KR101547611B1 - 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 제조방법 - Google Patents

카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카테킨(EGCG)을 안정화제로 사용하여 레티놀을 나노 또는 마이크로 에멀젼의 마이셀 내부에 봉입시켜 불안정한 레티놀을 안정화시킨 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 나노 또는 마이크로 에멀젼을 형성할 수 있는 양친매성 블록공중합체로 에멀젼을 형성하는 단계와; 레티놀을 마이셀 내부에 봉입하는 단계와; 안정화제로 카테킨(EGCG)을 마이셀 내부에 봉입하여 레티놀과 균일하게 혼합하는 단계;를 포함하되, 양친매성 블록공중합체는 0.5~50 중량%; 레티놀은 0.1~15 중량%; 카테킨(EGCG)은 0.1~10 중량%; 나머지 잔량으로 물, 친수성 용매 또는 이들의 혼합물을 함유한다.

Description

카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 제조방법{Manufacturing method for stabilized retinol emulsion compositions using catechin}
본 발명은 카테킨(EGCG)을 안정화제로 사용하여 레티놀을 나노 또는 마이크로 에멀젼의 마이셀 내부에 봉입시켜 불안정한 레티놀을 안정화시킨 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 제조방법에 관한 것이다.
레티놀은 콜라겐의 합성을 촉진하는 우수한 물질로써 사람의 피부노화를 억제하는 화장료에 첨가하여 사용한 경우 우수한 콜라겐 합성, 멜라닌 생성 억제 로 탁월한 주름개선 효과를 나타냄과 동시에 피부에 대한 어떠한 장해도 발생시키지 않는 피부제제용 화장료로 알려져 있다.
그러나 레티놀은 레티놀은 빛, 열, 공기, 수분 등에 의해 쉽게 산화되어 그 활성을 잃어버려 사용이 제한되어 왔다. 이러한 레티놀의 불안정성과 심각한 피부자극 문제 등을 개선하기 위하여 레티놀 구조를 변형시킨 레티닐 아세테이트나 레티닐 팔미테이트 등의 유도체가 개발되어 화장품 주름 개선 원료로 현재 널리 사용되고 있다. 그러나 레티놀 유도체들은 피부자극이 레티놀에 비해 적고 안정도가 개선된 장점이 있는 반면에 피부에 흡수된 후 순수 레티놀로 전환되어야 효능이 발현되는 이유로 레티놀에 비해 효능이 떨어지는 단점이 있다.
본 발명의 목적은 카테킨(EGCG)을 안정화제로 사용하여 레티놀을 나노 또는 마이크로 에멀젼의 마이셀 내부에 봉입시켜 불안정한 레티놀을 안정화시킨 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명에 따른 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼의 제조방법은, 나노 또는 마이크로 에멀젼을 형성할 수 있는 양친매성 블록공중합체로 에멀젼을 형성하는 단계와; 레티놀을 마이셀 내부에 봉입하는 단계와; 안정화제로 카테킨(EGCG)을 마이셀 내부에 봉입하여 레티놀과 균일하게 혼합하는 단계;를 포함하되, 양친매성 블록공중합체는 0.5~50 중량%; 레티놀은 0.1~15 중량%; 카테킨(EGCG)은 0.1~10 중량%; 나머지 잔량으로 물, 친수성 용매 또는 이들의 혼합물을 함유하며,
양친매성 블록공중합체는 폴리에틸렌글리콜폴리유산(PEG-PLA), 폴리에틸렌글리콜폴리유산글리콜산(PEG-PLGA), 폴리에틸렌글리콜폴리카프로락탐(PEG-PCL), 폴리에틸렌글리콜폴리프로필렌글리콜(PEG-PPG), 폴록사머(PEG-PPG-PEG), 폴리에틸렌글리콜폴리부틸렌글리콜(PEG-PBG), 폴리에틸렌글리콜폴리테트라히드로퓨란(PEG-PTHF), 폴리에틸렌글리콜폴리스티렌(PEG-PS)에서 선택한 어느 1종 이상이고, 상기 친수성 용매는 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
바람직하게, 고분자 또는 양친매성 블록공중합체는 0.5~50 중량%; 레티놀은 0.1~15 중량%; 카테킨(EGCG)은 0.1~10 중량%; 나머지 잔량으로 물, 친수성 용매 또는 이들의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 한다.
삭제
바람직하게, 전체중량을 기준으로 항산화제 0.1~10 중량%를 에멀젼에 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게, 항산화제는 글루타치온, 카탈라제(Catalase), 비타민C, 비타민E, 유비퀴놀, 감마 오리자놀, 알파 리포산, 디하이드로 리포산, 소듐설파이드, 소듐 디설파이드, 시스테인, 메티오닌, 치오글리콜, 치오글리콜산, 유비퀴논, 퀴논 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
