KR20190141773A

KR20190141773A - 변형 방출 니코틴아미드

Info

Publication number: KR20190141773A
Application number: KR1020197035620A
Authority: KR
Inventors: 리차드 앰머
Original assignee: 살몬 파마 게엠베하
Priority date: 2017-05-02
Filing date: 2018-05-02
Publication date: 2019-12-24
Also published as: CA3060214A1; MX2019012968A; US20180318280A1; CN110913860A; MA49044A; EP3606526A1; BR112019022883A2; RU2019134848A3; RU2019134848A; WO2018202708A1; EP3398600A1; JP2020518637A

Abstract

본 발명은 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제뿐만 아니라, 둘 모두 특히 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료 방법에서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

변형 방출 니코틴아미드

본 발명은 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제뿐만 아니라 특히 둘 모두 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료 방법에 사용되는 그의 용도에 관한 것이다.

배경

초 생리학적 레벨의 포스페이트로 정의된 고인산혈증은 만성 신장질환(CKD: chronic kidney disease) 또는 만성 신부전(CRF: chronic renal failur) 환자에게 독립적인 위험 요소로 간주되며, 적절한 요법은 CKD 환자의 약 50 % 내지 70 %가 DOPPS III[Young 2004 (1), Tentori 2008 (2)]에 따른 권장 표적 포스페이트 레벨[KDIGO guideline 2009 (8); K/DOQI clinical practice guidelines 2003 (7)] 을 충족시키지 못하기 때문에 여전히 도전 과제이다.

신부전은 고인산혈증의 주요 원인이다. 만성 신부전(CRF)은 진행성 신장 질환이며; 신장이 광범위한 체액량, 전해질, 대사 물질로부터 혈액을 맑게 하는 그의 능력을 모두 상실하였을 때, 환자는 생존할 수 없으며 투석을 받아야 한다. 이러한 마지막 상태는 말기 신장 질환(ESRD: End-Stage Renal-Disease)으로 정의된다. 가장 중요한 전해질 중 하나는 포스페이트이다.

CKD는 전신 칼슘 및 포스페이트 항상성을 방해하고 뼈, 내장, 및 부갑상선에 영향을 미친다. 이것은 포스페이트의 신장 배출 감소와 25-히드록시비타민 D의 칼시트리올(1,25 디히드록시비타민 D)로의 신장 히드록실화 감소로 인해 발생한다[Levin, 2007 (3)]. 진행성 신장 기능 장애는 고인산혈증 및 칼시트리올 결핍증을 초래한다. 이들은 결국 저칼슘혈증을 초래한다. 이러한 이상은 PTH의 방출에 대한 강력한 자극으로서 칼슘 감지 수용체(CaSR: Calcium-Sensing Receptor)를 감지함으로써 PTH 레벨을 직접 증가시킨다. 결과적으로, 고인산혈증은 또한 부갑상선 기능 항진증의 근간이 되는 중요한 요인이기도 하다. 세포 외 포스페이트 센서의 정체는 알려져 있지 않지만, 새로운 인산뇨증 인자(phosphaturic factor)인 FGF23은 포스페이트와 비타민 D에 의해 조절될 수 있다. 이는 말기 신장 질환(ESRD)에서 부갑상선 기능을 조절하는 역할을 할 수 있다[Saito, 2005 (4)].

고인산혈증은 또한 이온화된 칼슘의 레벨을 저하시키고 1,25-디히드록시비타민 D의 생성을 방해하며, 이에 의해 PTH 레벨의 증가를 초래한다. 혈청 포스페이트 및 칼슘 레벨의 이상을 갖는 고인산혈증 및 이차 부갑상선 기능 항진증은 이환률, 신장성 골형성장애(renal osteodystrophy) 및 사망률과 관련이 있다. 많은 보고서가 미네랄 대사 장애가 있는 환자의 모든 원인 및 심혈관 사망률의 위험 증가를 기술하고 있다. 모든 연구에서 발견되지는 않았지만, 생존 감소와의 연관성은 주로 포스페이트, 칼슘, 칼슘 x 포스페이트 생성물 및/또는 부갑상선 호르몬 레벨 증가를 포함한다. 이들은 차례로 가속된 죽상동맥경화증, 동맥 석회화, 및 유해한 심혈관 결과 및 사망의 위험 증가와 관련이 있다[Block, 1998 (5); London, 2003 (6)].

5.5 mg/dl을 초과하는 혈청 인 및 52 mg2/dl2를 초과하는 인산칼슘 생성물은 각기 투석 환자에서 사망률의 증가 위험과 상관관계가 있다[Block, 1998 (5)].

이러한 발견은 인산칼슘 생성물을 55 mg2/dl2 미만으로 유지하면서 혈청 인을 2.5 내지 5.5 mg/dl 사이에서 보다 격렬하게 제어하기 위한 최근의 KDOQI(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) 권고로 이어졌다[K/DOQI clinical practice guidelines, 2003 (7)].

심혈관 질환, 혈관 석회화, 및 뼈와 미네랄 대사의 이상 관계에 관한 우려가 커지고 있기 때문에, 신중한 증거 검토 과정 및 전문가의 심의 과정으로 골 대사에 대한 2003 K/DOQI 지침을 도출하였다[K/DOQI clinical practice guidelines, 2003(7)].

이러한 관점을 근거로, 하기는 지속 투석을 받고 있는 환자에 대한 일반적인 권장 사항의 일부의 개요이다[K/DOQI clinical practice guidelines, 2003 (7); KDIGO guidelines 2009 (8)]

· 투석 및 식이에 내성이 있는 상승된 포스페이트 레벨(5.5 mg/dL 초과[> 1.8 mmol/L])의 치료는 칼슘 함유 또는 칼슘이 없는 포스페이트 결합제, 예컨대 칼슘 또는 비금속 염 기반 포스페이트 결합제로 시작할 수 있다.

· 1.5 g의 칼슘염을 한도로 경구 포스페이트 결합제의 칵테일의 사용을 권장한다(식이에 의한 칼슘 섭취와 함께 1일 최대 총 2 g의 원소 칼슘을 생성한다).

· 지속적인 온전한 PTH 레벨이 <150 pg/mL, 또는 혈장 칼슘 레벨이 >9.5 mg/dL(> 2.37 mmol/L)인 환자에서 칼슘염을 피해야 한다. 9.5 mg/dL(> 2.37 mmol/L) 초과의 칼슘 레벨을 갖는 환자에서 비타민 D 화합물도 또한 피하거나 종료하여야 한다.

· 중증의 혈관 또는 연조직 석회화가 있는 환자에게는 비 칼슘 기반 포스페이트 결합제가 바람직하다.

· 혈장 칼슘 레벨은 정상 범위의 하단(8.4 내지 9.5 mg/dL[2.1 내지 2.35 mmol/L])에서 유지되어야 한다.

· 인산칼슘 생성물은 먼저 혈장 포스페이트 제어에 초점을 맞추어 55 mg2/mL2(<4.4 mmol2/L2) 미만으로 유지하여야 한다.

하기 표 1은 문헌[KDIGO guidelines 2009(8)]에 따른 권장 사항의 일부를 요약한다.

고인산혈증의 주요 결과는 심혈관 합병증이며, 이것은 만성 신부전을 앓고 있는 환자의 주요 사망 원인이다. 국소 레벨에서 이러한 합병증은 내피의 변경, 지질의 축적, 응고의 형성 및 내강의 폐색에 의해 나타난다.

이러한 지침의 준수는 중앙 포스페이트 제어 표적을 달성하려는 경우 많은 환자에서 다양한 상이한 포스페이트 저하제를 사용하는 것이 지시되어 있다.

포스페이트 저하 활성이 있는 제품(포스페이트 저하제)을 투여하여 고인산혈증의 치료에 접근이 가능하다:

- 칼슘 기반 결합제, 즉 아세트산칼슘, 탄산칼슘, 칼슘-마그네슘 염,

- 알루미늄 기반 결합제, 즉 알루미늄 클로라이드 및 알루미늄 히드로클로라이드,

- 탄산란탄

- 철 함유 포스페이트 결합제(시트르산 철, 수크로페릭 옥시히드록시드)

이들 모두는 식이에 의해 섭취되고 위장관에서 침전하는 약제 및 포스페이트의 물리 화학적 침전에 의해 작용한다(즉, 포스페이트 결합제로 분류됨).

더욱,

- 세벨라머 카르보네이트 또는 세벨라머 HCl(중합체)

는 식이에 의해 섭취되고 위장 통과 동안 중합체에 흡수되는 포스페이트의 물리 화학적 흡수에 의해 작용하는 포스페이트 저하제이다.

또한, 생리적인 작용 모드에서 능동 및 수동 포스페이트 흡수를 감소시킬 수 있다:

- 테나파노 또는 다른 물질에 의해 나트륨 수소 교환기(NH3 교환기)를 차단함으로써 수동 포스페이트 흡수의 감소(Block, 2017 (76))

- 니코틴아미드에 의해, 장에 위치한 NaPi2b 수용체를 차단함으로써 능동 포스페이트 흡수의 감소.

용어 "포스페이트 저하제" 및 "포스페이트 결합제"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

작용 모드로 인해, 식사와 함께 환제를 섭취하는 것이 필수적이며, 높은 복용량이 필요하고 환자 순응도는 전제 조건이지만, 높은 정제 존재량(식사 당 3 내지 6개의 정제 또는 캡슐)으로 인해 자주 불충분하다. 그 결과, CKD 환자의 최대 70 %는 상기 언급된 포스페이트 저하제를 사용한 치료에도 불구하고 여전히 고인산혈증 상태에 있으며[Navaneethan, 2009 (9)] KDIGO 및 KDOQI가 권장하는 상술한 포스페이트 레벨을 충족시키지 못한다[K/DOQI clinical practice guidelines, 2003 (7); KDIGO guideline, 2009 (8)]. 니코틴아미드는 소장에서 주로 발현되는 NaPi2b 공동 수송체를 하향 조절함으로써 약리학적, 약리-생리학적 작용 방식으로 작용한다.

세포 외 포스페이트 항상성은 신장을 통한 포스페이트 배출의 조절뿐만 아니라 장 포스페이트 흡수의 조절에 의해 달성된다. 또한, 포스페이트 항상성은 신장, 뼈 및 장을 포함하는 통합된 내인성 크로스토크에 의해 조절된다(Ketteler, 2011 (58)). 세포 외 포스페이트 항상성은 신장을 통한 포스페이트 배출의 조절뿐만 아니라 장 포스페이트 흡수의 조절에 의해 달성된다. 현재의 지식은 3가지 상이한 나트륨 의존성 포스페이트 공동수송체(NaPi2a, NaPi2c 및 NaPi2b)뿐만 아니라 2가지 유형의 3 공동수송체(PiT1 및 PiT2)가 장의 조절 및 신장 포스페이트 조절에 대하여 책임지고 있음을 시사한다(Marks, 2010(10), Suyama, 2012(11)). NaPi2b 공동수송체는 혈청으로의 약 50 % 포스페이트 흡수에 기여하는 포스페이트의 능동 흡수를 위해 필수적이다(Katai, 1999 (12)). 신장은 4가지 상이한 포스페이트 공동수송체를 발현한다. 이들 중 3가지(NaPi2a, NaPi2c, PiT2)는 신장 상피 세포의 선단 측에서 세관 장치의 근위부에 위치한다(Forster, 2013 (56)). 이들의 생리적인 역할은 1차 소변으로부터 여과된 포스페이트의 재흡수이다. 최근에, 포스페이트 공동수송체 NaPi2b가 또한 랫트의 신장에서 검출되었다(Suyama, 2012 (11)). 상기 언급된 공동수송체와 대조적으로, NaPi2b는 요관을 둘러싸는 상피 세포의 기저 측면 측 (basolateral side)에서 발현되며 이는 생리적인 역할이 신장에서 기저 포스페이트 배출 레벨을 증강시키는 것으로 제안되었다. 이 가정에 따라, 신장 NaPi2b 발현은 높은 인 식이 중에 강력하게 증강된다(Suyama, 2012 (11)). 더욱이, 아데닌 유도된 CKD의 마우스 모델에서, NaPi2b의 신장 발현은 또한 유의하게 증강되었고, 한편 NaPi2a 및 NaPi2c의 발현은 감소되었다(Pulskens, 2015 (57)). 수송 메커니즘의 간략한 요약을 하기 표 2에 나타낸다.

니코틴아미드는 실험적으로 유도된 CKD를 갖는 동물(Eto, 2005(18)) 및 투석 중인 말기 신장 질환이 있는 인간(Takahashi, 2004(19), Medice, 2015(36))에서 상승된 포스페이트 레벨을 저하시키는데 효과적일 수 있음이 밝혀졌다.

더블 녹아웃 마우스(Marks, 2010 (10)) 또는 FGF23(Gattineni, 2009 (15))을 통한 신장 NaPi2a 및 NaPi2c 단백질 발현의 억제는 신장에서 세관 포스페이트 재흡수의 차단에 의해 중증의 저인산혈증을 유발한다.

나트륨 의존성 포스페이트 공동수송체 NaPi2b는 위장 포스페이트 흡수의 약 50 %에 대하여 관여하는 것으로 나타났다(Katai, 1999 (12)). 이 세포투과 수송 메커니즘 하에서 수동 포스페이트 확산은 또한 장 포스페이트 흡수에 중요하다.

장 NaPi2b의 발현은 포스페이트가 풍부한 식이에 의해 차단된다(Hattenhauer, 1999 (16)). 저 포스페이트 식이(Giral, 2009 (13); Hattenhauer, 1999 (16)) 또는 혈청 칼시트리올의 증가(Xu, 2002 (17))는 공동 수송체의 발현을 증가시킨다. FGF23은 신장 1α- 히드록실라아제 활성의 억제를 통해 장 NaPi2b 발현에 대한 간접 억제 작용을 발휘하고 따라서 칼시트리올 레벨을 감소시키는 것으로 나타났다(Marks, 2010 (10)).

포스페이트 공동수송체 NaPi2b의 억제로 인한 소장으로부터의 포스페이트 흡수의 감소는 포스페이트 농도의 감소에서 새로운 작용 메커니즘으로 간주될 수 있다. 니코틴아미드의 복강 내 투여는 NaPi2b의 발현을 차단하고(Eto, 2005 (18)), 포스페이트의 위장 흡수를 억제한다(Katai, 1999 (12)). 기능성 공동수송체가 또한 직접적으로 억제되는지 여부는 확립되어 있지 않다.

니코틴아미드는 동물(Eto, 2005 (18))과 인간에서 상승된 포스페이트 레벨을 저하시키는 데 효과적 일 수 있음을 보여주었으며, 개요를 표 3에 제공한다.

그러나 변형 방출 니코틴아미드(MR-NA)의 생체이용률과 임상적 효능 및 안전성은 연구 및 체계적 평가가 이루어진 적이 없다.

또한, 포스페이트 항상성은 신장, 뼈 및 장을 포함하는 통합된 내인성 크로스토크에 의해 조절된다(Ketteler, 2011 (58)). 신장 기능의 저하는 미네랄 및 뼈 장애(MBD: mineral and bone disorder)를 초래하는 병리생리학적 사례의 연속을 초래한다. MBD는 속발성 부갑상선 기능 항진증, 동맥 석회화, 변경된 동맥 기능 및 비정상적인 뼈 대사의 진행성 발병을 특징으로 한다. 이러한 변화는 신장 기능의 추가 상실, 뼈의 탈회, 골절 및 높은 심혈관 이환율 및 사망률에 기여하고 있다(KDIGO, 2009 (8)).

조기 만성 신장 질환(CKD)에서 여과 네프론의 상실로 인한 민감한 포스페이트 보유는 CKD-MBD의 발병에 중심적인 역할을 한다(Block, 2013 (61)). 포스페이트의 보유는 인산뇨증 호르몬 부갑상선 호르몬(PTH: parathyroid hormone)과 섬유 아세포 성장 인자 23(FGF23)에 신호를 보내, 둘 모두가 신장을 통해 증가된 부분적인 포스페이트 배출을 초래한다(Gutierrez, 2005 (62)). 또한, 포스페이트 보유는 1,25 디히드록시비타민 D(1,25 (OH)2D)의 신장 합성을 억제하여 포스페이트의 감소된 장 흡수를 초래한다(Marks, 2006 (63)). 결과적으로, 인산뇨증 호르몬과 1,25 (OH)2D는 조기 신장 질환에서 특징적인 변화를 나타내는 반면 혈액 포스페이트 레벨은 CKD 단계 3-4까지 정상 범위를 유지하고 이어서, 진행 단계에서, 특히 CKD 단계 4/5에서 강력하게 기하급수적으로 증가한다.

