JP2020518615A - 脂質異常症を処置するためのニコチンアミド - Google Patents
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Abstract
Description
腎臓不全は、高リン血症の主な原因である。慢性腎不全(CRF)は、進行性腎疾患である。腎臓が、大容量の流体、電解質、代謝物質から血液を浄化する全ての能力を失った場合、患者は生存できず、透析に頼らなければならない。このような最終的な状態は、末期腎不全(ESRD)と定義される。最も重要な電解質のうちの1つが、リン酸塩である。
これらの知見により、KDOQI(腎臓病予後改善対策)の推奨が、最近、2.5から5.5mg/dlの間の血清リンへのより積極的な管理へと変わったが、カルシウム・リン積は、55mg2/dl2未満に維持された[K/DOQI臨床プラクティスガイドライン、2003(7)]。
心血管疾患、血管石灰化と骨およびミネラル代謝における異常との関係に関する懸念が増しているので、証拠の検討および専門家による審議が注意深くなされた結果、骨代謝に関する2003K/DOQIガイドラインが作られた[K/DOQI臨床プラクティスガイドライン、2003(7)]。
・透析および食餌に応じないリン酸塩レベルの上昇(5.5mg/dLを超える[>1.8mmol/L])の治療は、カルシウム含有またはカルシウムフリーリン吸着剤、例えばカルシウムまたは非金属塩含有リン吸着剤を用いて開始できる。
・経口リン吸着剤のカクテルの使用が奨励され、カルシウム塩1.5グラムが限度である(食餌からのカルシウム摂取と併せて、1日当たりの合計は最大で2グラムのカルシウム元素となる)。
・インタクトPTHレベル<150pg/mLを維持しているかまたは血漿カルシウムレベルが>9.5mg/dL(>2.37mmol/L)である患者においては、カルシウム塩は回避すべきである。カルシウムレベルが9.5mg/dLを超える(>2.37mmol/L)患者においては、ビタミンD化合物も回避または終了すべきである。
・カルシウム非含有リン吸着剤は、重篤な血管または軟組織石灰化の患者において好ましい。
・血漿カルシウムレベルは、正常範囲(8.4から9.5mg/dL[2.1から2.35mmol/L])の下端で維持すべきである。
・カルシウム・リン積は、血漿リン酸塩の管理にまず焦点を置くことにより、55mg2/mL2未満(<4.4mmol2/L2)に保つべきである。
リン酸塩低下活性を有する製品(リン酸塩低下剤)の投与により高リン血症を処置するためのアプローチが利用可能である:
− カルシウム含有吸着剤、すなわち酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルシウム− マグネシウム塩、
− アルミニウム含有吸着剤、すなわち塩化アルミニウムおよびアルミニウム塩酸塩、
− 炭酸ランタン、
− 鉄含有リン吸着剤(クエン酸鉄、スクロオキシ水酸化鉄)
これらは全て、食餌により摂取され、胃腸管において沈殿する作用剤およびリン酸塩の物理化学的沈殿により作用する(すなわち、リン吸着剤と分類される)。
− 炭酸セベラマーまたはセベラマーHCl(ポリマー)
は、食餌により摂取され、胃腸通過中にポリマーにより吸収されるリン酸塩の物理化学的吸収により作用するリン酸塩低下剤である。
さらに、能動的および受動的リン酸塩取り込みは、生理的作用機序により低減できる:
− 受動的リン酸塩取り込みは、テナパノールまたはその他の物質によりナトリウム水素交換輸送体(NH3交換輸送体)を阻止することにより低減した(Block、2017(76))。
− 能動的リン酸塩取り込みは、ニコチンアミドにより腸にあるNaPi2b受容体を阻止することにより低減した。
作用機序のために、食事とともに丸剤を摂取することが必須であり、高用量が必要であり、患者の服薬遵守が前提条件であるが、錠剤の負荷が重いので(食事あたり3〜6錠またはカプセル)、頻繁に不十分である。よって、最大70%のCKD患者は、上記のリン酸塩低下剤を用いる処置にもかかわらずまだ高リン血症であり[Navaneethan、2009(9)]、KDIGOおよびKDOQIにより推奨される上記のリン酸塩レベルを満たさない[K/DOQI臨床プラクティスガイドライン、2003(7);KDIGOガイドライン、2009(8)]。
