JP2023001352A - アルカリ性化剤による血液浄化 - Google Patents
アルカリ性化剤による血液浄化 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023001352A JP2023001352A JP2022180936A JP2022180936A JP2023001352A JP 2023001352 A JP2023001352 A JP 2023001352A JP 2022180936 A JP2022180936 A JP 2022180936A JP 2022180936 A JP2022180936 A JP 2022180936A JP 2023001352 A JP2023001352 A JP 2023001352A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- kidney disease
- alkalinizing agent
- administration
- patients
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims description 50
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims description 50
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 162
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 130
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 123
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 41
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 claims abstract description 14
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 14
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 82
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 42
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 31
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 19
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000019932 Aciduria Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- BXFFHSIDQOFMLE-UHFFFAOYSA-N indoxyl sulfate Chemical compound C1=CC=C2C(OS(=O)(=O)O)=CNC2=C1 BXFFHSIDQOFMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- WGNAKZGUSRVWRH-UHFFFAOYSA-N p-cresol sulfate Chemical compound CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 WGNAKZGUSRVWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 82
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 67
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 64
- JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N N(2)-phenylacetyl-L-glutamine Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- 229940045638 potassium citrate / sodium citrate Drugs 0.000 description 36
- KDZOASGQNOPSCU-WDSKDSINSA-N Argininosuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC\N=C(/N)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KDZOASGQNOPSCU-WDSKDSINSA-N 0.000 description 34
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 32
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 32
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 31
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 229940050931 potassium citrate monohydrate Drugs 0.000 description 20
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 19
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 19
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 17
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 16
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 16
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- -1 alkali metal citrate salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 13
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 208000037411 Aortic calcification Diseases 0.000 description 10
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 10
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 8
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 7
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 7
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 7
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 7
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000000552 p-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002441 uremic toxin Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010010256 Dietary Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015781 Dietary Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108091006671 Ion Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000037862 Ion Transporter Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006680 metabolic alteration Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000038000 non-diabetic chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002553 single reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