CKD는 심혈관 질환(CVD)에 대한 위험의 강력한 증가와 관련이 있으며(Go, 2004 (64)), 따라서, CKD(Kestenbaum, 2005 (65)) 및 말기 신장 질환 환자(Block, 2004 (66))에서 심혈관 이환율 및 사망률이 강력하게 증가한다. 독일에서, 혈액 투석 중인 환자의 5년 생존율은 38%에 불과하다(Frei, 2008 (67)). 이러한 매우 높은 사망률은 연령, 성별 및 인종 조정된 심혈관 사망률의 30 내지 100배의 증가에 기인하고 있다(Foley, 1998 (68)). 혈중 포스페이트 레벨의 상승(고인산혈증)을 수반하는 변경된 미네랄 대사는 CKD 환자의 모든 원인과 심혈관 사망률에 대한 가장 강력한 독립적인 예측 인자 및 위험 인자이다(Kestenbaum, 2005 (65)).

고인산혈증 하에, CKD 환자는 심혈관 질환에 대한 다른 위험 인자를 나타낸다. 이상지질혈증은 CKD 환자의 매우 일반적인 동반이환이다. 전형적으로 CKD 환자는 높은 레벨의 트리글리세리드를 가지고 있으며 특히 신 증후군 환자는 저밀도 지질단백질(LDL)의 상당한 증가를 나타낸다 (Mikolasevic, 2017 (23)). LDL 저하는 혈액투석 중인 당뇨병 환자(M

rz, 2011(25))뿐만 아니라 CKD 환자(Baigent, 2011 (24))에서 심혈관 사망률을 감소시키는 것으로 입증되었다. 이상지질혈증은 혈관 내강에 지방 줄무늬를 형성하는 지질 침착물의 형성에 의해 정의되는 죽상 동맥 경화증의 고전적인 상을 초래하며, 혈관의 폐색을 초래하는 다양한 크기의 플라크까지 성장한다(Amann, 2008 (26)).

대조적으로, 고 혈청 포스페이트는 혈관의 중간 평활근 층의 이영양성 석회화를 직접 초래한다. 또한, 고 혈중 포스페이트 레벨은 지질 침착으로 인한 내막 플라크의 2차 석회화를 초래한다 (Moe, 2004 (69)). 따라서 고인산혈증뿐만 아니라 이상지질혈증 둘 모두는 혈관 내막의 동맥 경화성 석회화의 중증도에 상승적으로 영향을 미친다. 더욱이, 2차 동맥 경화성 석회화의 빈도뿐만 아니라 중증도는 CKD 환자에서 연령 매치된 일반 집단에 비해 더 빈번하며 고인산혈증 뿐만 아니라 이상 지질혈증을 특징으로 하는 CKD 환자에서 동시이환 상태의 특별한 합병증으로 간주 될 수 있다(Amann, 2008(26)).

LDL 콜레스테린의 변경하에, CKD 환자에서 이상지질혈증은 또한 지질단백질(a)(LP(a))의 혈중 레벨 상승을 특징으로 한다. 이것은 LDL과 구별되는 공유 결합된 아포지질단백질(a)(Apo(a))를 함유하는 LDL 유사 지질단백질이다. 혈장 프로테아제 치모겐 플라스미노겐에 대한 이의 강력한 상동성 때문에, Apo(a)는 플라스미노겐 수용체, 피브리노겐 및 피브린을 위해 플라스미노겐과 경쟁한다. 이들 효과는 피부린용해 억제로 인한 혈전생성을 촉진시킨다(Mikolasevic, 2017 (23)). CKD 환자는 현저하게 상승된 농도의 Lp(a)(Haffner, 1992 (27))뿐만 아니라 증가된 농도의 Apo(a)(Trenkwalder, 1997 (28))를 나타낸다. CKD 환자에서, Lp(a)의 고 혈청 레벨은 모든 원인으로 인한 사망 및 급성 관상 동맥 증후군과 역의 상관관계가 있으며, 이는 Lp(a)가 심혈관 사례의 독립적 위험 인자임을 나타낸다(Konishi, 2016 (70)). 더욱이 전향적 코호트 연구에서, 높은 레벨의 Lp(a)를 갖는 환자는 10년의 중앙 추적 기간에 걸쳐 CKD의 발병 위험이 유의하게 상승 되었음을 밝혀내었다 (Yun, 2016 (71)). 따라서, 현재의 증거는 높은 레벨의 Lp(a)가 CKD의 발병 및 진행 모두를 유발할 뿐만 아니라 진행된 CKD 환자의 심혈관 이환율 및 사망률을 상승시킨다는 것을 시사하고 있다.

Lp(a)는 Apo(a)와 착물화된 저밀도 지질단백질이다. Apo(a)는 간에서 거의 독점적으로 생산되며 Lp(a) 혈장 레벨은 Apo(a) 생산과 높은 상관관계가 있다(Kostner, 2013 (72)). 현재까지, Lp(a)를 낮추기 위한 약리학적 중재는 매우 제한적이다. PCSK9 억제제를 사용한 치료는 Lp(a)를 대략 35%로 감소시킨다(Kotani, 2017 (29)). 또한 니코틴산은 Lp(a)를 또한 최대 35 %까지 감소시키는 것으로 나타났다(Carlson, 1989 (30)).

니코틴산은 아마도 간 Apo(a) 유전자 발현의 억제로 인해 Lp(a) 혈장 레벨을 감소시킨다(Chennamsetty, 2012 (31)). 또한 이 약리 작용은 아마도 니코틴산이 G 단백질 커플링된 수용체 GPR109A에 결합하는 것과 연관되어 있다(Digby, 2012 (32)). 니코틴아미드가 또한 Lp(a) 혈장 레벨을 감소시킬 가능성이 있는지는 알려져있지 않다.

그러므로 특히 둘 모두 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료의 개선된 방법의 추가의 개발이 여전히 필요하다.

발명의 설명

본 발명은 만성 신부전(CKD)으로 인한 고인산혈증 및/또는 이상지질혈증의 문제를 해결한다. 본 발명은 특히 만성 신부전(CKD)으로 인한 고인산혈증 및/또는 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료뿐만 아니라 말기 신장 질환(ESRD)의 치료 및 예방을 위한 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 약제학적 제제는 바람직하게는 경구 경로 또는 비경구 경로를 통해 투여된다. 본 발명은 또한 포스페이트 섭취의 식이 변형뿐만 아니라 포스페이트 결합제를 사용한 치료가 중등도 CKD에서 포스페이트 존재량의 감소에 비효율적이기 때문에, 특히 CKD 3-5를 가진 환자에서 혈중 포스페이트 레벨의 감소와 관련하여 이용 가능한 치료 옵션의 제한된 효능 문제를 해결한다(Sprague, 2009 (59), Oliveira, 2010 (60)). 본 발명은 특히 CKD 단계 3-5로 인한 고인산혈증의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제를 또한 제공한다.

본 발명자들은 특히 이중 작용 모드로 인한 만성 신장 질환 환자에서 상승 된 혈청 포스페이트 레벨의 효율적인 감소를 발견하였다. 상승된 혈청 포스페이트 레벨의 감소에 대한 공지된 약리학적 근거는 장에서 포스페이트 공동수송체 NaPi2b의 니코틴아미드 유도된 감소와 연관되어 식품으로부터 포스페이트의 흡수 감소를 초래한다. 본 발명은 니코틴아미드가 잔류 신장 기능을 갖는 개체에서 공동수송체 NaPi2b의 신장 발현을 추가로 감소시켜, 신장을 통한 포스페이트의 증강된 배출을 초래하는 것임을 밝혔다. 이러한 이중 작용 모드는 장내로 섭취된 식품으로부터 포스페이트의 결합에 의해서만 작용하는 종래의 포스페이트 결합제를 사용한 치료와 비교하여 상승된 포스페이트 레벨의 더 강력한 감소를 초래한다.

본 발명은 변형 방출 제제 중의 약제학적 유효량의 니코틴아미드의 투여를 포함한다.

제1 양상에서 본 발명은 니코틴아미드의 약 25 - 55 중량%가 약 2시간의 시간에 약 0.5 내지 약 1.5의 pH에서 약제학적 제제로부터 방출되는, 특히 둘 모두 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

제2 양상에서 본 발명은 니코틴아미드의 약 25 - 55 중량%가 약 2시간의 시간에 약 0.5 내지 약 1.5의 pH에서 약제학적 제제로부터 방출되는, 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

또한 제2 양상의 약제학적 제제 및 하나 이상의 포스페이트 결합제를 포함하는 부품 키트가 개시된다.

본 발명의 추가의 실시양태 및 이점은 하기의 설명, 도면, 실시예뿐만 아니라 종속항으로부터 제한되지 않고 취하여질 수 있다.

도면
동봉된 도면은 본 발명의 실시양태를 예시하고 이의 추가의 이해를 전달해야 한다. 이 설명과 관련하여 이들은 본 발명의 개념 및 원리에 대한 설명으로서 역할을 한다. 다른 실시양태 및 많은 언급된 장점들이 도면과 관련하여 도출될 수 있다. 도면의 요소는 반드시 서로에 대해 축척될 필요는 없다. 달리 언급되지 않는 한, 동일하고 기능적으로 동등하며 동일하게 작용하는 특징 및 구성 요소는 도면의 수치에서 동일한 참조 번호로 표시된다.
도 1은 금식 및 공급 상태에서의 무작위 배정된, 오픈 라벨, 단일 용량, 2 치료 4기간, 교차 연구를 받는 24명의 건강한 대상의 1000 mg 복용량에서 즉시 방출 니코틴아미드와 변형 방출 니코틴아미드의 생체 이용률의 비교를 나타낸다.
도 2에서 1일 3회 복용량으로 제공된 즉시 방출 니코틴아미드 1000mg/일(IR-NA)(250mg-500mg-250mg p.o.)과 변형 방출 니코틴아미드 1000mg/일(0mg-1000mg-0mg p.o.; MR-NA) 사이의 혈청 포스페이트 레벨에 대한 비교를 나타낸다.
도 3은 니코틴아미드 지연 펠릿의 6가지 상이한 제제의 방출 동역학의 비교를 나타낸다.
도 4a는 만성 신장 질환의 마우스 모델에서 NaPi2b 단백질 발현의 정량화를 예시한다. 야생형 마우스(WT)에서 아데닌 유도된 CKD는 NaPi2b 포스페이트 공동수송체의 작은 감소를 초래하는 한편, 포스페이트 결합제 세벨라머를 사용한 치료는 NaPi2b 단백질 발현의 강력한 상향 조절을 초래하였다.
도 4b는 실험적으로 유도된 CKD를 갖는 2가지 상이한 계통의 마우스에서 혈청 포스페이트 레벨을 나타낸다. 야생형 마우스(WT)에서 아데닌 유도된 CKD는 포스페이트 레벨의 유의한 상승을 초래한다. 포스페이트 결합제 세벨라머를 사용한 치료는 상승된 혈청 포스페이트를 저하시키지 못하였다. 대조적으로 NaPi2b 녹 아웃 마우스(NaPi-KO)에서의 세벨라머 치료는 상승된 포스페이트 레벨의 정상화를 초래하였으며, 이는 야생형 동물에서의 포스페이트 감소의 부족이 포스페이트 공동수송체 NaPi2b의 증강된 발현에 의존한다는 것을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예 3에서 수득된 결과를 나타낸다. 외과적으로 유도된 CKD의 마우스 모델에서, 포스페이트 결합제 탄산마그네슘(Mg)을 사용한 치료는 NaPi2b 단백질 발현의 강력한 증강을 초래한다. 이러한 상향 조절은 니코틴아미드(NA) 및 포스페이트 결합제를 사용한 조합 치료하에 완전히 폐지되었다.
도 6은 실시예 3에서 얻어진 추가 결과를 도시한다. 외과적으로 유도된 CKD의 동일한 마우스 모델에서, 니코틴아미드를 사용한 치료는 신장에서 NaPi2b 단백질 발현의 강력한 증가를 초래한다. 니코틴아미드 및 포스페이트 결합제 탄산마그네슘의 조합 치료는 신장 NaPi2b를 더 증강시킨다. 탄산마그네슘 만을 사용한 치료는 신장 NaPi2b 발현에 대한 유의한 효과를 갖지 않는다.
도 7은 Lp(a)의 감소에서 추정되는 니코틴산 작용 모드의 개략도를 나타낸다. 니코틴산은 니코틴산 수용체 GRP109A에 특이적으로 결합한다(Tunaru 2005 (33)). 리간드 결합 후 G 단백질 커플링된 수용체는 아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터 시클릭 아데노신 모노포스페이트 생성(cAMP)을 촉매하는 세포 내 아데닐레이트사이클라제(adenylatcylase)를 억제한다. 유전자의 프로모터 영역이 c-AMP 반응 요소(cAMP-RE)를 함유함에 따라 아포 단백질 A 유전자의 번역이 억제된다(Gouni-Berthold, 2013 (34)).
도 8은 본 발명의 실시예 5에서 얻어진 결과를 의미하며, 1 % 니코틴산(A) 또는 니코틴아미드(B)로 치료된 트랜스제닉 Apo(a) 마우스에서 Lp(a) 혈장 레벨의 감소를 나타낸다. 치료 1주일 후 니코틴아미드 만이 Lp(a) 레벨을 유의하게 감소시켰다. 치료 2주 후 Lp(a) 혈장 레벨은 니코틴산에 비해 50 % 초과로 더 낮았고, 기준선에 비해 200 % 초과로 더 낮았다.
도 9는 실시예 7에서 ITT 집단의 스크리닝과 비교된 혈청 Lp(a) 농도의 차이를 나타낸다.
도 10은 연구를 완료한 환자에서 실시예 8의 시험 동안 혈청 포스페이트 농도의 추이를 도시한다.
도 11은 시간(주)에 걸쳐 니코틴아미드(NA)(mg, 경구, 1일 1회 투약)와 조합된 기존의 포스페이트 결합제 또는 테나파노에 대한 반응으로 혈액투석 중인 CKD 환자의 포스페이트 레벨(mmol/l)을 나타낸다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 니코틴아미드의 단위 용량과 같이 본원에 제공된 수치는 또한 "약" 값을 커버하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 포스페이트 결합제는 또한 포스페이트 저하제로 지칭되며 당 업계에 공지되어있다. 본 발명에 따르면, 포스페이트 레벨을 저하 시키는 작용을 하는 다른 포스페이트 결합제도 또한 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있다. 용어 "포스페이트 저하제" 및 "포스페이트 결합제"는 본 발명의 범위 내에서 상호교환적으로 본원에서 사용된다.

변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제는 약제학적 제제에 함유된 니코틴아미드의 전체 용량이 약제학적 제제의 복용시 직접 방출되지는 않지만 특정 시간에 및/또는 특정 시간에 걸쳐 방출되는 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제이다, 즉 지속 방출 제제/서방성 제제이다. 이것은 동일한 경로에 의해 투여되는 기존의 방출 제형, 즉 즉시 방출 제제보다 니코틴아미드의 더 느린 방출을 나타낸다.

니코틴아미드, 예컨대 변형 방출 니코틴아미드의 약제학적 유효량은 약제학적 제제를 복용하는 대상의 일부분에서 치료적 반응 또는 원하는 효과를 달성할 수 있는 약제학적 제제 중의 니코틴아미드의 양이 될 수 있다.

본 발명과 관련하여, 상승된 포스페이트 레벨은 예컨대, 약 5.5 mg/dl을 초과하는 혈청 포스페이트 레벨 및/또는 약 ≥1.78 mmol/l의 혈청 포스페이트 레벨을 갖는, 의학 지침에 의해 권장되는 것을 초과하는 포스페이트 레벨이다.