細胞外リン酸塩恒常性は、腸のリン酸塩吸収の制御および腎臓によるリン酸塩の排泄の制御により達成される。さらに、リン酸塩恒常性は、腎臓、骨および腸を含む統合された内在的クロストークにより制御される(Ketteler、2011(58))。細胞外リン酸塩恒常性は、腸のリン酸塩吸収の制御および腎臓によるリン酸塩の排泄の制御により達成される。現在の知見は、3つの異なるナトリウム依存性リン酸共輸送体(NaPi2a、NaPi2cおよびNaPi2b)および2つの3型共輸送体(PiT1およびPiT2)が、腸の制御および腎臓のリン酸塩制御を担うことを示唆している(Marks、2010(10)、Suyama、2012(11))。NaPi2b共輸送体は、リン酸塩の能動的取り込みに必須であり、血清への約50%のリン酸塩の取り込みに貢献する(Katai、1999(12))。腎臓は、4つの異なるリン酸共輸送体を発現する。これらのうち3つ(NaPi2a、NaPi2c、PiT2)は、腎臓上皮細胞の頂端側にて尿細管装置の近位部にある(Forster、2013(56))。これらの生理的役割は、原尿から濾過されたリン酸塩の再吸収である。最近、リン酸共輸送体NaPi2bは、ラットの腎臓においても検出された(Suyama、2012(11))。上記の共輸送体とは対照的に、NaPi2bは、尿管を囲む上皮細胞の基底外側で発現され、生理的役割は、腎臓での基底リン酸塩排泄レベルを増進することであることが示唆された。この推測と一貫して、腎臓NaPi2b発現は、高リン食により強く増進される(Suyama、2012(11))さらに、アデニン誘発CKDのマウスモデルにおいても、NaPi2bの腎臓発現は著しく増進されたが、NaPi2aおよびNaPi2cの発現は低減した(Pulskens、2015(57))。以下の表2に、輸送機構を簡単にまとめる。
ダブルノックアウトマウスにおける(Marks、2010(10))またはFGF23(Gattineni、2009(15))によるNaPi2aおよびNaPi2cタンパク質の腎発現の阻害は、腎臓における尿細管リン酸塩再吸収の阻止により、重篤な低リン血症を誘発する。
ナトリウム依存性リン酸共輸送体NaPi2bは、胃腸リン酸塩吸収の約50%を担うことが示された(Katai、1999(12))。この細胞間輸送機構の下では、受動的リン酸塩拡散も、腸のリン酸塩取り込みにおいて重要である。
腸NaPi2bの発現は、高リン食により阻止される(Hattenhauer、1999(16))。低リン食(Giral、2009(13);Hattenhauer、1999(16))または血清カルシトリオールの増加(Xu、2002(17))は、共輸送体の発現を増やす。FGF23は、腎臓1α−ヒドロキシラーゼ活性の阻害、およびそれによるカルシトリオールレベルの減少により、腸のNaPi2b発現に対して間接的な阻害作用を示すことが示された(Marks、2010(10))。
ニコチンアミドが、動物(Eto、2005(18))およびヒトにおける上昇したリン酸塩レベルの低下において効果的であり得ることが示されており、その概要を表3に示す。
さらに、リン酸塩恒常性は、腎臓、骨および腸を含む統合された内在的クロストークにより制御される(Ketteler、2011(58))。腎臓機能の低下は、病態生理学的事象のカスケードをもたらし、これが骨ミネラル代謝異常(MBD)をもたらす。MBDは、続発性副甲状腺機能亢進症、動脈石灰化、動脈機能変化および異常な骨代謝の漸進的発症を特徴とする。これらの変化は、腎臓機能のさらなる喪失、骨脱ミネラル化、骨折ならびに高い心血管罹患および死亡率に寄与する(KDIGO、2009(8))。
CKDは、心血管疾患(CVD)の危険性の大きな増加(Go、2004(64))を伴い、よって、心血管罹患および死亡率は、CKD(Kestenbaum、2005(65))および末期腎不全の患者(Block、2004(66))において大きく増加する。ドイツでは、血液透析を受けている患者の5年生存率は、38%しかない(Frei、2008(67))。この非常に高い死亡率は、年齢、性別および人種によって調整された心血管死亡率が30から100倍に増加することによるものである(Foley、1998(68))。上昇した血液リン酸塩レベル(高リン血症)を伴うミネラル代謝変化は、CKD患者におけるあらゆる原因のおよび心血管の死亡率についての最も強い独立した予測因子および危険因子である(Kestenbaum、2005(65))。
これとは対照的に、高い血清リン酸塩は、血管の平滑筋中間層の異栄養性石灰化を直接もたらす。さらに、高い血液リン酸塩レベルは、脂質沈着に起因する内膜斑の続発性石灰化をもたらす(Moe、2004(69))。よって、高リン血症および脂質異常症はともに、血管内膜の動脈硬化性石灰化の重篤度に相乗的に影響する。さらに、続発性動脈硬化性石灰化の重篤度および頻度は、年齢が一致した一般集団と比較して、CKD患者においてより頻度が高く、脂質異常症および高リン血症を特徴とするCKD患者における併存状態の特別な合併症とみなすことができる(Amann、2008(26))。
ニコチン酸は、おそらく肝臓のApo(a)遺伝子発現の阻害により、Lp(a)血漿レベルを低減する(Chennamsetty、2012(31))。さらに、この薬理学的作用は、Gタンパク質共役受容体GPR109Aとのニコチン酸の結合とおそらく関連している(Digby、2012(32))。ニコチンアミドもLp(a)血漿レベルを低減する能力を有するかどうかは知られていない。
本発明は、医薬的有効量のニコチンアミドの投与を含む。
ともに特に腎不全に起因する上昇した血清リン酸塩レベル(高リン血症)および脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質(a)(Lp(a))レベルの上昇を防止および/または処置する方法において用いるための、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤も開示される。