このESKDの予備軍として認識されているのが慢性腎臓病(CKD)である。CKDは、原疾患を問わず、慢性に経過する腎臓病を包括する概念であり、糸球体濾過量(GFR)で表される腎機能の低下があるか、又は腎臓の障害を示唆する所見が慢性的(3ヶ月以上)に持続する病態全てを包含する概念である。CKDはESKDへの進行リスクであるばかりではなく、心血管疾患(CVD)等の強力な発症リスクであることから、CKDを早期に発見し適切な治療を行うことは非常に重要である。これまでに多くのCKD治療法が確立されているが、まだ不十分で、さらに腎保護剤の開発が求められている。
しかしながら、早期のCKD患者にアルカリ性化剤を投与することによって、腎障害の進行を抑制することについては報告されておらず、尿毒症物質の血中濃度低下についても報告されていない。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、アルカリ性化剤を含む。
アルカリ性化剤とは、哺乳動物(特にヒト)の体液、例えば、血液又は尿のHCO3 -濃度やpHを高める能力を有する薬剤である。アルカリ性化剤の例としては、クエン酸の医薬的に許容可能な塩、若しくはその水和物又はそれらの混合物、及び炭酸水素ナトリウム(重曹)が挙げられる。クエン酸の医薬的に許容可能な塩の例としては、クエン酸アルカリ金属塩が挙げられる。クエン酸アルカリ金属塩の例としては、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウムが挙げられ、それぞれ安定なクエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)等の水和物であってもよい。
好ましいアルカリ性化剤の例としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム若しくはその水和物又はそれらの混合物が挙げられ、例えば、クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)の混合物であってもよい。クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)の混合比は、当業者が適宜設定でき、例えば、クエン酸カリウムの一水和物とクエン酸ナトリウムの二水和物のモル比を、クエン酸カリウムの一水和物1に対してクエン酸ナトリウムの二水和物を0.01~100とすることができる。混合比をモル比で約1:1としてもよい。
また、好ましいアルカリ性化剤の他の例には、クエン酸ナトリウム又はその水和物が挙げられ、例えば、クエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)であってもよい。
また、好ましいアルカリ性化剤の他の例には、クエン酸カリウム又はその水和物が挙げられ、例えば、クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)であってもよい。
このうち、インドキシル硫酸は、食物蛋白質由来のトリプトファンから腸内細菌により生成されたインドールが肝臓で酸化及び硫酸抱合されて生成される。インドキシル硫酸は血中ではそのほとんどがアルブミンと結合して存在しており、代謝を受けず、健常人では腎臓から尿中へ排泄されるが、腎臓病患者の場合は、腎臓機能低下によって、血中に高濃度で蓄積されたままとなる。
尿毒症物質であるインドキシル硫酸は、腎臓病患者において尿毒症を惹起するだけでなく、尿細管細胞に蓄積し、尿細管細胞障害を惹起し、慢性腎臓病患者を透析導入に至らしめる原因となる。
よって、血中のインドキシル硫酸濃度を低下させることで、腎臓病患者の尿毒症症状が改善され、尿毒症の治療及び/又は予防が可能となる。また、血中のインドキシル硫酸濃度を低下させることで、尿細管細胞障害を抑制し、尿細管の機能(例えば、グルコース、アミノ酸等の再吸収)を維持し、慢性腎臓病患者の透析導入を遅延させることが可能となる。一つの実施態様において、慢性腎臓病患者は、進行性の慢性腎臓病である。
よって、血中のインドキシル硫酸濃度を低下させることで、心筋の線維化、動脈硬化、血管平滑筋細胞の増殖、血管内皮細胞障害、動脈壁の肥厚、大動脈の石灰化等を抑制し、慢性腎臓病患者の合併症の一つである心血管系疾患の治療及び/又は予防が可能となる。
また、本発明が提供する医薬組成物は、尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸、好ましくは、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸及び/又はフェニルアセチルLグルタミン、より好ましくはインドキシル硫酸及びフェニルアセチルLグルタミン、さらにより好ましくはインドキシル硫酸)の尿中への排泄を促進させることが可能である。
このような本発明が提供する医薬組成物の特徴により、本発明が提供する医薬組成物は、尿毒症物質の血中濃度低下用医薬組成物及び/又は尿毒症物質の尿中排泄促進用医薬組成物として使用できるだけではなく、腎臓病患者における尿毒症症状の改善用医薬組成物、腎臓病患者における尿毒症の治療及び/又は予防用医薬組成物、腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制用医薬組成物、腎臓病患者における尿細管機能(例えば近位尿細管)維持用医薬組成物、慢性腎臓病の進行抑制用医薬組成物及び慢性腎臓病患者における透析導入の遅延用医薬組成物のいずれかとしても使用できる。
また、上記のような本発明が提供する医薬組成物の特徴により、本発明が提供する医薬組成物は、腎臓病患者における心筋の線維化抑制用医薬組成物、腎臓病患者における動脈硬化抑制用医薬組成物、腎臓病患者における血管平滑筋細胞の増殖抑制用医薬組成物、腎臓病患者における血管内皮細胞障害抑制用医薬組成物、腎臓病患者における動脈壁の肥厚抑制用医薬組成物、腎臓病患者における大動脈の石灰化抑制用医薬組成物、及び慢性腎臓病に伴う心血管系疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物のいずれかとしても使用できる。
よって、p-クレジル硫酸の尿中排泄を促進させる本発明が提供する医薬組成物は、腎臓病患者(好ましくは、慢性腎臓病患者)における、血管内皮障害抑制用医薬組成物として使用できる。
また、尿毒症物質であるフェニルアセチルLグルタミンは、慢性腎臓病患者における心血管系疾患の発症リスクを増加することが報告されている。
よって、フェニルアセチルLグルタミンの尿中排泄を促進させる本発明が提供する医薬組成物は、慢性腎臓病患者における、心血管系疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物として使用できる。
本発明が提供する医薬組成物は、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、馬尿酸、アルギニノコハク酸、フェニルアセチルLグルタミン等の尿毒症物質の尿中排泄を促進するから、本発明が提供する医薬組成物は、腎臓病患者(好ましくは、慢性腎臓病患者)における、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、馬尿酸、アルギニノコハク酸及び/又はフェニルアセチルLグルタミンの尿中排泄促進用医薬組成物(例えば、インドキシル硫酸及びフェニルアセチルLグルタミンの尿中排泄促進用組成物、インドキシル硫酸の尿中排泄促進用組成物、フェニルアセチルLグルタミンの尿中排泄促進用組成物)として使用できる。
本発明が提供する医薬組成物は、アルカリ性化剤を、そのまま、又は薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤(例えば、乳糖、D-マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP))、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Ca))、希釈剤(例えば、注射用水、生理食塩水)、及び必要な場合はその他の添加剤(例えば、pH調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤)と混合して調製されてもよく、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の製剤であり得る。例えば、錠剤とするには、アルカリ性化剤を、賦形剤(例えば、乳糖、D-マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Ca))、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP))、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク)等と混合して製剤化してもよい。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、1錠剤中に、アルカリ性化剤としてのクエン酸カリウム一水和物又はクエン酸ナトリウム二水和物を10mg~1g、好ましくは、100mg~500mg、より好ましくは、400mg~500mgを含んでもよい。