본 발명에서, 이상지질혈증은 환자, 특히 혈액 중의 지질(예컨대 트리글리세리드, 콜레스테롤, 지방 인지질) 또는 이것에서 유래된 물질, 예컨대 지질단백질의 비정상적인 양으로 나타난다. 특정 실시양태에 따라, 이는 지질 대사의 조절 곤란, 특히 혈청 지질 단백질(a)(Lp(a)) 레벨의 상승을 의미한다.

제1 양상에서 본 발명은 니코틴아미드의 약 25 - 55 중량%, 바람직하게는 약 27 내지 약 45 중량%가 약 2시간의 시간에 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH에서 약제학적 제제로부터 방출되는, 특히 둘 모두 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 적어도 약 60 중량%, 바람직하게는 적어도 약 65 중량%, 더 바람직하게는 적어도 약 70 중량%가 약 2시간의 시간 동안 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2의 pH에서 용해 및 약 4시간 동안 약 6.5 내지 약 7.5, 예컨대 약 6.7 내지 약 7.0, 예컨대 약 6.8의 pH에서 후속 용해 후 약제학적 제제로부터 방출된다. 그러므로 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH에서 및 후속하여 약 6.5 내지 약 7.5, 예컨대 약 6.7 내지 약 7.0, 예컨대 약 6.8의 pH에서 니코틴아미드의 적어도 약 60 중량%, 바람직하게는 적어도 약 70 중량%를 방출시키기 위한 총 치료 시간은 약 6시간이다. 특히, 니코틴아미드는 시험관 내에서 약 0.5 내지 약 1.5의 pH에서, 및 임의로 후속하는 추가의 약 6.5 내지 약 7.5의 pH에서, 특히 더 정상 압력(101325 Pa) 및 약 20 내지 약 25℃, 예컨대 약 22 내지 약 23℃, 예컨대 약 22℃의 실온에서 방출된다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 약 15 내지 약 40 중량%, 바람직하게는 17.5 내지 37.5 중량%가 약 1.5시간의 시간에서 약제학적 제제로부터 방출되며/되거나 니코틴아미드의 약 40 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 42.5 내지 약 67.5 중량%, 더 바람직하게는 약 45 내지 약 65 중량%가 약 3시간의 시간에서 약제학적 제제로부터 방출되고/되거나, 니코틴아미드의 약 65 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 67.5 내지 약 92.5 중량%, 더 바람직하게는 약 70 내지 약 90 중량%는 약 7시간의 시간에서 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH에서 약 2시간의 시간 동안 용해 및 약 6.5 내지 약 7.5, 예컨대 약 6.7 내지 약 7.0, 예컨대 약 6.8의 pH에서 후속 용해 후 약제학적 제제로부터 방출된다. 따라서, 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 약 15 내지 약 40 중량%, 바람직하게는 17.5 내지 37.5 중량%가 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH에서 약 1.5시간의 시간에 약제학적 제제로부터 방출된다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 방출은 온라인 모니터링에 의해 시험관 내에서 측정된다. 특정 실시양태에 따라, 약제학적 제제는 약 2시간 동안 약 1.0의 pH에서 0.1 N HCl을 함유하는 제1 용기에 넣고, 약 2시간 후에 꺼내며, 이어서 즉시 니코틴아미드의 방출을 측정하기 위해 약 6.8의 pH에서 0.05 N의 인산이수소칼륨 완충액을 함유하는 제2 용기에 넣는다. 특정 실시양태에 따라, 제1 용기는 0.1 N HCl 만을 함유하며/하거나 제2 용기는 0.05 N 인산이수소칼륨 완충액 만을 함유한다. 0.1 N HCl 및/또는 0.05 N 인산이수소칼륨 완충액 대신에 또한 다른 적합한 산 및/또는 완충액은 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH, 및/또는 약 6.5 내지 약 7.5, 예컨대 약 6.7 내지 약 7.0, 예컨대 약 6.8의 pH를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드는 시험관 내 테스트에서 방출되며, 여기에서 정제는 각각의 용기에서 교반되거나 교반되지 않는다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 방출은 유럽 약전(European Pharmacopoeia), Ph. Eur. 2.9.3에 따라 100 rpm에서 바스켓 테스트로 시험관 내에서 측정된다.

특정 실시양태에 따라, 특히 둘 모두 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제가 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료 방법에 사용된다. 특정 실시양태에 따라, 특히 둘 모두 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제가 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증)의 예방 및/또는 치료 방법에 사용된다. 특정 실시양태에 따라, 특히 둘 모두 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제가 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료 방법에 사용된다.

본 발명은 또한 제4 양상에서 니코틴아미드의 약 25 - 55 중량%, 바람직하게는 약 27 내지 약 45 중량%가 약 2시간의 시간에 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH에서 약제학적 제제로부터 방출되는, 특히 둘 모두 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법의 실시양태는 본 발명의 제1 양상에 실시양태에 상응한다. 특히, 니코틴아미드는 시험관 내에서 약 0.5 내지 약 1.5의 pH 및 임의로 후속하는 추가의 약 6.5 내지 약 7.5의 pH에서, 추가로 특히 정상 압력 및 약 20 내지 약 25℃, 예컨대 약 22 내지 약 23℃, 예컨대 약 22℃의 실온에서 방출된다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 약 15 내지 약 40 중량%, 바람직하게는 17.5 내지 37.5 중량%는 약 1.5시간의 시간에서 약제학적 제제로부터 방출되며/되거나, 니코틴아미드의 약 40 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 42.5 내지 약 67.5 중량%, 더 바람직하게는 약 45 내지 약 65 중량%는 약 3시간의 시간에서 약제학적 제제로부터 방출되며/되거나 니코틴아미드의 약 65 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 67.5 내지 약 92.5 중량%, 더 바람직하게는 약 70 내지 약 90 중량%는 약 7시간의 시간에서 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH에서, 약 2시간의 시간 동안 용해 및 약 6.5 내지 약 7.5, 예컨대 약 6.7 내지 약 7.0, 예컨대 약 6.8의 pH에서 후속하는 용해 후 약제학적 제제로부터 방출된다. 따라서, 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 약 15 내지 약 40 중량%, 바람직하게는 17.5 내지 37.5 중량%가 약 1.5시간의 시간에 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH에서 약제학적 제제로부터 방출된다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 방출은 온라인 모니터링에 의해 시험관 내에서 측정된다. 특정 실시양태에 따라, 약제학적 제제는 약 2시간 동안 약 1.0의 pH에서 0.1 N HCl을 함유하는 제1 용기에 넣고, 약 2시간 후에 꺼내며, 이어서 즉시 니코틴아미드의 방출을 측정하기 위해 약 6.8의 pH에서 0.05 N의 인산이수소칼륨 완충액을 함유하는 제2 용기에 넣는다. 특정 실시양태에 따라, 제1 용기는 0.1 N HCl 만을 함유하며/하거나 제2 용기는 0.05 N 인산이수소칼륨 완충액 만을 함유한다. 0.1 N HCl 및/또는 0.05 N 인산이수소칼륨 완충액 대신에 또한 다른 적합한 산 및/또는 완충액은 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH, 및/또는 약 6.5 내지 약 7.5, 예컨대 약 6.7 내지 약 7.0, 예컨대 약 6.8의 pH를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드는 시험관 내 테스트에서 방출되며, 여기에서 정제는 각각의 용기에서 교반되거나 교반되지 않는다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 방출은 유럽 약전, Ph. Eur. 2.9.3에 따라 100 rpm에서 바스켓 테스트로 시험관 내에서 측정된다.

특정 실시양태에 따라, 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제를 사용하는, 특히 둘 모두 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료 방법은 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료 방법이다. 특정 실시양태에 따라, 그 방법은 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증)의 예방 및/또는 치료 방법이다. 특정 실시양태에 따라, 그 방법은 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료 방법이다.

상승된 혈청 포스페이트 레벨 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 곤란, 특히 혈청 지질 단백질(a)(Lp(a)) 레벨의 상승을 예방 및/또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 니코틴아미드 이외에 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제, 뿐만 아니라 제4 양상에서 사용된 약제학적 제제는 특히 제한되지 않는 추가의 구성성분, 예컨대 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 캐리어, 하나 이상의 변형 방출제, 및/또는 특히 제한되지 않는 다른 부형제 예컨대 항부착제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 충전제, 희석제, 활택제, 윤활제, 방부제, 흡착제, 감미제 및/또는 비히클을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 상승된 혈청 포스페이트 레벨의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제뿐만 아니라 제2 양상의 상응하는 방법에서 사용된 것은 하나 이상의 변형 방출제를 포함한다.

특정 실시양태에 따라, 상승된 혈청 포스페이트 레벨 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨의 상승을 예방 및/또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 제제뿐만 아니라 제4 양상에서 사용된 약제학적 제제는 변형 방출 코팅으로 피복된 니코틴아미드를 포함하는 제제를 포함한다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드를 포함하는 제제는 펠릿의 형태이다, 즉 하나 이상의 펠릿, 예컨대 다중 펠릿을 포함한다. 펠릿은 그 후 적합한 제형, 예컨대 캡슐 내에 포함될 수 있다. 변형 방출 코팅은 특별히 제한되지 않으며 니코틴아미드의 방출 값을 근거로 당업자에 의해 적합하게 설정할 수 있다.

특정 실시양태에 따라, 변형 방출 코팅은 하나 이상의 결합제 및 하나 이상의 변형 방출제를 포함하며, 바람직하게는 여기에서 변형 방출제는 에틸 셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 바람직하게는 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 특정 실시양태에 따라, 변형 방출 코팅은 약 10: 내지 약 20:1, 바람직하게는 약 12:1 내지 약 16:1, 예컨대 약 14:1의 중량비로 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.

특정 실시양태에 따라, 약제학적 제제는 정제, 캡슐, 경구 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성 가능한 분말, 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태이다.

특정 실시양태에 따라, 약제학적 제제는 변형 방출 니코틴아미드의 펠릿을 포함하는 캡슐의 형태이다. 캡슐의 물질은 특별히 제한되지 않는다. 특정 실시양태에 따라, 캡슐의 물질은 변형 방출 니코틴아미드 펠릿의 지속 방출을 유도하지 않으며, 바람직하게는 약 3 이하, 예컨대 약 2 이하 또는 약 1.5 이하의 pH에서 즉시 용해된다. 특정 실시양태에 따라, 캡슐은 pH와 독립적으로 용해된다.

특정 실시양태에 따라, 고인산혈증 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨의 상승은 만성 신부전, 말기 신장 질환, 및/또는 혈액투석으로 인한 것이다.

특정 실시양태에 따라, 상승된 혈청 포스페이트 레벨 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료의 방법뿐만 아니라 상승된 혈청 포스페이트 레벨 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료의 상응하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 본 발명의 약제학적 제제의 대상은 포유동물, 특히 인간이다.

특정 실시양태에 따라, 약제학적 제제는 비경구 또는 경구, 바람직하게는 경구 투여된다.

특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드는 1일 최대 약 2000 mg의 단위 용량, 바람직하게는 1일 약 250 내지 약 2000 mg 범위, 더 바람직하게는 1일 약 400 내지 약 1700 mg, 더욱더 바람직하게는 1일 약 500 내지 약 1500 mg의 단위 용량으로 투여된다.

특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드는 식사 전, 식사 중 및/또는 식사 후, 예컨대 식사 후 1시간 내에 또는 30분 내에 및/또는 식품 섭취와는 독립적으로 취침 전, 예컨대 취침 전 1시간 내에 또는 30분 내에, 및 혈액투석 또는 복막투석 치료 전 및/또는 후에 투여된다. 특정 실시양태에 따라, 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제는 식품 섭취와 독립적으로 일일 1회 또는 2회, 바람직하게는 일일 1회, 더 바람직하게는 취침 전에 투여된다. 특히 취침 전 1회 투여로 포스페이트 결합제의 동시 복용을 피할 수 있으며, 그렇지 않으면 추가물로서 니코틴아미드의 복용에 부정적인 영향을 줄 수 있다.

특정 실시양태에 따라, 하나 이상의 포스페이트 결합제가 더 투여된다. 이러한 점에서 하나 이상의 포스페이트 결합제는 특별히 제한되지 않는다.

포스페이트 결합제는 이러한 점에서 특별히 제한되지 않으며 고인산혈증 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 치료를 위해 일반적으로 적용되는 것이 적용될 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나이다:

- 칼슘 기반 결합제, 예컨대 아세트산칼슘, 탄산칼슘, 칼슘-마그네슘 염,

- 알루미늄 기반 결합제, 예컨대 알루미늄 클로라이드 및 알루미늄 히드로클로라이드, 알루미늄 클로라이드 히드록시드 착물,

- 탄산란탄,

- 탄산마그네슘,

- 철 함유 포스페이트 결합제, 예컨대 시트르산 철, 수크로페릭 옥시히드록시드, 및/또는

- 세벨라머, 세벨라머 카르보네이트 또는 세벨라머 HCl(중합체),

- 테나파노, 또는 다른 나트륨 수소 교환 차단제,

- 이의 조합.

특정 실시양태에 따라, 하나 이상의 포스페이트 결합제는 아세트산칼슘, 칼슘-마그네슘 염, 테나파노, 세벨라머, 세벨라머 카르보네이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산란탄, 알루미늄 클로라이드 히드록시드 착물, 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 또한 이들 포스페이트 결합제의 착물 및/또는 부가물은 예컨대 물과 함께 가능하다. 특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 탄산마그네슘을 포함하거나 탄산마그네슘이다. 특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 칼슘-마그네슘 염을 포함하거나 칼슘-마그네슘 염이다. 특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 테나파노를 포함하거나 테나파노이다.

특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 표 14 또는 표 15에서 제공된 포스페이트 결합제로부터 선택된다.

일반적인 단위 용량은 적용되는 포스페이트 결합제에 따라 달라질 수 있지만, 적어도 일부 환자의 경우, 권장 일일 용량(KDIGO 2009, DIMDI 및 WHO ATC에서 정의된 일일 용량)은 하기와 같다:

- 칼슘 기반 결합제, 예컨대 아세트산칼슘(약 5600 - 6300 mg/d, 예컨대 약 6000 mg/d), 탄산칼슘(약 4000 mg/d), 칼슘-마그네슘 염(약 4000 - 4500 mg/d, 예컨대 약 4226 mg/d), 하루당 약 1500 mg의 원소 칼슘의 권장 일일 단위 용량을 초과하지 않는다

- 알루미늄 기반 결합제, 예컨대 알루미늄 클로라이드, Al₉Cl₈(OH)₁₉(약 900 - 1800 mg/d) 및 알루미늄 히드로클로라이드(약 1800 - 12000 mg/d), 일일 용량은 예컨대 약 1800 mg/d이다

- 탄산란탄, 일일 용량은 예컨대 약 3708 mg/d 이고/이거나 평균 일일 용량은 예컨대 약 2250 mg/d이다.

- 철 함유 포스페이트 결합제, 예컨대 시트르산 철, 수크로페릭 옥시히드록시드, 일일 용량은 약 7200 - 7500 mg/d이다

- 세벨라머 카르보네이트 또는 세벨라머 HCl(중합체), 일일 용량은 약 5600 - 6400 mg/d이다,

- 테나파노, 일일 용량은 약 1 - 100mg/d이다.

상기 언급된 용량은 상기 기재된 바와 같이 변할 수 있고, 치료될 질환 및 개별 환자에 대하여 뿐만 아니라 사용된 니코틴아미드의 양 및 선택된 포스페이트 결합제의 종류와 관련하여 당업자에 의해 조정될 수 있다.

제형에서 하나 이상의 포스페이트 결합제 및/또는 니코틴아미드의 복용량과 관련하여, 인간 및 수의학에서의 약리학의 확립된 원리를 또한 참조할 수 있다. 즉시 사용 가능한 의약 제제에 관하여, 문헌["Remington, The Science and Practice of Pharmacy", 22^nd edition, 2013, pp. 777 - 1070]을 참조할 수 있다. 이의 내용은 참조로 포함된다.