삭제
본 발명에 의하면 카테킨(EGCG)을 안정화제로 사용하여 레티놀을 나노 또는 마이크로 에멀젼의 마이셀 내부에 안정하게 봉입시켜 오랫동안 안정도를 유지시킬 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명에서 사용된 주 안정화제인 EGCG는 물질 자체로 항산화력이 비타민씨보다도 높을뿐만 아니라 효능적인 면에서 주름개선, 자외선에 의한 피부 보호기능, 항염기능이 뛰어나며 특히 민감성피부(아토피)에 대하여 매우 우수한 효능이 있는 것으로 알려져 있어서 레티놀의 문제점 중의 하나인 피부자극을 완화시킬 수 있는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 실시예와 비교예에 의해서 생성된 레티놀 함유 마이크로 에멀젼의 안정성 결과 그래프.
도 2는 본 발명의 실시예와 비교예의 레티놀 함유 마이크로 에멀젼을 함유하는 화장품 제형의 안정성 결과 그래프.
이하, 본 발명에 따른 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 기본개념은 수상에서 나노 또는 마이크로 에멀젼을 형성할 수 있는 양친매성 블록공중합체로 형성되는 에멀젼의 소수성 내부(core)에 레티놀과 EGCG을 함께 봉입하여, 수용액 상에서 레티놀이 석출되는 것을 방지하고 레티놀을 불안정하게 만드는 요소인 산소, 수분, 빛, 열 등으로부터 안정화시키는 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 조성물을 생성하는 것이다.
이러한 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼의 제조방법은 양친매성 고분자를 물에 녹여 나노 또는 마이크로 에멀젼을 형성시키는 단계와, 레티놀을 마이셀(micelle) 내부에 봉입하는 단계와, 마지막으로 녹차에서 추출한 카테킨(EGCG)을 마이셀 내부에 봉입하여 레티놀과 균일하게 혼합시키는 단계로 이루어진다.
이와 같은 본 발명의 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 조성물을 다음에서 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 조성물은 수상에서 나노 또는 마이크로 에멀젼을 형성할 수 있는 1종 이상의 양친매성 블록 공중합체와, 레티놀과, 녹차유래 항산화제인 카테킨(EGCG), 기타 항산화제 및 친수성 용매 등을 포함한다. 구체적으로는 양친매성 블록공중합체는 0.5~50 중량%; 레티놀은 0.1~15 중량%; 카테킨(EGCG)은 0.1~10 중량%; 나머지 잔량으로 물, 친수성 용매 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 또한, 추가적으로 항산화제 0.1~10 중량%을 추가로 함유하는 것이 바람직하다.
나노 또는 마이크로 에멀젼을 형성하여 양친매성 블록공중합체는 분자구조에 친수성(hydrophilic) 부분과 소수성(hydrophobic) 부분을 모두 가지고 있으며, 폴리에틸렌글리콜폴리유산(PEG-PLA), 폴리에틸렌글리콜폴리유산글리콜산(PEG-PLGA), 폴리에틸렌글리콜폴리카프로락탐(PEG-PCL), 폴리에틸렌글리콜폴리프로필렌글리콜(PEG-PPG), 폴록사머(PEG-PPG-PEG), 폴리에틸렌글리콜폴리부틸렌글리콜(PEG-PBG), 폴리에틸렌글리콜폴리테트라히드로퓨란(PEG-PTHF), 폴리에틸렌글리콜폴리스티렌(PEG-PS) 등이 포함하지만 양친매성이면 위의 구조에만 한정되는 것은 아니다. 또한 상기의 물질로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물 등이 사용될 수 있다.
양친매성 블록공중합체는 조성물 총중량에 대하여 0.5~50중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직하다. 이들의 함량이 너무 적을 때에는 레티놀과 EGCG를 효과적으로 봉입할 수 있을 만큼의 충분한 마이셀을 형성할 수 없고, 이들의 함량이 많을 경우에는 점도가 너무 높아지는 단점이 발생할 수 있다.
레티놀은 양친매성 블록공중합체의 마이셀에 봉입되어 1차로 안정화되며, 조성물 총 중량에 대하여 0.1~15 중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직하다. 레티놀이 15중량% 이상의 양으로 함유될 경우 함께 이를 안정화 시킬 수 있는 EGCG의 량이 적어지면서 안정성이 낮아지는 문제가 있을 수 있다. 또한 레티놀은 오일에 용해시켜 레티놀 오일 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