また、一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、1錠剤中に、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ10mg~300mgで、合計20mg~600mg含んでもよく、好ましくは、それぞれ150~250mgで、合計400~500mg、より好ましくは、それぞれ190~240mgで、合計400~450mg含んでもよい。
また、他の一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、1錠剤中に、アルカリ性化剤としての炭酸水素ナトリウムを10mg~1g、好ましくは、100mg~500mg含んでもよい。
さらに、また、一つの実施態様として、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、アルカリ性化剤として、クエン酸カリウム一水和物 231.5mg及びクエン酸ナトリウム二水和物 195.0mgを含み、添加剤として、無水クエン酸、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール6000、酸化チタン及びカルナウバロウを含んでもよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤としてクエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物の混合物をヒトに経口投与する場合は、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ0.1~5g/日で合計0.2~10g/日、それぞれ0.1~3g/日で合計0.2~6g/日、それぞれ0.5~3g/日で合計1~6g/日、好ましくは、それぞれ0.5~1.5g/日で合計1~3g/日、それぞれ1~1.5g/日で合計2~3g/日、又はそれぞれ0.5~1g/日で合計1~2g/日を投与してもよく、1日1~5回、好ましくは1日3回に分けて投与してもよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤としてクエン酸カリウム一水和物又はクエン酸ナトリウム二水和物をヒトに経口投与する場合は、1~10g/日、1~6g/日、2~5.5g/日、1~3g/日、2~3g/日又は1~1.5g/日を投与してもよく、1日1~5回、好ましくは1日3回に分けて投与してもよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤として炭酸水素ナトリウムをヒトに経口投与する場合は、1~6g/日、好ましくは、3~5g/日を投与してもよく、1日1~5回、好ましくは1日3回に分けて投与してもよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤としてクエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物の混合物をヒトに経口投与する場合は、投与開始6週から12週の間でインドキシル硫酸の血中濃度が投与前に比較し低下し始め、尿中への排泄が投与前に比較し増加し始める。また、この実施態様において、投与開始6週から12週の間でp-クレジル硫酸の尿中への排泄が投与前に比較し増加し始め、投与開始12週から24週の間で馬尿酸の血中濃度が投与前に比較し低下し始め、投与開始0週から6週の間で馬尿酸の尿中への排泄が投与前に比較し増加し始める。さらに、この実施態様において、投与開始6週から12週の間でアルギニノコハク酸の尿中への排泄が投与前に比較し増加し始め、投与開始6週から12週の間でフェニルアセチルLグルタミンの尿中への排泄が投与前に比較し増加し始める。上記の実施態様を考慮すれば、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物の混合物をヒトに経口投与する場合は、例えば、6週以上、好ましくは12週以上、より好ましくは24週以上投与されてもよい。
急性腎臓病の例には、薬剤(例えば、非ステロイド性抗炎症薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、アミノグリコシド系抗生物質、ニューキノロン系抗菌薬、ヨード造影剤、シスプラチン等の白金製剤)に起因する急性腎臓病、及び腎虚血に起因する急性腎臓病が挙げられる。
慢性腎臓病(CKD)は、原疾患を問わず、慢性に経過する腎臓病を包括する概念であり、糸球体濾過量(GFR)で表される腎機能の低下があるか、又は腎臓の障害を示唆する所見が慢性的(3ヶ月以上)に持続する病態全てを包含する概念である。
GFRの区分は、以下のようである。
G1:GFRが正常又は高値(≧90 mL/分/1.73 m2)
G2:GFRが正常又は軽度低下(60~89 mL/分/1.73 m2)
G3a:GFRが軽度~中程度低下(45~59 mL/分/1.73 m2)
G3b:GFRが中等度~高度低下(30~44 mL/分/1.73 m2)
G4:GFRが高度低下(15~29 mL/分/1.73 m2)
G5:末期腎不全(ESKD)(<15 mL/分/1.73 m2)
蛋白尿(アルブミン尿:A)による区分は、原疾患が糖尿病である場合、尿アルブミン/クレアチニン(Cr)比を用いて以下のように分類される。
A1:正常(30 mg/gCr未満)
A2:微量アルブミン尿(30~299 mg/gCr)
A3:顕性アルブミン尿(300 mg/gCr以上)
また、蛋白尿(アルブミン尿:A)による区分は、原疾患が糖尿病以外の高血圧、腎炎、多発性嚢胞腎、移植腎、その他である場合、尿蛋白/クレアチニン(Cr)比を用いて以下のように分類される。
A1:正常(0.15 g/gCr未満)
A2:軽度蛋白尿(0.15~0.49 g/gCr)
A3:高度蛋白尿(0.50 g/gCr以上)
CKD診療ガイド2012(日腎会誌2012)によれば、慢性腎臓病(CKD)の重症度分類は、上記C、G及びAを用いて、例えば、糖尿病G2A3、慢性腎炎G3bA1等と表記される。
しかしながら、従来、慢性腎臓病の重症度は、GFRで区分されるステージのみで表記されていたことが考慮され、慢性腎臓病の重症度を従来のように、G1、G2、G3a、G3b、G4及びG5というステージで表記することも可能としている。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、ステージG3b以下、好ましくは、ステージG2又はそれ以下の慢性腎臓病患者に投与される。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、ステージG3b以下であって、尿中蛋白排泄量3.5g/gCr未満である慢性腎臓病患者、好ましくは、ステージG2であって、尿中蛋白排泄量3.5g/gCr未満である慢性腎臓病患者に投与される。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、進行性の慢性腎臓病患者にに投与される。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、重症度が中等度以上の慢性腎臓病患者(例えば、ステージG3b以上、好ましくは、ステージG4又はそれ以上の慢性腎臓病患者)に投与され、その患者の血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、及び/又はフェニルアセチルLグルタミン)の濃度を低下させ、尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、馬尿酸、アルギニノコハク酸及び/又はフェニルアセチルLグルタミン)の体外への(例えば、尿中への)排泄を促進する。この実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、尿毒症症状の改善用医薬組成物、尿毒症の治療又は予防用医薬組成物、尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制用医薬組成物、尿細管(例えば近位尿細管)細胞機能維持用医薬組成物、慢性腎臓病の進行抑制用医薬組成物、透析導入の遅延用医薬組成物、心筋の線維化抑制用医薬組成物、動脈硬化抑制用医薬組成物、動脈硬化改善用医薬組成物、血管平滑筋細胞の増殖抑制用医薬組成物、血管内皮細胞障害抑制用医薬組成物、動脈壁肥厚抑制用医薬組成物、動脈壁肥厚改善用医薬組成物、大動脈の石灰化抑制用医薬組成物又は合併症である心血管系疾患(例えば、心不全、心筋梗塞、脳卒中等)の治療又は予防用医薬組成物であり得る。