특정 실시양태에 따라, 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제는 하나 이상의 포스페이트 결합제의 투여와는 상이한 시간에, 바람직하게는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 2시간, 더욱더 바람직하게는 적어도 3시간의 상이한 시간으로 투여된다. 세벨라머와 같은 포스페이트 결합제는 아마도 그것을 착물화함으로써 니코틴아미드의 장 흡수에 부정적인 영향을 줄 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 포스페이트 결합제 및 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제는 상이한 시간에 제공되는 것이 바람직하다. 바람직하게는 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제의 복용 후 포스페이트 결합제의 다음 복용과의 시간 차이는 적어도 2시간, 바람직하게는 적어도 3시간, 특히 바람직하게는 적어도 4시간이며, 이와 같이 하여 니코틴아미드는 포스페이트 결합제의 간섭없이 장시간에 걸쳐 방출될 수 있다. 바람직하게는 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제는 일반적으로 식사와 함께 복용되는 포스페이트 결합제의 다음 복용까지의 시간 차이가 최대가 되도록 수면 전에 복용한다. 그러나 포스페이트 결합제를 복용하는 시간과 충분한 차이가 있는 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제를 복용하는 다른 시간도 또한 적합하다. 포스페이트 결합제가 니코틴아미드 흡수에 본질적으로 부정적인 영향을 미치지 않는다면, 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제가 포스페이트 결합제와 함께 복용되는 것도 또한 배제되지 않는다.

특정 실시양태에 따라, 특히 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제와 동시에 투여되는 경우, 하나 이상의 포스페이트 결합제는 세벨라머 및/또는 이의 유도체, 예컨대 세벨라머 히드로클로라이드 및/또는 세벨라머 카르보네이트가 아니다. 특정 실시양태에 따라, 하나 이상의 포스페이트 결합제는 예컨대 상기에서 제공된 바의 칼슘-마그네슘 염, 테나파노, 아세트산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 및/또는 탄산란탄 및/또는 포스페이트 결합제를 함유하는 알루미늄 및/또 철을 함유하는 포스페이트 결합제, 예컨대 아세트산칼슘, 탄산칼슘 및/또는 탄산란탄 및/또는 포스페이트 결합제를 함유하는 알루미늄 및/또 철을 함유하는 포스페이트 결합제이다.

제2 양상에서 본 발명은 변형 방출 니코틴아미드, 특히 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이며, 여기에서 니코틴아미드의 약 25 - 55 중량%가 약 2시간의 시간에 약 0.5 내지 약 1.5의 pH에서 약제학적 제제로부터 방출된다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 적어도 약 60 중량%, 바람직하게는 적어도 약 70 중량%는 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH에서, 약 2시간의 시간 동안 용해 및 약 6.5 내지 약 7.5, 예컨대 약 6.7 내지 약 7.0, 예컨대 약 6.8의 pH에서, 약 4시간 동안 후속 용해 후 약제학적 제제로부터 방출된다. 따라서, 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH, 및 후속하여 약 6.5 내지 약 7.5, 예컨대 약 6.7 내지 약 7.0, 예컨대 약 6.8의 pH에서, 니코틴아미드의 적어도 약 60 중량%, 바람직하게는 적어도 약 70 중량%를 방출하기 위한 총 치료시간은 약 6시간이다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 약 15 내지 약 40 중량%, 바람직하게는 17.5 내지 37.5 중량%는 약 1.5시간의 시간에서 약제학적 제제로부터 방출되며/되거나 니코틴아미드의 약 40 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 42.5 내지 약 67.5 중량%, 더 바람직하게는 약 45 내지 약 65 중량%는 약 3시간의 시간에서 약제학적 제제로부터 방출되며/되거나 니코틴아미드의 약 65 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 67.5 내지 약 92.5 중량%, 더 바람직하게는 약 70 내지 약 90 중량%는 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH에서, 약 2시간의 시간 동안 용해 및 약 6.5 내지 약 7.5, 예컨대 약 6.7 내지 약 7.0, 예컨대 약 6.8의 pH에서 후속 용해 후 약 7시간의 시간에서 약제학적 제제로부터 방출된다. 그러므로 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 약 15 내지 약 40 중량%, 바람직하게는 17.5 내지 37.5 중량%는 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH에서 약 1.5시간의 시간에 약제학적 제제로부터 방출된다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 방출은 온라인 모니터링에 의해 시험관 내에서 측정된다. 특정 실시양태에 따라, 약제학적 제제는 약 2시간 동안 약 1.0의 pH에서 0.1 N HCl을 함유하는 제1 용기에 넣고, 약 2시간 후에 꺼내며, 이어서 즉시 니코틴아미드의 방출을 측정하기 위해 약 6.8의 pH에서 0.05 N의 인산이수소칼륨 완충액을 함유하는 제2 용기에 넣는다. 특정 실시양태에 따라, 제1 용기는 0.1 N HCl 만을 함유하며/하거나 제2 용기는 0.05 N 인산이수소칼륨 완충액 만을 함유한다. 0.1 N HCl 및/또는 0.05 N 인산이수소칼륨 완충액 대신에 또한 다른 적합한 산 및/또는 완충액은 약 0.5 내지 약 1.5, 예컨대 약 1.0 내지 약 1.2, 예컨대 약 1.0의 pH, 및/또는 약 6.5 내지 약 7.5, 예컨대 약 6.7 내지 약 7.0, 예컨대 약 6.8의 pH를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드는 시험관 내 테스트에서 방출되며, 여기에서 정제는 각각의 용기에서 교반되거나 교반되지 않는다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드의 방출은 유럽 약전, Ph. Eur. 2.9.3에 따라 100 rpm에서 바스켓 테스트로 시험관 내에서 측정된다.

제2 양상의 약제학적 제제는 상승된 혈청 포스페이트 레벨 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 제1 양상의 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료 방법, 또는 상응하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제로서 사용될 수 있다.

하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 캐리어 및/또는 다른 부형제와 같은 약제학적 제제의 추가 구성성분은 특별히 제한되지 않는다. 약제학적 제제는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 예컨대 항부착제; 결합제; 코팅제; 네트워크 형성 부형제; 착색제; 붕해제; 향미제; 충전제; 희석제; 활택제 예컨대 흄드 실리카, 탈크, 스테아린산마그네슘 및/또는 탄산마그네슘; 윤활제 예컨대 탈크, 실리카 및/또는 지방; 산화방지제와 같은 방부제, 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 등, 아미노산 시스테인 및 메티오닌, 시트르산 및 이의 염, 예컨대 시트르산 나트륨, 및/또는 합성 방부제; 흡착제, 예컨대 데시컨트; 감미제; 물 안정제; 항진균제 및/또는 비히클을 포함할 수 있으며, 이들은 바람직하게는 니코틴아미드 및/또는 하나 이상의 포스페이트 결합제와 상호작용하지 않는다.

이들 부형제는 예컨대 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, 2012, volume 1: "The Science of Pharmacy", pages 1049-1070]으로부터 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 약제학적 부형제에 관하여 참조로 본원에 포함된다.

특정 실시양태에 따라, 약제학적 제제는 변형 방출 코팅으로 피복된 니코틴아미드를 포함하는 제제를 포함한다. 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드를 포함하는 제제는 펠릿 형태이다.

변형 방출 코팅은 특별히 제한되지 않으며 니코틴아미드의 방출 값을 근거로 당업자에 의해 적합하게 설정될 수 있다. 이러한 변형 방출 코팅의 제제에 관하여 예컨대 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy", 22^nd edition, 2013, pp. 981, 982, 989 -998]을 참조할 수 있다. 이의 내용은 참조로 포함된다.

특정 실시양태에 따라, 변형 방출 코팅은 하나 이상의 결합제 및 하나 이상의 변형 방출제를 포함하며, 바람직하게는 변형 방출제는 (메트)아크릴레이트 공중합체 예컨대 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체; 아크릴레이트 유도체 예컨대 에틸 아크릴레이트; 및/또는 셀룰로오스 유도체 예컨대 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 예컨대 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 특정 실시양태에 따라, 변형 방출 코팅은 약 10:1 내지 약 20:1, 바람직하게는 약 12:1 내지 약 16:1, 예컨대 약 14:1의 중량비로 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.

펠릿은 니코틴아미드 이외에 하나 이상의 결합제, 예컨대 사카라이드 및 이의 유도체, 예컨대 디사카라이드 예컨대 수크로오스, 락토스; 폴리사카라이드 및 이의 유도체 예컨대 전분, 셀룰로오스 또는 개질된 셀룰로오스 예컨대 미정질 셀룰로오스 및 셀룰로오스 에테르 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스; 당 알코올 예컨대 자일리톨, 소르비톨 및 말리티톨; 단백질 예컨대 젤라틴; 또는 합성 중합체 예컨대 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜, 등, 예컨대 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 변형 방출 코팅으로 피복된 펠릿은 연화제 예컨대 디부틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 등, 예컨대 디부틸 세바케이트, 및/또는 분리제 및/또는 유동 보조제 예컨대 글리세롤모노스테아레이트, 탈크 및/또는 콜로이드 무수 실리카를 더 함유할 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 펠릿은 미정질 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 디부틸 세바케이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 및 콜로이드 무수 실리카를 포함한다.

특정 실시양태에 따라, 약제학적 제제는 변형 방출 니코틴아미드의 펠릿을 포함하는 캡슐의 형태이다. 캡슐의 물질은 특히 제한되지 않는다. 특정 실시양태에 따라, 캡슐의 물질은 변형 방출 니코틴아미드 펠릿의 지속 방출을 유도하지 않으며 바람직하게는 약 3 이하, 예컨대 약 2 이하 또는 약 1.5 이하의 pH에서 즉시 용해한다. 특정 실시양태에 따라, 캡슐은 독립적으로 그 pH에서 용해한다.

캡슐은 경질 캡슐 또는 연질 캡슐, 예컨대 경질 캡슐일 수 있고, 예컨대 캡슐 캡 및 캡슐 본체로 형성되며, 둘 모두는 특별히 제한되지 않으며 예컨대 약제학적 제제와 관련하여 상기 열거된 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 캡은 젤라틴과 같은 물질; 착색제, 예컨대 이산화티탄, 인디고 카민, 흑색 산화철, 및/또는 에리트로신; 소듐 라우릴 술페이트; 및/또는 정제수를 함유할 수 있으며/있거나 캡슐 본체는 젤라틴과 같은 물질; 이산화티탄; 소듐 라우릴 술페이트; 및/또는 정제수를 함유할 수 있다.

특정 실시양태에 따라, 약제학적 제제는 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 250 mg의 니코틴아미드를 포함한다.

본 발명은 또한 제3 양상에서 제2 양상의 약제학적 제제 및 하나 이상의 포스페이트 결합제를 포함하는 부품 키트(kit-of-parts)에 관한 것이다. 이러한 부품 키트에서 하나의 제형은 예컨대 변형 방출 니코틴아미드를 포함할 수 있고 다른 하나는 하나 이상의 포스페이트 결합제를 포함할 수 있다. 부품 키트에서 2 이상의 제형은 그 후 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 캐리어를 각기 포함할 수 있다.

포스페이트 결합제는 이러한 점에서 특별히 제한되지 않으며 고인산혈증 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 치료에 일반적으로 적용되는 것들이 적용될 수 있다. 또한 포스페이트 결합제는 하나 이상의 캐리어 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 예컨대 항부착제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 충전제, 희석제, 활택제, 윤활제, 방부제, 흡착제, 감미제, 물 안정제, 항진균제 및/또는 비히클을 포함할 수 있으며 이들은 바람직하게는 니코틴아미드 및/또는 하나 이상의 포스페이트 결합제와 상호작용하지 않는다.

특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나이다:

- 탄산마그네슘,

- 탄산란탄,

- 테나파노, 또는 다른 나트륨 수소 교환 차단제,

- 이의 조합.

특정 실시양태에 따라, 하나 이상의 포스페이트 결합제는 아세트산칼슘, 칼슘-마그네슘 염, 테나파노, 세벨라머, 세벨라머 카르보네이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산란탄, 알루미늄 클로라이드 히드록시드 착물, 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 또한 이들 포스페이트 결합제의 착물 및/또는 부가물은 예컨대 물과함께 가능하다. 특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 탄산마그네슘을 포함하거나 탄산마그네슘이다. 특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 칼슘-마그네슘 염을 포함하거나 칼슘-마그네슘 염이다. 특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 테나파노를 포함하거나 테나파노이다.

- 테나파노, 일일 용량은 약 1 - 100mg/d이다.

제형에서 하나 이상의 포스페이트 결합제 및/또는 니코틴아미드의 복용량과 관련하여, 인간 및 수의학에서의 약리학의 확립된 원리를 또한 참조할 수 있다. 즉시 사용 가능한 의약의 제제에 관하여, 문헌["Remington, The Science and Practice of Pharmacy", 22^nd edition, 2013, pp. 777 - 1070]을 참조할 수 있다. 이의 내용은 참조로 포함된다.

특정 실시양태에 따라, 특히 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제와 동시에 투여되는 경우 부품 키트 중의 하나 이상의 포스페이트 결합제는 세벨라머 및/또는 이의 유도체, 예컨대 세벨라머 히드로클로라이드 및/또는 세벨라머 카르보네이트가 아니다. 특정 실시양태에 따라, 부품 키트 중의 하나 이상의 포스페이트 결합제는 예컨대 상기에서 제공된 바의 아세트산칼슘, 칼슘-마그네슘 염, 테나파노, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 및/또는 탄산란탄 및/또는 포스페이트 결합제를 함유하는 알루미늄 및/또 철을 함유하는 포스페이트 결합제, 예컨대 아세트산칼슘, 탄산칼슘 및/또는 탄산란탄 및/또는 포스페이트 결합제를 함유하는 알루미늄 및/또 철을 함유하는 포스페이트 결합제이다.

부품 키트는 특히 둘 모두 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a) (Lp(a)) 레벨 상승의 치료에 사용될 수 있으며, 특히 여기에서 만성 신부전, 말기 신장 질환, 및/또는 혈액투석으로 인한 상기 고인산혈증 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 치료에 사용될 수 있다. 이것은 비경구 및/또는 경구로 투여될 수 있으며, 예컨대 부품 키트의 경우 하나의 제형은 비경구로 하나는 경구로 투여될 수 있다.

제5 양상에서 추가로 개시된 것은 특히 둘 모두 신부전으로 인한 투석 치료를 받는 환자를 제외한 만성 신장 질환의 4 및/또는 5 단계의 환자에서 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 예컨대 제1 양상과 관련하여 상기 정의된 바와 같은 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제이다. 특정 실시양태에 따라, 환자는 30 ml/min/1.73 m²이하 및 10 ml/min/1.73 m²이상, 바람직하게는 30 ml/min/1.73 m²미만 및10 ml/min/1.73 m²초과의 사구체 여과율을 갖고/갖거나, 투석 치료를 받지 않는다.

또한 제6 양상에서 개시된 것은 예컨대 제2 양상과 관련하여 상기 정의된 바와 같은 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제를 사용하는 특히 둘 모두 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a) (Lp(a)) 레벨 상승의 예방 및/또는 치료 방법이다. 특정 실시양태에 따라, 그 방법은 30 ml/min/1.73 m²이하 및 10 ml/min/1.73 m²이상, 바람직하게는 30 ml/min/1.73 m²미만 및10 ml/min/1.73 m²초과의 사구체 여과율을 갖는 환자에게 적용된다.

특정 실시양태에 따라, 제5 양상 및/또는 제6 양상의 약제학적 제제는 비경구 또는 경구로 투여되며, 바람직하게는 경구로 투여된다.