〇 本発明のさらなる実施形態および利点は、本発明を限定しない以下の記載、図、実施例および従属請求項から理解できる。
同封の図面は、本発明の実施形態を説明し、その更なる理解を導く。記載と関連して、図面は、本発明の概念および原理を説明する。その他の実施形態および記述する利点の多くは、図面と関連して導きだすことができる。図面の要素は、必ずしも互いに一定の縮尺ではない。同一で、機能的に等価で、等しく作用する特徴および構成要素は、そうでないと記載しない限り、図面の図において同じ参照番号で示す。
そうでないと定義しない限り、本明細書で用いる技術的および科学的用語は、本発明が属する技術における当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書で示す数値、例えばニコチンアミドの単位用量は、「約」の値もカバーすると理解されるべきである。
医薬的有効量のニコチンアミド、例えば改変放出ニコチンアミドも、医薬製剤を摂取するいくらかの対象において治療応答または所望の効果を達成できる、医薬製剤中のニコチンアミドの量であり得る。
本発明において、脂質異常症は、患者、特に血液における異常量の脂質(例えばトリグリセリド、コレステロール、脂肪リン脂質)またはそれに由来する物質、例えばリポタンパク質により表される。あるいくつかの実施形態によると、これは、脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質(a)(Lp(a))レベルの上昇のことをいう。
第二の態様において、ともに特に腎不全に起因する上昇した血清リン酸塩レベル(高リン血症)および脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質(a)(Lp(a))レベルの上昇を防止および/または処置する方法において用いるための、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤も開示される。
第四の態様において、本発明は、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤を用いて、ともに特に腎不全に起因する脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質(a)(Lp(a))レベルの上昇を防止および/または処置する方法に関する
あるいくつかの実施形態によると、第一および/または第二の態様のならびに/あるいは第三および/または第四の態様における医薬製剤は、非経口または経口、好ましくは経口投与される。
これらの補形剤は、例えば、医薬補形剤に関して参照により本明細書に組み込まれるRemington、The Science and Practice of Pharmacy、第22版、2012、1巻:「The Science of Pharmacy」、1049〜1070頁から、当業者に公知である。
カプセル剤は、例えば、特に限定されず、例えば医薬製剤に関して上で列挙した医薬的に許容される補形剤を含むことができる、カプセルキャップおよびカプセルボディで形成されるハードカプセルまたはソフトカプセル、例えばハードカプセルであり得る。例えば、カプセルキャップは、ゼラチン;色材、例えば二酸化チタン、インジゴカルミン、黒酸化鉄、および/またはエリスロシン;ラウリル硫酸ナトリウム;ならびに/あるいは純水のような材料を含むことができ、かつ/あるいはカプセルボディは、ゼラチン;二酸化チタン;ラウリル硫酸ナトリウム;および/または純水のような材料を含むことができる。
第一および/または第二の態様のならびに/あるいは第三および/または第四の態様における医薬製剤のいくつかの実施形態によると、対象は、哺乳動物、特にヒトである。
第一および/または第二の態様のならびに/あるいは第三および/または第四の態様における医薬製剤のいくつかの実施形態によると、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤は、食物摂取から独立して1日1回または2回、好ましくは1日1回、さらに好ましくは就寝前に投与される。特に、就寝前1回の投与では、追加でのニコチンアミドの摂取に負の影響を与え得るリン吸着剤の同時摂取を回避し得る。
リン吸着剤は、この点において特に限定されず、高リン血症および/または脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質(a)(Lp(a))レベルの上昇の処置に通常用いられるものを用いることができる。あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、
− カルシウム含有吸着剤、例えば酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルシウム−マグネシウム塩、
− アルミニウム含有吸着剤、例えば塩化アルミニウムおよびアルミニウム塩酸塩、塩化アルミニウム複合体、