a)哺乳類対象(例えば、ヒト)における尿毒症物質の血中濃度を低下させる方法であって、尿毒症物質の血中濃度を低下させることが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含む方法;
b)哺乳類対象(例えば、ヒト)における尿毒症物質の体外への(例えば、尿中への)排泄を促進させる方法であって、尿毒症物質の体外への(例えば、尿中への)排泄を促進することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含む方法;
c)哺乳類対象(例えば、ヒト)における尿毒症症状の改善方法であって、尿毒症症状を改善することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
d)哺乳類対象(例えば、ヒト)における尿毒症の治療又は予防方法であって、尿毒症の治療又は予防が必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
e)哺乳類対象(例えば、ヒト)における尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制方法であって、尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
f)哺乳類対象(例えば、ヒト)における尿細管(例えば近位尿細管)細胞機能維持方法であって、尿細管(例えば近位尿細管)細胞の機能を維持することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
g)哺乳類対象(例えば、ヒト)における慢性腎臓病の進行抑制方法であって、慢性腎臓病の進行を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含む方法;
h)哺乳類対象(例えば、ヒト)における透析導入の遅延方法であって、透析導入の遅延が必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が慢性腎臓病に罹患している、方法;
i)哺乳類対象(例えば、ヒト)における心筋の線維化抑制方法であって、心筋の線維化を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
j)哺乳類対象(例えば、ヒト)における動脈硬化抑制方法であって、動脈硬化を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
k)哺乳類対象(例えば、ヒト)における血管平滑筋細胞の増殖を抑制する方法であって、血管平滑筋細胞の増殖を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
l)哺乳類対象(例えば、ヒト)における血管内皮細胞障害抑制方法であって、血管内皮細胞障害を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与すること含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
m)哺乳類対象(例えば、ヒト)における動脈壁の肥厚抑制方法であって、動脈壁の肥厚を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
n)哺乳類対象(例えば、ヒト)における大動脈の石灰化抑制方法であって、大動脈の石灰化を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
o)哺乳類対象(例えば、ヒト)における心血管系疾患の治療又は予防方法であって、心血管系疾患の治療又は予防が必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
p)哺乳類対象(例えば、ヒト)における動脈硬化の改善方法であって、動脈硬化の改善が必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
q)哺乳類対象(例えば、ヒト)における動脈壁の肥厚の改善方法であって、動脈壁の肥厚を改善する必要がある対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
r)哺乳類対象(例えば、ヒト)における急性腎臓病の治療方法であって、急性腎臓病の治療が必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含む、方法;
s)哺乳類対象(例えば、ヒト)における急性腎臓病から慢性腎臓病への進展抑制方法であって、急性腎臓病から慢性腎臓病への進展を抑制する必要がある対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含む、方法;
aa)尿毒症物質の血中濃度低下剤として使用するための、アルカリ性化剤;
bb)尿毒症物質の体外への(例えば、尿中への)排泄促進剤として使用するための、アルカリ性化剤;
cc)腎臓病患者における尿毒症症状の改善剤として使用するための、アルカリ性化剤;
dd)腎臓病患者における尿毒症の治療又は予防剤として使用するための、アルカリ性化剤;
ee)腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
ff)腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞機能維持剤として使用するための、アルカリ性化剤;
gg)慢性腎臓病の進行抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
hh)慢性腎臓病患者における透析導入の遅延剤として使用するための、アルカリ性化剤;
ii)腎臓病患者における心筋の線維化抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
jj)腎臓病患者における動脈硬化抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
kk)腎臓病患者における血管平滑筋細胞の増殖抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
ll)腎臓病患者における血管内皮細胞障害抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
mm)腎臓病患者における動脈壁の肥厚抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
nn)腎臓病患者における大動脈の石灰化抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
oo)腎臓病患者における心血管系疾患の治療又は予防剤として使用するための、アルカリ性化剤;
pp)腎臓病患者における動脈硬化の改善剤として使用するための、アルカリ性化剤;
qq)腎臓病患者における動脈壁の肥厚の改善剤として使用するための、アルカリ性化剤;
rr)急性腎臓病の治療剤として使用するための、アルカリ性化剤;
ss)急性腎臓病から慢性腎臓病への進展抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
aaa)尿毒症物質の血中濃度低下における使用のための、アルカリ性化剤;
bbb)尿毒症物質の尿中への排泄促進における使用のための、アルカリ性化剤;
ccc)腎臓病患者における尿毒症症状の改善における使用のための、アルカリ性化剤;
ddd)腎臓病患者における尿毒症の治療又は予防における使用のための、アルカリ性化剤;
eee)腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
fff)腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞機能維持における使用のための、アルカリ性化剤;
ggg)慢性腎臓病の進行抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
hhh)慢性腎臓病患者における透析導入の遅延における使用のための、アルカリ性化剤;
iii)腎臓病患者における心筋の線維化抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
jjj)腎臓病患者における動脈硬化抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
kkk)腎臓病患者における血管平滑筋細胞の増殖抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
lll)腎臓病患者における血管内皮細胞障害抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
mmm)腎臓病患者における動脈壁の肥厚抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
nnn)腎臓病患者における大動脈の石灰化抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