니코틴아미드 이외에 제5 양상의 방법에 사용하기 위한 약제학적 유효량의 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제뿐만 아니라 제6 양상에서 사용된 약제학적 제제는 특별히 제한되지 않는 추가의 구성성분, 예컨대 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 캐리어 및/또는 부형제 예컨대 항부착제; 결합제, 예컨대 사카라이드 및 이의 유도체, 예컨대 디사카라이드 예컨대 수크로오스, 락토스; 폴리사카라이드 및 이의 유도체 예컨대 전분, 셀룰로오스 또는 개질된 셀룰로오스 예컨대 미정질 셀룰로오스 및 셀룰로오스 에테르 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스; 당 알코올 예컨대 자일리톨, 소르비톨 및 말리톨; 단백질 예컨대 젤라틴; 또는 합성 중합체 예컨대 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜, 등, 예컨대 미정질 셀룰로오스; 연화제 예컨대 디부틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 등, 예컨대 디부틸 세바케이트, 및/또는 분리제 및/또는 유동 보조제 예컨대 글리세롤모노스테아 레이트, 탈크 및/또는 콜로이드 무수 실리카; 코팅제; 네트워크 형성 부형제; 착색제; 붕해제; 향미제; 충전제; 희석제; 활택제 예컨대 흄드 실리카, 탈크, 스테아린산마그네슘 및/또는 탄산마그네슘; 윤활제 예컨대 탈크, 실리카 및/또는 지방; 방부제 예컨대 산화방지제, 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 등, 아미노산 시스테인 및 메티오닌, 시트르산 및 이의 염, 예컨대 시트르산 나트륨, 및/또는 합성 방부제; 흡착제, 예컨대 데시컨트; 감미제; 물 안정제; 항진균제 및/또는 비히클을 포함할 수 있으며, 이들은 바람직하게는 니코틴아미드 및/또는 하나 이상의 포스페이트 결합제와 상호작용하지 않는다.

이들 부형제는 예컨대 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, 2012, volume 1: "The Science of Pharmacy", pages 1049-1070]으로부터 당업자에게 공지되어 있으며, 이것은 약제학적 부형제에 관하여 참조로 본원에 포함된다.

특정 실시양태에 따라, 제5 양상의 약제학적 제제 및/또는 제6 양상에서 사용된 약제학적 제제는 정제, 캡슐, 경구 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성 가능한 분말, 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태이다. 특정 실시양태에 따라, 약제학적 제제는 펠릿의 형태일 수 있는, 즉 하나 이상의 펠릿, 예컨대 다중 펠릿을 포함하는 니코틴아미드를 포함하는 제제를 포함한다.

특정 실시양태에 따라, 약제학적 제제는 니코틴아미드의 펠릿을 포함하는 캡슐의 형태이다. 캡슐의 물질은 특별히 제한되지 않는다. 특정 실시양태에 따라, 캡슐의 물질은 니코틴아미드의 펠릿의 지속 방출을 유도하지 않으며 바람직하게는 약 3 이하, 예컨대 약 2 이하 또는 약 1.5 이하의 pH에서 즉시 용해한다. 특정 실시양태에 따라, 캡슐은 독립적으로 그 pH에서 용해한다.

캡슐은 경질 캡슐 또는 연질 캡슐, 예컨대 경질 캡슐일 수 있고, 예컨대 캡슐 캡 및 캡슐 본체로 형성되며, 둘 모두는 특별히 제한되지 않으며 예컨대 약제학적 제제와 관련하여 상기 열거된 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 캡은 젤라틴과 같은 물질; 착색제, 예컨대 이산화티탄, 인디고 카민, 흑색 산화철, 및/또는 에리트로신; 소듐 라우릴 술페이트; 및/또는 정제수를 함유할 수 있으며, 및/또는 캡슐 본체는 젤라틴과 같은 물질; 이산화티탄; 소듐 라우릴 술페이트; 및/또는 정제수를 함유할 수 있다.

제5 양상 및/또는 제6 양상의 약제학적 제제의 특정 실시양태에 따라, 대상은 포유동물, 특히 인간이다.

제5 양상 및/또는 제6 양상의 약제학적 제제의 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드는 하루에 최대 약 2000 mg의 단위 용량, 바람직하게는 하루에 약 250 내지 약 2000 mg, 더 바람직하게는 하루에 약 400 내지 약 1700 mg, 더욱더 바람직하게는 하루에 약 500 내지 약 1500 mg 범위의 단위 용량으로 투여된다.

제5 양상 및/또는 제6 양상의 약제학적 제제의 특정 실시양태에 따라, 니코틴아미드는 식사 전, 식사 중 및/또는 식사 후, 예컨대 식사 후 1시간 내에 또는 30분 내에, 및/또는 식품 섭취와는 독립적으로 취침 전, 예컨대 취짐 전 1시간 내에 또는 30분 내에, 및 혈액투석 또는 복막 투석 치료 전 및/또는 후에 투여된다.

제5 양상 및/또는 제6 양상의 약제학적 제제의 특정 실시양태에 따라, 약제학적 유효량의 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제는 식품 섭취와 독립적으로 일일 1회 또는 2회, 바람직하게는 일일 1회, 더 바람직하게는 취침 전에 투여된다. 특히 취침 전 1회 투여로 포스페이트 결합제의 동시 복용을 피할 수 있으며, 그렇지 않으면 추가물로서 니코틴아미드의 복용에 부정적인 영향을 줄 수 있다.

제5 양상 및/또는 제6 양상의 약제학적 제제의 특정 실시양태에 따라, 하나 이상의 포스페이트 결합제가 더 투여된다.

포스페이트 결합제는 이러한 점에서 특별히 제한되지 않으며 고인산혈증 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a) (Lp(a)) 레벨 상승의 치료를 위해 일반적으로 적용되는 것들이 적용될 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나이다:

- 탄산마그네슘,

- 탄산란탄,

- 포스페이트 결합제를 포함하는 철, 예컨대 시트르산 철, 수크로페릭 옥시히드록시드, 및/또는

- 테나파노, 또는 다른 나트륨 수소 교환 차단제,

- 이의 조합.

특정 실시양태에 따라 하나 이상의 포스페이트 결합제는 아세트산칼슘, 칼슘-마그네슘 염, 테나파노, 세벨라머, 세벨라머 카르보네이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산란탄, 알루미늄 클로라이드 히드록시드 착물, 및 이의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 또한 이들 포스페이트 결합제의 착물 및/또는 부가물은 예컨대 물과 함께 가능하다. 특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 탄산마그네슘을 포함하거나 탄산마그네슘이다. 특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 칼슘-마그네슘 염을 포함하거나 칼슘-마그네슘 염이다. 특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제는 테나파노를 포함하거나 테나파노이다.

- 테나파노, 나트륨 수소 교환 차단제, 일일 용량은 약 1 - 100mg/d이다.

제5 양상 및/또는 제6 양상의 약제학적 제제의 특정 실시양태에 따라, 약제학적 유효량의 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제는 하나 이상의 포스페이트 결합제의 투여와는 상이한 시간에, 특히 하나 이상의 포스페이트 결합제가 니코틴아미드 흡수에 부정적인 영향을 준다면, 바람직하게는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 2시간, 더욱더 바람직하게는 적어도 3시간의 상이한 시간에 투여된다. 세벨라머와 같은 포스페이트 결합제는 아마도 그것을 착물화함으로써 니코틴아미드의 장 흡수에 부정적인 영향을 줄 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 특정 실시양태에 따라, 포스페이트 결합제 및 약제학적 유효량의 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제는 특히 하나 이상의 포스페이트 결합제가 니코틴아미드 흡수에 부정적인 영향을 준다면 상이한 시간에 제공된다. 바람직하게는 약제학적 유효량의 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제의 복용 후 포스페이트 결합제의 다음 복용과의 시간 차이는 적어도 1시간, 바람직하게는 적어도 2시간, 특히 바람직하게는 적어도 3시간이며, 따라서 니코틴아미드는 포스페이트 결합제의 간섭없이 방출될 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 약제학적 유효량의 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제는 일반적으로 식사와 함께 복용되는 포스페이트 결합제의 다음 복용까지의 시간 차이가 최대가 되도록, 예컨대 또한 니코틴아미드가 약제학적 제제로부터 즉시 방출하지 않을 때 수면 전에 복용한다. 그러나 포스페이트 결합제를 복용하는 시간과 충분한 차이가 있는 약제학적 유효량의 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제를 복용하는 다른 시간도 또한 적합하다. 포스페이트 결합제가 니코틴아미드 흡수에 본질적으로 부정적인 영향을 미치지 않는다면, 약제학적 유효량의 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제가 포스페이트 결합제와 함께 복용되는 것도 또한 배제되지 않는다.

특정 실시양태에 따라, 특히 약제학적 유효량의 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제와 동시에 투여되는 경우, 하나 이상의 포스페이트 결합제는 세벨라머 및/또는 이의 유도체, 예컨대 세벨라머 히드로클로라이드 및/또는 세벨라머 카르보네이트가 아니다. 특정 실시양태에 따라, 하나 이상의 포스페이트 결합제는 예컨대 상기에서 제공된 바의 아세트산칼슘, 칼슘-마그네슘 염, 테나파노, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 및/또는 탄산란탄 및/또는 포스페이트 결합제를 함유하는 알루미늄 및/또는 철을 함유하는 포스페이트 결합제, 예컨대 아세트산칼슘, 탄산칼슘 및/또는 탄산란탄 및/또는 포스페이트 결합제를 함유하는 알루미늄 및/또는 철을 함유하는 포스페이트 결합제이다.

상기 실시양태는 적절한 경우 임의로 조합될 수 있다. 본 발명의 다른 가능한 실시양태 및 구현은 본 발명의 실시예와 관련하여 상기 또는 하기에서 명시적으로 언급되지 않은 특징의 조합도 또한 포함한다. 특히, 당업자는 본 발명의 각각의 기본 형태에 대한 개선 또는 추가로서 개별적인 양상도 또한 추가할 것이다.

실시예

본 발명은 이하에, 몇몇 실시예를 참조하여 상세하게 설명될 것이다. 그러나 이들 실시예는 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1-1: 즉시 방출 대 변형 방출 니코틴아미드의 생체이용률

본 발명은 즉시 방출 니코틴아미드(IR-NA)를 사용한 치료가 포스페이트 공동수송체 NaPi2b의 억제에 충분할 것으로 예상되는 것이므로 주목할만하다. 그러나 본 발명자들은 즉시 방출 니코틴아미드의 생체 이용률, 효능 및 안전성 프로파일이 변형 방출 니코틴아미드(MR-NA)와 상이하여, 인간에서 상이한 약동학적 프로파일 및 임상 생리학적 효과를 초래하는 것임을 보여 주었다.

변형 방출 니코틴아미드 펠릿을 함유하는 변형 방출(MR) 니코틴아미드 경질 젤라틴 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조하였다(대략적인 캡슐당 제공된 질량으로):

- 활성 약제학적 성분으로서, 니코틴아미드 250 mg의 양을 사용하였다. 또한, 하기 부형제를 변형 방출 펠릿에 사용하였다: 미정질 셀룰로오스(107.143 mg; 결합제), 에틸 셀룰로오스(17.857 mg; 변형 방출제), 디부틸 세바케이트(1.786 mg; 연화제), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(1.276 mg; 변형 방출제), 글리세롤 모노스테아레이트(0.918 mg; 분리제), 미분화 탈크(0.204mg; 분리제), 콜로이드 무수 실리카(0.204 mg; 분리제, 유동 보조제).

- 캡슐은 캡슐 캡 및 캡슐 본체로 구성되었다. 캡슐 캡은 하기 성분: 젤라틴(31.992 mg), 이산화티탄(0.384 mg), 인디고 카민(0.200 mg), 흑색 산화철 (0.157 mg), 에리트로신(0.023 mg), 소듐 라우릴 술페이트(0.077　mg), 정제수 (5.568 mg)로 구성되며, 캡슐 캡에 대하여 38.4 mg의 총 질량을 제공한다. 캡슐 본체는 하기 성분: 젤라틴(47.981 mg), 이산화티탄(1.152 mg), 소듐 라우릴 술페이트(0.115 mg), 정제수(8.352 mg)로 구성되며, 캡슐 본체에 대하여 57.600 mg의 총 질량을 제공한다. 캡슐은 일반적인 캡슐 제조 절차에 따라 제조되었다.

펠릿을 제조하기 위해, 니코틴아미드, 미정질 셀룰로오스 및 정제수(건조 동안 제거됨)를 칭량, 혼합 및 과립화하고, 압출하여 펠렛 로드를 형성하며, 습윤 형태로 절단, 구형화, 건조 및 분류하였다. 변형 방출 코팅을 위해 에틸 셀룰로오스, 디부틸 세바케이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 글리세롤 모노스테아레이트를 에탄올(건조 동안 제거됨)과 혼합하고 현탁시켰다. 현탁액은 펠릿을 코팅하기 위해 사용하였다. 건조 후 미분화 탈크 및 이산화규소(콜로이드 무수 실리카)의 1:1(w/w) 혼합물을 건조된 코팅 펠릿 상에 분산시켰다. 이후에 펠릿을 체질하고 캡슐화하였다. 예를 들어, 105.000 kg의 니코틴아미드, 45.000 kg의 미정질 셀룰로오스, 7.500 kg의 에틸 셀룰로오스, 0.750 kg의 디부틸 세바케이트, 0.536 kg의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 0.386 kg의 글리세롤 모노스테아레이트 및 0.170 kg의 탈크 및 콜로이드 무수 실리카의 1:1 혼합물을 함유하는 배치를 제조하기 위해, 37.500 kg의 정제수 및 60.000 kg의 에탄올을 적용한다.

비교예로서, 시판되는 즉시 방출(IR) 니코틴아미드 정제(니코틴사우레아미드(Nicotins

ureamid) 5 x 200 mg 제나팜(JENAPHARM)^® 정제)를 사용하였다.

먼저, MR 펠릿을 니코틴아미드의 방출에 대하여 테스트하였다. 단일 충전에 대한 예시적인 방출 프로파일을 도 3에 나타낸다. 6가지 상이한 용해 제제(용기)에서 장관과 유사한 pH 조건하에 6가지 상이한 충전의 변형 방출(MR) 니코틴아미드의 시험관 내 용해 프로파일이 도시되어있다. 측정은 유럽 약전, Ph. Eur. 2.9.3에 따라 100 rpm에서 바스켓 테스트를 사용하여 시험관 내에서 수행하였다. MR 제제는 8시간에 걸쳐 연속적인 니코틴아미드 방출을 가능하게 한다.

MR 캡슐 및 IR 펠릿은 그 후 금식 및 공급 상태에서 무작위 배정된, 오픈 라벨, 단일 용량, 2 치료 4기간, 교차 연구를 받는 24명의 건강한 대상의 1000 mg 복용량에서 테스트하였다(35). 연구에서, 변형 방출 캡슐은 즉시 방출 제제와 비교하여 유의하게 더 낮은 생체이용률 및 치료에 의해 발생하는 유해 사례의 빈도가 더 낮다는 것을 나타냈다.

도 1은 즉시 방출 니코틴아미드(R1, 원형) 대 변형 방출 니코틴아미드(T1, 삼각형)의 생체이용률 연구 결과를 나타낸다. 도 1은 1000 mg 즉시 방출 니코틴아미드(R1) 및 1000 mg 변형 방출 니코틴아미드(T1)의 단일 용량의 섭취 후 니코틴아미드 혈청 레벨의 농도 시간 곡선을 나타낸다. 변형 방출(T1) 니코틴아미드 제제는 IR 제제(금식 상태)와 비교하여 변형 방출 제제의 경우 28 %의 AUC(곡선 아래 면적)로 니코틴아미드의 생체 이용률이 유의하게 더 낮음을 나타내며; C_max는 IR 제제(금식 상태)와 비교하여 변형 방출 제제의 경우 20%이었고; T_max는 변형 방출 제제의 경우 3.75 시간 대 IR 제제(R1)의 경우 0.50 시간으로 달성되었다.

연구의 추가 결과는 표 4에 나타낸다.

즉시 방출 제제 자체와 비교시 변형 방출 제제에 대한 더 낮은 AUC뿐만 아니라 C_max, T_max 및다른 약동학적 파라미터에서의 관찰된 차이는 예상치 못한 발견이 아니며 많은 변형 방출 제제에서 볼 수 있다. 그러나 약동학에서의 이러한 차이는 일반적으로 상이한 임상 프로파일을 초래한다. 그러나 본 발명의 250 mg 변형 방출 캡슐에서는, 혈청 포스페이트 레벨을 저하시키기 위한 효능의 면에서 필적하거나 훨씬 더 양호한 임상 효능이 나타났다.

실시예 1-2 및 1-3: 변형 방출 니코틴아미드를 함유하는 추가의 약제학적 제제의 제조

변형 방출 니코틴아미드 펠릿을 함유하는 변형 방출(MR) 니코틴아미드 캡슐은 (캡슐당 제공된 대략적인 질량으로) 하기 성분을 사용하여 달리 언급되지 않는 한 실시예 1.1에서와 동일한 방식으로 제조하였다.