카테킨(EGCG)은 레티놀의 안정화제로 사용되며, 양친매성 블록공중합체의 마이셀에 레티놀과 함께 봉입된다, 카테킨(EGCG)은 조성물 총 중량에 대하여 0.1~10중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직하다. 만약 EGCG가 10중량% 이상의 양으로 함유될 경우 효과적으로 봉입되지 못하고 남은 EGCG가 마이셀의 외부에 존재하여 산화되어 변색을 유발하는 문제점이 있을 수 있다. 카테킨은 친수성 용매에 용해시킨 후에 마이셀(micelle) 내부에 투입하여 마이셀 내부에서 레티놀과 EGCG가 균일하게 혼합된다.
항산화제는 에멀젼의 제조시 마이셀의 안정성을 높이기 위하여 추가로 사용되며, 친수성 용매에서 용해한시킨 후에 사용된다. 항산화제는 글루타치온, 카탈라제(Catalase), 비타민C, 비타민E, 유비퀴놀, 감마 오리자놀, 알파 리포산, 디하이드로 리포산, 소듐설파이드, 소듐 디설파이드, 시스테인, 메티오닌, 치오글리콜, 치오글리콜산, 유비퀴논, 퀴논 등이 바람직하다. 항산화제는 조성물 총중량에 대하여 0.1~10 중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직하다. 항산화제가 과량 포함될 경우, 에멀젼의 상분리에 영향을 미칠 수 있고, 반대로 소량 포함될 경우에는 안정화제의 기능을 효과적으로 수행할 수 없는 문제점이 있을 수 있다.
그 밖에, 물, 친수성 용매 또는 이들의 혼합물은 친수성 용매는 양친매성 블록공중합체를 나노 또는 마이크로 에멀젼을 제조하거나 또는 EGCG, 기타 항산화제를 용해하는 물질로서 양친매성 블록공중합체, 레티놀, EGCG 및 기타 항산화제를 제외한 잔량을 차지하게 된다. 이때, 친수성 용매는 물, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 등 1종 이상의 글리콜류 등이 바람직하며 친수성 용매를 사용할 경우 물과 혼합 사용하므로써 용이하게 나노 또는 마이크로 에멀젼을 제조할 수 있다.
본 발명의 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 조성물은 화장품, 식품, 약학적 조성물, 생활용품 등의 해당 분야에서 이용되는 통상의 제조방법에 따라 유효성분으로 첨가하여 화장품, 식품, 약학적 조성물, 생활용품 등을 제조할 수 있다. 이러한 본 발명의 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 조성물은 인체에 무해하기 때문에 스킨, 세럼, 젤, 로션, 크림, 파우더, 패치 등의 형태로 제형화되어 다양하게 적용될 수 있다. 이러한 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼 조성물은 화장품으로서 피부에 적용할 수 있으며, 통상의 화장품 조성물에 대하여 0.001 내지 20중량%의 양으로 함유될 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예 및 비교예를 더욱 상술하지만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1~5, 비교예 1~5의 제조>
양친매성 블록 공중합체를 표 1의 비율에 따라 40~60도에서 가온 용해한 후 일정량의 증류수를 서서히 첨가하여 투명한 마이크로 에멀젼을 제조하였다. 그리고, 레티놀과 오일을 1:1로 분산시킨 레티놀 50% 오일 분산액을 상온에서 서서히 마이크로 에멀젼에 적가하여 30분간 교반(임펠러 100~1000RPM) 후 레티놀이 봉입된 마이크로 에멀젼을 제조하였다. 또한, EGCG를 적당량의 물과 친수성용매의 혼합액에 50도에서 가온 용해시킨 후 마이크로 에멀젼에 서서히 투입하여 30분간 교반(임펠러 100~1000RPM) 후 에멀젼 내부에 있는 레티놀과 균일하게 혼합된 안정화된 마이크로 에멀젼을 제조하였다. 마지막으로 보조 항산화제들을 마이크로 에멀젼에 투입하여 최종적으로 안정화된 실시예 1~5의 마이크로 에멀젼을 제조하였다. 또한, 비교예 1~5로서 안정화제로서 EGCG를 투입하지 않은 마이크로 에멀젼을 제조하였다.
조성 실시예 비교예
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
증류수 42.4 52.4 40.4 47.4 36.4 54.4 43.4 54.4 43.4 54.4
레티놀 50% 오일 분산액 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
EGCG 1 2 3 4 5 　- -　 -　 -　 -　
친수성용매 1,3 부탄디올 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

