 50 71.43
아스코르브산-2-글리코사이드 2주 70 37 52.86
아스코르브산-2-글리코사이드 3주 70 22 31.43
아스코르브산-2-글리코사이드 4주 70 5 7.14
클로로제닉산 0주 70 70 100.00
클로로제닉산 1주 70 59 84.29
클로로제닉산 2주 70 43 61.43
클로로제닉산 3주 70 24 34.29
클로로제닉산 4주 70 7 10.00
에피갈로카테킨 갈레이트 0주 70 69 98.57
에피갈로카테킨 갈레이트 1주 70 44 62.86
에피갈로카테킨 갈레이트 2주 70 13 18.57
에피갈로카테킨 갈레이트 3주 70 0 0
에피갈로카테킨 갈레이트 4주 70 0 0
인돌산 0주 70 68 97.14
인돌산 1주 70 43 61.43
인돌산 2주 70 21 30.00
인돌산 3주 70 3 4.29
인돌산 4주 70 0 0
α-리포산 0주 70 70 100.00
α-리포산 1주 70 63 90.00
α-리포산 2주 70 54 77.14
α-리포산 3주 70 37 52.86
α-리포산 4주 70 12 17.14
상기 표 2a 내지 2e의 결과로부터, 본 발명에 따라 고분자 코팅층 및 무기물-코팅층을 형성시킬 경우, 수성 매질 중에서 높은 잔존 함량을 유지함으로써 높은 안정성을 나타냄을 알 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 안정화된 항산화제-함유 입자 중 다층 구조를 갖는 입자의 구조의 일 예를 나타내는 모식도이다. 도 1에 나타낸 입자는 제1 고분자-코팅층만이 항산화제를 포함하고 제2 고분자-코팅층 및 제3 고분자-코팅층은 항산화제를 포함하지 않도록 형성되고, 상기 제3 고분자-코팅층 상에 무기 실리카가 코팅된 무기물-코팅층을 포함한다.
도 2는 본 발명에 따른 안정화된 항산화제-함유 입자 중 다층 구조를 갖는 입자의 구조의 일 예를 나타내는 모식도이다. 도 2에 나타낸 입자는 제1 고분자-코팅층, 제2 고분자-코팅층 및 제3 고분자-코팅층 전부가 생리활성 물질을 포함하도록 형성되고, 상기 제3 고분자-코팅층 상에 무기 실리카가 코팅된 무기물-코팅층을 포함한다.
도 3은 본 발명에 따른 안정화된 항산화제-함유 입자 중 다층 구조를 갖는 입자의 구조의 일 예를 나타내는 모식도이다. 도 3에 나타낸 입자는 도 2에 나타낸 입자에 있어서 제3 고분자-코팅층에 안료를 추가로 포함하는 입자 구조를 나타낸다.

Claims (33)

  1. 항산화제를 포함하는 코어; 상기 코어 상에 고분자가 코팅되어 형성된 고분자-코팅층; 및 상기 고분자-코팅층 상에 무기 실리카가 코팅되어 형성된 무기물-코팅층을 포함하는, 안정화된 항산화제-함유 입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고분자-코팅층이 2 종 이상의 고분자가 2회 이상 코팅되어 형성된 2 층 이상의 다층 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자.
  3. 제2항에 있어서, 상기 다층 중 하나 이상의 층에 항산화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 아스코르브산, 나트륨 아스코르빌 포스페이트, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 아스코르브산-2-글리코사이드, 아스코빌 팔미테이트, 아스코빌 스테아레이트, α-리포산, 글루타치온, 코엔자임 Q10, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 레티놀, 레티놀 팔미테이트, 부틸화 히드록시 톨루엔(butylated hydroxy toluene), 제니스테인(genistein), 큐세틴, 프로필 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 갈로카테킨 갈레이트, 실리빈, 디오스메틴, 캠퍼롤, 에피카테킨, 갈란긴, 인돌산, γ-리놀렌산, 리놀레익산, 클로로제닉산, 토코트리에놀, 및 아스타산틴으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항산화제가 아스코르브산, 소듐 아스코르빌 포스페이트, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 아스코르브산-2-글리코사이드, 클로로제닉산, 에피갈로카테킨 갈레이트, 인돌산, 또는 α-리포산인 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 아황산나트륨, 알긴산, 아스코르빈산, 라이신, 트립토판, 타이로신, 시스틴, 시스테인, 티오우레아, 티오 우레실, 알파 리포산, 티오 글리세린, 및 판테틴으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 안정화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자.