실시예 1-2

실시예 1-2의 펠릿은 하기 양의 성분을 사용하여 실시예 1-1에서와 동일한 방식으로(글리세롤 모노스테아레이트 대신에 탈크를 사용하는 것 제외) 제조하였다: 니코틴아미드(250.00 mg), 미정질 셀룰로오스(107.14 mg), 에틸 셀룰로오스(18.00 mg), 디부틸 세바케이트(1.29 mg), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(1.29 mg), 탈크(5.14 mg), 탈크(0.89 mg), 콜로이드 무수 실리카(0.89 mg).

실시예 1-3에서 수득된 약제학적 제제는 도 3과 관련하여 기술된 바스켓 테스트로 측정된 바와 같이, 2시간의 시간에 약 1.0의 pH에서 약제학적 제제로부터 니코틴아미드의 약 25 - 55 중량%가 방출되고 약 2시간의 시간에 약 1.0의 pH에서 용해 및 약 4시간 동안 약 6.8의 pH에서 후속 용해 후 약제학적 제제로부터 적어도 약 70 중량%가 방출됨을 나타낸다.

실시예 1-3:

2가지 유형의 펠릿(즉시 방출 및 변형 방출, 예컨대 지속 방출)의 실시예 1-1과는 대조로, 펠릿을 하나의 캡슐에 조합하였다. 코팅되지 않은 IR 펠릿은 실시예 1-1과 유사하게 제조하였으나, 지속 방출 펠릿은 수성 코팅 방법을 사용하여 코팅하였다.

하기 성분을 사용하였다:

니코틴아미드(190.000 mg), 미정질 셀룰로오스(81.43 mg), 에틸 셀룰로오스(14.18 mg), 수산화암모늄(0.93 mg), 디부틸 세바케이트(3.02 mg), 올레산(1.66 mg), 콜로이드 무수 실리카(1.51 mg), 탈크(0.37 mg), 콜로이드 무수 실리카(0.37 mg).

실시예 1-3에서 수득된 약제학적 제제는 도 3과 관련하여 기술된 바스켓 테스트로 측정된 바와 같이, 2시간의 시간에 약 1.0의 pH에서 약제학적 제제로부터 니코틴아미드의 약 25 - 55 중량%가 방출되고 약 2시간의 시간 동안 약 1.0의 pH에서 용해 및 약 4시간 동안 약 6.8의 pH에서 후속 용해 후 약제학적 제제로부터 적어도 약 70 중량%가 방출됨을 나타낸다.

실시예 2: II 단계 용량 조사 및 개념 증명 연구(36)

250 mg의 복용량을 갖는 변형 방출 니코틴아미드 캡슐로서, 실시예 1-1에서 제조된 것을 실시예 2에서 사용하였다. 더 높은 복용량을 위하여, 500 mg, 750 mg 및 1000 mg의 복용량에 대해 다중 캡슐, 즉 2, 3 또는 4개를 적용하였다.

이 연구에서 비교예를 위하여, 150 kg 배치의 IR 펠릿에 대하여 250 mg의 니코틴아미드를 갖는 즉시 방출(IR) 펠렛은 105.0 kg 니코틴아미드, 45.0 kg의 미정질 셀룰로스 및 37.5 kg의 정제수의 양으로 미정질 셀룰로오스(70 중량% 니코틴아미드 및 30 중량% 미정질 셀룰로오스) 및 정제수와 혼합하고, 이어서 과립화, 압출, 구형화, 건조 및 분류함으로써 제조하였다.

이 무작위 연구에서 혈액 투석 중인 252명의 환자가 최대 8주 동안 니코틴아미드 치료에 대해 연구되었다. 이중 맹검 설정에서 변형 방출 니코틴아미드(MR)는 250mg, 500mg, 750mg 및 1000mg의 일일 용량으로 제공되었다. 또한, 실시예 2에서 생성된 1000 mg 즉시 방출 니코틴아미드(IR)의 안전성 및 효능을 조사하였다. 1000 mg 니코틴아미드 변형 방출 캡슐은 매일 1회 제공되는 반면, 즉시 방출 정제는 1일 3회 투여 복용량(250 mg-500 mg-250 mg p.o.)으로 제공되었다.

이 시험의 주요 문제는 무작위화 4주 후에 혈청 포스페이트 농도 값을 근거로 니코틴아미드 변형 방출 캡슐에 대한 용량 반응 의존성이 존재하는지 여부였다. 이차 결과 기준은 몇 가지 안전성 및 효능 측정 수단에 의해 니코틴아미드의 2가지 상이한 갈레누스 제제를 비교하는 것을 포함하였다.

확인 분석은 포스페이트 레벨의 감소에서 유의한 (p <0.0001) 2차 용량 반응 형상을 나타내었다. 독립적인 기준선 군(1000mg IR의 값을 사용함, 비교 군으로 지칭됨)에 대해 0.22603 mmol/l 포스페이트 레벨 감소의 효과를 달성하기 위해, 최소 유효 용량 450mg의 니코틴아미드가 필요하였다.

이차 엔드포인트와 관련하여, 모든 포스페이트 연관된 효능 측정에 대해 유의한 치료 효과가 관찰되었다. 두 가지 상이한 갈레누스 제제의 비교와 관련하여, 이 실시예는 사전 정의된 효능 엔드포인트에 관한 불균일한 결과를 나타내었다. 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 이차 결과 측정은 8주 지속 치료 기간에 걸쳐 변형 및 즉시 방출 제제에 대한 혈청 포스페이트 레벨의 평균 감소와 관련하여 유사한 임상 효능을 나타내었다.

도 2는 예시적인 1일 3회 복용량(250mg-500mg-250mg p.o.)으로 제공된 즉시 방출 니코틴아미드 1000mg/일(IR-NA = 즉시 방출 니코틴아미드, 실선) 대 변형 방출 니코틴아미드 1000mg/일(0mg-1000mg-0mg p.o.; MR-NA = 변형 방출 니코틴아미드, 점선)를 나타내며, 8주 지속 치료 기간에 걸쳐 혈청 포스페이트 레벨의 평균 감소와 관련하여 유사한 효능을 나타내었다.

다른 2차 결과 측정치는 하기 표 5에 요약되어 있다.

평균 혈청 포스페이트 레벨은 즉시 및 변형 방출 제제 사이에 차이가 나타나지 않았지만, 혈청 포스페이트 레벨의 기준선뿐만 아니라 반응자 기준을 충족시키는 환자의 비율(혈청 포스페이트 레벨 < 1.78 mmol/L 및 < 1.52 mmol/L)의 차이는 변형 방출 제제에 유익한 각기 15% 초과의 군 차이를 나타냈다.

임상 안전성 및 내약성 .

유해 사례로 인한 시험 중단은 일일 니코틴아미드 섭취량이 환자의 16.7 % (250 mg/d MR)에서 24.5 %(1.000 mg/d MR)로 증가하였다. 즉시 방출 제제(n=17(33.3 %))로 치료한 후 가장 많은 수의 유해 사례 관련 시험 중단이 관찰되었다, 표 6 참조.

조사 치료하에 252명의 환자 중 182명(72 %)에서 485건의 유해 사례가 보고되었다. 변형 방출 제제와 가능한 관련, 아마도 관련 또는 관련이 있는 것으로 평가된 유해 사례는 변형 방출 제제에 대하여 26.7 % 내지 38.7 % 범위이다. 이 수는 1000 mg IR 치료군에서 더 높았다(44.1 %). 2개의 1000 mg 치료 군의 직접 비교는 MR 제제와 비교하여 IR 니코틴아미드로 치료시 치료 관련 AE의 거의 40% 증가를 나타내었다. 따라서, AE로 인한 연구 중단은 1000 mg MR 치료군과 비교하여 IR 제제의 경우 31 % 더 높았다(17명 대 13명, 표 6 참조).

결론적으로, 이 실시예는 즉시 방출 제제와 비교하여 변형 방출 제제의 효능은 적어도 필적하고 몇몇의 사전 정의된 2차 엔드포인트에 대해 훨씬 더 양호한 효능이 있음을 밝혀내었다. 더 양호한 효능에도 불구하고, 변형 방출 치료 하에 약물 관련 부작용을 경험한 환자는 더 적었으며 유해 사례로 인해 치료가 중단된 환자도 더 적었다.

이 실시예에서, 또한 니코틴아미드의 혈장 레벨은 투석환자의 정상 상태 조건하에 측정하였다. 약동학적 시험과 유사하게, 표 7에서 알 수 있는 바와 같이, MR 제제의 생체이용률은 IR 제제에 비해 상당히 더 낮았다. 이것은 두 시험에서 관찰된 변형 방출 제제의 더 양호한 안전성 프로파일과 일치한다. 대조적으로, MR 제제의 상승된 혈장 포스페이트 레벨의 감소에서 필적하거나 훨씬 더 양호한 효능은 실제로 예상치 못한 것이었다.

약력학적 작용의 예상치 못한 차이는 두 제제의 대사에서의 차이에 상응한다. 모 약물(parent drug) 하에, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 및 N-메틸니코틴아미드의 혈장 레벨도 또한 측정하였다. NAD는 니코틴아미드의 대부분의 생리 작용을 위한 필수적인 대사 산물이며(예컨대 문헌[Yang, 2004(37)] 참조), N-메틸니코틴아미드는 또한 니코틴아미드와 비교하여 특이적 생리 기능과 연관되어 있다(예컨대 문헌[Mogielnicki, 2007 (38)] 참조). MR 제제를 사용한 치료하에 모 약물의 생체 이용률이 상당히 더 낮음에도 불구하고, 두 대사 산물의 혈장 레벨은 IR 제제를 사용한 치료와 비교하여 45-50 % 더 높았다(표 8 및 9 참조). 따라서, 두 제제의 위험-이익 비의 차이는 제제 특이적 대사 산물 생체이용률 패턴을 초래하는 대사의 차이를 근거로 할 수 있다.

실시예 3:

조합 요법 접근법은 공동수송체 NaPi2b인 니코틴아미드의 약리학적 표적이 포스페이트 결합제를 사용한 치료 하에 강력하게 조절되기 때문에 고인산혈증의 치료에서 특히 유망하다. 이러한 점에서 변형 방출 니코틴아미드와 함께 니코틴아미드 흡수에 부정적인 영향을 주는 포스페이트 결합제, 예컨대 세벨라머 및/또는 이의 유도체가 동시에 제공되었을 때의 이러한 포스페이트 결합제의 부정적인 효과를 경감시킬 수 있음을 다시 주목하게 된다.

두 가지 상이한 메커니즘이 장 포스페이트 흡수를 설명한다. 정상적인 식이 포스페이트 이용가능성 조건하에서, 수동적인 세포간 확산(paracellular diffusion)은 대부분의 포스페이트 섭취를 설명한다. 식이 포스페이트 제한의 경우 또는 장 포스페이트 흡수를 방지하는 포스페이트 결합제를 사용한 치료하에, 능동 공동수송체 구동 흡수 과정이 상승하여 식품으로부터 포스페이트의 향상된 생체이용률을 초래한다. 신장 질환에서 장 포스페이트 흡수에 대한 NaPi2b 공동수송체의 기여를 조사하기 위해, 야생형(WT) 또는 조건부 NaPi2b 녹아웃 마우스(NaPi-KO)에서의 아데닌 치료에 의한 신장 손상을 유발시켰다(Schiavi 2012(39)). 이 조사 결과를 도 4a 및 4b에 나타낸다. 문헌[Schiavi 2012(39)]으로부터 도 4a, b는 β-액틴 단백질과 비교한 상대적인 인산나트륨 공동수송체 2b(NaPi2b) 발현의 정량화를 나타내며 대조(사료(Chow))와 비교시 CKD(아데닌)의 감소 및 포스페이트 결합제 치료(아데닌 + 세벨라머) 하에 CKD 동물의 유의한 증가를 입증한다. NaPi2b 녹아웃 마우스(NaPi-KO)에서 NaPi2b의 발현은 관찰되지 않았다. #p <0.05 대 아데닌. 문헌[Schiavi 2012(39)]으로부터 체택된 도 4b는 야생형(WT) 및 NaPi2b 녹아웃 마우스(NaPi-KO)에서의 혈청 포스페이트(Pi) 균형을 나타낸다. Pi는 요독성(아데닌) WT 마우스에서 유의하게 상승하였다. 이 효과는 요독성 NaPi-KO 마우스에서 약화되었다. 포스페이트 결합제 치료(아데닌 + 세벨라머)는 NaPi-KO 마우스에서 Pi를 정상화시킨 반면, 상승된 Pi 레벨은 WT 마우스에서 영향을 받지 않은 채로 유지되었고, 이는 포스페이트 결합제 치료가 NaPi2b 공동수송체의 보상 조절에 의해 상쇄됨을 나타낸다.

WT 마우스에서, 아데닌 치료는 장 NaPi2b 단백질 발현을 50 %까지 감소시켰으며, 한편 이들 동물은 포스페이트 결합제 치료 하에서 공동수송체의 6배 증가를 경험하였지만(도 4a), 공동수송체 단백질은 NaPi-KO 마우스에서 검출할 수 없었다. WT 마우스의 포스페이트 레벨은 NaPi-KO 마우스보다 유의하게 더 높았지만, 아데닌 치료는 일반적으로 고인산혈증을 초래하였다(도 4b). WT 마우스에서, 포스페이트 결합제 치료는 고인산혈증에 영향을 미치지 않았지만 NaPi-KO 마우스는 결합제 치료 하에서 정상포스페이트 이었으며(도 4b), 이것은 WT 마우스에서 NaPi2b의 상향 조절이 결합제 치료로 인한 더 낮은 포스페이트 이용가능성을 완전히 상쇄함을 나타낸다. NaPi2b의 상향조절을 유발하는 포스페이트 결합제는 니코틴아미드와의 조합 요법하에서 완전히 폐지된다.

또한, 마우스 모델(DBA/2 마우스)에서 장 NaPi2b 단백질 발현에 대한 니코틴아미드 치료 효과를 조사하였다.

이 목적을 위해, 5/6 신장절제된 DBA/2 마우스를 혈관 석회화 모델로 사용 하였다. 마우스를 식수 중 600 μg/mL의 농도로 니코틴아미드(NA)를 사용하여 치료하였다.

치료는 단지 높은 포스페이트 식이(인 함량 1.03 %(w/w)); 기본 식품의 조성[% (w/w)]: 건조 물질: 87.7; 조 단백질(N x 6.25) 19; 조 지방 3.3; 조 섬유 4.9; 조회분 6.4; N 부재의 추출물 54.1; 전분 36.5; 당 4.7; 칼슘 0.9; 포스페이트 1.03; 마그네슘 0.22)를 사용하여 건강한 DBA/2 마우스에서 S-포스페이트의 감소만을 초래하였다. NA, 포스페이트 결합제 마그네슘(Mg) 및 NA+Mg 조합 요법은 부분적인 포스페이트 제거의 감소 및 FGF23 감소를 초래하였다. NA는 소장의 NaPi2b-RNA 및 상응하는 공동수송체 함량에 어떠한 영향도 나타내지 않았다. Mg는 NaPi2b-공동수송체의 현저한 증가를 초래하였지만, NA + Mg는 다시 감소로 이어졌다.

이 모델에서 신장 질환의 유도는 50 % 초과로 NaPi2b 발현의 감소를 초래한 반면, 포스페이트 결합제 탄산마그네슘을 사용한 7주 동안의 치료는 10배로 공동수송체 발현의 증가를 초래 하였다(도 5). 포스페이트 결합제와 니코틴아미드의 조합 치료는 NaPi2b 억제가 포스페이트 결합제 치료하에 특히 유용함을 나타내는 공동수송체 상향조절을 완전히 회복시켰다.

