BR112019022889A2 - nicotinamida para tratar dislipidemia - Google Patents

Abstract

a presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica que compreende nicotinamida para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de dislipidemia, resultante particularmente de insuficiência renal, e a uma preparação farmacêutica que compreende nicotinamida para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e dislipidemia, ambos resultantes particularmente de insuficiência renal.

Description

NICOTINAMIDA PARA TRATAR DISLIPIDEMIA

[0001] A presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica que compreende nicotinamida para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de dislipidemia, resultante particularmente de insuficiência renal, e a uma preparação farmacêutica que compreende nicotinamida para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de niveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e dislipidemia, ambos resultantes particularmente de insuficiência renal.

Antecedentes

[0002] A hiperfosfatemia, definida como niveis superfisiológicos de fosfato, é considerada um fator de risco independente para pacientes com doença renal crônica (CKD) ou insuficiência renal crônica (CRF), e a terapia adequada ainda é um desafio para o qual aproximadamente 50 % a 70 % dos pacientes com CKD não atendem aos niveis de fosfato desejados recomendados [diretrizes de KDIGO, 2009 (8); diretrizes de prática clinica de K/DOQI, 2003 (7)] de acordo com DORPS III [Young 2004 (1), Tentori 2008 (2)].

[0003] A insuficiência renal é a causa principal de hiperfosfatemia. A insuficiência renal crônica (CRF) é uma doença renal progressiva; quando o rim perde toda a sua capacidade de limpar o sangue do volume extenso de fluido, eletrólitos, substâncias metabólicas, os pacientes não podem sobreviver e devem ser encaminhados para diálise. Tal última condição é definida como Doença Renal em Estágio Final (ESRD). Um dos eletrólitos mais cruciais é o fosfato. [0004] A CKD interrompe a homeostase sistêmica de cálcio e fosfato e afeta o osso, o intestino e as glândulas

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2/72 paratireoides. Isso ocorre devido à excreção renal diminuída de fosfato e à hidroxilação renal diminuída de 25-hidroxivitamina D para calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D) [Levin, 2007 (3)] . A disfunção renal progressiva resulta em hiperfosfatemia e deficiência de calcitriol. Por fim, pode resultar em hipocalcemia. Essas anormalidades aumentam diretamente os níveis de PTH através da detecção do Receptor de Detecção de Cálcio (CaSR) como estímulo potente para a liberação de PTH. Em consequência, a hiperfosfatemia é também um fator importante subjacente ao hiperparatireoidismo. Embora a identidade do sensor de fosfato extracelular seja desconhecida, um fator fosfático inovador, FGF23, pode ser regulado por fosfato e vitamina D. O mesmo pode ter um papel na regulação de função de glândula paratireoide em doença renal em estágio final (ESRD) [Saito, 2005 (4)].

[0005] A hiperfosfatemia reduz também os níveis de cálcio ionizado e interfere na produção de 1,25-dihidroxivitamina D, resultando, por meio disso, em níveis de PTH aumentados. A hiperfosfatemia e o hiperparatireoidismo secundário com anormalidades em níveis de fosfato e cálcio séricos são associados à morbidez, à osteodistrofia renal e à mortalidade. Diversos relatórios delinearam um risco aumentado de mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular em pacientes com transtornos de metabolismo de mineral. Embora não encontrada em todos os estudos, a associação à sobrevivência diminuída envolve níveis aumentados principalmente de fosfato, cálcio, produto de cálcio x fosfato e/ou hormônio de paratireoide. Esses, por sua vez, são associados à aterosclerose acelerada,

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3/72 calcificação arterial, e um risco aumentado de resultados cardiovasculares adversos e morte [Block, 1998 (5) ;

Londres, 2003 (6)].

[0006] 0 fósforo sérico que excede 5,5 mg/dl e o produto de fosfato de cálcio acima de 52 mg²/dl² estão correlacionados, individualmente, a um risco aumentado de mortalidade em pacientes de diálise [Block, 1998 (5)].

[0007] Es sas constatações levaram às recomendações de KDOQI (Iniciativa de Qualidade de Resultados de Doença Renal) para um controle rigoroso de fósforo sérico entre 2,5 e 5,5 mg/dl, enquanto mantêm o produto de fosfato de cálcio em menos de 55 mg²/dl² [diretrizes de prática clinica de K/DOQI, 2003 (7)].

[0008] Devido às preocupações crescentes relacionadas à relação entre doença cardiovascular, calcificação vascular e anormalidades nos metabolismos ósseo e mineral, um processo cuidadoso de revisão de evidência e deliberação de especialistas resultou nas diretrizes de K/DOQI de 2003 no metabolismo ósseo [diretrizes de prática clinica de K/DOQI, 2003 (7) ] .

[0009] Com base nessa perspectiva, a seguir é uma visão geral de algumas das recomendações gerais para pacientes que são submetidos à diálise de manutenção [diretrizes de prática clínica de K/DOQI, 2003 (7); diretrizes de KDIGO, 2009 (8) ] .

• Terapia de níveis de fosfato elevados (maiores que 5,5 mg/dl [>1,8 mmol/1]) que é refratária para diálise e a dieta pode ser iniciada com ligantes de fosfato que contêm cálcio ou livres de cálcio, por exemplo, ligantes de fosfato à base de cálcio ou sal não metálico.

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4/72 • É encorajado o uso de um coquetel de ligantes de fosfato orais, com um limite de 1,5 gramas de sais de cálcio (formando um total máximo de 2 gramas de cálcio elementar por dia em conjunto com ingestão dietética de cálcio).

• Os sais de cálcio devem ser evitados em pacientes com níveis intactos sustentados de PTH de <150 pg/ml, ou níveis de cálcio plasmático de >9,5 mg/dl (>2,37 mmol/1). Os composto de vitamina D devem ser evitados ou suspensos também em pacientes com níveis de cálcio maiores que 9,5 mg/dl (>2,37 mmol/1).

• Os ligantes de fosfato não à base de cálcio são preferenciais em pacientes com calcificações vasculares ou de tecido mole graves.

• Os níveis de cálcio plasmático devem ser mantidos na extremidade inferior da faixa normal (8,4 a 9,5 mg/dl [2,1 a 2,35 mmol/1]).

• O produto de cálcio e fosfato deve ser mantido menos que 55 mg²/ml² (<4,4 mmol²/!²) por concentração primeiramente no controle de fosfato plasmático.

[0010] A Tabela 1 a seguir resume algumas das recomendações de acordo com as diretrizes de KDIGO de 2009 (8) .

[0011] Tabela 1: Recomendações de acordo com as diretrizes de KDIGO de 2009. GFR = taxa de filtração glomerular estimada, um parâmetro para estratificar a função renal (KDIGO, 2009 (8) ) .

Estágio CKD	3	4	5
GFR (ml/min por 1,73 m2)	30-59	15-29	<15

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Estágio CKD	3	4	5
Fosfato Sérico, alvo	faixa normal (0,81 1,45 mmo1/1)	diminuição para a faixa normal (< 1,45 mmo1/1)
Teste de Laboratório	6-12 Meses	3-6 Meses	mensalmente
Cálcio total Corrigido	faixa norma. 2,65 mmc	L (2,20- 71/1)
Teste de Laboratório	6-12 Meses	3-6 Meses	mensalmente
iPTH	faixa normal	2-9 vezes o limite normal superior
Teste de Laboratório	6-12 meses	6-12 meses	3-6 meses

[0012] As principais consequências da hiperfosfatemia são complicações cardiovasculares, que são a causa principal de morte em pacientes que sofrem de insuficiência renal crônica. No nível local, essas complicações são manifestadas por alteração do endotélio, acúmulo de lipídeos, formação de coágulos e oclusão de lúmen.

[0013] A aderência a essas diretrizes exige o uso de uma variedade de agentes de diminuição de fosfato diferentes em muitos pacientes se os alvos de controle de fosfato central devem ser alcançados.

[0014] As abordagens para o tratamento de hiperfosfatemia por administração de produtos com atividade de redução de fosfato (agentes de diminuição de fosfato)

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6/72 estão disponíveis:

ligantes à base de cálcio, isto é, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, sais de cálcio e magnésio, ligantes à base de alumínio, isto é, cloreto de alumínio e cloridrato de alumínio, carbonato de lantânio ligantes de fosfato contendo ferro (citrato de ferro, oxi-hidróxido sucroférrico), todos atuando por precipitação físico-química de agente e fosfato absorvido por dieta e que precipita no trato gastrointestinal (isto é, classificados como ligantes de fosfato).

[0015] Além disso, carbonato de sevelâmer ou HC1 de sevelâmer (polímero) são agentes de diminuição de fosfato que atuam por absorção fisico-quimica de fosfato absorvido pela dieta e que são absorvidos pelo polímero durante a passagem gastrointestinal.

[0016] E, além disso, as ingestões ativa e passiva de fosfato podem ser reduzidas em um modo fisiológico [0017] de ação:

- a absorção de fosfato passiva reduzida por bloqueio de trocador de hidrogênio e sódio (trocador de NH3), por meio de tenapanor ou outras substâncias (Block, 2017 (76) ) a absorção de fosfato ativa reduzida por bloqueio de receptores de NaPi2b localizados no intestino, por meio de nicotinamida.

[0018] Os termos agentes de diminuição de fosfato e ligantes de fosfato são usados no presente documento de

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7/72 modo intercambiável.

[0019] Devido ao modo de ação, a ingestão de pílula com refeições é essencial, altas dosagens são exigidas e a aderência de paciente é uma pré-condição, mas devido à alta carga de comprimido (3 a 6 comprimidos ou cápsulas por refeição) frequentemente insuficiente. Em consequência, até 70 % dos pacientes com CKD ainda estão em hiperfosfatemia apesar do tratamento com os agentes de diminuição de fosfato mencionados acima [Navaneethan, 2009 (9)] e de não atenderem a níveis de fosfato mencionados acima recomendados por diretrizes de KDIGO e KDOQI [diretrizes de prática clínica de K/DOQI, 2003 (7); diretriz de KDIGO, 2009 (8)] . A nicotinamida atua de um modo farmacológico e fármaco-fisiológico de ação por regulação descendente de cotransportadores de NaPi2b expressados predominantemente no intestino delgado.

[0020] A homeostase de fosfato extracelular é alcançada por regulação de fosfato intestinal assim como por regulação de excreção de fosfato através dos rins. Adicionalmente, a homeostase de fosfato é regulada por interferência endógena integrada que envolve o rim, osso e intestino (Ketteler, 2011 (58)). A homeostase de fosfato extracelular é alcançada por regulação de fosfato intestinal assim como por regulação de excreção de fosfato através dos rins. O conhecimento atual sugere três cotransportadores de fosfato dependentes de sódio (NaPi2a, NaP12c e NaP12b) assim como dois tipos de cotransportadores 3 (PiTl e PiT2) que são responsáveis por regulação de regulação de fosfato intestinal e renal (Marks, 2010 (10), Suyama, 2012 (11)). Os cotransportadores de NaP12b são

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8/72 essenciais para a absorção ativa de fosfato que contribui para aproximadamente 50 % de absorção de fosfato em soro (Katai, 1999 (12)) . Os rins expressam quatro cotransportadores de fosfato diferentes. Três desses cotransportadores (NaPi2a, NaPi2c, PiT2) estão localizados na parte proximal do aparelho tubular no lado apical de células epiteliais renais (Forster, 2013 (56)). Seu papel fisiológico é reabsorção de fosfato filtrado da urina primária. Recentemente, o cotransportador de fosfato de NaPi2b foi detectado também no rim de ratos (Suyama, 2012 (11)) . Em contrapartida aos cotransportadores mencionados acima, NaPi2b é expresso no lado basolateral de células epiteliais que circundam o duto urinário e foi sugerido que o papel fisiológico consiste em melhorar níveis de excreção de fosfato basal no rim. De acordo com essa consideração, a expressão renal de NaPi2b é melhorada fortemente sob dieta rica em fósforo (Suyama, 2012 (11)) . Além disso, em um modelo de camundongo de CKD induzida por adenina, a expressão renal de NaP12b foi também melhorada significativamente enquanto a expressão de NaPi2a e NaPi2c foi reduzida (Pulskens, 2015 (57)) . Um breve sumário dos mecanismos de transporte é encontrado na Tabela 2 a seguir. [0021] Tabela 2: Cotransportadores de fosfato ativos no rim e no intestino. De acordo com (Girai, 2009 (13); Marks, 2010 (10); Sabbagh, 2011 (14), Suyama, 2012 (11))