− 炭酸ランタン、
− 炭酸マグネシウム、
− 鉄含有リン吸着剤、例えばクエン酸鉄、スクロオキシ水酸化鉄および/または
− セベラマー、炭酸セベラマーまたはセベラマーHCl(ポリマー)、
− テナパノールまたはその他のナトリウム水素交換遮断剤、
− それらの組み合わせ
を含む群から選択される少なくとも1つである。
あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、表7または表8に示すリン吸着剤から選択される。
− 1日当たり約1500mgの元素カルシウムの推奨1日単位用量を超えないカルシウム含有吸着剤、例えば酢酸カルシウム(約5600〜6300mg/d、例えば約6000mg/d)、炭酸カルシウム(約4000mg/d)、カルシウム−マグネシウム塩(約4000〜4500mg/d、例えば約〜4226mg/d)、
− アルミニウム含有吸着剤、例えば塩化アルミニウム、Al9Cl8(OH)19(約900〜1800mg/d)およびアルミニウム塩酸塩(約1800〜12000mg/d)、1日用量は、例えば約1800mg/dである、
− 炭酸ランタン、1日用量は、例えば約3708mg/d、かつ/または平均1日用量は、例えば約2250mg/dである、
− 鉄含有リン吸着剤、例えばクエン酸鉄、スクロオキシ水酸化鉄、1日用量は、約7200〜7500mg/dである、
− 炭酸セベラマーまたはセベラマーHCl(ポリマー)、1日用量は、約5600〜6400mg/dである、
− テナパノール、1日用量は、約1〜100mg/dである。
剤形中の少なくとも1つのリン吸着剤および/またはニコチンアミドの投与量に関して、ヒトの医学および獣医学における薬理学の確立された原理を参照することもできる。使用準備済み医薬の処方物に関して、「Remington,The Science and Practice of Pharmacy」、第22版、2013、pp.777〜1070を参照できる。その内容は、参照により組み込まれる。
あるいくつかの実施形態によると、第五の態様のおよび/または第六の態様における医薬製剤は、非経口または経口、好ましくは経口投与される。
これらの補形剤は、例えば、医薬補形剤に関して参照により本明細書に組み込まれるRemington、The Science and Practice of Pharmacy、第22版、2012、1巻:「The Science of Pharmacy」、1049〜1070頁から、当業者に公知である。
カプセル剤は、例えば、特に限定されず、例えば医薬製剤に関して上で列挙した医薬的に許容される補形剤を含むことができる、カプセルキャップおよびカプセルボディで形成されるハードカプセルまたはソフトカプセル、例えばハードカプセルであり得る。例えば、カプセルキャップは、ゼラチン;色材、例えば二酸化チタン、インジゴカルミン、黒酸化鉄、および/またはエリスロシン;ラウリル硫酸ナトリウム;ならびに/あるいは純水のような材料を含むことができ、かつ/あるいはカプセルボディは、ゼラチン;二酸化チタン;ラウリル硫酸ナトリウム;および/または純水のような材料を含むことができる。
第五の態様のおよび/または第六の態様における医薬製剤のあるいくつかの実施形態によると、対象は、哺乳動物、特にヒトである。
第五の態様のおよび/または第六の態様における医薬製剤のあるいくつかの実施形態によると、ニコチンアミドは、食前、食事とともにおよび/または食後、例えば食後1時間もしくは30分以内、および/または食物摂取から独立して就寝前、例えば就寝前1時間もしくは30分以内に、ならびに血液透析もしくは腹膜透析処置の前および/または後に投与される。
第五の態様のおよび/または第六の態様における医薬製剤のあるいくつかの実施形態によると、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤は、食物摂取から独立して1日1回または2回、好ましくは1日1回、さらに好ましくは就寝前に投与される。特に、就寝前1回の投与では、追加でのニコチンアミドの摂取に負の影響を与え得るリン吸着剤の同時摂取を回避し得る。
リン吸着剤は、この点において特に限定されず、高リン血症および/または脂質異常症、特に脂質代謝の調節不全、特に血清リポタンパク質(a)(Lp(a))レベルの上昇の処置に通常用いられるものを用いることができる。あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、
− カルシウム含有吸着剤、例えば酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルシウム−マグネシウム塩、
− アルミニウム含有吸着剤、例えば塩化アルミニウムおよびアルミニウム塩酸塩、塩化アルミニウム複合体、
− 炭酸マグネシウム、
− 炭酸ランタン、
− 鉄含有リン吸着剤、例えばクエン酸鉄、スクロオキシ水酸化鉄および/または
− セベラマー、炭酸セベラマーまたはセベラマーHCl(ポリマー)、
− テナパノールまたはその他のナトリウム水素交換遮断剤、