항산화제		 비타민 C 1 -　 1 3 3 -　 1 -　 1 -　
비타민 E 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
BHT 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
BHA 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05

양친매성
블록공중합체		 Poloxamer 235 -　 -　 -　 20.00 30.00 20.00 30.00 -　 -　 -　
Poloxamer 338 -　 -　 -　 -　 -　 -　 -　 20.00 30.00 -　
PEG-PLA 30.00 - -　 -　 -　 -　 -　 -　 -　 20.00
PEG-PCL -　 20.00 30.00 -　 -　 -　 -　 -　 -　 -　
<실험예> 안정성 관찰
실시예 1~5와 비교예 1~5에 의해서 생성된 레티놀 함유 마이크로 에멀젼에 대하여 레티놀 캡슐의 저장 안정성을 측정하였다. 레티놀 캡슐의 저장 안정성은 실시예와 비교예로 제조된 마이크로 에멀젼을 테스트 용기(바이알)에 넣은 후에 4주, 8주, 12주 동안 온도 조건을 변화시킨 후에 마이크로 에멀젼에 포함된 레티놀의 함량을 측정하여 표 2 및 도 1의 그래프로 나타내었다.

테스트 조건
 잔존 함량 (0주차 대비)
실시예 비교예
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

4주		 4도 95 97 98 100 100 85 86 84 84 84
25도 91 94 96 97 97 78 77 77 74 75
40도 83 87 90 92 91.7 71.7 66 70 64 68

8주
 4도 94 97 100 100 100 78 74 77 72 68
25도 91 93 96 95 96.8 74 77 71 75 66
40도 78 82 85 86.4 87.7 65.6 58 64 60 53

12주
 4도 91 92 94 95 96.5 75 64 58 64 61
25도 88 90 92 95 94.7 70 66 58 61 57
40도 72 78 80 82 82.3 47.5 51 48 46 43
표 2 및 도 2에서 확인할 수 있듯이 본 발명에 의해 제조된 실시예의 레티놀 캡슐은 4주 동안 40도의 온도에서 지속된 경우에 83%~92%의 잔존 함량을 유지하였지만, 비교예의 경우 75~78%의 잔존 함량이 유지되어 본 발명의 실시예가 최소 약 5%이상 잔존 함량이 높은 것으로 확인되었고, 8주 동안 40도의 온도에서는 약 11% 이상 잔존 함량이 높은 것으로 확인되었고, 12주 동안 40도의 경우에는 약 30% 이상 잔존 함량이 높은 것으로 확인되었다.
특히, 본 발명은 4도~25도 사이에서는 12주가 경과하더라도 최소 88~94.7%의 잔존 함량을 확인할 수 있었다.
이와 같이 본 발명을 통해 레티놀과 EGCG를 함께 마이셀 내부에 봉입된 마이크로 에멀젼은 EGCG를 투입하지 않은 마이크로 에멀젼에 비해서 매우 높은 안정성을 갖는 것을 확인할 수 있다.
< 실시제형 예 1~5 및 비교제형 예 1~5>
실시예 1~5와 비교예 1~5에 의해서 생성된 레티놀 함유 마이크로 에멀젼을 표 3과 같이 O/W 제형의 조성물에 1.10중량% 첨가하여 화장용 제형을 제조하였다.
성분 중량부
DW 80.95
1,3-BG 5.00
레티놀 캡슐(함량기준) 1.10
Cetos KD 1.50
GMS-105 1.50
Arl 165 1.50
Tw 60 1.00
Arl 83 0.30
DM 0.10
DP 0.05
Squalane 6.00
DC 200 0.50
Sepiplus 0.50
합계 100.00
<O/W 제형 내에서의 안정성 관찰>
실시제형 예 1~5 및 비교제형 예 1~5로 제조된 레티놀 함유 O/W 제형에 대하여 레티놀의 안정도를 측정하였다. 레티놀의 안정도는 실시제형 예 1~5 및 비교제형 예 1~5로 제조된 레티놀 함유 O/W 제형을 테스트 용기(빛 차단)에 넣은 후에 4주, 8주, 12주 동안 온도 조건을 변화시킨 후에 레티놀 함량을 HPLC로 분석하여 그 결과를 표 4 및 도 2에 나타내었다.