  7. 제6항에 있어서, 상기 안정화제가 시스테인인 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자.
  8. 제6항에 있어서, 상기 안정화제의 함량이 상기 항산화제 100 중량부에 대하여 0.1 내지 50 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자가 폴리에스테르, 폴 리비닐피롤리돈, 키토산, 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로즈, 전분, 산화 전분, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리락틱산, 폴리글리콜릭산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체, 폴리에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 실리콘 폴리머, 폴리스티렌, 스티렌-아크릴레이트 공중합체, 스티렌-아크릴레이트-아크릴산 공중합체, 스티렌-말레인산 공중합체, 폴리우레탄, 폴리아크릴우레탄, 폴리이소시아네이트, 폴리글리시딜 에테르, 멀티왁스, 카나우바 왁스, 및 비즈왁스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자.
  10. 제9항에 있어서, 상기 고분자가 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에스테르, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 및 실리콘 폴리머로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자가 상기 항산화제 100 중량부에 대하여 1 내지 1,000 중량부의 범위로 코팅된 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자.
  12. 제2항에 있어서, 상기 고분자-코팅층이 상기 코어 상에 형성된 제1 고분자 코팅층 및 상기 제1 고분자-코팅층 상에 형성된 제2 고분자-코팅층으로 이루어지고;
    상기 제1 고분자-코팅층은 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에스테르를 포함하고;
    상기 제2 고분자-코팅층은 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하는, 항산화제-함유 입자.
  13. 제2항에 있어서, 상기 고분자-코팅층이 상기 코어 상에 형성된 제1 고분자 코팅층, 상기 제1 고분자-코팅층 상에 형성된 제2 고분자-코팅층, 및 상기 제2 고분자-코팅층 상에 형성된 제3 고분자-코팅층으로 이루어지고;
    상기 제1 고분자-코팅층은 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에스테르를 포함하고;
    상기 제2 고분자-코팅층은 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하고;
    상기 제3 고분자-코팅층은 항산화제 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하는, 항산화제-함유 입자.
  14. 제2항에 있어서, 상기 고분자-코팅층이 상기 코어 상에 형성된 제1 고분자 코팅층, 상기 제1 고분자-코팅층 상에 형성된 제2 고분자-코팅층, 상기 제2 고분자-코팅층 상에 형성된 제3 고분자-코팅층, 및 상기 제3 고분자-코팅층 상에 형성된 제4 고분자-코팅층으로 이루어지고;
    상기 제1 고분자-코팅층은 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에스테르를 포함하고;
    상기 제2 고분자-코팅층은 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하고;
    상기 제3 고분자-코팅층은 항산화제 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 포함하고;
    상기 제4 고분자-코팅층은 실리콘 폴리머를 포함하는, 항산화제-함유 입자.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 실리카의 함량이 상기 항산화제 100 중량부에 대하여 1 내지 50 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자.