− それらの組み合わせ
を含む群から選択される少なくとも1つである。
あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤は、表7または表8に示すリン吸着剤から選択される。
− 1日当たり約1500mgの元素カルシウムの推奨1日単位用量を超えないカルシウム含有吸着剤、例えば酢酸カルシウム(約5600〜6300mg/d、例えば約6000mg/d)、炭酸カルシウム(約4000mg/d)、カルシウム−マグネシウム塩(約4000〜4500mg/d、例えば約〜4226mg/d)、
− アルミニウム含有吸着剤、例えば塩化アルミニウム、Al9Cl8(OH)19(約900〜1800mg/d)およびアルミニウム塩酸塩(約1800〜12000mg/d)、1日用量は、例えば約1800mg/dである、
− 炭酸ランタン、1日用量は、例えば約3708mg/d、かつ/または平均1日用量は、例えば約2250mg/dである、
− 鉄含有リン吸着剤、例えばクエン酸鉄、スクロオキシ水酸化鉄、1日用量は、約7200〜7500mg/dである、
− 炭酸セベラマーまたはセベラマーHCl(ポリマー)、1日用量は、約5600〜6400mg/dである、
− テナパノール、ナトリウム水素交換遮断剤、1日用量は、約1〜100mg/dである。
剤形中の少なくとも1つのリン吸着剤および/またはニコチンアミドの投与量に関して、ヒトの医学および獣医学における薬理学の確立された原理を参照することもできる。使用準備済み医薬の処方物に関して、「Remington,The Science and Practice of Pharmacy」、第22版、2013、pp.777〜1070を参照できる。その内容は、参照により組み込まれる。
第五の態様のおよび/または第六の態様における医薬製剤のあるいくつかの実施形態によると、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤は、特に少なくとも1つのリン吸着剤がニコチンアミドの取り込みに負の影響を与えるならば、少なくとも1つのリン吸着剤の投与とは異なる時間、好ましくは少なくとも1時間、さらに好ましくは少なくとも2時間、さらにより好ましくは少なくとも3時間の時間差で投与される。リン吸着剤、例えばセベラマーは、おそらく複合体を形成することにより、ニコチンアミドの腸吸収に負の影響を与え得ることが見い出された。よって、あるいくつかの実施形態によると、リン吸着剤と、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤とは、特に少なくとも1つのリン吸着剤がニコチンアミドの取り込みに負の影響を与えるならば、異なる時間に投与する。好ましくは、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤を摂取した後に次にリン吸着剤を摂取する時間差は、少なくとも1時間、好ましくは少なくとも2時間、特に好ましくは少なくとも3時間であり、そのことにより、リン吸着剤の干渉なしで、ニコチンアミドが放出され得る。あるいくつかの実施形態によると、通常は食事と一緒に摂取されるリン吸着剤を次に摂取するまでの時間差が最大限になるように、そして例えばニコチンアミドが医薬製剤から直ちに放出されない場合も、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤は、就寝前に摂取される。しかし、リン吸着剤を摂取する時間までの十分な差を有するように、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤を摂取する他の時間も適切である。リン吸着剤がニコチンアミドの取り込みに本質的に負の影響を与えないならば、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤をリン吸着剤と一緒に摂取することも除外しない。
実施例1:
CKD患者におけるLp(a)レベルの改善のためのニコチンアミド
Lp(a)の上昇した血清レベルの低下に対するニコチンアミドの可能性のある影響を調べるために、本発明者らは、トランスジェニックマウスモデルにおける前臨床研究に着手した。Lp(a)は、ヒトおよび旧世界ザルにおいてのみ生合成され、このことは、Lp(a)代謝を直接調べるための動物モデルの使用を面倒にする(Kostner、2013(72))。Lp(a)は、Apo(a)と共有結合したLDLからなる。Lp(a)の血漿レベルは、人間におけるApo(a)合成と高く相関する。Lp(a)合成は霊長類に限定されるので、プロモータ領域を含む全Apo(a)遺伝子をマウスゲノムに導入したトランスジェニックマウスモデルを用いた(Chennamsetty、2012(31))。トランスジェニックApo(a)マウス(tg−Apo(a))において、Apo(a)は、雌マウスにおいて主に発現される。これらの雌マウスは、固形飼料中の1%ニコチン酸での経口処置に応答して、血漿Apo(a)タンパク質の43%の低減および肝臓細胞におけるApo(a)mRNA転写産物の65%の低減を示したことが示された(Chennamsetty、2012(31))。