Distribuição

% de taxa de fluxo de PO4

Reguladores fisiológicos

Reguladores farmacológicos

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	Distribuição	% de taxa de fluxo de PO4	Reguladores fisiológicos	Reguladores farmacológicos
NaPi2a	BBM tubular renal proximal (S1-S3)	< 70 % (de reabsorção renal)	PTH (4) FGF23 (4), PO4 Alto (4)	PFA (4)
NaPi2b	BBM do intestino delgado	< 50 % (de absorção intestinal)	Calcitriol (τ) , PO4 Alto (4), PO4 Baixo (t), FGF23 (indireto j.)	Nicotinamida (4) PFA (4)
	Células epiteliais do duto urinário	Proporção de excreção renal ainda não é definida	PO4 Alto (ΐ)
NaPi2c	BBM tubular renal proximal (Sl)	> 30 % (de reabsorção renal)	FGF23 Q), PO4 dietético alto (4) , Mg2+ dietético alto (ΐ)	PFA (4)
NaPi3 PiT 1	BBM Duodenal e jejunal	Nenhum dado	FGF23 Q), PO4 dietético alto (j.) , Acidose metabólica (t)	Nenhum dado
NaPi3 PiT2	BBM tubular renal proximal	3 - 40 %	FGF23 (4), PO4 dietético alto (4), Acidose metabólica (t)	Nenhum dado

BBM = Membrana Borda em Escova, MEPE = fosfoglicoproteina extracelular de matriz, FGF23 = Fator de crescimento de Fibroblasto 23, Mg²⁺ = Magnésio, NaPi = Cotransportador de

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10/72 fosfato de sódio, PFA = ácido fosfonofórmico, PiT = Cotransportador de fosfato dependente de sódio, PO4 = Fosfato, S = Segmento, VDR = Receptor de vitamina D, PTH = Paratormônio

[0022] Foi mostrado que a nicotinamida pode ser eficaz na redução de níveis de fosfato elevados em animais nos quais induziram experimentalmente CKD (Eto, 2005 (18)) e em seres humanos com doença renal em estágio final em diálise (Takahashi, 2004 (19), Medice, 2015 (36)).

[0023] A inibição de expressão de proteína renal de NaPi2a e NaPi2c em camundongos knockout duplo (Marks, 2010 (10)) ou através de FGF23 (Gattineni, 2009 (15)) induz hipofosfatemia grave por bloqueio de reabsorção de fosfato tubular nos rins.

[0024] 0 cotransportador de fosfato dependente de sódio de NaPi2b foi mostrado para ser responsável por cerca de 50 % de absorção de fosfato gastrointestinal (Katai, 1999 (12)) . Sob esse mecanismo de transporte transcelular, a difusão de fosfato passiva é também importante na absorção de fosfato intestinal.

[0025] A expressão de NaPi2b intestinal é bloqueada por uma dieta rica em fosfato (Hattenhauer, 1999 (16)) . Uma dieta pobre em fosfato (Girai, 2009 (13); Hattenhauer, 1999 (16)) ou um aumento no calcitriol sérico (Xu, 2002 (17)) aumenta a expressão do cotransportador. Foi mostrado que o FGF23 exerce uma ação inibitória indireta em expressão de NaPi2b intestinal através de inibição de atividade renal de la-hidroxilase e, portanto, diminuindo níveis de Calcitriol (Marks, 2010 (10)).

[0026] Uma diminuição na absorção de fosfato do

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11/72 intestino delgado, devido à inibição do

[0027] cotransportador de fosfato de NaPi2b, pode ser considerada como um novo mecanismo de ação na redução de concentrações de fosfato. A administração intraperitoneal de nicotinamida bloqueia a expressão de NaPi2b (Eto, 2005 (18)) e inibe a absorção gastrointestinal de fosfato (Katai, 1999 (12)). Não foi estabelecido se o cotransportador funcional é também inibido diretamente.

[0028] Foi mostrado que a nicotinamida pode ser eficaz em diminuição de níveis de fosfato elevados em animais (Eto, 2005 (18)) e em seres humanos, e uma visão geral é determinada na Tabela 3.

[0029] Tabela 3: Visão geral de estudos de nicotinamida em pacientes com CKD

Fonte	n	Pacientes	dose média (mg/d)	faixa de dose (mg/d)	duração de tratamento (semanas)
Takahashi al. 2004	et (19)	65	Hemodiálise	1080	500 - 1750	12
Rahmouni al. 2005	et (20)	10	Hemodiálise	720	500 - 1000	9
Cheng 2008	et (21)	al.	33	Hemodiálise	1500	500- 1500	8
Young 2009	et (22)	al.	8	Diálise peritoneal	1000	500- 1500	8

[0030] Entretanto, a biodisponibilidade e eficácia e segurança clínica de nicotinamida de liberação modificada (MR-ΝΑ) nunca foram estudadas e avaliadas sistematicamente.

[0031] Adicionalmente, a homeostase de fosfato é

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12/72 regulada por interferência endógena integrada que envolve o rim, osso e intestino (Ketteler, 2011 (58)). O declínio de função renal resulta em uma cascata de eventos patofisiológicos que resultam em transtorno mineral e ósseo (MBD) . O MBD é caracterizado por desenvolvimento progressivo de hiperparatireoidismo secundário, calcificação arterial, função arterial alterada e metabolismo ósseo anormal. Essas alterações contribuem para perda adicional de função renal, desmineralização óssea, fraturas e morbidez e mortalidade cardiovasculares altas (KDIGO, 2009 (8)).

[0032] A retenção de fosfato sutil devido à perda de filtração de néfrons em doença renal crônica (CKD) precoce desempenha um papel central no desenvolvimento de CKD-MBD (Block, 2013 (61)). A retenção de fosfato sinaliza os hormônios fosfatúricos, hormônio paratireoide (PTH) e fator de crescimento de fibroblasto 23 (FGF23), ambos resultantes em excreção de fosfato fracionada através dos rins (Gutierrez, 2005 (62)). Adicionalmente, a retenção de fosfato inibe a síntese renal de 1,25 di-hidroxivitamina D (1,25 (OH)2D) , que resulta em absorção intestinal reduzida de fosfato (Marks, 2006 (63)) . Como uma consequência, os hormônios fosfatúricos e 1,25(OH)2D exibem alterações características em doença renal precoce enquanto os níveis de fosfato no sangue permanecem na faixa normal até o estágio 3-4 de CKD seguido por um aumento exponencial forte nos estágios avançados, especialmente no estágio 4/5 de CKD.

[0033] A CKD é associada a um risco fortemente aumentado para doença cardiovascular (CVD) (Go, 2004 (64)) e, assim,

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13/72 a morbidez e a mortalidade cardiovasculares são aumentadas fortemente na CKD (Kestenbaum, 2005 (65)) e em pacientes com doença renal em estágio final (Block, 2004 (66)) . Na Alemanha, a taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes em hemodiálise é apenas 38 % (Frei, 2008 (67) ) . Essa mortalidade extremamente alta é provocada por um aumento de 30 a 100 vezes nas taxas de mortalidade cardiovascular ajustadas por idade, gênero e raça (Foley, 1998 (68) ) . O metabolismo mineral alterado com níveis de fosfato no sangue aumentados (hiperfosfatemia) é o indicador independente mais forte e o fator de risco para todas as causas e mortalidade cardiovascular em pacientes com CKD (Kestenbaum, 2005 (65)) . Sob hiperfosfatemia, pacientes com CKD exibem outros fatores de risco para doença cardiovascular. A dislipidemia é uma comorbidade muito comum de pacientes com CKD. Tipicamente, os pacientes com CKD têm altos níveis de triglicerídeos e, especialmente, pacientes com síndrome nefrótica exibem uma aumento considerável de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) (Mikolasevic, 2017 (23)) . A redução de LDL foi demonstrada como reduzindo mortalidade cardiovascular em pacientes com CKD (Baigent, 2011(24)) assim como em pacientes diabéticos em hemodiálise (Marz, 2011 (25) ) . A dislipidemia resulta no quadro clássico de aterosclerose, definida pela formação de depósitos de lipídeo que formam estrias gordurosas no lúmen de vasos sanguíneos, crescendo em placas de tamanho variável que resultam em oclusão de vasos (Amann, 2008 (26) ) .

[0034] Em contrapartida, o fosfato sérico alto resulta diretamente em calcificação distrófica da camada de músculo

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14/72 liso medial de vasos sanguíneos. Adicionalmente, altos níveis de fosfato no sangue resultam em calcificação secundária de placas íntimas que resultam de deposição de lipídeo (Moe, 2004 (69)) . Assim, tanto a hiperfosfatemia quanto a dislipidemia afetam sinergicamente a gravidade de calcificação de arteriosclerótica da íntima de vasos sanguíneos. Além disso, a gravidade assim como a frequência de calcificações ateroscleróticas secundárias é mais frequente em pacientes com CKD em comparação à população geral na mesma faixa etária e podem ser consideradas como complicação especial de uma condição comórbida em pacientes com CKD caracterizada por dislipidemia assim como hiperfosfatemia (Amann, 2008 (26)).

[0035] Sob alterações em colesterol LDL, a dislipidemia em pacientes com CKD é caracterizada também por uma elevação de níveis sanguíneos de lipoproteína(a) (LP(a)). Essa é uma lipoproteína do tipo LDL que contém apolipoproteína(a) (Apo(a)) covalentemente ligada que distingue a mesma de LDL. Devido à sua forte homologia com o plasminogênio zimogênio de protease plasmática, a Apo(a) compete com plasminogênio para receptores de plasminogênio, fibrinogênio e fibrina. Esses efeitos resultam em trombogênese promovida devido à inibição de fibrinólise (Mikolasevic, 2017 (23)) . Os pacientes com CKD exibem concentrações acentuadamente elevadas de Lp(a) (Haffner, 1992 (27)) assim como concentrações aumentadas de Apo(a) (Trenkwalder, 1997 (28)) . Em pacientes com CKD, altos níveis de Lp(a) sérica são correlacionados inversamente à morte por todas as causas de morte e síndrome coronária aguda, indicando Lp(a) como um fator de risco independente

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15/72 para eventos cardiovasculares (Konishi, 2016 (70)) . Além disso, em um estudo de coorte prospective, foi mostrado que os pacientes com altos níveis de Lp(a) têm um risco significativamente aumentado para o desenvolvimento de CKD em um período médio de acompanhamento de 10 anos (Yun, 2016 (71)). Assim, a evidência atual sugere que altos níveis de Lp(a) provocam tanto o desenvolvimento quanto o progresso de CKD assim como morbidez e mortalidade cardiovasculares elevadas em pacientes com CKD avançada.

[0036] A Lp(a) é uma lipoproteína de baixa densidade complexada com Apo(a) . A Apo(a) é produzida quase exclusivamente no fígado e níveis plasmáticos de Lp(a) se correlacionam altamente à produção de Apo(a) (Kostner, 2013 (72)) . Até o momento, as intervenções farmacológicas para reduzir a Lp(a) são muito limitadas. O tratamento com um inibidor PCSK9 reduz Lp(a) em cerca de 35 % (Kotani, 2017 (29) ) . Além disso, o ácido nicotínico foi mostrado para reduzir também Lp(a) até 35 % (Carlson, 1989 (30) ) .

[0037] 0 ácido nicotínico reduz níveis plasmáticos de Lp(a) provavelmente devido à inibição de expressão de gene de Apo(a) hepática (Chennamsetty, 2012 (31)) . Além disso, essa ação farmacológica é vinculada provavelmente à ligação de ácido nicotínico ao receptor acoplado à proteína GGPR109A (Digby, 2012 (32)) . Não se sabe se a nicotinamida tem também o potencial para reduzir níveis plasmáticos de Lp(a) .