  16. (a) 항산화제 및 고분자를 유기용매에 용해시켜 입자-형성 용액을 제조하고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 입자 상에 무기 실리카를 코팅하는 단계를 포함하는 안정화된 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 단계(a)를 수행한 후 단계(b)를 수행하기 전에, 전단계에서 얻어진 입자, 고분자, 및 선택적으로 항산화제를 유기용매에 용해시키고 분무-건조하는 단계를 1 회 이상 수행하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, (a) 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자 및 항산화제를 유기용매에 용해시켜 입자-형성 용액을 제조하고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계;
    (a') 단계(a)에서 얻어진 입자 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 유기용매에 용해시키고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; 및
    (b) 단계(a')에서 얻어진 입자 상에 무기 실리카를 코팅하는 단계를 포함하는 안정화된 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  19. 제17항에 있어서, (a) 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자 및 항산화제를 유기용매에 용해시켜 입자-형성 용액을 제조하고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계;
    (a') 단계(a)에서 얻어진 입자 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 유기용매에 용해시키고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계;
    (a'') 단계(a')에서 얻어진 입자, 항산화제 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 유기용매에 용해시키고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; 및
    (b) 단계(a'')에서 얻어진 입자 상에 무기 실리카를 코팅하는 단계를 포함하는 안정화된 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  20. 제17항에 있어서, (a) 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자 및 항산화제를 유기용매에 용해시 켜 입자-형성 용액을 제조하고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계;
    (a') 단계(a)에서 얻어진 입자 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 유기용매에 용해시키고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계;
    (a'') 단계(a')에서 얻어진 입자, 항산화제 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트를 유기용매에 용해시키고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계;
    (a''') 단계(a'')에서 얻어진 입자 및 실리콘 폴리머를 유기용매에 용해시키고, 분무-건조하여 입자를 형성시키는 단계; 및
    (b) 단계(a''')에서 얻어진 입자 상에 무기 실리카를 코팅하는 단계를 포함하는 안정화된 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제가 아스코르브산, 나트륨 아스코르빌 포스페이트, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 아스코르브산-2-글리코사이드, 아스코빌 팔미테이트, 아스코빌 스테아레이트, α-리포산, 글루타치온, 코엔자임 Q10, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 레티놀, 레티놀 팔미테이트, 부틸화 히드록시 톨루엔(butylated hydroxy toluene), 제니스테인(genistein), 큐세틴, 프로필 갈레이트, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 갈로카테킨 갈레이트, 실리빈, 디오스메틴, 캠퍼롤, 에피카테킨, 갈란긴, 인돌산, γ-리놀렌산, 리놀레익산, 클로로제닉산, 토코트리에놀, 및 아스타산틴으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 항산화제가 아스코르브산, 소듐 아스코르빌 포스페이트, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 아스코르브산-2-글리코사이드, 클로로제닉산, 에피갈로카테킨 갈레이트, 인돌산, 또는 α-리포산인 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  23. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(a)의 상기 입자-형성 용액이 아황산나트륨, 알긴산, 아스코르빈산, 라이신, 트립토판, 타이로신, 시스틴, 시스테인, 티오우레아, 티오 우레실, 알파 리포산, 티오 글리세린, 및 판테틴으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 안정화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 안정화제가 시스테인인 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 안정화제의 함량이 상기 항산화제 100 중량부에 대하여 0.1 내지 50 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  26. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 고분자가 폴리에스테르, 폴리비닐피롤리 돈, 키토산, 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로즈, 전분, 산화 전분, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리락틱산, 폴리글리콜릭산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체, 폴리에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 실리콘 폴리머, 폴리스티렌, 스티렌-아크릴레이트 공중합체, 스티렌-아크릴레이트-아크릴산 공중합체, 스티렌-말레인산 공중합체, 폴리우레탄, 폴리아크릴우레탄, 폴리이소시아네이트, 폴리글리시딜 에테르, 멀티왁스, 카나우바 왁스, 및 비즈왁스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 고분자가 폴리카프로락톤, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에스테르, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 및 실리콘 폴리머로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  28. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 고분자가 상기 항산화제 100 중량부에 대하여 1 내지 1,000 중량부의 범위로 코팅되는 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  29. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 실리카의 함량이 상기 항산화제 100 중량부에 대하여 1 내지 50 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  30. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기용매가 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 및 자일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 유기용매가 디클로로메탄 또는 아세톤인 것을 특징으로 하는 항산화제-함유 입자의 제조방법.
  32. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 항산화제-함유 입자 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  33. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 항산화제-함유 입자를 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물.
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