このことから、Lp(a)の低減におけるニコチン酸の仮説作用機序のモデルを、図5に示すように準備した。ニコチン酸(ナイアシン)は、特異的ニコチン酸受容体GPR109Aと結合する。GPR109Aは、アデノシン三リン酸(ATP)から環状アデノシン一リン酸(cAMP)の合成を担うアデニル酸シクラーゼ(adenylatcyclase)を阻害する。cAMPの濃度が低いと、核cAMP応答配列(cAMP−RE)の活性化が低減し、よって、Apo(a)遺伝子(APOA)の転写が低減する。
ニコチンアミドの薬理学的標的である共輸送体NaPi2bはリン吸着剤での処置の下で強く上方制御されるので、特に高リン血症の処置においてニコチンアミドおよびリン吸着剤を用いる併用療法アプローチは特に見込みがある。この点で、改変放出ニコチンアミドを用いると、ニコチンアミド取り込みに負に影響するリン吸着剤、例えばセベラマーおよび/またはその誘導体は、同時に投与した場合にこのようなリン吸着剤の負の影響を緩和できることにまた注目する。
この目的のために、5/6腎摘出DBA/2マウスを血管石灰化モデルとして用いた。マウスを、飲用水中の600μg/mLの濃度のニコチンアミド(NA)で処置した。
処置は、高リン食(リン含量1.03%(w/w))の健常DBA/2マウスにおいてS−リン酸塩の減少だけをもたらした;基本食物の組成[%(w/w)]:乾燥物質:87.7;粗タンパク質(N×6.25)19;粗脂肪3.3;粗繊維4.9;粗灰分6.4;N−フリー抽出物54.1;デンプン36.5;糖4.7;カルシウム0.9;リン酸塩1.03;マグネシウム0.22)。NA、リン吸着剤マグネシウム(Mg)およびNA+Mg併用療法は、リン酸塩画分排除の低減およびFGF23の低減をもたらした。NAは、小腸のNaPi2b−RNAおよび対応する共輸送体の含量に影響を示さなかった。Mgは、NaPi2b−共輸送体の著しい増加をもたらしたが、NA+Mgは、再び減少を導いた。
図3は、慢性腎疾患(CKD)のマウスモデルにおけるNaPi2b免疫蛍光を示す。リン吸着剤炭酸マグネシウムでの処置は、腸のNaPi2bタンパク質密度(CKD Mg)を強く増進するが、ニコチンアミドおよびリン吸着剤(CKD NA Mg)での併用処置は、NaPi2b過剰発現を完全に妨げる。図3では、NaPi2bタンパク質の腸(回腸)発現の定量を示す。ニコチンアミドで処置した対照DBA/2マウス(ctrl+NA)、5/6腎摘出マウス(CKD)、ニコチンアミド処置CKDマウス(CKD+NA)、ニコチンアミドおよびリン吸着剤(炭酸マグネシウム)処置CKDマウス(CKD+NA+Mg)ならびにリン吸着剤処置CKDマウス(CKD+Mg)におけるNaPi2bタンパク質免疫蛍光の量および標準偏差を示す。CKDは、NaPi2bの発現のわずかな低減をもたらしたが(CKD)、CKDマウスをリン吸着剤で処置すると、NaPi2bタンパク質が強く増加した(CKD+Mg)。この上方制御は、ニコチンアミドでの追加処置の下で完全に消滅した(CKD+NA+Mg)。柱の間のバーは、群の間の差の有意性を示す(ANOVAとTukeyポスト検定、p<0.05)。
よって、新しい調査は、リン酸塩負荷の低下のためのニコチンアミド処置が、腸のリン酸塩利用能の制限を意図する治療アプローチ、すなわち食餌リン酸塩制限と、
(1)高リン血症のための現存する処置オプションの治療有効性を制限する腸のリン酸塩利用能の生理的代償的上方制御を解消すること、
(2)ニコチンアミドの薬理学的標的であるNaPi2b共輸送体が上方制御される場合の状況においてニコチンアミド処置の治療的利益を増進すること
による経口リン吸着剤処置との併用療法において特に効果的であることを強く示唆する。
腸におけるリン酸共輸送体タンパク質の発現に対する、リン吸着剤とニコチンアミドとの併用処置の新しく観察された生理的相互作用は、この新しい介入が、CKD患者および末期腎不全の患者の両方において高リン血症を処置するための薬理学的介入として有用であり得ることを示す。CKDについてのDBA/2マウスモデルにおけるニコチンアミド作用の前臨床調査も、特に残存腎機能を有する中等度腎臓疾患の患者におけるリン酸塩負荷を低減し得る新しい第二の作用機序を初めて明らかにした。
表2によると、腎臓は、3つの異なるリン酸共輸送体(NaPi2a、NaPi2cおよびPiT2)を発現する。これらは、腎臓上皮細胞の頂端側にて尿細管装置の近位にある(Forster、2013(56))。これらの生理的役割は、原尿から濾過されたリン酸塩の再吸収である。最近、リン酸共輸送体NaPi2bは、ラットの腎臓においても検出された(Suyama、2012(11))。上記の共輸送体とは対照的に、NaPi2bは、尿管を囲む上皮細胞の基底外側で発現され、生理的役割は、腎臓での基底リン酸塩排泄レベルを増進することであることが示唆された。この推測と一貫して、腎臓NaPi2b発現は、高リン食により強く増進される(Suyama、2012(11))さらに、アデニン誘発CKDのマウスモデルにおいても、NaPi2bの腎臓発現は著しく増進されたが、NaPi2aおよびNaPi2cの発現は低減した(Pulskens、2015(57))。