[0038] Portanto, ainda há uma necessidade de desenvolvimento adicional de métodos aprimorados de prevenção e/ou tratamento de dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente,

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16/72 elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), resultantes particularmente de insuficiência renal, assim como de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal.

Descrição da Invenção

[0039] A invenção aborda o problema de dislipidemia, assim como hiperfosfatemia e dislipidemia, resultantes de insuficiência renal crônica (CKD). A invenção fornece uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida para profilaxia e/ou tratamento de dislipidemia, assim como hiperfosfatemia e dislipidemia que resulta particularmente de insuficiência renal crônica (CKD) assim como para o tratamento e prevenção de Doença Renal em Estágio Final (ESRD). A preparação farmacêutica é, de preferência, administrada através da via oral ou da via parenteral. A invenção aborda adicionalmente o problema de eficácia limitada de opções de tratamento disponíveis em termos de dislipidemia e dislipidemia e redução de níveis de fosfato no sangue particularmente em pacientes com CKD 3-5, uma vez que modificações dietéticas de ingestão de fosfato assim como o tratamento com ligantes de fosfato são ineficientes na redução de carga de fosfato em CKD moderada (Sprague, 2009 (59), Oliveira, 2010 (60)). A invenção fornece também uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação

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17/72 modificada para profilaxia e/ou tratamento de dislipidemia, assim como dislipidemia e hiperfosfatemia, resultantes particularmente de estágio 3-5 de CKD.

[0040] Em um aspecto adicional, os inventores também constataram particularmente uma redução eficiente de níveis de fosfato sérico elevados em pacientes com doença renal crônica devido ao modo duplo de ação. A base farmacológica conhecida para a redução de níveis de fosfato sérico elevados é vinculada à redução induzida por nicotinamida de cotransportador de fosfato de NaPi2b no intestino, resultando em absorção reduzida de fosfato do alimento. A invenção mostra que a nicotinamida reduz adicionalmente expressão renal de cotransportador de NaPi2b em indivíduos com função renal residual, resultando em excreção melhorada de fosfato através dos rins. Esse modo duplo de ação resulta em uma redução mais forte de níveis de fosfato elevados em comparação ao tratamento com ligantes de fosfato convencionais que atuam apenas por ligação de fosfato do alimento ingerido no intestino.

[0041] Es sa invenção envolve a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida.

[0042] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de dislipidemia, particularmente desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), resultantes particularmente de insuficiência renal.

[0043] É revelada também uma preparação farmacêutica que

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18/72 compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal.

[0044] As modalidades e vantagens da invenção podem assumir formas da descrição, das figuras e dos exemplos a seguir assim como as reivindicações dependentes sem se limitar às mesmas.

Figuras

[0045] 0 desenho anexo deve ilustrar modalidades da presente invenção e transmitir uma compreensão adicional da mesma. Em conjunto com a descrição, serve como explicação de conceitos e princípios da invenção. Outras modalidades e muitas das vantagens apresentadas podem ser derivadas em relação ao desenho. Os elementos dos desenhos não estão necessariamente em escala entre si. Os recursos e os componentes iguais atuantes, funcionalmente equivalentes e idênticos são denotados nas figuras dos desenhos com os mesmos números de referência, salvo se observado de outro modo.

[0046] A Fig. 1 se refere aos resultados obtidos no presente Exemplo 1 e mostra a redução de níveis plasmáticos de Lp(a) em camundongos de Apo(a) transgênicos tratados com ácido nicotinico a 1 % (A) ou nicotinamida (B) . Após 1 semana de tratamento, apenas a nicotinamida reduziu significativamente os níveis de Lp(a) . Após 2 semanas de tratamento, os níveis plasmáticos de Lp(a) foram mais que

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19/72 % inferiores em comparação ao ácido nicotínico e mais que 200 % inferiores em comparação à linha de base.

[0047] A Fig. 2a ilustra a quantificação de expressão de proteína de NaPi2b em um modelo de camundongo de doença renal crônica. Em camundongos do tipo selvagem (WT), a CKD induzida por adenina resultou em pequenas reduções do cotransportador de fosfato de NaPi2b enquanto o tratamento com o sevelâmer de ligante de fosfato resultou em uma regulação ascendente forte de expressão de proteína de NaPi2b.

[0048] A Fig. 2b representa níveis de fosfato sérico em duas cepas diferentes de camundongos com CKD induzidas experimentalmente. Em camundongos do tipo selvagem (WT), a CKD induzida por adenina resultou em um aumento significativo de níveis de fosfato. 0 tratamento com o sevelâmer de ligante de fosfato não diminuiu o fosfato sérico elevado. Em contrapartida, o tratamento com sevelâmer em camundongos knockout de NaPi2b (NaPi-KO) resultou na normalização de níveis de fosfato elevados, indicando que a falta de redução de fosfato em animais do tipo selvagem depende da expressão melhorada de cotransportador de fosfato de NaPi2b.

[0049] A Fig. 3 mostra os resultados obtidos no presente Exemplo 2. Em um modelo de camundongo de CKD cirurgicamente induzida, o tratamento com o carbonato de magnésio (Mg) de ligante de fosfato resultou em uma melhoria forte de expressão de proteína de NaPi2b. Essa regulação ascendente foi abolida completamente sob o tratamento combinado com nicotinamida (NA) e ligante de fosfato.

[0050] A Fig. 4 retrata resultados adicionais obtidos no

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Exemplo 2. Dentro do mesmo modelo de camundongo de CKD cirurgicamente induzida, o tratamento com nicotinamida resultou em um forte aumento de expressão de proteína de NaPi2b nos rins. O tratamento combinado de nicotinamida e de carbonato de magnésio de ligante de fosfato melhorou adicionalmente NaPi2b renal. O tratamento com carbonato de magnésio isolado não teve efeitos significativos na expressão renal de NaPi2b.

[0051] A Fig. 5 mostra um esquema do suposto modo de ação de ácido nicotínico na redução de Lp(a) . O ácido nicotínico se liga especificamente ao receptor de ácido nicotínico GRP109A (Tunaru 2005 (33)) . Após a ligação de ligante, o receptor acoplado à proteína G inibe adenilatocilase intracelular que catalisa a geração de monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) a partir de trifosfato de adenosina (ATP). A tradução do gene de apoproteína A é inibida uma vez que a região promotora do gene contém elementos de resposta a c-AMP (cAMP-RE) (GouniBerthold, 2013 (34)).

[0052] A Fig. 6 mostra diferenças de concentração de Lp(a) sérica em comparação à triagem na população com ITT no Exemplo 4.

[0053] A Fig. 7 retrata o curso de concentrações de fosfato sérico durante o ensaio do Exemplo 5 em pacientes que completaram o estudo.

[0054] A Fig. 8 mostra os níveis de fosfato (mmol/1) em pacientes com CKD em hemodiálise em resposta aos ligantes de fosfato convencionais ou tenapanor em combinação com a nicotinamida (NA) (dosagem em mg, oral, uma vez ao dia) ao longo do tempo (semanas).

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Definições

[0055] A menos que seja definido de outro modo, os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que aquele comumente entendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica a que esta invenção pertence. As figuras numéricas fornecidas no presente documento, como as doses unitárias de nicotinamida, devem ser entendidas como abrangendo também valores aproximados.

[0056] Os ligantes de fosfato da invenção são chamados também de agentes de diminuição de fosfato e são conhecidos propriamente na técnica. De acordo com a invenção, também outros ligantes de fosfato que atuam na redução do nível de fosfato podem ser usados dentro do escopo da invenção. Os termos agentes de diminuição de fosfato e ligantes de fosfato são usados no presente documento dentro do escopo da invenção de modo intercambiável.

[0057] Uma preparação farmacêutica que compreende nicotinamida de liberação modificada é uma preparação farmacêutica que compreende nicotinamida na qual toda a dose da nicotinamida contida na preparação farmacêutica não é liberada diretamente após a ingestão da preparação farmacêutica, mas é liberada após e/ou em um certo tempo, isto é, está em uma preparação de liberação estendida/uma preparação de liberação sustentada. Isso mostra uma liberação mais lenta da nicotinamida em comparação com uma forma de dosagem de liberação convencional administrada pela mesma via, isto é, uma preparação de liberação imediata.

[0058] Uma quantidade farmaceuticamente eficaz de

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22/72 nicotinamida, por exemplo, também nicotinamida de liberação modificada, pode ser uma quantidade de nicotinamida na preparação farmacêutica que pode alcançar uma resposta terapêutica ou um efeito desejado em alguma fração dos indivíduos que tomam a preparação farmacêutica.

[0059] Em relação à presente invenção, os níveis de fosfato elevados são níveis de fosfato que excedem os níveis de fosfato recomendados por diretrizes médicas, por exemplo, níveis de fosfato sérico que excedem cerca de 5,5 mg/dl e/ou com níveis de fosfato sérico de cerca de > 1,78 irano 1 /1.

[0060] Na presente invenção, a dislipidemia é representada por uma quantidade anormal de lipídeos (por exemplo, triglicerídeos, colesterol, fosfolipídeos gordurosos) ou por substâncias derivadas dos mesmos, por exemplo, lipoproteínas, no paciente, particularmente, no sangue. De acordo com certas modalidades, a mesma se refere a uma desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)).

[0061] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de dislipidemia, particularmente desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), resultantes particularmente de insuficiência renal.

[0062] É revelada também uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de

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23/72 nicotinamida para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal.

[0063] Em um terceiro aspecto, a presente invenção é direcionada para um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), resultantes particularmente de insuficiência renal, com o uso de uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida.

[0064] Em um quarto aspecto, a presente invenção se refere a um método de prevenção e/ou tratamento de dislipidemia, particularmente desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), resultantes particularmente de insuficiência renal, com o uso de uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida.

[0065] De acordo com certas modalidades, a dita dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ou as ditas hiperfosfatemia e dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), resultam de

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24/72 insuficiência renal crônica, de doença renal em estágio final e/ou de hemodiálise.

[0066] De acordo com certas modalidades, as preparações farmacêuticas do primeiro e/ou segundo aspecto e/ou do terceiro e/ou quarto aspecto são administradas parenteral ou oralmente, de preferência, oralmente.

[0067] Além da nicotinamida, as preparações farmacêuticas que compreendem uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida para uso em um método do primeiro ou segundo aspecto, assim como a preparação farmacêutica usada no terceiro ou quarto aspecto, podem compreender constituintes adicionais que não restritos particularmente, como, por exemplo, pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável e/ou excipientes como antiaderentes; ligantes, como sacarídeos e seus derivados, por exemplo, dissacarídeos como sacarose, lactose; polissacarídeos e seus derivados como amidos, celulose ou celulose modificada como celulose microcristalina e éteres de celulose como hidroxipropil celulose; álcoois de açúcar como xilitol, sorbitol e maltitol; proteínas como gelatina; ou polímeros sintéticos como polivinil pirrolidona ou polietileno glicol, etc., por exemplo, celulose microcristalina; agentes amaciantes como sebacato de dibutila, citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de acetil trietila, etc., por exemplo, sebacato de dibutila, e/ou agentes separadores e/ou auxiliadores de fluxo como monoestearato de glicerol, talco e/ou silica anidra coloidal; revestimentos; excipientes formadores de rede; corantes; desintegrantes; aromas; cargas; diluentes; agentes deslizantes como silica fumada, talco, estearato de

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25/72 magnésio e/ou carbonato de magnésio; lubrificantes como talco, silica e/ou gorduras; conservantes como antioxidantes, por exemplo, vitamina A, vitamina E, vitamina C, etc, os aminoácidos de cisteína e metionina, ácidos cítricos e sais dos mesmos, por exemplo, citrato de sódio, e/ou conservantes sintéticos; sorventes, como dessecantes; adoçantes; estabilizadores de água; antifúngicos e/ou veículos que, de preferência, não interagem com a nicotinamida e/ou pelo menos um ligante de fosfato.