ooo)腎臓病患者における心血管系疾患の治療又は予防における使用のための、アルカリ性化剤;
ppp)腎臓病患者における動脈硬化の改善における使用のための、アルカリ性化剤;
qqq)腎臓病患者における動脈壁の肥厚の改善における使用のための、アルカリ性化剤;
rrr)急性腎臓病の治療における使用のための、アルカリ性化剤;
sss)急性腎臓病から慢性腎臓病への進展抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
aaaa)尿毒症物質の血中濃度低下用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
bbbb)尿毒症物質の体外への(例えば、尿中への)排泄促進用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
cccc)腎臓病患者における尿毒症症状の改善用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
dddd)腎臓病患者における尿毒症の治療又は予防用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
eeee)腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
ffff)腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞機能維持用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
gggg)慢性腎臓病の進行抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
hhhh)慢性腎臓病患者における透析導入の遅延用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
iiii)腎臓病患者における心筋の線維化抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
jjjj)腎臓病患者における動脈硬化抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
kkkk)腎臓病患者における血管平滑筋細胞の増殖抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
llll)腎臓病患者における血管内皮細胞障害抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
mmmm)腎臓病患者における動脈壁の肥厚抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
nnnn)腎臓病患者における大動脈の石灰化抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
oooo)腎臓病患者における心血管系疾患の治療又は予防用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
pppp)腎臓病患者における動脈硬化の改善用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
qqqq)腎臓病患者における動脈壁の肥厚の改善用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
rrrr)急性腎臓病の治療用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;及び
ssss)急性腎臓病から慢性腎臓病への進展抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用。
上記a)~ssss)の実施態様において、アルカリ性化剤としては、クエン酸の医薬的に許容可能な塩、若しくはその水和物又はそれらの混合物、又は炭酸水素ナトリウムを使用してもよい。クエン酸の医薬的に許容可能な塩の例には、クエン酸アルカリ金属塩が挙げられ、クエン酸アルカリ金属塩の例としては、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウムが挙げられ、それぞれ安定なクエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)等の水和物であってもよい。
好ましいアルカリ性化剤の例としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム若しくはその水和物又はそれらの混合物が挙げられ、例えば、クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)の混合物であってもよい。クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)の混合比は、当業者が適宜設定でき、例えば、クエン酸カリウムの一水和物とクエン酸ナトリウムの二水和物のモル比を、クエン酸カリウムの一水和物1に対してクエン酸ナトリウムの二水和物を0.01~100とすることができる。混合比をモル比で約1:1としてもよい。
また、好ましいアルカリ性化剤の他の例には、クエン酸ナトリウム又はその水和物が挙げられ、例えば、クエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)であってもよい。
また、好ましいアルカリ性化剤の他の例には、クエン酸カリウム又はその水和物が挙げられ、例えば、クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)であってもよい。
アルカリ性化剤の量は適宜設定され得、例えば、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物の混合物、及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるアルカリ性化剤である場合は、10mg~1g、好ましくは100mg~500mg、より好ましくは400mg~500mgであってもよい。
アルカリ性化剤の投与量は、ヒトに投与することにより痛風又は高尿酸血症における酸性尿が改善される量であってもよく、または、アシドーシスが改善される量であってもよい。例えば、本発明が提供する医薬組成物中のアルカリ性化剤の量は、アルカリ性化剤を投与することによりヒトの尿(例えば、早朝尿)のpHが、pH6.2~6.8又はpH6.5~6.8となるように設定されてもよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤としてクエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物の混合物をヒトに経口投与する場合は、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ0.1~5g/日で合計0.2~10g/日、それぞれ0.1~3g/日で合計0.2~6g/日、それぞれ0.5~3g/日で合計1~6g/日、好ましくは、それぞれ0.5~1.5g/日で合計1~3g/日、それぞれ1~1.5g/日で合計2~3g/日、又はそれぞれ0.5~1g/日で合計1~2g/日を投与してもよく、1日1~5回、好ましくは1日3回に分けて投与してもよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤としてクエン酸カリウム一水和物又はクエン酸ナトリウム二水和物をヒトに経口投与する場合は、1~10g/日、1~6g/日、2~5.5g/日、1~3g/日、2~3g/日又は1~1.5g/日を投与してもよく、1日1~5回、好ましくは1日3回に分けて投与してもよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤として炭酸水素ナトリウムをヒトに経口投与する場合は、1~6g/日、好ましくは、3~5g/日を投与してもよく、1日1~5回、好ましくは1日3回に分けて投与してもよい。
一つの実施態様として、アルカリ性化剤は、長期に投与されてもよく、例えば、1週間以上、2週間以上、3週間以上、6週間以上、8週間以上、10週間以上、12週間以上、24週間以上、6週間以上24週間以下、12週間以上24週間以下、又は12週間以上30週間以下で投与される。
上記a)~ssss)の実施態様において、腎臓病の例としては、急性腎臓病及び慢性腎臓病が挙げられ、慢性腎臓病の例としては、ステージ3b以下(例えばステージ2)の慢性腎臓病、ステージ3b以下(例えばステージ2)の慢性腎臓病であって、患者の尿中蛋白排泄量が3.5g/gCr未満である慢性腎臓病及びステージ3b以上(例えばステージ4以上)の慢性腎臓病が挙げられる。一つの実施態様において、腎臓病患者はCKD診療ガイドに従った治療を施す患者であり得る。例えば、CKD診療ガイドに従った血圧管理(ARBやACE阻害薬などのRA系抑制薬、利尿薬、Ca拮抗薬の投与等)、蛋白尿対策(RA系抑制薬の投与等)、血糖値管理(αグルコシダーゼ阻害剤の投与等)、脂質管理(スタチン、フィブラートの投与等)、貧血管理(エリスロポエチンの投与等)及び/又は骨・ミネラル対策(ビスホスホネートの投与等)を施す患者であり得る。