図4は、NaPi2bタンパク質の腎臓発現の定量を示す。ニコチンアミドで処置した対照DBA/2マウス(ctrl+NA)、5/6腎摘出マウス(CKD)、ニコチンアミド処置CKDマウス(CKD+NA)、リン吸着剤炭酸マグネシウムで処置したマウス(CKD+Mg)ならびにニコチンアミドおよびリン吸着剤の両方で処置した動物(CKD+NA+Mg)におけるNaPi2bタンパク質免疫蛍光の量および標準偏差を示す。CKDは、残存腎臓組織においてNaPi2bの発現のわずかな増進をもたらした。CKDマウスをニコチンアミドで処置すると、NaPi2bタンパク質シグナルが強く増加した。さらに、NaPi2b共輸送体は、リン吸着剤との併用処置の下でさらに増加したが、リン吸着剤単独での処置は、ベースラインと比較して有意な差を示さなかった。柱の間のバーは、群の間の差の有意性を示す(ANOVAとTukeyポスト検定、p<0.05)。
この中等度CKDの動物モデルでは、よって、ニコチンアミドが腸におけるNaPi2b発現の低減(図3)と、腎臓におけるNaPi2b発現の増進との二重の作用機序を引き起こすことを初めて示すことができた。腸のNaPi2b発現の低減は、腸のリン酸塩取り込みを低減し、腎臓のNaPi2b発現の増進は、腎臓のリン酸塩排泄の画分を増進する。よって、両方の薬理学的作用は、CKDにおける全身のリン酸塩負荷を相乗的に低減する。今回の実験データは、ニコチンアミドが、中等度腎臓疾患における高リン血症の防止および処置に特に効果的であることを示す。
さらに、ほとんどのリン吸着剤は、リン酸塩と特異的に反応しないが、腸におけるその他の極性小分子と結合し、よって、その腸吸収を阻害し得る(例えばNeradova、2016(55)を参照されたい)。実際に、ニコチンアミドは、その広い腸相互作用能力について知られているリン吸着剤セベラマーと組み合わせて投与された場合に、高リン血症の処置において効果がない(Olivero、2006(43)を参照されたい)。炭酸セベラマー(Sevemed(登録商標))についての製品特性の概要は、以下のように述べている「Sevemedは、吸収されず、他の医薬品のバイオアベイラビリティに影響し得る。バイオアベイラビリティの低減が安全性または有効性に対して臨床的に著しい影響を有し得る場合に医薬品を投与するときは、該医薬品は、Sevemedの少なくとも1時間前または3時間後に投与すべきであるか、あるいは医師が血液レベルのモニタリングを考慮すべきである」。その作用機序のために、リン吸着剤は、1日3回食事と一緒に摂取しなければならず、よって、その結果、これもまた通常は1日2回または3回摂取しなければならない即時放出ニコチンアミドと相互作用する。
実施例1において、脂質異常症(dysplipidemia)の動物モデルに基づいて、ニコチンアミドでの経口処置が、リポタンパク質a(Lp(a))の著しい低減をもたらすことを証明した。
さらに、本発明者らは、血液透析を受けている末期腎不全患者におけるLp(a)の血清レベルおよび血清リン酸塩濃度に対する1日1回の改変放出(MR)ニコチンアミドでの処置の効果を調べた。この無作為化二重盲検並行群間比較試験は、血液透析患者での上昇したリン酸塩濃度の長期低減およびLp(a)を含む様々な脂質パラメータにおいて、承認されたリン吸着剤への追加療法としてのMRニコチンアミドをプラセボと比較した。研究全体にわたって、併用リン吸着剤療法は、可能な限り安定に保つべきであった。この療法およびさらなる関連する併用薬物投与に対する変更は、研究の最初の12週間のうちに行うべきではなかった。血清リン酸塩および脂質レベルの分析は、722名の患者を含み、539名が少なくとも1回MRニコチンアミドおよびリン吸着剤で処置され、183名がプラセボおよびリン吸着剤で処置された(3:1無作為化)治療企図(ITT)集団に基づいた。患者は、最大52週間処置された。研究薬物の摂取を時期尚早に中止した患者は、さらなるフォローアップのために研究に残るように打診された。566名の患者が試験を完了し、このうち358名(63%)が試験の終わりに研究処置を受けており、よって、「完了者集団」であった。研究の開始時の平均血清リン酸塩濃度は、6.0mg/dLであった。このパラメータは、試験中に0.68から0.39mg/dLの間で研究期間全体にわたって低減した。この低減は、ITT集団について12および24週間の処置後に著しく、研究薬物投与を受けた患者について試験全体にわたって著しいままであった(完了者;表4を参照されたい)。本研究は、1または2つのリン吸着剤での長期間の処置にもかかわらず高リン血症である患者で行ったので、完了者集団の36%から49%の間の患者がその個別の血清リン酸塩目標範囲を達成したことを述べておくべきであり、このことは、リン吸着剤との組み合わせのニコチンアミドのこの併用療法アプローチにおけるリン酸塩低減の高い有効性を指し示す。