테스트 조건		 잔존 함량 (0주차 대비)
실시제형 예 비교제형 예
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
4주 25도 94 95 96 97 98 78 75 70 74 78
40도 83 87 91 92 92 72 72 70 71 73
8주 25도 91 91 93 94 93 74 74 71 73 70
40도 80 85 86 88 90 65.6 61 65 67 63
12주 25도 87 90 90 91 91 59 60 64 58 66
40도 76 78 83 83 85 42 38 46 48 52
표 4 및 도 2에서 확인한 바와 같이 O/W 제형 내 레티놀의 안정도는 EGCG를 안정화제로 포함한 경우 잔존 함량이 EGCG를 포함하지 않은 것보다 월등히 높았으며 상기 결과를 보더라도 EGCG가 레티놀의 안정화에 크게 기여함을 알 수 있었다. 특히 비교제형 예와 같이 마이크로 에멀젼에 레티놀만을 봉입시키켜 화장품 제형에 투입하여 제조될 경우 장기 안정도가 매우 떨어지기 때문에 본 발명을 통해 이러한 문제를 효과적으로 극복할 수 있음을 알 수 있다.

Claims (16)

  1. 나노 또는 마이크로 에멀젼을 형성할 수 있는 양친매성 블록공중합체로 에멀젼을 형성하는 단계와;
    레티놀을 마이셀 내부에 봉입하는 단계와;
    안정화제로 카테킨(EGCG)을 마이셀 내부에 봉입하여 레티놀과 균일하게 혼합하는 단계를 포함하되,
    양친매성 블록공중합체는 0.5~50 중량%; 레티놀은 0.1~15 중량%; 카테킨(EGCG)은 0.1~10 중량%; 나머지 잔량으로 물, 친수성 용매 또는 이들의 혼합물을 함유하며,
    상기 양친매성 블록공중합체는 폴리에틸렌글리콜폴리유산(PEG-PLA), 폴리에틸렌글리콜폴리유산글리콜산(PEG-PLGA), 폴리에틸렌글리콜폴리카프로락탐(PEG-PCL), 폴리에틸렌글리콜폴리프로필렌글리콜(PEG-PPG), 폴록사머(PEG-PPG-PEG), 폴리에틸렌글리콜폴리부틸렌글리콜(PEG-PBG), 폴리에틸렌글리콜폴리테트라히드로퓨란(PEG-PTHF), 폴리에틸렌글리콜폴리스티렌(PEG-PS)에서 선택한 어느 1종 이상이고,
    상기 친수성 용매는 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서, 레티놀은 레티놀 오일로 사용되는 것을 특징으로 하는 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 카테킨(EGCG)은 친수성 용매에 용해된 후에 마이셀 내부에 봉입하되,
    친수성 용매는 물, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼의 제조방법.
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서, 전체중량을 기준으로 항산화제 0.1~10 중량%를 에멀젼에 혼합하는 단계를 더 포함하되,
    항산화제는 수퍼옥사이드 디스뮤타제(Superoxide dismutase, SOD), 카탈라아제(Catalase), 글루타치온(Glutathione), 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 유비퀴놀/퀴논(Ubiquinol/quinone), 티로신, 트립토판, 리포산, 소듐설파이트, 소듐디설파이트, 에톡시디글리콜 중에서 선택한 어느 하나 또는 2개 이상인 것을 특징으로 하는 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼의 제조방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 항산화제는 EGCG와 함께 친수성 용매에 용해되되,
    친수성 용매는 물, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 카테킨을 이용한 안정화된 레티놀 에멀젼의 제조방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 청구항 1, 청구항 3, 청구항 4, 청구항 6, 청구항 7 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 레티놀 에멀젼을 포함하는 화장품 제제.
  16. 청구항 1, 청구항 3, 청구항 4, 청구항 6, 청구항 7 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 레티놀 에멀젼을 포함하는 약학 제제.
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