도 5는 만성 신장 질환(CKD)의 마우스 모델에서 NaPi2b 면역 형광을 나타낸다. 포스페이트 결합제로 탄산마그네슘을 사용한 치료는 장 NaPi2b 단백질 밀도(CKD Mg)가 강력하게 증강되는 한편, 니코틴아미드 및 포스페이트 결합제(CKD NA Mg)의 조합 치료는 NaPi2b 과발현을 완전히 방지한다. 도 5에 NaPi2b 단백질의 장(회장) 발현의 정량화를 나타낸다. 니코틴아미드(ctrl + NA)로 치료된 대조 DBA/2 마우스, 5/6 신장절제된 마우스(CKD), 니코틴아미드로 치료된 CKD 마우스(CKD + NA), 니코틴아미드 및 포스페이트 결합제(탄산마그네슘)로 치료된 CKD 마우스(CKD + NA + Mg) 및 포스페이트 결합제로 치료된 CKD 마우스(CKD + Mg)에서 NaPi2b 단백질 면역 형광의 양 및 표준 편차가 제공된다. CKD는 약간 감소된 NaPi2b(CKD)의 발현을 초래한 한편 포스페이트 결합제를 사용한 치료 CKD 마우스는 NaPi2b 단백질(CKD + Mg)을 강력하게 증가시켰다. 이러한 상향 조절은 니코틴아미드와의 추가물 치료(CKD + NA + Mg) 하에 완전히 폐지되었다. 열 사이의 막대는 군 간 차이가 유의함을 나타낸다(투키 사후 테스트(Tukey Post Test)를 사용한 ANOVA, p <0.05).

따라서 새로운 조사는 포스페이트 존재량을 저하시키기 위한 니코틴아미드 치료가 하기에 의해 장 포스페이트 이용가능성의 제한, 즉 식이 포스페이트 제한 뿐만 아니라 경구 포스페이트 결합제 치료를 목적으로 하는 치료 접근법과의 조합 요법에서 특히 효과적임을 강력히 시사한다:

(1) 고인산혈증에 대한 기존의 치료 옵션의 치료 효능을 제한하는 장 포스페이트 이용 가능성의 생리적 보상 상향 조절을 해결함.

(2) 약리학적 표적인 NaPi2b 공동수송체가 상위 조절되는 상황에서 니코틴아미드 치료의 치료 이득 증강.

CKD 단계 1-5의 환자에서 나트륨- 포스페이트 공동수송체 NaPi2b의 신장 발 현의 증강 및 잔류 신장 기능에 의한 고인산혈증 예방을 위한 니코틴아미드.

장에서 포스페이트 공동수송체 단백질의 발현에 대한 조합된 포스페이트 결합제 및 니코틴아미드 치료의 새롭게 관찰된 생리학적 상호작용은 새로운 개입이 CKD 환자뿐만 아니라 말기 신장 질환 환자 모두에서 고인산혈증을 치료하기 위한 약리학적 개입으로서 유용하여야 함을 나타낸다. CKD에 대한 DBA/2 마우스 모델에서 니코틴아미드 작용의 전임상 조사는 또한 특히 잔류 신장 기능을 갖는 중등도 신장 질환 환자에서 포스페이트 존재량을 감소시킬 수 있는 새로운 제2 작용 모드를 처음으로 밝혀냈다.

표 2에 따르면, 신장은 3가지 상이한 포스페이트 공동수송체(NaPi2a, NaPi2c, PiT2)를 발현한다. 이들은 신장 상피 세포의 선단부에서 세관 장치의 근위부에 위치한다(Forster, 2013(56)). 이들의 생리적인 역할은 1차 소변에서 여과 된 포스페이트의 재흡수이다. 최근에, 포스페이트 공동수송체 NaPi2b가 랫트의 신장에서 검출되었다 (Suyama, 2012(11)). 상기 언급된 공동수송체와 대조적으로, NaPi2b는 요관을 둘러싸는 상피 세포의 기저 측면 측에서 발현되며 이것은 생리적 역할이 신장에서 기저 포스페이트 배출 레벨을 증강시켰음을 시사한다. 이러한 가정에 따라, 신장 NaPi2b 발현은 높은 인 식이 하에 강력하게 증강된다(Suyama, 2012 (11)). 더욱이, 아데닌 유발된 CKD 마우스 모델에서, NaPi2b의 신장 발현은 또한 유의하게 증강되는 한편, NaPi2a 및 NaPi2c의 발현은 감소되었다(Pulskens, 2015, (57)).

본 발명자들은 5/6 신장 절제된 DBA/2 마우스에서 신장 NaPi2b 공동수송체 발현에 대한 니코틴아미드 치료의 효과를 탐구하였다. 이미 밝혀진 바와 같이 (Pulskens, 2015 (57)), CKD는 신장 단백질 발현뿐만 아니라 신장 NaPi2b RNA의 증강을 유도하였다. 대조적으로, 니코틴아미드 치료는 도 6에 도시된 바와 같이 신장 NaPi2b 발현의 강력하고 유의한 증강을 초래하였다.

도 6은 NaPi2b 단백질의 신장 발현의 정량화를 나타낸다. 니코틴아미드(ctrl + NA)로 치료된 대조 DBA/2 마우스, 5/6 신장절제된 마우스(CKD), 니코틴아미드로 치료된 CKD 마우스(CKD + NA), 포스페이트 결합제 탄산마그네슘으로 치료된 마우스(CKD + Mg) 및 니코틴아미드 및 포스페이트 결합제 양자로 치료된 동물(CKD + NA + Mg)에서 NaPi2b 단백질 면역 형광의 양 및 표준 편차를 나타낸다. CKD는 잔존하는 신장 조직에서 약간 증강된 NaPi2b의 발현을 초래하였다. 니코틴아미드를 사용한 CKD 마우스의 치료는 NaPi2b 단백질 신호를 강력하게 증가시킨다. 더욱이, NaPi2b 공동수송체는 포스페이트 결합제를 사용한 조합 치료 중에 추가로 증가되었으며 한편 포스페이트 결합제 만을 사용한 치료는 기준선과 비교하여 유의한 차이를 나타내지 않았다. 열 사이의 막대는 군 간 차이가 유의함을 나타낸다(투키 사후 테스트를 사용한 ANOVA, p <0.05).

따라서 중등도 CKD의 이 동물 모델에서, 니코틴아미드는 장에서 NaPi2b 발현을 감소시킬뿐만 아니라(도 5) 신장에서 NaPi2b 발현을 증강시키는 이중 작용 모드를 유발한다는 것을 처음으로 보여줄 수 있었다. 감소된 장 NaPi2b 발현은 장 포스페이트 흡수를 감소시키고 증강된 신장 NaPi2b 발현은 신장의 부분적인 포스페이트 배출을 증강시킨다. 따라서 두 약리 작용이 CKD의 전신 포스페이트 로드를 상승적으로 감소시킨다. 현재의 실험 데이터는 니코틴아미드가 중등도 신장 질환에서 고인산혈증의 예방 및 치료에 특히 효과적임을 나타낸다.

실시예 4:

변형 방출 니코틴아미드를 사용한 치료의 유해 효과를 추가로 테스트하기 위해, 즉시 방출 니코틴아미드의 부작용, 특히 홍조 및 혈소판 감소증에 관한 문헌 검색을 수행하였다.

표 10은 고려된 문헌을 나타낸다.

문헌 검토로부터, 총 368명의 환자에서 5.4 %가 혈소판감소증을 나타내었고 2.7 %가 홍조를 나타냈다. 대조적으로, 이러한 부작용은 실시예에서 사용된 본 발명의 변형 방출 니코틴아미드에서는 관찰되지 않았다.

본 발명자들은 최대 1500mg의 1일 용량으로 변형 방출 니코틴아미드의 1일 1회 섭취는 상승된 혈중 포스페이트 레벨을 저하시키는데 효과적이라고 결론지었다. 변형 방출 니코틴아미드는 즉시 방출 니코틴아미드의 1일 3회 섭취와 비교할 때 더 효과적이며 유해한 약물 반응을 덜 유발한다. 더 양호한 위험-이익 비는 인간에서 변형 및 즉시 방출 니코틴아미드의 대사의 특정 차이와 연관되어 있다. 표 7 내지 표 9에서 나타낸 바와 같이, DONATO 시험(36)은 변형 방출 제제를 사용한 치료 하의 모 약물의 혈중 레벨은 저하되었으며 한편, 몇몇 약리학적 능동 대사 산물의 혈중 레벨은 즉시 방출 제제에 비해 증가하였음을 나타내었다.

혈액투석 환자의 고인산혈증 치료에서 더 양호한 위험-이익 비는 또한 지속 방출 니코틴산에 대하여 기술되어 있다(Sampathkumar, 2006 (50)). 그러나 이 발견은 두 약물이 상이한 화학 실체로 명확하게 구별되기 때문에 변형 방출 니코틴아미드의 필적할만한 작용을 예측하지 못한다. 두 약물 모두는 전통적으로 비타민 B3로 표시되지만, 두 화학 물질 간의 전환은 효소 제어하에 있으며, 니코틴아미드는 인간에서 니코틴산으로 전환되지 않는다(예컨대 문헌[Gillmor, 1999 (51); Petley, 1995 (52)] 참조). 두 약물은 약리 작용과 관련하여 상당히 상이하다(예컨대 문헌[Niacinamide Monograph, 2002 (53)] 참조). 더욱이, 두 약물의 안전성 프로파일은 니코틴산의 경우 10 mg/일 및 니코틴아미드의 경우 900 mg/일의 허용 가능한 상한 섭취 레벨과 본질적으로 상이하다(예컨대 [Scientific Committee on Food, 2002 (54)] 참조).

실시예 5

또한, 대부분의 포스페이트 결합제는 포스페이트와 특이적으로 반응하지 않고 장의 다른 극성 소분자와 결합하며 이에 의해 이의 장 흡수를 억제할 수 있다 (예컨대 문헌[Neradova, 2016(55)] 참조). 실제로, 니코틴아미드는 광범위한 장 상호 작용 가능성으로 공지된 포스페이트 결합제 세벨라머와 조합하여 제공될 때 고인산혈증의 치료에 효과적이지 않다(문헌 [Olivero, 2006(43)] 참조). 세벨라머 카르보네이트(세베메드(Sevemed)®)의 제품 특성 요약은 하기와 같이 서술되어 있다:“세베메드는 흡수되지 않으며 다른 의약품의 생체이용률에 영향을 줄 수 있다. 생체이용률의 감소가 안전성 또는 효능에 임상적으로 유의한 효과를 가질 수 있는 임의의 의약품을 투여할 때, 의약품은 세베메드 투여 적어도 1시간 전 또는 3시간 후에 투여되거나, 또는 의사는 혈중 레벨의 모니터링을 고려하여야 한다." 이들의 작용 방식으로 인해 포스페이트 결합제는 식사와 함께 1일 3회 복용하여야 하며 따라서 결과적으로 1일 2회 또는 3회 또한 복용하여야 하는 즉시 방출 니코틴아미드와 상호작용한다. 니코틴아미드의 변형 방출 제제는 고인산혈증의 치료를 위해 밤에 니코틴아미드를 매일 1회 섭취할 수 있기 때문에, 포스페이트 결합제와 함께하는 조합 요법 접근법에서 효과적 일 수 있다. 변형 방출 제제는 적어도 8시간의 시간에 걸쳐 니코틴아미드를 방출하여(예컨대, 도 3 참조), 밤새 약물 방출을 가능하게할 수 있고, 따라서 포스페이트 결합제와의 상호 작용의 위험을 최소화한다. 이는 섭취 후 30분 이내에 피크 혈장 레벨이 관찰되는 즉시 방출 니코틴아미드 제제와는 매우 상이하다(도 1 참조). 따라서, 즉시 방출 제제가 야간에 제공된다 하더라도, 이전에 삼킨 포스페이트 결합제와의 상호 작용 가능성은 상당히 높아질 것이다.

실시예 6:

CKD 환자에서 혈청 포스페이트뿐만 아니라 Lp(a) 레벨의 이중 개선을 위한 니코틴아미드.

Lp(a)의 상승된 혈청 레벨의 저하에 대한 니코틴아미드의 가능한 효과를 조사하기 위해, 본 발명자들은 트랜스제닉 마우스 모델에서 전임상 연구를 수행하였다. Lp(a)는 Lp(a) 대사를 직접 조사하기 위해 동물 모델의 사용을 복잡하게 하는 인간과 구세계 원숭이에서만 생합성 된다(Kostner, 2013 (72)). Lp(a)는 Apo(a)에 공유 결합된 LDL로 구성된다. Lp(a)의 혈장 레벨은 인간에서 Apo(a) 합성과 높은 상관 관계가 있다. Lp(a) 합성이 영장류로 제한됨에 따라, 프로모터 영역을 포함하는 전체 Apo(a) 유전자가 마우스 게놈에 도입된 트랜스제닉 마우스 모델이 사용되었다(Chennamsetty, 2012 (31)). 트랜스제닉 Apo(a) 마우스(tg-Apo(a))에서 Apo(a)는 주로 암컷 마우스에서 발현된다. 이들 암컷 마우스는 사료 중의 1 % 니코틴산을 사용한 경구 치료에 대한 반응으로 혈장 Apo(a) 단백질의 43 % 감소뿐만 아니라 간 세포에서 Apo(a) mRNA 전사체의 65 % 감소를 나타내는 것으로 밝혀졌다(Chennamsetty , 2012 (31)).

이것으로부터, 도 7에서 나타낸 바와 같이, Lp(a)의 감소에서 니코틴산의 예상되는 작용 모드의 모델이 준비되었다. 니코틴산(니아신)은 특정 니코틴산 수용체 GPR109A에 결합한다. GPR109A는 아데노신-트리포스페이트(ATP)의 시클릭아데노신모노포스페이트(cAMP)로의 합성을 책임지는 아데닐레이트사이클라제를 억제한다. cAMP의 낮은 농도는 핵 cAMP 반응 요소(cAMP-RE)의 활성화를 감소시키고 따라서 Apo(a) 유전자(APOA)의 전사를 감소시킨다.

혈장 Apo(a) 레벨에 대한 니코틴아미드의 효과를 조사하기 위해, 이형접합체 tg-Apo(a) 암컷 마우스는 2주 동안 교차 설계로 식품 보충제로서 1 % 니코틴아미드 또는 1 % 니코틴산을 경구로 받았다. Apo(a)의 레벨은 ELISA에 의해 결정되었고, 각각의 분자 Apo(a)가 LDL의 한 분자에 결합하여 Lp(a)를 형성함에 따라 Lp(a), mg/dl로 표현되었다. 니코틴아미드 치료는 또한 도 8에서 나타낸 바와 같이 기준선 레벨(p <0.0001; t-테스트 및 윌콕스)과 비교하여 치료 1주 후 67 % Lp(a) 감소 및 치료 2주 후 77 % 감소를 초래하였다. 도 8은 전체 조성물을 기준으로, 1 중량% 니코틴산(A) 또는 1 중량% 니코틴아미드(B)를 함유하는 표준 사료(유지 식이, Altromin Spezialfutter GmbH & Co. KG, 독일소재: 조 단백질 191970.400[mg/kg]; 조 지방 40803.010[mg/kg]; 조 섬유 60518.480[mg/kg]; 조회분 69364.890[mg/kg]; 수분 112946.890[mg/kg]; 디사카라이드(들) 49464.050[mg/kg]; 폴리사카라이드 358852.330[mg/kg]; 대사 에너지 3188.487[kcal/kg]; 라이신 8026.060[mg/kg]; 메티오닌 2738.230[mg/kg]; 시스테인 3171.100[mg/kg]; 트레오닌 6611.330[mg/kg]; 트립토판 2458.450[mg/kg]; 아르기닌 11503.050[mg/kg]; 히스티딘 4465.100[mg/kg]; 이소루신 7560.450[mg/kg]; 루신 13416.500[mg/kg]; 페닐알라닌 8326.500[mg/kg]; 발린 8858.100[mg/kg]; 알라닌 8557.750[mg/kg]; 아스파르트산 15905.350[mg/kg]; 글루탐산 38495.600[mg/kg]; 글리신 8345.100[mg/kg]; 프롤린 12427.300[mg/kg]; 세린 9127.550[mg/kg]; 티로신 5962.050[mg/kg]; 비타민 A 15000.000[I.E./kg]; 비타민 D3 600.000[I.E./kg]; 비타민 E 110.350[mg/kg]; 메나디온으로서 비타민 K3 3.000[mg/kg]; 비타민 B1 18.000[mg/kg]; 비타민 B2 12.000[mg/kg]; 비타민 B6 9.000[mg/kg]; 비타민 B12 0.024[mg/kg]; 니코틴산 36.000[mg/kg]; 판토텐산 21.000[mg/kg]; 폴산 2.33500[mg/kg]; 비오틴 0.250[mg/kg]; 염화콜린 699.000[mg/kg]; 비타민 C 36.000[mg/kg]; 칼슘 7114.940[mg/kg]; 인 5090.560[mg/kg]; 다이제스트. 인 1537.500[mg/kg]; 마그네슘 2436.930[mg/kg]; 나트륨 2156.565[mg/kg]; 칼륨 9214.900[mg/kg]; 황 1198.200[mg/kg]; 염소 3541.000[mg/kg]; 철 198.037[mg/kg]; 망간 97.686[mg/kg]; 아연 94.876[mg/kg]; 구리 13.582[mg/kg]; 요오드 1.623[mg/kg]; 몰리브덴 1.129[mg/kg]; 불소 2.192[mg/kg]; 셀렌 0.265[mg/kg]; 코발트 0.351[mg/kg]; 팔미트산 C-16:0 3581.475[mg/kg]; 스테아르산 C-18:0 1094.300[mg/kg]; 올레산 C-18:1 6292.225[mg/kg]; 리놀레산 C-18:2 2038.700[mg/kg] 리놀렌산 C-18:3 2038.700[mg/kg]; 아라키드산 C-20:0 40.000[mg/kg]; 에이코사에산(Eicosaens

ure) C-20:1 50.000[mg/kg]; 알루미늄 97.963[mg/kg]; 부피 1000.000[kg])로 치료된 트랜스제닉 Apo(a) 암컷 마우스에서 혈청 레벨 Lp(a)의 감소를 보여준다. 치료 효과는 기준선(0주) 및 치료 1주 후 및 2 주 후에 나타난다. 트리플 스타는 기준선 과 비교하여 Lp(a)의 유의한 감소를 나타낸다(t-테스트).