[0068] Esses excipientes são bem conhecidos pelo elemento versado na técnica, por exemplo, a partir de Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22^a Edição, 2012, volume 1: The Science of Pharmacy, páginas 1049-1070, que é incorporado no presente documento para excipientes farmacêuticos.

[0069] De acordo com certas modalidades, as preparações farmacêuticas do primeiro e/ou segundo aspecto e/ou usadas no terceiro e/ou quarto aspecto estão na forma de comprimidos, cápsulas, preparações orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, xaropes, soluções ou suspensões. De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica compreende uma formulação que compreende nicotinamida que pode estar na forma de péletes, isto é, compreende um ou mais péletes, por exemplo, uma grande variedade de péletes.

[0070] De acordo com certas modalidades, as preparações farmacêuticas estão na forma de uma cápsula que compreende péletes de nicotinamida. O material da cápsula não é restrito particularmente. De acordo com certas modalidades,

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26/72 o material da cápsula não leva a uma liberação estendida dos péletes de nicotinamida e, de preferência, dissolvida imediatamente em um pH de cerca de 3 ou menos, por exemplo, de cerca de 2 ou menos de cerca de 1,5 ou menos. De acordo com certas modalidades, a cápsula se dissolve independentemente do pH.

[0071] A cápsula pode ser uma cápsula dura ou uma cápsula mole, por exemplo, uma cápsula dura, por exemplo, formada de uma tampa de cápsula e um corpo de cápsula, sendo ambas não restritas particularmente e que podem, por exemplo, conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis como listados acima considerando a preparação farmacêutica. Por exemplo, a tampa de cápsula pode conter materiais como gelatina; corantes, por exemplo, dióxido de titânio, carmino de índigo, óxido de ferro preto, e/ou eritrosina; lauril sulfato de sódio; e/ou água purificada, e/ou o corpo de cápsula pode conter materiais como gelatina; dióxido de titânio; lauril sulfato de sódio; e/ou água purificada.

[0072] De acordo com certas modalidades, as preparações farmacêuticas do primeiro e/ou segundo aspecto e/ou do terceiro e/ou quarto aspecto, o indivíduo é um mamífero, particularmente, um ser humano.

[0073] De acordo com certas modalidades das preparações farmacêuticas do primeiro e/ou segundo aspecto e/ou do terceiro e/ou quarto aspecto, a nicotinamida deve ser administrada em doses unitárias de até cerca de 2000 mg por dia, de preferência, em doses unitárias que se situam na faixa de cerca de 100 a cerca de 2000 mg por dia, por exemplo, de cerca de 200 ou cerca de 250 a cerca de 2000 mg por dia, com mais preferência de cerca de 400 a cerca de

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1700 mg por dia, ainda com mais preferência, de cerca de 500 a cerca de 1500 mg por dia. As doses unitárias podem ser, por exemplo, administradas em 2 a 3 doses separadas de acordo com certas modalidades.

[0074] De acordo com certas modalidades das preparações farmacêuticas do primeiro e/ou segundo aspecto e/ou do terceiro e/ou quarto aspecto, a nicotinamida deve ser administrada antes, com e/ou após as refeições, por exemplo, dentro de 1 hora ou dentro de 30 minutos após as refeições, e/ou antes de dormir, por exemplo, dentro de 1 hora ou dentro de 30 minutos antes de dormir, independentemente da ingestão de alimento e antes e/ou após o tratamento de hemodiálise ou diálise peritoneal.

[0075] De acordo com certas modalidades das preparações farmacêuticas do primeiro e/ou segundo aspecto e/ou do terceiro e/ou quarto aspecto, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada é administrada uma vez ou duas vezes ao dia independentemente da ingestão de alimento, de preferência, uma vez ao dia, com mais preferência antes de dormir. Particularmente com uma administração uma vez antes de dormir, pode se evitar uma absorção de um ligante de fosfato que pode, de outro modo, afetar negativamente a absorção da nicotinamida como um complemento.

[0076] De acordo com certas modalidades das preparações farmacêuticas do primeiro e/ou segundo aspecto e/ou do terceiro e/ou quarto aspecto, pelo menos um ligante de fosfato adicional é administrado.

[0077] 0 ligante de fosfato não é restrito

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28/72 particularmente A esse respeito e aqueles ligantes de fosfato aplicados usualmente para o tratamento de hiperfosfatemia e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), podem ser aplicados. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato é pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende ligantes à base de cálcio, por exemplo, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, sais de cálcio e magnésio, ligantes à base de alumínio, por exemplo, cloreto de alumínio e cloridrato de alumínio, complexo de cloreto de hidróxido de alumínio, carbonato de lantânio, carbonato de magnésio, ligantes de fosfato contendo ferro, por exemplo, citrato de ferro, oxi-hidróxido sucroférrico, e/ou sevelâmer, carbonato de sevelâmer ou HC1 de sevelâmer (polímeros), tenapanor ou outros agentes bloqueadores de troca de hidrogênio e sódio, combinações dos mesmos

[0078] De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato é pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende acetato de cálcio, sais de cálcio e magnésio, tenapanor, sevelâmer, carbonato de sevelâmer, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de lantânio, complexo de cloreto de hidróxido de alumínio misturas dos mesmos. Ademais, complexos e/ou adutos desses ligantes de fosfato são possíveis, por exemplo, com água.

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De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é carbonato de magnésio. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é sais de cálcio e magnésio. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é tenapanor.

[0079] De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato é selecionado a partir de um grupo dos ligantes de fosfato determinados na Tabela 7 ou na Tabela 8.

[0080] As doses unitárias usuais podem variar de acordo com o ligante de fosfato aplicado, enquanto, pelo menos para alguns pacientes, a dose diária recomendada (KDIGO 2009, DIMDI e WHO ATC definiram doses diárias) pode ser como a seguir, ligantes à base de cálcio, por exemplo, acetato de cálcio (cerca de 5600 - 6300 mg/d, por exemplo, aproximadamente 6000 mg/d), carbonato de cálcio (aproximadamente 4000 mg/d), sais de cálcio e magnésio (cerca de 4000 - 4500 mg/d, por exemplo, aproximadamente 4226 mg/d), não excedendo a dose unitária diária recomendada de aproximadamente 1500 mg de cálcio elementar por dia, ligantes à base de alumínio, por exemplo, cloreto de alumínio, AlgCls (OH) 19 (cerca de 900 - 1800 mg/d) e cloridrato de alumínio (cerca de 1800 - 12000 mg/d), a dose diária é, por exemplo, aproximadamente 1800 mg/d, carbonato de lantânio, a dose diária é, por exemplo, de cerca de 3708 mg/d, e/ou a dose diária média é, por exemplo, de cerca de 2250 mg/d ligantes de fosfato contendo ferro, por exemplo, citrato de ferro, oxi-hidróxido sucroférrico, a dose diária

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30/72 é aproximadamente 7200- 7500 mg/d, carbonato de sevelâmer ou HC1 de sevelâmer (polímeros), a dose diária é aproximadamente 5600 - 6400 mg/d, tenapanor, a dose diária é aproximadamente 1 100 mg/d.

[0081] As doses mencionadas acima podem variar como escrito acima e podem ser ajustadas pelo elemento versado na técnica em relação à doença e ao paciente individual a ser tratado assim como em relação à quantidade da nicotinamida usada e ao tipo de ligante de fosfato selecionado.

[0082] Considerando a dosagem do pelo menos um ligante de fosfato e/ou nicotinamida em uma forma de dosagem, pode ser feita referência também aos princípios estabelecidos de farmacologia em medicina humana e veterinária. Considerando a formulação de um medicamento pronto para uso, pode ser feita referência a Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22^a edição, 2013, pp. 777 - 1070. Os teores da mesma são incorporados a título de referência.

[0083] De acordo com certas modalidades das preparações farmacêuticas do primeiro e/ou segundo aspecto e/ou do terceiro e/ou quarto aspecto, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida ser administrada em uma diferença de tempo da administração do pelo menos um ligante de fosfato, particularmente, se o pelo menos um ligante de fosfato afetar negativamente a absorção de nicotinamida, de preferência, com uma diferença de tempo de pelo menos uma hora, com mais preferência, de pelo menos duas horas, ainda com mais preferência adicionalmente, três horas. Constatou

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31/72 se que os ligantes de fosfato do tipo sevelâmer podem afetar negativamente a absorção intestinal de nicotinamida, presumidamente por formação de complexo dos mesmos. Assim, de acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato e a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida são dados em tempos diferentes, particularmente, se o pelo menos um ligante de fosfato afetar negativamente a absorção de nicotinamida. Preferencialmente, a diferença de tempo para a próxima ingestão de ligante de fosfato após a ingestão da preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida é pelo menos uma hora, de preferência, pelo menos duas horas, de preferência, particularmente pelo menos três horas, de modo que a nicotinamida possa ser liberada sem uma interferência de ligante de fosfato. De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida é ingerida antes de dormir de modo que a diferença de tempo para a próxima ingestão de ligante de fosfato, que é ingerida usualmente em conjunto com a refeição, seja maximizada, por exemplo, também quando a nicotinamida não é liberada imediatamente partir da preparação farmacêutica, isto é, com o uso de uma preparação farmacêutica de liberação modificada. Entretanto, também são adequados outros tempos de ingestão da preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida com diferença suficiente para o tempo de ingestão de ligante de fosfato. Também não está excluído que a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de

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32/72 nicotinamida é ingerida em conjunto com o ligante de fosfato se o ligante de fosfato não afetar essencialmente a absorção de nicotinamida.

[0084] De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato não é sevelâmer e/ou um derivado do mesmo, por exemplo, cloridrato de sevelâmer e/ou carbonato de sevelâmer, particularmente, quando administrado concomitantemente à preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida. De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato é acetato de cálcio, carbonato de cálcio e/ou carbonato de lantânio e/ou um ligante de fosfato contendo alumínio e/ou um ligante de fosfato contendo ferro, como, por exemplo, determinado acima.

[0085] Em um quinto aspecto, é revelada adicionalmente uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida, por exemplo, nicotinamida de liberação modificada, para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ou níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), em pacientes nas fases 4 e/ou 5 de doença renal crônica, excluindo pacientes que se submetem ao tratamento de diálise, ambos resultantes particularmente de insuficiência renal. De acordo com certas modalidades, os pacientes têm

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33/72 uma taxa de filtração glomerular de 30 ml/min/1,73 m² ou menos e 10 ml/min/1,73 m² ou mais, de preferência, menos de 30 ml/min/1,73 m² e mais de 10 ml/min/1,73 m², e/ou não se submetem ao tratamento de diálise.

[0086] Em um sexto aspecto, é revelado também o método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal, com o uso de uma preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida, por exemplo, nicotinamida de liberação modificada, por exemplo, como definido acima em relação ao segundo aspecto. De acordo com certas modalidades, o método é aplicado a pacientes que têm uma taxa de filtração glomerular de 30 ml/min/1,73 m² ou menos e 10 ml/min/1,73 m² ou mais, de preferência, menos de 30 ml/min/1,73 m² e mais de 10 ml/min/1,73 m², e/ou não se submetem ao tratamento de diálise.

[0087] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto é administrada parenteral ou oralmente, de preferência, oralmente.