一つの実施態様において、本発明が提供する食品組成物は、アルカリ性化剤を含み、尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸))の体外排泄促進効果を奏する。
アルカリ性化剤については、上記「1.医薬組成物」で記載したとおりである。アルカリ性化剤の例としては、クエン酸の医薬的に許容可能な塩(例えば、クエン酸アルカリ金属塩若しくはその水和物又はそれらの混合物)、炭酸水素ナトリウムが挙げられ、好ましくは、クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)の混合物、又はクエン酸ナトリウムの二水和物である。
尿毒症物質についても上記「1.医薬組成物」で記載したとおりである。尿毒症物質の例には、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及びアルギニノコハク酸が挙げられる。
本発明が提供する食品組成物中のアルカリ性化剤の含量は、食品の種類により、適宜決定され得る。食品組成物の例には、特定保健用食品、栄養補助食品、機能性食品、病院患者用食品、サプリメントが挙げられる。
本発明が提供する食品組成物は、食品の種類により、当業者が適宜製造でき、例えば、食品素材にアルカリ性化剤(例えば、クエン酸カリウム及び/又はクエン酸ナトリウム)を配合することにより製造され得る。
一つの実施態様において、本発明は、慢性腎臓病患者の血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の濃度低下を判定する方法であって、尿のpHを測定することを含む方法を提供する。
また、一つの実施態様において、本発明は、慢性腎臓病患者の尿中への尿毒症物質(インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸の排出促進を判定する方法であって、尿のpHを測定することを含む方法を提供する。
体液中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸)の含量の測定は、HPLC法や酵素法により測定することができる。しかしながら、これら測定法は、専門的で高価な試薬を必要とする。
本明細書で記載したように、アルカリ性化剤を投与することにより、血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸濃度、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)が低下し、尿中へのそれら尿毒症物質の排泄が促進されることから、慢性腎臓病患者が自分の尿のpHを測定することにより、非常に簡便且つ安価に、血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸濃度、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の低下及び/又は尿中への尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の排泄促進を判定することができる。pHの測定は、周知技術を使用すればよく、例えば、pH試験紙、pH試験液、簡易なpH測定器を使用することができる。
一つの実施態様において、慢性腎臓病患者は、アルカリ性化剤(例えば、クエン酸カリウムの一水和物及びクエン酸ナトリウムの二水和物の混合物、又はクエン酸ナトリウムの二水和物)の服用開始時から経時的に早朝尿(起床して最初の尿)のpHを測定し、尿のpHが高くなれば、血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の濃度の低下及び/又は尿中への尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の排泄の促進が達成されていることを簡易的に判断できる。
また、一つの実施態様において、慢性腎臓病患者は、アルカリ性化剤(例えば、クエン酸カリウムの一水和物及びクエン酸ナトリウムの二水和物の混合物、又はクエン酸ナトリウムの二水和物)の服用後に早朝尿(起床して最初の尿)のpHを測定し、尿のpHが6.2~6.8の範囲(例えば、尿のpHが6.5~6.8の範囲)にあれば、血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の濃度の低下及び/又は尿中への尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の排泄の促進が達成されていることを簡易的に判断できる。
このようにして得られた、血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の濃度の低下及び/又は尿中への尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の排泄の促進が達成されているか否かの判断は、慢性腎臓病の進行が抑制されているか否かの診断の補助となり得る。
よって、一つの実施態様において、本発明は、慢性腎臓病の進行抑制を判定する方法であって、アルカリ性化剤(例えば、クエン酸カリウムの一水和物及びクエン酸ナトリウムの二水和物の混合物、又はクエン酸ナトリウムの二水和物)が投与された患者の尿(例えば、早朝尿)のpHを測定することを含む方法を提供する。経時的な尿のpHの上昇、又は尿のpHが6.2~6.8の範囲(例えば、尿のpHが6.5~6.8の範囲)にあることが認められれば、慢性腎臓病の病期の進行が抑制されているという診断の補助となり得る。
ステージG2~G3bの慢性腎臓病患者(eGFR:30~89 ml/min/1.73m2、尿中蛋白排泄量3.5g/gCr未満)47名をクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群(A群:16名)、重曹(炭酸水素ナトリウム)製剤投与群(B群:16名)及びコントロール群(C群:15名)に無作為に分けた。各群には、「CKD診療ガイド-治療のまとめ」に基づく治療(以下、標準治療と称す)を行った。
コントロール群にはアルカリ性化剤を投与しなかった。A群には、クエン酸カリウム(C6H5K3O7・H2O)231.5 mg及びクエン酸ナトリウム水和物(C6H5Na3O7・2H2O)195.0 mgを含有する錠剤を1日3錠、1日3回(朝、昼、夕)、24週間経口投与した。なお、早朝尿がpH6.5未満の症例には、医師の判断で1日6錠、1日3回(朝、昼、夕)まで増量した。B群には、炭酸水素ナトリウム500 mgを含む錠剤を1日3錠、1日3回(朝、昼、夕)、24週間経口投与した。なお、早朝尿がpH6.5未満の症例には、医師の判断で1日6錠、1日3回(朝、昼、夕)まで増量した。
投与開始時、投与開始後6週、12週、24週の早朝尿及び血液を採取し、各検体は-80℃で保存した。尿中及び血漿中のインドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及びアルギニノコハク酸について、本分野で使用されている方法(Sato, E., et. al., Metabolic alteration by indoxyl sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease., Sci Rep. 2016 Nov 10;6:36618. doi: 10.1038/srep36618.等)を参照し、以下の液体クロマトグラフィー三連四重極型質量分析装置(LC-MS/MS)を用い定量分析を行った。
LCは、NANOSPACE SI-2 (資生堂製)を用い、分析カラムにCAPCELLPAK MGIIIを選択した。
MSは、TSQ Quantiva(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製)を用い、5種の化合物をネガティブインモードにてイオン化し、Selected Reaction Monitoring法を用いて検出した。定量値は、各化合物の標準溶液によって作成された検量線を用い算出した。
統計解析はMann-Whitney検定を使用した。
LC-MS/MSを用いた測定結果から、A群(クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群)、B群(炭酸水素ナトリウム製剤投与群)及びC群(コントロール群)の各患者について、以下を算出した:
(i)投与開始時の血漿中の各尿毒症物質の濃度
(ii)投与開始時の早朝尿中の各尿毒症物質の濃度
(iii)投与開始時における早朝尿中の尿毒症物質濃度と血漿中の尿毒症物質濃度の比(尿中の尿毒症物質量/血漿中の尿毒症物質量)
(iv)投与開始後6週、12週、24週の血漿中の各尿毒症物質の濃度