リン酸塩(Blockら2004(66))およびLp(a)(Konishiら2016(70))の高い血清濃度は、心血管罹患および死亡率についての独立危険因子である。よって、両方の心血管危険因子の同時の改善は、末期腎不全の患者の長期処置における心血管帰結を相乗的に改善するはずである。
リン酸共輸送体NaPi2bは、胃腸のリン酸塩吸収の約50%を担うことが示された(Kataiら1999(12))。動物モデルにおいて、ニコチンアミドがNaPi2bの腸での発現およびリン酸塩の腸での吸収を低減することが示されている(Etoら2005(18))。透析を受けている末期腎不全のヒトでは、ニコチンアミドは、上昇した血清リン酸塩濃度を著しく低減した(Takahashiら2004、(19)、更なるデータ示さず)。増進した血清リン酸塩レベルの標準的な処置アプローチ、例えば低リン食は、共輸送体NaPi2bの発現を増加させる(Giralら2009(13)、Hattenhauerら1999(16))。さらに、リン吸着剤での処置も、NaPi2bの腸での発現を増進することが示された(Schiaviら2012(39))。よって、NaPi2bによる腸リン酸塩吸収の順応性上方制御は、高リン血症を処置するための通常のアプローチの有効性を低減し、これらの処置アプローチを用いての乏しい目標達成の原因であるかもしれない。上記、例えば実施例1のように、本発明者らは、改変放出(MR)ニコチンアミドとのリン吸着剤の併用治療が、1または2つのリン吸着剤を用いる処置の下で高リン血症であった患者における血清リン酸塩レベルを低減することを調べる臨床試験を行った。
試験は、リン吸着剤およびプラセボで処置した患者と比較して、52週間の研究期間全体にわたって、血清リン酸塩濃度の有意な低減を明らかにした(図7)。図7は、研究を完了した患者における試験経過中の血清リン酸塩濃度の経過を示す(PB=リン吸着剤)。
さらに、MRニコチンアミドでの処置の下で、ベースラインにて高リン血症であった患者の36から49%が、研究実施中に個別の目標範囲を達成した(表6)。
よって、この試験は、ニコチンアミドとリン吸着剤との併用療法が、血清リン酸塩レベルを明らかに改善し、よって、リン吸着剤と一緒に相乗的に作用することを明らかにした。
よって、試験は、ニコチンアミド併用療法が、リン吸着剤の様々な組成から独立して、血清リン酸塩レベルをうまく低減したことを明らかにした。
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Claims (10)
- 特に腎不全に起因する血清リポタンパク質(a)(Lp(a))レベルの上昇を防止および/または処置する方法において用いるための、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤。
- ともに特に腎不全に起因する上昇した血清リン酸塩レベル(高リン血症)および血清リポタンパク質(a)(Lp(a))レベルの上昇を防止および/または処置する方法において用いるための、医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤。
- 前記脂質異常症または前記高リン血症および脂質異常症が、慢性腎不全、末期腎不全および/または血液透析に起因する、請求項1または2に記載の方法において用いるための医薬製剤。
- 非経口または経口投与される、前記請求項の1項以上に記載の方法において用いるための医薬製剤。
- ニコチンアミドが、1日当たり最大約2000mgの単位用量、好ましくは1日当たり約250から約2000mgまでの範囲の単位用量で投与される、前記請求項の1項以上に記載の方法において用いるための医薬製剤。
- ニコチンアミドが、食前、食事とともにおよび/もしくは食後、ならびに/または食物摂取から独立して就寝前に、ならびに血液透析もしくは腹膜透析処置の前および/もしくは後に投与される、前記請求項の1項以上に記載の方法において用いるための医薬製剤。
- 医薬的有効量の改変放出ニコチンアミドを含む医薬製剤が、食物摂取から独立して1日1回または2回、好ましくは1日1回、さらに好ましくは就寝前に投与される、前記請求項の1項以上に記載の方法において用いるための医薬製剤。
- 少なくとも1つのリン吸着剤がさらに投与される、前記請求項の1項以上に記載の方法において用いるための医薬製剤。
- 医薬的有効量のニコチンアミドを含む医薬製剤が、少なくとも1つのリン吸着剤の投与とは異なる時間、好ましくは少なくとも1時間、さらに好ましくは少なくとも2時間、さらにより好ましくは少なくとも3時間の時間差で投与される、請求項8に記載の方法において用いるための医薬製剤。
- 少なくとも1つのリン吸着剤が、セベラマーおよび/またはその誘導体でなく、好ましくは、少なくとも1つのリン吸着剤が、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび/または炭酸ランタンおよび/またはアルミニウム含有リン吸着剤および/または鉄含有リン吸着剤である、請求項8または9に記載の方法において用いるための医薬製剤。
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