[0088] Al ém da nicotinamida, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida para uso em um método do quinto aspecto, assim como a preparação farmacêutica usada no sexto aspecto, pode compreender constituintes adicionais que não são restritos particularmente, como, por exemplo, pelo menos um carreador

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34/72 farmaceuticamente aceitável e/ou excipientes como antiaderentes; ligantes, como sacarideos e seus derivados, por exemplo, dissacarideos como sacarose, lactose; polissacarídeos e seus derivados como amidos, celulose ou celulose modificada como celulose microcristalina e éteres de celulose como hidroxipropilcelulose; álcoois de açúcar como xilitol, sorbitol e maltitol; proteínas como gelatina; ou polímeros sintéticos como polivinil pirrolidona ou polietileno glicol, etc., por exemplo, celulose microcristalina; agentes amaciantes como sebacato de dibutila, citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de acetil trietila, etc., por exemplo, sebacato de dibutila, e/ou agentes separadores e/ou auxiliadores de fluxo como monoestearato de glicerol, talco e/ou silica anidra coloidal; revestimentos; excipientes formadores de rede; corantes; desintegrantes; aromas; cargas; diluentes; agentes deslizantes como silica fumada, talco, estearato de magnésio e/ou carbonato de magnésio; lubrificantes como talco, silica e/ou gorduras; conservantes como antioxidantes, por exemplo, vitamina A, vitamina E, vitamina C, etc., os aminoácidos de cisteina e metionina, ácidos cítricos e sais dos mesmos, por exemplo, citrato de sódio, e/ou conservantes sintéticos; serventes, como dessecantes; adoçantes; estabilizadores de água; antifúngicos e/ou veículos que, de preferência, não interagem com a nicotinamida e/ou pelo menos um ligante de fosfato.

[0089] Esses excipientes são bem conhecidos pelo elemento versado na técnica, por exemplo, a partir de Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22^a

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Edição, 2012, volume 1: The Science of Pharmacy, páginas 1049-1070, que é incorporado no presente documento para excipientes farmacêuticos.

[0090] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou usada no sexto aspecto está na forma de comprimidos, cápsulas, preparações orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, xaropes, soluções ou suspensões. De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica compreende uma formulação que compreende nicotinamida que pode estar na forma de péletes, isto é, compreende um ou mais péletes, por exemplo, uma grande variedade de péletes.

[0091] De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica está na forma de uma cápsula que compreende péletes de nicotinamida. O material da cápsula não é restrito particularmente. De acordo com certas modalidades, o material da cápsula não leva a uma liberação estendida dos péletes de nicotinamida e, de preferência, dissolvida imediatamente em um pH de cerca de 3 ou menos, por exemplo, de cerca de 2 ou menos de cerca de 1,5 ou menos. De acordo com certas modalidades, a cápsula se dissolve independentemente do pH.

[0092] A cápsula pode ser uma cápsula dura ou uma cápsula mole, por exemplo, uma cápsula dura, por exemplo, formada de uma tampa de cápsula e um corpo de cápsula, sendo ambas não restritas particularmente e que podem, por exemplo, conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis como listados acima considerando a preparação farmacêutica. Por exemplo, a tampa de cápsula pode conter materiais como gelatina; corantes, por exemplo, dióxido de titânio,

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36/72 carmino de índigo, óxido de ferro preto, e/ou eritrosina; lauril sulfato de sódio; e/ou água purificada, e/ou o corpo de cápsula pode conter materiais como gelatina; dióxido de titânio; lauril sulfato de sódio; e/ou água purificada.

[0093] De acordo com certas modalidades da preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto, o indivíduo é um mamífero, particularmente, um ser humano.

[0094] De acordo com certas modalidades da preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto, a nicotinamida deve ser administrada em doses unitárias de até cerca de 2000 mg por dia, de preferência, em doses unitárias que se situam na faixa de cerca de 250 a cerca de 2000 mg por dia, com mais preferência de cerca de 400 a cerca de 1700 mg por dia, ainda com mais preferência, de cerca de 500 a cerca de 1500 mg por dia.

[0095] De acordo com certas modalidades da preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto, a nicotinamida deve ser administrada antes, com e/ou após as refeições, por exemplo, dentro de 1 hora ou dentro de 30 minutos após as refeições, e/ou antes de dormir, por exemplo, dentro de 1 hora ou dentro de 30 minutos antes de dormir, independentemente da ingestão de alimento e antes e/ou após o tratamento de hemodiálise ou diálise peritoneal.

[0096] De acordo com certas modalidades da preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada é administrada uma vez ou duas vezes ao dia independentemente da ingestão de alimento, de preferência,

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37/72 uma vez ao dia, com mais preferência antes de dormir. Particularmente com uma administração uma vez antes de dormir, pode se evitar uma absorção de um ligante de fosfato que pode, de outro modo, afetar negativamente a absorção da nicotinamida como um complemento.

[0097] De acordo com certas modalidades da preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto, o pelo menos um ligante de fosfato adicional é administrado.

[0098] 0 ligante de fosfato não é restrito particularmente A esse respeito e aqueles ligantes de fosfato aplicados usualmente para o tratamento de hiperfosfatemia e/ou dislipidemia, particularmente, desregulação de metabolismo lipídico, particularmente, elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), podem ser aplicados. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato é pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende ligantes à base de cálcio, por exemplo, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, sais de cálcio e magnésio, ligantes à base de alumínio, por exemplo, cloreto de alumínio e cloridrato de alumínio, complexo de cloreto de hidróxido de alumínio, carbonato de magnésio, carbonato de lantânio, ligantes de fosfato contendo ferro, por exemplo, citrato de ferro, oxi-hidróxido sucroférrico, e/ou sevelâmer, carbonato de sevelâmer ou HC1 de sevelâmer (polímeros), tenapanor ou outros agentes bloqueadores de troca de

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38/72 hidrogênio e sódio, combinações dos mesmos.

[0099] De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato é pelo menos um selecionado a partir do grupo que compreende acetato de cálcio, sais de cálcio e magnésio, sevelâmer, carbonato de sevelâmer, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de lantânio, complexo de cloreto de hidróxido de alumínio e misturas dos mesmos. Ademais, complexos e/ou adutos desses ligantes de fosfato são possíveis, por exemplo, com água. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é carbonato de magnésio. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é sais de cálcio e magnésio. De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato compreende ou é tenapanor.

[0100] De acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato é selecionado a partir de um grupo dos ligantes de fosfato determinados na Tabela 7 ou na Tabela 8.

[0101] As doses unitárias usuais podem variar de acordo com o ligante de fosfato aplicado, enquanto, pelo menos para alguns pacientes, a dose diária recomendada (KDIGO 2009, DIMDI e WHO ATC definiram doses diárias) pode ser como a seguir, ligantes à base de cálcio, por exemplo, acetato de cálcio (cerca de 5600 - 6300 mg/d, por exemplo, aproximadamente 6000 mg/d), carbonato de cálcio (aproximadamente 4000 mg/d), sais de cálcio e magnésio (cerca de 4000 - 4500 mg/d, por exemplo, aproximadamente 4226 mg/d), não excedendo a dose unitária diária recomendada de aproximadamente 1500 mg de cálcio elementar

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39/72 por dia ligantes à base de alumínio, por exemplo, cloreto de alumínio, AI9CI8 (OH) 19 (cerca de 900 - 1800 mg/d) e cloridrato de alumínio (cerca de 1800 - 12000 mg/d), a dose diária é, por exemplo, aproximadamente 1800 mg/d carbonato de lantânio, a dose diária é, por exemplo, de cerca de 3708 mg/d, e/ou a dose diária média é, por exemplo, de cerca de 2250 mg/d ligantes de fosfato contendo ferro, por exemplo, citrato de ferro, oxi-hidróxido sucroférrico, a dose diária é aproximadamente 7200 - 7500 mg/d carbonato de sevelâmer ou HC1 de sevelâmer (polímeros), a dose diária é aproximadamente 5600 6400 mg/d, tenapanor, um agente bloqueador de troca de hidrogênio e sódio, a dose diária é aproximadamente 1-100 mg/d.

[0102] As doses mencionadas acima podem variar como escrito acima e podem ser ajustadas pelo elemento versado na técnica em relação à doença e ao paciente individual a ser tratado assim como em relação à quantidade da nicotinamida usada e ao tipo de ligante de fosfato selecionado.

[0103] Considerando a dosagem do pelo menos um ligante de fosfato e/ou nicotinamida em uma forma de dosagem, pode ser feita referência também aos princípios estabelecidos de farmacologia em medicina humana e veterinária. Considerando a formulação de um medicamento pronto para uso, pode ser feita referência a Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22^a edição, 2013, pp. 777 - 1070. Os teores da mesma são incorporados a título de referência.

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[0104] De acordo com certas modalidades da preparação farmacêutica do quinto aspecto e/ou do sexto aspecto, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida ser administrada em uma diferença de tempo da administração do pelo menos um ligante de fosfato, de preferência, com uma diferença de tempo de pelo menos uma hora, com mais preferência, de pelo menos duas horas, ainda com mais preferência adicionalmente, três horas. Constatou-se que os ligantes de fosfato do tipo sevelâmer podem afetar negativamente a absorção intestinal de nicotinamida, presumidamente por formação de complexo dos mesmos. Assim, de acordo com certas modalidades, o ligante de fosfato e a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida são dados em tempos diferentes, particularmente, se o pelo menos um ligante de fosfato afetar negativamente a absorção de nicotinamida. Preferencialmente, a diferença de tempo para a próxima ingestão de ligante de fosfato após a ingestão da preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida é pelo menos uma hora, de preferência, pelo menos duas horas, de preferência, particularmente pelo menos três horas, de modo que a nicotinamida possa ser liberada sem uma interferência de ligante de fosfato. De acordo com certas modalidades, a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada é ingerida antes de dormir de modo que a diferença de tempo para a próxima ingestão de ligante de fosfato, que é ingerida usualmente em conjunto com a

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41/72 refeição, seja maximizada, por exemplo, também quando a nicotinamida não é liberada imediatamente partir da preparação farmacêutica. Entretanto, também são adequados outros tempos de ingestão da preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida com diferença suficiente para o tempo de ingestão de ligante de fosfato. Também não está excluído que a preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida é ingerida em conjunto com o ligante de fosfato se o ligante de fosfato não afetar essencialmente a absorção de nicotinamida.

[0105] De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato não é sevelâmer e/ou um derivado do mesmo, por exemplo, cloridrato de sevelâmer e/ou carbonato de sevelâmer, particularmente, quando administrado concomitantemente à preparação farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida. De acordo com certas modalidades, o pelo menos um ligante de fosfato é acetato de cálcio, carbonato de cálcio e/ou carbonato de lantânio e/ou um ligante de fosfato contendo alumínio e/ou um ligante de fosfato contendo ferro, como, por exemplo, determinado acima.

[0106] As modalidades acima podem ser combinadas arbitrariamente, se for apropriado. Outras modalidades e implementações possíveis da invenção compreendem também combinações de recursos mencionados não explicitamente no que foi exposto acima ou a seguir em relação aos exemplos da invenção. Particularmente, um versado na técnica também adicionará aspectos individuais como aprimoramentos ou adições à respectiva forma básica da invenção.

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Exemplos

[0107] A presente invenção será descrita agora em detalhes em referência aos exemplos da mesma. No entanto, esses exemplos são ilustrativos e não limitam o escopo da invenção.

Exemplo 1:

Nicotinamida para o aprimoramento de níveis de Lp(a) em pacientes com CKD.

[0108] A f im de investigar o efeito possível de nicotinamida na diminuição de níveis séricos elevados de Lp(a), os presentes inventores realizaram um estudo préclínico em um modelo de camundongo transgênico. A Lp(a) é biossintetizada apenas em seres humanos e macacos europeus que complica o uso de modelos de animal para investigar diretamente o metabolismo de Lp(a) (Kostner, 2013 (72)). A Lp(a) consiste em LDL covalentemente ligada à Apo(a). Os níveis plasmáticas de Lp(a) se correlacionam altamente à síntese de Apo(a) em homens. Como a síntese de Lp(a) é limitada aos primatas, um modelo de camundongo transgênico foi usado em que todo o gene de Apo(a) inclui a região promotora foi introduzida no genoma de camundongo (Chennamsetty, 2012 (31)). Nos camundongos de Apo(a) transgênicos (tg-Apo(a)), a Apo(a) é expressa principalmente em camundongos fêmeas. Esses camundongos fêmeas foram mostrados para exibir uma redução de 43 % em proteína plasmática de Apo(a) assim como uma redução de 65 % no transcrito de mRNA de Apo(a) em células hepáticas em resposta ao tratamento oral com ácido nicotínico a 1 % na ração (Chennamsetty, 2012 (31)) .