(v)投与開始後6週、12週、24週の早朝尿中の各尿毒症物質の濃度
(vi)投与開始後6週、12週、24週における早朝尿中の尿毒症物質濃度と血漿中の尿毒症物質濃度の比(尿中の尿毒症物質量/血漿中の尿毒症物質量)
(vii)投与開始後6週、12週、24週の血漿中の各尿毒症物質の濃度の投与開始時からの変化量
(viii)投与開始後6週、12週、24週の早朝尿中の各尿毒症物質の濃度の投与開始時からの変化量
(ix)投与開始後6週、12週、24週の早朝尿中の尿毒症物質濃度と血漿中の尿毒症物質濃度の比(尿中の尿毒症物質量/血漿中の尿毒症物質量)の投与開始時からの変化量
そして、上記(i)~(ix)につき、各群の平均値とSDを算出した。なお、上記(iv)~(ix)のそれぞれについては、各群における投与開始後6週、12週、24週のデータ全てを対象にして各群の平均値とSDを算出した。
結果を以下の表に示した。なお、表中では、A群:クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群を“Citrate”、B群:炭酸水素ナトリウム製剤投与群を“Bicarbonate”と記載した。また、表中の括弧内の数値は、症例数を示した。
表1-1-1:血漿中のインドキシル硫酸量(μg/mL)、
表1-1-2:血漿中のインドキシル硫酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表1-2-1:早朝尿中のインドキシル硫酸量(μg/mL)、
表1-2-2:早朝尿中のインドキシル硫酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表1-3-1:尿中のインドキシル硫酸量と血漿中のインドキシル硫酸量の比、
表1-3-2:尿中のインドキシル硫酸量と血漿中のインドキシル硫酸量の比の投与開始時からの変化量、
表2-1-1:血漿中のp-クレシル硫酸量(μg/mL)、
表2-1-2:血漿中のp-クレシル硫酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表2-2-1:早朝尿中のp-クレシル硫酸量(μg/mL)、
表2-2-2:早朝尿中のp-クレシル硫酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表2-3-1:尿中のp-クレシル硫酸量と血漿中のp-クレシル硫酸量の比、
表2-3-2:尿中のp-クレシル硫酸量と血漿中のp-クレシル硫酸量の比の投与開始時からの変化量、
表3-1-1:血漿中の馬尿酸量(μg/mL)、
表3-1-2:血漿中の馬尿酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表3-2-1:早朝尿中の馬尿酸量(μg/mL)、
表3-2-2:早朝尿中の馬尿酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表3-3-1:尿中の馬尿酸量と血漿中の馬尿酸量の比、
表3-3-2:尿中の馬尿酸量と血漿中の馬尿酸量の比の投与開始時からの変化量、
表4-1-1:血漿中のアルギノコハク酸量(μg/mL)、
表4-1-2:血漿中のアルギノコハク酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表4-2-1:早朝尿中のアルギノコハク酸量(μg/mL)、
表4-2-2:早朝尿中のアルギノコハク酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表4-3-1:尿中のアルギノコハク酸量と血漿中のアルギノコハク酸量の比、
表4-3-2:尿中のアルギノコハク酸量と血漿中のアルギノコハク酸量の比の投与開始時からの変化量、
表5-1-1:血漿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)量(μg/mL)、
表5-1-2:血漿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表5-2-1:早朝尿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)量(μg/mL)、
表5-2-2:早朝尿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表5-3-1:尿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)量と血漿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)量の比、
表5-3-2:尿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)量と血漿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)量の比の投与開始時からの変化量。
また、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、尿毒症物質であるインドキシル硫酸の尿中濃度が投与前に比較して増加し、インドキシル硫酸の血中濃度が投与前に比較し低下した。同じアルカリ性化剤であっても、炭酸水素ナトリウム製剤に比較し、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の方がより高い血中インドキシル硫酸濃度低下効果及び尿中インドキシル硫酸濃度増加効果を発揮した。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤による血中インドキシル硫酸濃度低下効果及び尿中インドキシル硫酸濃度増加効果は、投与12週後から認められた。
尿中のインドキシル硫酸濃度と血漿中のインドキシル硫酸濃度の比の値から、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与により、インドキシル硫酸の血中から尿への排泄が促進され、体外への排泄が促進されると示唆される。そしてインドキシル硫酸の血中から尿への排泄効果は、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与の方が、炭酸水素ナトリウム製剤投与に比較し強いことが示唆された(表1-3-1、1-3-2参照)。
また、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、尿毒症物質であるp-クレジル硫酸の尿中濃度が投与前に比較して増加した(表2-2-1、2-2-2参照)。同じアルカリ性化剤であっても、炭酸水素ナトリウム製剤に比較し、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の方がより高い尿中p-クレジル硫酸濃度増加効果を発揮した。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤による尿中p-クレジル硫酸濃度増加効果は、投与12週後から認められた。
尿中のp-クレジル硫酸濃度と血漿中のp-クレジル硫酸濃度の比の値から、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与により、p-クレジル硫酸の血中から尿への排泄が促進され、体外への排泄が促進されると示唆される。そしてp-クレジル硫酸の血中から尿への排泄効果は、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与の方が、炭酸水素ナトリウム製剤投与に比較し強いことが示唆された(表2-3-1、2-3-2参照)。
また、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、尿毒症物質である馬尿酸の尿中濃度が投与前に比較して増加した(表3-2-1、3-2-2参照)。同じアルカリ性化剤であっても、炭酸水素ナトリウム製剤に比較し、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の方がより高い尿中馬尿酸濃度増加効果を発揮した。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤による尿中馬尿酸濃度増加効果は、投与6週後から認められた。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、投与24週以降において、投与前に比較し、血漿中の馬尿酸濃度が低下した。このような効果は、炭酸水素ナトリウム製剤の投与では見られなかった。
また、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、尿毒症物質であるアルギニノコハク酸の尿中濃度が投与前に比較して増加した(表4-2-1、4-2-2参照)。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤による尿中アルギニノコハク酸濃度増加効果は、投与12週後から認められた。