또한 니코틴산을 사용한 치료는, 비록 이러한 감소가 니코틴아미드에 비해 현저하진 않지만, Lp(a)의 감소를 초래하였다(1주차 : 37 %, p=0.011; 2주차: 50 %, p <0.001; 도 8 참조). Apo(a) 및 Lp(a)의 감소는 tg-Apo(a) 마우스에 대해 전술한 바와 동일한 범위에 있었다(Chennamsetty, 2012(31)). 대조적으로, 니코틴아미드의 Lp(a) 저하 효과는 이 물질이 니코틴산의 약리 작용을 매개하는 것으로 나타난 GPR109A 수용체에 결합하지 않거나 다른 방식으로 영향을 미치기 때문에 예상치 못한 것이었다(Tunaru 2005 (33)). 또한, 니코틴아미드의 더욱 강력한 지질 저하 효과는 GPR109A 결합과 무관하게 새로운 약리 작용 모드를 가리킨다.

상기에서 논의된 바와 같이, 높은 레벨의 Lp(a)는 CKD의 발병 및 진행뿐만 아니라 진행 CKD 환자에서 상승된 심혈관 이환률 및 사망률 모두를 일으킨다. 이상지질혈증 및 고인산혈증은 한편으로는 심혈관 석회화의 발병을 둘 모두 상승적으로 유발하고(상기 참조) 다른 한편으로는 CKD의 진행은 고인산혈증의 발생 및 중증도의 고인산혈증에 대한 독립적인 위험인자이므로, Lp(a)의 상승된 레벨의 저하는 고인산혈증 기간의 위험 및 빈도를 감소시킬뿐만 아니라 고인산혈증과 관련된 심혈관 결과에 대한 위험을 저하시킨다는 둘 모두의 관점에서 CKD 환자에게 유익할 수 있다. 따라서, 니코틴아미드는 장 NaPi-2b 공동수송체의 억제뿐만 아니라 Lp(a)의 혈청 레벨을 저하함에 의한 이중 작용(Kettler, 2011(58))에 의해 CKD 환자에서 고인산혈증의 위험 및 강도를 감소시킨다. 더욱이, Lp(a) 및 고인산혈증 모두는 심혈관 석회화를 촉진하므로, 두 작용이 임상 결과의 개선에 유익할 수 있다.

실시예 7:

실시예 6에서 이상지질혈증의 동물 모델을 근거로 니코틴아미드를 사용한 경구 치료가 지질단백질 a(Lp(a))의 유의한 감소를 초래한다는 것이 입증되었다.

또한, 본 발명자들은 혈액 투석 중인 말기 신장 질환 환자의 혈청 포스페이트 농도뿐만 아니라 Lp(a)의 혈청 레벨에 대해 1일 1회 변형 방출(MR) 니코틴아미드를 사용한 치료의 효과를 조사하였다. 이 무작위 배정, 이중 맹검, 평행 군간의 시험은 혈액 투석 환자에서 Lp(a)를 포함한 다양한 지질 파라미터뿐만 아니라 상승된 포스페이트 농도의 장기간 감소에서 승인된 포스페이트 결합제에 대한 추가물 요법으로서 MR 니코틴아미드와 위약을 비교하였다. 연구 전반에 걸쳐 수반되는 포스페이트 결합제 요법은 가능하다면 안정적으로 유지되어야 했다. 연구의 첫 12주 이내에 이의 변경 및 추가의 관련된 수반 약물의 변경이 수행되지 않아야 한다. 혈청 포스페이트뿐만 아니라 지질 레벨의 분석은 722명의 환자, MR 니코틴아미드 및 포스페이트 결합제로 적어도 1회 치료된 539명 및 플라세보 및 포스페이트 결합제로 치료된 183명을 포함하는 치료 의도(ITT) 집단을 근거로 하였다(3:1 무작위화). 환자는 최대 52주 동안 치료를 받았다. 연구 약물의 섭취를 조기에 중단한 환자는 추가의 추적을 위해 연구에 계속 참여하도록 요청받았다. 566명의 환자가 시험을 완료하였으며, 이들 중 358명의 환자(63 %)가 시험 종료시 연구 치료를 받고 있었고 따라서 "완결자 집단(completer population)"을 나타내었다. 연구 시작시 평균 혈청 포스페이트 농도는 6.0 mg/dL이었다. 이 파라미터는 연구 기간 전체에 걸쳐 0.68 내지 0.39 mg/dL 사이에서 시험 동안 감소되었다. 이 감소는 ITT 집단에 대한 12주 및 24주 치료 후 유의하였으며 연구 약물 환자(완결자; 표 11 참조)에 대하여 시험 전체에 걸쳐 유의함을 유지하였다. 이 연구는 1 또는 2가지 포스페이트 결합제로 장기간 치료를 받았음에도 불구하고 과인산혈증이 있는 환자에서 수행되었기 때문에, 이는 포스페이트 결합제와 조합한 니코틴아미드의 이러한 조합 요법 접근법에서 높은 포스페이트 감소 효능을 시사하는, 완결자 집단의 환자 중 36 % 내지 49 %가 이들의 개별 혈청 포스페이트 표적 범위를 달성하였음이 언급되어야 한다.

혈청 포스페이트 레벨의 감소 하에, 시험은 또한 MR 니코틴아미드를 사용한 12주 및 24주의 치료 후 혈청 Lp(a) 농도의 감소를 밝혀내었다. 이 감소는 12주차 및 24주차에 MR 니코틴아미드와 플라세보 치료군 사이의 Lp(a) 레벨의 비교에서 통계적으로 유의하였고 52주 치료 후 니코틴아미드 치료하에 더 저하되는 경향이 또한 있었다 (표 12 및 도 9 참조).

포스페이트(Block et al. 2004(66))뿐만 아니라 Lp(a)(Konishi et al. 2016 (70))의 고 혈청 농도는 심혈관 이환률 및 사망률에 대한 독립적인 위험인자이다. 따라서, 두 심혈관 위험 인자의 동시 개선은 말기 신장 질환 환자의 장기간 치료에서 심혈관 결과를 상승적으로 개선하여야 한다.

도 9는 시험의 ITT 집단에서 스크리닝과 비교한 혈청 Lp(a) 농도의 차이를 나타낸다. 도면에서, 하기가 적용된다: 약물 군에 대한 크루스칼-왈리스 테스트에서 p-값 <0.05; Lp(a) = 지질단백질 a, PB = 개별 포스페이트 결합제, W = 치료 주

실시예 8

포스페이트 공동수송체 NaPi2b는 위장 포스페이트 흡수의 대략 50%를 책임지는 것으로 나타났다(Katai et al. 1999(12)). 동물 모델에서, 니코틴아미드는 NaPi2b의 장 발현 및 포스페이트의 장 흡수를 감소시킨다는 것이 밝혀졌다(Eto et al. 2005 (18)). 투석 중인 말기 신장 질환이 있는 인간에서 니코틴아미드는 상승된 혈청 포스페이트 농도를 유의하게 감소시켰다(Takahashi et al. 2004, (19), 추가 데이터는 제시되지 않음). 저 포스페이트 식이와 같은 증강된 혈청 포스페이트 레벨의 치료를 위한 표준 접근법은 공동수송체 NaPi2b의 발현을 증가시킨다(Giral et al. 2009 (13), Hattenhauer et al. 1999 (16)). 더욱이, 포스페이트 결합제를 사용한 치료는 또한 NaPi2b의 장 발현을 증강시키는 것으로 나타났다(Schiavi et al. 2012 (39)). 따라서, NaPi2b를 통한 장 포스페이트 흡수의 적응형 상향조절은 고인산혈증을 치료하기 위한 일상적인 접근법의 효능을 감소시키고, 이러한 치료 접근법은 불량한 표적 달성에 대하여 책임이 있을 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 예컨대 실시예 1에서, 본 발명자들은 1 또는 2가지 포스페이트 결합제로 치료중인 고인산혈증 환자에서 혈청 포스페이트 레벨을 감소시키기 위해 변형 방출(MR) 니코틴아미드와 함께하는 포스페이트 결합제의 조합 요법을 조사하기 위한 임상 시험을 수행하였다.

이 시험은 포스페이트 결합제와 플라세보로 치료된 환자와 비교하여 52주 지속 연구 기간 전체에 걸쳐 혈청 포스페이트 농도의 유의한 감소를 밝혀내었다(도 10). 도 10은 연구를 완료한 환자의 시험 과정에서 혈청 포스페이트 농도의 추이를 나타낸다(PB = 포스페이트 결합제).

더욱이, 기준선에서 과인산혈증이 있는 환자의 36 % 내지 49 %가 MR 니코틴아미드를 사용한 치료하에 연구 수행 동안 이들의 개별 표적 범위를 달성하였다 (표 13).

따라서 시험은 니코틴아미드와 포스페이트 결합제의 조합 요법이 혈청 포스페이트 레벨을 명백하게 개선하고 따라서 포스페이트 결합제와 함께 상승적으로 작용하는 것임을 밝혀내었다.

이 시험은 독일, 폴란드 및 오스트리아에서 고인산혈증 치료용으로 승인된 모든 포스페이트 결합제로 안정적인 치료를 받고 있는 환자가 포함되어 있다. 표 14는 시험 과정에서 가장 일반적으로 사용되는 10가지의 포스페이트 결합제를 열거한다. 더욱이 2가지 상이한 포스페이트 결합제로 조합 요법을 받고 있는 환자는 시험에 참여할 수 있다. 표 15는 10가지의 가장 일반적인 포스페이트 결합제 조합 요법에 대한 환자 수를 열거한다. 이 시험은 모든 환자에서 포스페이트 레벨의 유의한 감소를 밝혀내었으며, 이는 조합 요법이 모든 사용된 조합 요법에서 상승적으로 작용함을 나타내는 것이다. 3군의 포스페이트 결합제에 대한 하위군 분석은 1) 포스페이트 결합제를 함유하는 칼슘, 2) 탄산란탄 및 알루미늄 염 및 3) 나머지 포스페이트 결합제(주로 세벨라머 카르보네이트 및 세벨라머 히드로클로라이드) 및 4) 테나퍼, 나트륨 수소 교환 차단제와 MR 니코틴아미드의 조합요법에 대하여 혈청 포스페이트의 유의한 감소를 또한 밝혀내었으며, 이것은 장 내에서 포스페이트의 수동 흡수를 차단하고 니코틴아미드와의 조합으로, 장 내에 위치한 NaPi2b 수용체를 차단하여 포스페이트의 능동 흡수를 차단하므로서 상승적인 작용 모드로 바꾸고 그 결과 매우 효과적으로 포스페이트 혈청 레벨을 저하시킨다. 니코틴아미드와 테나파노의 조합을 사용한 이러한 증강된 효과 및 칼슘-마그네슘염(마그네슘칼슘)과 니코틴아미드의 조합을 사용한 더 낮은 정도의 효과를 도 11에 나타낸다.

따라서, 시험은 니코틴아미드 조합 요법이 상이한 조성의 포스페이트 결합제와는 독립적으로 혈청 포스페이트 레벨을 성공적으로 감소시킨다는 것을 밝혀내었다.

문헌

Claims

니코틴아미드의 약 25 - 55 중량%가 약 2시간의 기간에 약 0.5 내지 약 1.5의 pH에서 약제학적 제제로부터 방출되는, 특히 둘 모두 신부전으로 인한 상승된 혈청 포스페이트 레벨(고인산혈증) 및/또는 이상지질혈증, 특히 지질 대사의 조절 이상, 특히 혈청 지질단백질(a)(Lp(a)) 레벨의 상승의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 고인산혈증 및/또는 이상지질혈증이 만성 신부전, 말기 신장 질환, 및/또는 혈액투석으로 인한 것인, 상기 방법에 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 비경구 또는 경구로 투여되는 상기 방법에 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴아미드가 1일 최대 약 2000 mg의 단위 용량, 바람직하게는 1일 약 250 내지 약 2000 mg 범위의 단위 용량으로 투여되는 상기 방법에 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴아미드가 식사 전, 식사 중 및/또는 식사 후 및/또는 식품 섭취와는 독립적으로 취침 전, 및 혈액투석 또는 복막 투석 치료 전 및/또는 후에 투여되는 상기 방법에 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제가 식품 섭취와는 독립적으로 1일 1회 또는 2회, 바람직하게는 1일 1회, 더 바람직하게는 취침 전에 투여되는 상기 방법에 사용하기 위한 약제학적 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 포스페이트 결합제가 더 투여되는 상기 방법에 사용하기 위한 약제학적 제제.
제7항에 있어서, 약제학적 유효량의 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제가 하나 이상의 포스페이트 결합제의 투여와는 상이한 시점에, 바람직하게는 1시간 이상, 더 바람직하게는 2시간 이상, 더욱더 바람직하게는 3시간 이상의 시간 차이로 투여되는 상기 방법에 사용하기 위한 약제학적 제제.
제7항 또는 제8항에 있어서, 하나 이상의 포스페이트 결합제가 세벨라머 및/또는 이의 유도체가 아니며, 바람직하게는 하나 이상의 포스페이트 결합제는 아세트산칼슘, 칼슘-마그네슘 염, 테나파노, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 및/또는 탄산란탄 및/또는 알루미늄 함유 포스페이트 결합제 및/또는 철 함유 포스페이트 결합제인 상기 방법에 사용하기 위한 약제학적 제제.
니코틴아미드의 약 25 - 55 중량%가 약 2시간의 기간에 약 0.5 내지 약 1.5의 pH에서 약제학적 제제로부터 방출되는 변형 방출 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제.
제10항에 있어서, 변형 방출 코팅으로 피복된 니코틴아미드를 포함하는 제제를 포함하는 약제학적 제제.
제11항에 있어서, 변형 방출 코팅이 하나 이상의 결합제 및 하나 이상의 변형 방출제를 포함하며, 바람직하게는 변형 방출제는 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 약제학적 제제.
제11항 또는 제12항에 있어서, 변형 방출 코팅이 약 10: 내지 약 20:1, 바람직하게는 약 12:1 내지 약 16:1의 중량비로 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 약제학적 제제.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴아미드를 포함하는 제제가 펠릿 형태인 약제학적 제제.
제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 제제가 변형 방출 니코틴아미드의 펠릿을 포함하는 캡슐 형태인 약제학적 제제.
제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 제제가 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 니코틴아미드를 포함하는 약제학적 제제.
제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제제 및 하나 이상의 포스페이트 결합제를 포함하는 부품 키트.