[0109] A partir disso, um modelo do suposto modo de ação

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43/72 de ácido nicotínico na redução de Lp(a) foi preparado como mostrado na Figura 5. 0 ácido nicotínico (niacina) se liga ao receptor de ácido nicotínico específico GPR109A. 0 GPR109A inibe adenilatociclase responsável pela síntese de trifosfato de adenosina (ATP) para monofosfato de adenosina (cAMP). Concentrações inferiores de cAMP reduzem a ativação de elementos de resposta de cAMP nuclear (cAMP-RE) e, assim, reduzem a transcrição do gene de Apo(a) (APOA).

[0110] Para investigar o efeito de nicotinamida nos níveis plasmáticos de Apo(a), camundongos fêmeas tg-Apo(a) heterozigotos receberam oralmente nicotinamida a 1 % ou ácido nicotínico a 1 % como suplementos alimentares em projeto cruzado por duas semanas. Os níveis de Apo(a) foram determinados por meio de ELISA e foram expressos como Lp(a) em mg/dl, pois cada molécula de Apo(a) se liga a uma molécula de LDL para formar Lp(a). 0 tratamento de nicotinamida resultou em uma redução de 67 % de Lp(a) após a semana 1 e uma redução de 77 % após duas semanas de tratamento em comparação aos níveis de linha de base (p<0,0001; Teste t e Wilcox), como conhecido também na Fig. 1. A Fig. 1 mostra a redução de níveis de Lp(a) sérica em camundongos fêmeas de Apo(a) transgênicos tratados com ração padrão (Maintenance Diet, Altromin Spezialfutter GmbH & Co. KG, Alemanha: proteína bruta 191970,400 [mg/kg]; gordura bruta 40803,010 [mg/kg]; fibra bruta 60518.480 [mg/kg]; cinzas brutas 69364,890 [mg/kg]; umidade 112946,890 [mg/kg]; dissacarídeo (ou dissacarídeos) 49464,050 [mg/kg]; polissacarídeos 358852,330 [mg/kg]; energia metabólica 3188,487 [kcal/kg]; lisina 8026,060 [mg/kg]; metionina 2738,230 [mg/kg]; cisteína 3171,100

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[mg/kg]; treonina 6611,330 [mg/kg]; triptofano 2458,450 [mg/kg]; arginina 11503,050 [mg/kg]; histidina 4465,100 [mg/kg]; isoleucina 7560,450 [mg/kg]; leucina 13416,500 [mg/kg]; fenilalanina 8326,500 [mg/kg]; valina 8858,100 [mg/kg]; alanina 8557,750 [mg/kg]; ácido aspártico 15905,350 [mg/kg]; ácido glutâmico 38495,600 [mg/kg]; glicina 8345,100 [mg/kg]; prolina 12427,300 [mg/kg]; serina 9127,550 [mg/kg]; tirosina 5962,050 [mg/kg]; vitamina A 15000,000 [I.E./kg]; vitamina D3 600,000 [I.E./kg];

vitamina E 110,350 [mg/kg]; vitamina K3 como menadiona 3,000 [mg/kg]; vitamina Bl 18,000 [mg/kg]; vitamina B2 12,000 [mg/kg]; vitamina B6 9,000 [mg/kg]; vitamina B12 0,024 [mg/kg]; ácido nicotínico 36,000 [mg/kg]; ácido pantotênico 21,000 [mg/kg]; ácido fólico 2,33500 [mg/kg]; biotina 0,250 [mg/kg]; cloreto de colina 699,000 [mg/kg]; vitamina C 36,000 [mg/kg]; cálcio 7114,940 [mg/kg]; fósforo 5090,560 [mg/kg]; digestão, fósforo 1537,500 [mg/kg]; magnésio 2436,930 [mg/kg]; sódio 2156,565 [mg/kg]; potássio 9214,900 [mg/kg]; enxofre 1198,200 [mg/kg]; cloro 3541,000 [mg/kg]; ferro 198,037 [mg/kg]; manganês 97,686 [mg/kg]; zinco 94,876 [mg/kg]; cobre 13,582 [mg/kg]; iodo 1,623 [mg/kg]; molibdênio 1,129 [mg/kg]; flúor 2,192 [mg/kg]; selênio 0,265 [mg/kg]; cobalto 0,351 [mg/kg]; ácido palmítico C-16:0 3581,475 [mg/kg]; ácido esteárico C-18:0 1094,300 [mg/kg]; ácido oleico C-18:l 6292.225 [mg/kg]; ácido linoleico C-18:2 2038.700 [mg/kg] ácido linolênico C18:3 2038,700 [mg/kg]; ácido araquídico C-20:0 40,000

[mg/kg]; ácido eicosanoico (Eicosaensãure) C-20:l 50,000

[mg/kg]; alumínio 97,963 [mg/kg]; volume 1000,000 [kg]) contendo 1 % em peso de ácido nicotínico (A) ou 1 % em peso

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45/72 de nicotinamida (B) , com base em toda a composição. 0 efeito de tratamento é mostrado para linha de base (semana 0) e após 1 e 2 semanas de tratamento. Estrelas triplas indicam reduções significativas de Lp(a) em comparação à linha de base (teste t).

[0111] Ademais, o tratamento com ácido nicotinico resultou em um declínio de Lp(a) (semana 1: 37 %, p=0,011; semana 2: 50 %, p<0,001; consulte Fig. 1), embora essa redução seja menos pronunciada em comparação à nicotinamida. A redução de Apo(a) e Lp(a) estavam na mesma faixa como descrito anteriormente para camundongos tgApo(a) (Chennamsetty, 2012 (31)). Em contrapartida, o efeito de redução de Lp(a) de nicotinamida foi inesperado, já que essa substância não se liga ou, de outro modo, afeta o receptor GPR109A que foi mostrado para mediar as ações farmacológicas de ácido nicotinico (Tunaru, 2005 (33)). Além disso, os efeitos de redução de lipídeo ainda mais forte de nicotinamida apontam para um novo modo farmacológico, independente da ligação de GPR109A.

[0112] Como discutido acima, altos níveis de Lp(a) provocam tanto o desenvolvimento quanto a progressão de CKD assim como morbidez e mortalidade cardiovasculares elevadas em pacientes com CKD avançada. Como dislipidemia e hiperfosfatemia, por um lado, provocam sinergicamente desenvolvimento de calcificações cardiovasculares (consulte acima) e, por outro lado, a progressão de CKD é um fator de risco independente para incidência e gravidade de hiperfosfatemia, a redução de níveis elevados de Lp(a) pode ser benéfica em pacientes com CKD tanto em termos de redução do risco quanto a frequência de períodos

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46/72 hiperfosfatêmicos assim como a redução do risco de resultados cardiovasculares relacionados à hiperfosfatemia. Assim, a nicotinamida reduz o risco e a intensidade de hiperfosfatemia em pacientes com CKD por ação dupla (Kettler, 2011 (58)) na inibição do cotransportador intestinal de NaPi-2b assim como por diminuição de níveis séricos de Lp(a). Além disso, como Lp(a) e hiperfosfatemia promovem calcificação cardiovascular, ambas as ações podem ser benéficas no aprimoramento de resultados clínicos.

Exemplo 2:

[0113] A abordagem de terapia combinada que usa nicotinamida e um ligante de fosfato é especialmente promissora no tratamento de hiperfosfatemia particularmente por causa do alvo farmacológico de nicotinamida, o cotransportador de NaPi2b é fortemente regulado ascendentemente em tratamento com ligantes de fosfato. A esse respeito, também é observado novamente que com a nicotinamida de liberação modificada um ligante de fosfato que afeta negativamente a absorção de nicotinamida, por exemplo, como sevelâmer e/ou um derivado do mesmo, pode aliviar esses efeitos negativos de tal ligante de fosfato quando dada concomitantemente.

[0114] Dois mecanismos diferentes respondem por absorção intestinal de fosfato. Sob condições de disponibilidade de fosfato dietético normais, a difusão paracelular passiva responde pela maioria de absorção de fosfato. No caso de restrição de fosfato dietético ou em tratamento com ligantes de fosfato que impede a absorção intestinal de fosfato, o processo de absorção provocado por cotransportador ativo é aumentado resultando em

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47/72 biodisponibilidade melhorada de fosfato a partir de alimento. Para investigar a contribuição de cotransportador de NaPi2b para absorção intestinal de fosfato em doença renal, a lesão renal foi induzida por tratamento de adenina em camundongos do tipo selvagem (WT) ou knockout de NaPi2b condicionais (NaPi-KO) (Schiavi 2012 (39)). As Figs. 2a e 2b mostram resultados dessa investigação. As Figs. 2a, b de: Schiavi 2012 (39), mostram a quantificação da expressão de cotransportador de fosfato de sódio relativo 2b (NaPi2b) em comparação à proteína de β-actina e demonstram uma diminuição na CKD (Adenina) em comparação aos controles (Rações) e aumento significativo em animais com CKD em tratamento de ligante de fosfato (Adenina + Sevelâmer). Nenhuma expressão de NaPi2b foi observada em camundongos knockout de NaPi2b (NaPi-KO). # p<0,05 versus Adenina. A Fig. 2b, adaptada a partir de: Schiavi 2012 (39), mostra saldo de Fosfato sérico (Pi) em camundongos do tipo selvagem (WT) e knockout de NaPi2b (NaPi-KO). Pi foi elevado significativamente em camundongos WT urêmicos (Adenina). Esse efeito foi atenuado em camundongos NaPi-KO urêmicos. 0 tratamento de ligante de fosfato (Adenina + Sevelâmer) normalizou Pi em camundongos NaPi-KO enquanto níveis de Pi elevados permaneceram inalterados em camundongos WT, indicando que o tratamento de ligante de fosfato foi neutralizado por regulação compensatória do cotransportador de NaPi2b.

[0115] Em camundongos WT, o tratamento de adenina reduziu expressão intestinal de proteína de NaPi2b em 50 % enquanto esses animais experimentaram uma aumento de 6 vezes do cotransportador em tratamento de ligante de

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48/72 fosfato (Fig. 2a), enquanto a proteína de cotransportador não foi detectável em camundongos NaPi-KO. 0 tratamento de adenina resultou, em geral, em hiperfosfatemia embora os níveis de fosfato em camundongos WT sejam significativamente maiores que em camundongos NaPi-KO (Fig. 2b). Em camundongos WT, o tratamento de ligante de fosfato não afetou hiperfosfatemia enquanto camundongos NaPi-KO estão normofosfatêmicos em tratamento de ligante (Fig. 2b) indicando que, em camundongos WT, a regulação ascendente de NaPi2b neutralizou completamente a disponibilidade de fosfato inferior devido ao tratamento de ligante. A regulação ascendente provocada por ligante de fosfato de NaPi2b é abolida completamente em terapia combinada com nicotinamida.

[0116] Adicionalmente, o efeito de tratamento de nicotinamida na expressão intestinal de proteína de NaPi2b em um modelo de camundongo (camundongo DBA/2) foi investigado.

[0117] Para esse propósito, 5/6 dos camundongos DBA/2 nefrectomizados foi usado como modelo para calcificação vascular. Os camundongos foram tratados com nicotinamida (NA) em uma concentração de 600 pg/ml na água potável.

[0118] 0 tratamento apenas resultou em uma diminuição de S-fosfato em camundongos DBA/2 saudáveis com dieta rica em fosfato (teor de fósforo de 1,03 % (p/p)); a composição de alimento básico [% (p/p)]: substância seca: 87,7; proteína bruta (N x 6,25) 19; gordura bruta 3,3; fibra bruta 4,9; cinzas brutas 6,4; extrativos sem N 54,1; amido 36,5; açúcar 4,7; cálcio 0,9; fosfato 1,03; magnésio 0,22) . NA, o magnésio de ligante de fosfato (Mg) e a terapia combinada

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49/72 de NA+Mg resultaram em uma redução de eliminação de fosfato fracionada e em uma redução de FGF23. A NA não mostrou qualquer influência em RNA de NaPi2b e teor de cotransportador correspondente do intestino delgado. Mg resultou em um aumento notável de cotransportador de NaPi2b, enquanto NA + Mg levam novamente a uma diminuição. [0119] Nesse modelo, a indução de doença renal resultou em uma redução de expressão de NaPi2b em mais de 50 % enquanto o tratamento com o carbonato de magnésio de ligante de fosfato por 7 semanas resultou em um aumento de 10 vezes de expressão de cotransportador (Fig. 3) . 0 tratamento combinado de ligante de fosfato e nicotinamida restaurou completamente a regulação ascendente de cotransportador indicando que a inibição de NaPi2b é especialmente útil em tratamento de ligante de fosfato.