また、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、尿毒症物質であるフェニルアセチルLグルタミンの尿中濃度が投与前に比較して増加した(表5-2-1、5-2-2参照)。同じアルカリ性化剤であっても、炭酸水素ナトリウム製剤に比較し、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の方がより高い尿中フェニルアセチルLグルタミン濃度増加効果を発揮した。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤による尿中フェニルアセチルLグルタミン濃度増加効果は、投与12週後から認められた。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、尿毒症物質であるフェニルアセチルLグルタミンの血漿濃度が投与前に比較して低下した(表5-1-1、5-2-2参照)。
尿中のフェニルアセチルLグルタミン濃度と血漿中のフェニルアセチルLグルタミン濃度の比の値から、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与により、フェニルアセチルLグルタミンの血中から尿への排泄が促進され、体外への排泄が促進されることが示唆される。そしてフェニルアセチルLグルタミンの血中から尿への排泄効果は、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与の方が、炭酸水素ナトリウム製剤投与に比較し強いことが示唆された(表5-3-1、5-3-2参照)。
Claims (14)
- アルカリ性化剤を含む、慢性腎臓病に伴う心血管系疾患の治療又は予防用医薬組成物であって、アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム又はその水和物と、クエン酸カリウム又はその水和物との混合物である、医薬組成物。
- 動脈硬化を改善する、請求項1記載の医薬組成物。
- アルカリ性化剤を含む、慢性腎臓病の進行抑制用医薬組成物であって、アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム又はその水和物と、クエン酸カリウム又はその水和物との混合物である、医薬組成物。
- 早期の慢性腎臓病患者に投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ステージG3b以下の慢性腎不全患者に投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ステージG2の慢性腎不全患者に投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アルカリ性化剤を含む、急性腎臓病から慢性腎臓病への進展抑制用医薬組成物であって、アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム又はその水和物と、クエン酸カリウム又はその水和物との混合物である、医薬組成物。
- アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム又はその水和物である、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アルカリ性化剤が、痛風又は高尿酸血症における酸性尿が改善される量投与されるように設計された、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アルカリ性化剤が、長期投与される、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アルカリ性化剤が、6週間以上の期間で投与される、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アルカリ性化剤の投与により、投与前に比較し、血中の尿毒症物質濃度が低下する、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アルカリ性化剤の投与により、投与前に比較し、尿中の尿毒症物質濃度が増加する、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が錠剤である、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017082423 | 2017-04-18 | ||
JP2017082423 | 2017-04-18 | ||
JP2017085741A JP2018177752A (ja) | 2017-04-18 | 2017-04-24 | アルカリ性化剤による血液浄化 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017085741A Division JP2018177752A (ja) | 2017-04-18 | 2017-04-24 | アルカリ性化剤による血液浄化 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023001352A true JP2023001352A (ja) | 2023-01-04 |
Family
ID=87852717
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022180936A Pending JP2023001352A (ja) | 2017-04-18 | 2022-11-11 | アルカリ性化剤による血液浄化 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2023001352A (ja) |
-
2022
- 2022-11-11 JP JP2022180936A patent/JP2023001352A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2023022079A (ja) | アルカリ性化剤による血液浄化 | |
JP2018177752A (ja) | アルカリ性化剤による血液浄化 | |
KR102392441B1 (ko) | 만성 신장 질환 환자의 유해한 심장 사건과 관련된 사망률 및 이환률 감소를 위한 시트르산 제2철 | |
JP2023115271A (ja) | アルカリ性化剤による血液浄化 | |
WO2020080499A1 (ja) | 新規医薬組成物 | |
JP6509729B2 (ja) | 慢性腎臓病の進行抑制又は改善剤 | |
JP2023001352A (ja) | アルカリ性化剤による血液浄化 | |
KR102512518B1 (ko) | 페마피브레이트를 함유하는 의약 | |
WO2020222302A1 (ja) | 新規医薬組成物 | |
TW202135795A (zh) | 用以抑制轉入透析或腎死之藥劑 | |
JP6227535B2 (ja) | 脂質異常症の予防又は治療薬 | |
JP4588016B2 (ja) | 腎不全処置方法 | |
JP2018521077A (ja) | 糖尿病性腎症を治療するためのpde4阻害剤 | |
EP4360631A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid | |
KR20230119303A (ko) | 높은 혈중 요산 농도를 갖는 대상체의 만성 신장 질환의 예방 또는 치료를 위한 알로푸리놀, 페북소스타트 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 | |
JP2024520150A (ja) | 1-(3-シアノ-1-イソプロピル-インドール-5-イル)ピラゾール-4-カルボン酸を含む薬学的組成物 | |
JP2024520138A (ja) | 1-(3-シアノ-1-イソプロピル-インドール-5-イル)ピラゾール-4-カルボン酸を含む薬学的組成物 | |
Buche et al. | 39. Acute Monoarthritis: look beyond just an acute attack | |
JP2008273859A (ja) | 腎機能障害を持つ心不全患者を治療するためのコハク酸シベンゾリンを有効成分とする不整脈治療剤 | |
Hiremath | Ketoalfa-DS, The First Globally Approved Double Strength Alpha Ketoanalogues In The Management Of Nitrogenous Waste Of CKD Patients | |
JP2008133271A (ja) | 生活習慣病の予防および/または治療用組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231024 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240507 |