[0120] A Figura 3 mostra fluorescência imune de NaPi2b em um modelo de camundongo de doença renal crônica (CKD). 0 tratamento com o carbonato de magnésio de ligante de fosfato melhora fortemente a densidade de proteína de NaPi2b intestinal (CKD Mg) enquanto o tratamento combinado de nicotinamida e ligante de fosfato (CKD NA Mg) impede completamente a superexpressão de NaPi2b. Na Fig. 3, a quantificação de expressão intestinal (íleo) de proteína de NaPi2b é mostrada. São determinados a quantidade e o desvio padrão de fluorescência imune à proteína de NaPi2b em camundongos DBA/2 de controle tratados com nicotinamida (controle + NA), 5/6 dos camundongos nefrectomizados (CKD), camundongos com CKD tratados com nicotinamida (CKD + NA) , camundongos com CKD tratados nicotinamida e ligante de fosfato (carbonato de magnésio) (CKD + NA + Mg) e

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50/72 camundongos com CKD tratados com ligante de fosfato (CKD + Mg). A CKD resultou em expressão levemente reduzida de NaPi2b (CKD) enquanto camundongos com CKD em tratamento com ligante de fosfato aumentaram fortemente proteína de NaPi2b (CKD + Mg) . Essa regulação ascendente foi abolida completamente em tratamento adicional com nicotinamida (CKD + NA + Mg). As colunas entre barras indicam diferenças significativas entre os grupos (ANOVA com Teste Tukey Post, p<0,05).

[0121] As sim, a nova investigação sugere fortemente que o tratamento de nicotinamida para redução de carga de fosfato é especialmente eficaz na terapia combinada com abordagens terapêuticas destinadas a restrição de disponibilidade intestinal de fosfato, a saber, restrição dietética de fosfato assim como tratamento oral de ligante de fosfato por (1) Resolução da regulação ascendente compensatória fisiológica de disponibilidade intestinal de fosfato que restringe a eficácia terapêutica de opções de tratamento existente para hiperfosfatemia.

(2) Melhoria do ganho de tratamento de nicotinamida em situações quando seu alvo farmacológico, o cotransportador de NaPi2b, é regulado ascendentemente.

Nicotinamida para a prevenção de hiperfosfatemia por melhoria de expressão renal do cotransportador de fosfato de NaPi2b de sódio em pacientes com estágio 1-5 de CKD e função renal residual.

[0122] As novas interações fisiológicas observadas de tratamento combinado de ligante de fosfato e de nicotinamida na expressão de proteínas de cotransportador

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51/72 de fosfato no intestino indicam que essa nova intervenção deve ser útil como uma intervenção f armacológica para tratar hiperfosfatemia tanto em pacientes com CKD quanto em pacientes com doença renal em estágio final. A investigação pré-clínica de ação de nicotinamida no modelo de camundongo DBA/2 para CKD revelou também pela primeira vez um novo segundo modo de ação que pode reduzir a carga de fosfato especialmente em pacientes com doença renal moderada com função renal residual.

[0123] De acordo com a Tabela 2, os rins expressam três cotransportadores de fosfato diferentes (NaPi2a, NaPi2c, PiT2). Os mesmos estão localizados na parte proximal do aparelho tubular, no lado apical das células epiteliais renais (Forster, 2013 (56)). Seu papel fisiológico é reabsorção de fosfato filtrado da urina primária. Recentemente, o cotransportador de fosfato de NaPi2b foi detectado no rim de ratos (Suyama, 2012 (11)) . Em contrapartida aos cotransportadores mencionados acima, NaPi2b é expresso no lado basolateral de células epiteliais que circundam o duto urinário e foi sugerido que o papel fisiológico consiste em melhorar níveis de excreção de fosfato basal no rim. De acordo com essa consideração, a expressão renal de NaPi2b é melhorada fortemente sob dieta rica em fósforo (Suyama, 2012 (11)) . Além disso, em um modelo de camundongo de CKD induzida por adenina, a expressão renal de NaPi2b foi também melhorada significativamente enquanto a expressão de NaPi2a e NaPi2c foi reduzida (Pulskens, 2015 (57)).

[0124] Os presentes inventores exploraram o efeito do tratamento de nicotinamida na expressão de cotransportador

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52/72 renal de NaPi2b em 5/6 dos camundongos DBA/2 nefrectomizados. Como já é mostrado (Pulskens, 2015 (57)), a CKD induziu uma melhoria de RNA de NaPi2b renal assim como a expressão renal de proteína. Em contrapartida, o tratamento de nicotinamida resultou em uma melhoria forte e significativa de expressão renal de NaPi2b, como mostrado na Figura 4.

[0125] A Figura 4 mostra na mesma a quantificação de expressão renal de proteína de NaPi2b. São mostrados a quantidade e o desvio padrão de fluorescência imune à proteína de NaPi2b em camundongos DBA/2 de controle tratados com nicotinamida (controle + NA), 5/6 dos camundongos nefrectomizados (CKD), camundongos com CKD tratados com nicotinamida (CKD + NA) , camundongos com CKD tratados com o carbonato de magnésio de ligante de fosfato (CKD + Mg) e animais tratados tanto com nicotinamida quanto com ligante de fosfato (CKD + NA + Mg) . A CKD resultou na expressão levemente melhorada de NaPi2b no tecido renal remanescente. O tratamento de camundongos com CKD com nicotinamida aumentou fortemente o sinal de proteína de NaPi2b. Além disso, o cotransportador de NaPi2b foi aumentado adicionalmente em tratamento combinado com o ligante de fosfato enquanto o tratamento com o ligante de fosfato isolado não mostrou nenhuma diferença em comparação à linha de base. As colunas entre barras indicam diferenças significativas entre os grupos (ANOVA com Teste Tukey Post, p<0,05).

[0126] Nesse modelo de animal de CKD moderada, foi possível mostrar pela primeira vez que a nicotinamida provoca um modo duplo de ação com redução de expressão de

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NaPi2b no intestino (Figura 3) assim como com melhoria de expressão e NaPi2b no rim. A expressão de NaPi2b intestinal reduzida reduz absorção intestinal de fosfato e a expressão renal de NaPi2b melhorada melhora excreção renal de fosfato fracionada. Assim, ambas as ações farmacológicas reduzem sinergicamente a carga de fosfato sistêmico em CKD. Os dados experimentais atuais indicam que a nicotinamida é especialmente eficaz na prevenção e no tratamento de hiperfosfatemia em doença renal moderada.

Exemplo 3

[0127] Adicionalmente, a maioria dos ligantes de fosfato do não reage especificamente com fosfato, mas também se liga a outras moléculas pequenas molares no intestino e, pode, por meio disso, inibir sua absorção intestinal (consulte, por exemplo, Neradova, 2016 (55)). De fato, a nicotinamida é ineficaz no tratamento de hiperfosfatemia quando dada em combinação com o sevelâmer de ligante de fosfato (consulte Olivero, 2006 (43)), que é conhecido por seu potencial de interação intestinal ampla. O resumo de características de produto para carbonato de sevelâmer (Sevemed®) apresenta o seguinte: Sevemed não é absorvido e pode afetar a biodisponibilidade de outros produtos medicinais. Ao administrar qualquer produto medicinal em que uma a redução na biodisponibilidade podería um efeito clinicamente significativo na eficácia e segurança, o produto medicinal deve ser administrado pelo menos uma hora antes ou três após o Sevemed, ou o médico deve considerar monitorar níveis sanguíneos. Devido ao seu modo de ação, os ligantes de fosfato devem ingeridos três vezes ao dia e, assim, podem interagir consequentemente com a nicotinamida

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54/72 de liberação imediata, que usualmente deve ser ingerida também duas vezes ao dia ou três vezes ao dia.

Exemplo 4:

[0128] No Exemplo 1, foi demonstrado com base em um modelo de animal de dislipidemia que o tratamento oral com nicotinamida resultou em um redução significativa de Lipoproteína a (Lp(a)).

[0129] Além disso, os inventores investigaram os efeitos de tratamento com nicotinamida de liberação modificada (MR) uma vez ao dia em níveis de Lp(a) sérica assim como concentrações de fosfato sérico em pacientes com doença renal em estágio final em hemodiálise. Esse ensaio em grupo aleatorizado, de ocultação dupla e em paralelo comparou nicotinamida de MR ao placebo como uma terapia adicional para ligantes de fosfato aprovados na redução a longo prazo de concentrações de fosfato elevadas assim como vários parâmetros de lipídeo incluindo Lp(a) em pacientes de hemodiálise. Ao longo do estudo, a terapia de ligante de fosfato concomitante deve ter sido mantida estável se possível. As alterações da mesma e da medicação concomitante relevante adicional não devem ser realizadas dentro das primeiras 12 semanas do estudo. A análise de níveis de fosfato sérico assim como de lipídeo tem como base a população com intenção de tratar (ITT) que compreendeu 722 pacientes, 539 tratados pelo menos uma vez com nicotinamida de MR e ligantes de fosfato e 183 tratados com placebo e ligantes de fosfato (randomização 3:1) . Os pacientes foram tratados por até 52 semanas. Os pacientes que interromperam prematuramente a absorção da medicação de estudo foram questionados para permanecerem no estudo para

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55/72 acompanhamento futuro. 566 pacientes completaram o ensaio, e desses, 358 pacientes (63 %) estavam em tratamento de estudo no final do ensaio e, portanto, representaram a população mais completa. A concentração sérica de fosfato média no início do estudo foi 6,0 mg/dl. Esse parâmetro foi reduzido durante o ensaio entre 0,68 e 0,39 mg/dl ao longo do período de estudo. Essa redução foi significativa após 12 e 24 semanas de tratamento para a população com TTI e permaneceu significativa ao longo do ensaio para pacientes em medicação de estudo (mais completos; consulte Tabela 4). Como esse estudo foi conduzido em pacientes que estavam hiperfosfatêmicos apesar do tratamento a longo prazo com um ou dois ligantes de fosfato, deve-se afirmar que entre 36 % e 49 % de pacientes na população mais completa alcançou sua faixa-alvo de fosfato sérico, apontando para a alta eficácia de redução de fosfato nessa abordagem de terapia combinada de nicotinamida em combinação com ligantes de fosfato.

[0130] Sob a redução de níveis de fosfato sérico, o ensaio revelou também uma redução de concentrações séricas de Lp(a) após 12 e 24 semanas de tratamento com nicotinamida de MR. Essa redução foi estatisticamente significativa na comparação de níveis de Lp(a) entre os grupos de tratamento de nicotinamida de MR e de placebo na semana 12 e na semana 24 e tendeu também a ser inferior em tratamento de nicotinamida após 52 semanas de tratamento (consulte Tabela 5 e Fig. 6).

[0131] As altas concentrações de fosfato sérico (Block et al. 2004 (66)) assim como de Lp(a) (Konishi et al. 2016 (70)) são fatores de riscos independentes para morbidez e

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56/72 mortalidade cardiovasculares. Assim, o aprimoramento simultâneo de ambos os fatores de risco cardiovascular deve aprimorar sinergicamente os resultados cardiovasculares em tratamento a longo prazo de pacientes com doença renal em estágio final.

[0132] Tabela 4: Concentração de fosfato sérico em mg/dl: Diferença de valores absolutos em comparação à triagem na população com TTI

Ponto no tempo	Nicotinamida + PB	Placebo + PB	valor p*
N	MediaiSEM	Mediana	N	MédiaiSEM	Mediana
População com ITT
W12	486	0,68±0,059	-0,80	169	0,ll±0,099	-0, 10	p<0,0001
W2 4	455	0,63±0,068	-0,80	161	0,16±0,105	-0,20	p<0,0001
W5 2	425	0,39±0,067	-0,40	144	0,23±0,118	-0,30	p=0,2435
População Completa
W12	251	0,81±0,075	-0,90	107	0,12±0,128	-0, 10	p<0,0001
W2 4	249	0,83±0,088	-1,00	106	0,17±0,132	-0,20	p<0,0001
W5 2	251	0,55±0,086	-0,60	107	0,19±0,140	-0,30	p=0,0426

* Teste Kruskal-Wallis,

N = número de pacientes, PB = Ligante de Fosfato Individual, SEM = Erro Padrão de Médias, W = Semana de Tratamento, ITT = População com Intenção de Tratar

[0133] Tabela 5: Concentração de Lp(a) sérica em mg/dl: Diferença de valores absolutos em comparação à triagem na

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57/72 população com TTI

Visita	Medicação	N	Média	SEM	valor p*
W12	Nicotinamida + PB	496	-1,20	0,25	0,0131
W12	Placebo + PB	174	0, 00	0,30
W24	Nicotinamida + PB	468	-0,70	0,36	0,0367
W24	Placebo + PB	163	0, 10	0,40
W52	Nicotinamida + PB	433	0,40	0,36	0,1425
W52	Placebo + PB	146	1,20	0, 61

*valor p de teste Kruskal-Wallis para Grupos de Medicação

Lp(a) = Lipoproteína a, N = número de pacientes, PB = Ligante de Fosfato Individual, SEM = Erro Padrão de Médias, W = semana de tratamento

[0134] A Figura 6 mostra a diferença de concentração de Lp(a) sérica em comparação à triagem na população com TTI do ensaio. Na Figura, o seguinte se aplica: valor p <0,05 no teste Kruskal-Wallis para grupos de medicação; Lp(a) = Lipoproteína a, PB = Ligante de Fosfato Individual, W = semana de tratamento

Exemplo 5

[0135] 0 cotransportador de fosfato de NaPi2b foi mostrado como sendo responsável por cerca de 50 % de absorção gastrointestinal de fosfato (Katai et al. 1999 (12) ) . Foi mostrado, em modelos de animal, que a nicotinamida reduz a expressão de NaPi2b intestinal e a absorção intestinal de fosfato (Eto et al. 2005 (18) ) . Em seres humanos com doença renal em estágio final em diálise, a nicotinamida reduziu significativamente concentrações de fosfato sérico elevadas (Takahashi et al. 2004, (19), dados adicionais não mostrados). As abordagens padrão para o tratamento de níveis de fosfato sérico melhorados como

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58/72 dietas pobres em fosfato aumentam a expressão do cotransportador de NaPi2b (Girai et al. 2009 (13), Hattenhauer et al. 1999 (16)) . Além disso, foi mostrado também que o tratamento com ligantes de fosfato melhora a expressão de NaPi2b intestinal (Schiavi et al. 2012 (39) ) . Assim, a regulação ascendente adaptativa de absorção intestinal de fosfato através de NaPi2b reduz a eficácia de abordagens de rotina para tratar hiperfosfatemia e pode ser responsável pelo fraco alcance desejado com essas abordagens de tratamento. Como descrito acima, por exemplo, no exemplo 1, os inventores realizaram um ensaio clínico para investigar a terapia combinada de ligantes de fosfato em conjunto com a nicotinamida de liberação modificada (MR) para reduzir níveis de fosfato sérico em pacientes que estão hiperfosfatêmicos em tratamento com um ou dois ligantes de fosfato.

[0136] 0 ensaio revelou uma redução significativa de concentrações de fosfato sérico ao longo do período de estudo de 52 semanas em comparação aos pacientes que foram tratados com ligantes de fosfato e placebo (Figura 7) . A Figura 7 mostra o curso de concentrações de fosfato sérico no curso do ensaio em pacientes que concluíram o estudo (PB = Ligante de Fosfato).

[0137] Além disso, em tratamento com nicotinamida de MR, entre 36 e 49 % de pacientes que estão hiperfosfatêmicos na linha de base alcançou faixas alvo individuais durante a condução de estudo (Tabela 6).

[0138] As sim, o ensaio revelou que a terapia combinada de nicotinamida e ligantes de fosfato aprimora claramente níveis de fosfato sérico e, assim, atua sinergicamente em

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59/72 conjunto com ligantes de fosfato.

[0139] 0 ensaio incluiu pacientes em tratamento estável com todos os ligantes de fosfato aprovados para o tratamento de hiperfosfatemia na Alemanha, Polônia e Áustria. A Tabela 7 enumera os 10 ligantes de fosfato mais comumente usados no curso do ensaio. Além disso, os pacientes em terapia combinada com dois ligantes de fosfato diferentes poderíam participar do ensaio. A Tabela 8 enumera o número de pacientes para as 10 terapias combinadas de ligante de fosfato. 0 ensaio revelou uma redução significativa de níveis de fosfato em todos os pacientes, indicando que a terapia combinada atua sinergicamente em todas as terapias combinadas. A análise de subgrupo para 3 grupos de ligantes de fosfato revelou também reduções significativas no fosfato sérico para a terapia combinada de nicotinamida de MR com 1) ligantes de fosfato contendo cálcio, 2) carbonato de lantânio e sais de alumínio e 3) os ligantes de fosfato remanescentes (predominantemente, carbonato de sevelâmer e cloridrato de sevelâmer) e 4) tenapanor, agentes de bloqueio de troca de hidrogênio e sódio, que bloqueia a absorção de fosfato passivo no intestino e em combinação com nicotinamida, que bloqueia a absorção de fosfato ativa por bloqueio de receptores de NaPi2b localizados no intestino, o que se traduz em um modo sinérgico de ação e, em consequência, a redução muito eficaz de níveis de fosfato sérico. Esse efeito melhorado com o uso de uma combinação de nicotinamida e tenapanor, e, em um grau menor, com o uso de uma combinação de nicotinamida com sais de cálcio e magnésio (Magnésio e Cálcio) é mostrado na Fig. 8.

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[0140] As sim, o ensaio revelou que a terapia combinada de nicotinamida reduziu com sucesso níveis de fosfato sérico independentemente das composições diferentes de ligantes de fosfato.

[0141] Tabela 6: Análise de resposta do ensaio: Proporção de pacientes que alcançaram sua faixa-alvo de fosfato sérico individual predefinida

Ponto no tempo	Nicotinamida + PB	Placebo + PB	valor p*
N	%	95 % de Cl	N	%	95 % de Cl
Pacientes que alcançaram a faixa-alvo individual	na População mais completa
W12	251	44,0	37,9- 50,3	109	24,8	17,0- 34,0	p=0,0007
W24	249	49,4	43,1- 55,7	110	22,7	15,3- 31,7	p<0,0001
W52	251	35,8	30,0- 42,0	108	25,0	17,2- 34,3	p=0,0494

* Teste Kruska-Wallis, N = número de pacientes, PB = Ligante de Fosfato Individual, W = Semana de Tratamento, População mais completa = Paciente em tratamento em cada visita, Cl = Intervalo de Confiança

[0142] Tabela 7: Os 10 ligantes de fosfato mais comuns que foram combinados com nicotinamida de MR ou Placebo no curso do ensaio

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Dez ligantes de fosfato mais comuns (monoterapia) na população com TTI
	Medicação
Nome comercial	Nicotinamida	Placebo	Toda
Renvela	93 (17,3 %)	26 (14,2 %)	119 (16,5 %)
OsvaRen	63 (11,7 %)	20 (10,9%)	83 (11,5%)
Calperos	57 (10,6%)	19 (10,4 %)	76 (10,5%)
Fosrenol	51 (9,5%)	18 (9,8 %)	69 (9,6 %)
Acetato de cálcio	36 (6,7 %)	10 (5,5%)	46 (6,4 %)
Phosphonorm	20 (3,7 %)	8 (4,4 %)	28 (3,9 %)
Renagel	15 (2,8 %)	12 (6,6 %)	27 (3,7 %)
Calcifos	16 (3,0 %)	8 (4,4 %)	24 (3,3 %)
Acetato de cálcio- Nef ro	17 (3,2 %)	7 (3,8 %)	24 (3,3 %)
Cálcio carbônico	13 (2,4 %)	8 (4,4 %)	21 (2,9 %)

[0143] Tabela 8: As 10 combinações mais comuns de dois ligantes de fosfato que foram combinados com nicotinamida de MR ou Placebo no curso do ensaio

Dez ligantes de fosfato mais comuns (terapia combinada) na população com TTI
	Medicação
Nomes comerciais	Nicotinamida	Placebo	Toda
OsvaRen / Renvela	23 (4,3 %)	2(1,1 %)	25 (3,5 %)
Fosrenol / Renvela	14 (2,6 %)	2(1,1 %)	16 (2,2 %)
Acetato de cálcio / Fosrenol	9 (1,7 %)	5 (2,7 %)	14 (1,9 %)

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Dez ligantes de fosfato mais comuns (terapia combinada) na população com TTI
	Medicação
Nomes comerciais	Nicotinamida	Placebo
Fosrenol / OsvaRen	11 (2,0 %)	2(1,1 %)	13 (1,8 %)
Acetato de cálcio / Renvela	7 (1,3 %)	4 (2,2 %)	11 (1,5 %)
Acetato de cálcio / Phosphonorm	4 (0,7 %)	3 (1,6 %)	7 (1,0 %)
OsvaRen / Renagel	5 (0,9 %)	2(1,1 %)	7 (1,0 %)
Phosphonorm / Renvela	6(1,1 %)	1 (0,5 %)	7 (1,0 %)
Calcet / Renvela	4 (0,7 %)	1 (0,5 %)	5 (0,7 %)
Fosrenol / Phosphonorm	2 (0,4 %)	2(1,1 %)	4 (0,6 %)

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Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Preparação farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de elevação de níveis de Lipoproteína (a) sérica (Lp(a)), resultante particularmente de insuficiência renal.
2. 2. Preparação farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de níveis de fosfato sérico elevados (hiperfosfatemia) e de elevação de níveis de Lipoproteína(a) sérica (Lp(a)), ambos resultantes particularmente de insuficiência renal.
3. 3. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a dita dislipidemia ou as ditas hiperfosfatemia e dislipidemia resultam de insuficiência renal crônica, de doença renal em estágio final e/ou de hemodiálise.
4. 4. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizada por ser administrada parenteral ou oralmente.
5. 5. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a nicotinamida deve ser administrada em doses unitárias de até cerca de 2000 mg por dia, de preferência, em doses unitárias que se situam na faixa de cerca de 250 a cerca de 2000 mg por dia.
6. 6. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores,

   Petição 870190111177, de 31/10/2019, pág. 46/57

   2/3 caracterizada pelo fato de que a nicotinamida deve ser administrada antes, com e/ou após as refeições e/ou antes de dormir, independentemente da ingestão de alimento e antes e/ou após o tratamento de hemodiálise ou diálise peritoneal.
7. 7. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, sendo a preparação farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida de liberação modificada administrada uma vez ou duas vezes ao dia independentemente da ingestão de alimento, de preferência, uma vez ao dia, ainda com mais preferência, antes de dormir.
8. 8. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que ainda pelo menos um ligante de fosfato é administrado.
9. 9. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com a reivindicação 8, sendo a preparação farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de nicotinamida administrada em uma diferença de tempo da administração do pelo menos um ligante de fosfato, de preferência, com uma diferença de tempo de pelo menos uma hora, com mais preferência, de pelo menos duas horas, ainda com mais preferência adicionalmente, três horas.
10. 10. Preparação farmacêutica para uso em um método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que pelo menos um ligante de fosfato não é sevelâmer e/ou um derivado do mesmo, de preferência, em que o pelo

    Petição 870190111177, de 31/10/2019, pág. 47/57

    3/3 menos um ligante de fosfato é acetato de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e/ou carbonato de lantânio e/ou um ligante de fosfato contendo alumínio e/ou um ligante de fosfato contendo ferro.