TW202135795A - 用以抑制轉入透析或腎死之藥劑 - Google Patents

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Abstract

提供一種用以抑制轉入透析或腎死之藥劑，其係藉由對特定之患者群投予含有通式(I)所表示的化合物作為有效成分的緩釋性製劑，而能抑制轉入透析或腎死。 提供一種用以抑制轉入透析或腎死之藥劑，其具有含有通式(I)所表示的化合物作為有效成分的經口緩釋性製劑，且以對血清肌酸酐值為2.0mg/dl以上且低於3.0mg/dl、及/或有營養不良的原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者，每1日投予220～260μg之下述通式(I)所表示的化合物之方式使用。

Description

用以抑制轉入透析或腎死之藥劑
本發明係關於對特定患者群投予之用以抑制轉入透析或腎死之藥劑。
必須進行透析、腎移植的末期腎衰竭患者係持續世界性地增加中，其顯著的社會負擔已成為問題。
於終至末期腎衰竭的原發疾病，有慢性腎絲球腎炎等之原發性腎絲球疾病、糖尿病性腎病等之繼發性腎絲球疾病、腎小管及間質性腎炎等。慢性腎衰竭之中，又在原發疾病為糖尿病性腎病與非糖尿病性腎病係於病態上有差異，為國際腎臟病指南的Kidney Disease: Improving Global Outcomes(以下，簡稱為KDIGO)於2012年修訂的慢性腎臟病(以下，簡稱為CKD)之重症度分類中，亦大致區分為原發疾病為糖尿病的情形及非糖尿病的情形。
在此非糖尿病性之腎功能失調或慢性腎衰竭之中，原發性腎絲球疾病及腎硬化症佔主要部分。近年來，隨著糖尿病的增加，於世界中糖尿病性腎病佔透析的原因疾病之比例係增加中。另一方面，於東亞，以IgA腎病為首的原發性腎絲球疾病佔透析理由的首位或第二位，特別是在中國，係佔透析原因的首位。又，腎硬化症亦除了在亞洲的大部分國家佔透析理由的第三位以外，隨著近年來動脈硬化性疾病的增加，而持續有世界性地增加之傾向。
又，近年來，對糖尿病的治療，廣泛使用新的糖尿病治療劑，已更良好地進行患者之血糖控制，因而期待藉由此等藥劑進行治療而提升糖尿病性腎病的預後，且一部分藥劑於大規模臨床試驗中獲得良好的成績。然而，非糖尿病性之慢性腎功能失調的治療方法，當前的狀況並沒有太大進展。
由於認為一旦受損的腎絲球不會再生，因而對慢性腎功能失調的治療之目的，係儘可能減緩腎功能失調的進行。就現行的實際治療而言，除了限制鹽分及以低蛋白飲食為基礎的飲食療法以外，係使用以血管張力素轉化酶抑制藥(angiotensin‐converting enzyme inhibtor)(以下，簡稱為ACEI)、血管張力素受體拮抗藥(以下，簡稱為ARB)為首的降血壓藥。又，於接近要進行透析，被認為有尿毒症症狀的情形，係使用可自消化道吸附去除成為該原因之物質的球形吸附木炭(於日本、韓國及台灣販售)。
然而，即使藉由此等之治療，末期腎衰竭的患者數亦持續世界性地增加，殷切冀望可確實地延緩慢性腎衰竭的進行的新治療法。
貝前列素鈉(beraprost sodium)(以下，簡稱為BPS)，為於日本發明的前列腺素(prostaglandin)(亦稱為PGI2 )衍生物，作為慢性動脈阻塞症、肺動脈性肺高血壓症之治療藥，而在以日本為首的亞洲各國被廣泛地使用。已有報告含有BPS作為有效成分的慢性腎衰竭之預防或治療劑(專利文獻1)。專利文獻1中記載：對腎衰竭模型大鼠投予BPS時，抑制血清肌酸酐(creatinine)值之上升，同時減輕腎的組織傷害。又，已有報告藉由對自然發病的慢性腎臟病的貓投予BPS，而腎功能的降低被抑制(非專利文獻1)。
又，已有報告對慢性腎衰竭患者，將1次20μg、1日3次、6個月投予BPS之際，顯示腎功能降低速度的血清肌酸酐值之倒數的時間變化直線之斜率在BPS投予組變平緩(非專利文獻2)。於本臨床例中所使用的藥劑為當時於日本獲准作為醫藥品製造販售之為BPS速放錠的Dorner(商標)錠(Astellas製藥股份有限公司)或Procylin(商標)錠(科研製藥股份有限公司)。
進而接著非專利文獻2，而已有報告對慢性腎衰竭患者1次20μg、1日3次、最大54個月為止長期持續投予BPS的結果(非專利文獻3)。依據本結果，而已有報告雖在BPS投予開始前之血清肌酸酐值為1.9mg/dl以下的患者群係最大54個月未觀察到轉入透析，但BPS投予開始前之血清肌酸酐值為2.8mg/dl以上的患者群係於24個月以內轉入透析，且在血清肌酸酐值為1.9～2.8mg/dl之患者群，則於血清肌酸酐值成為2.2mg/dl以上時，無法觀察到BPS的效果。
BPS速放錠必須1日3次至4次的服藥，因而開發1日2次投予型之BPS緩釋錠，且於日本獲得以肺動脈性肺高血壓症作為適應症之製造販售許可，作為Careload(商標)LA錠(Astellas製藥股份有限公司)或Berasus(商標)LA錠(科研製藥股份有限公司)被應用於臨床。已實施使用此BPS緩釋錠之以原發疾病為原發性腎絲球疾病及腎硬化症患者的慢性腎衰竭患者作為對象的臨床試驗。
首先，作為用量設定試驗，而實施以下試驗：使用BPS緩釋錠，以120μg或240μg為1日用量，以1日2次投予之用法及用量進行6個月投予。為主要評價項目的肌酸酐之倒數的時間變化直線之治療期與觀察期的斜率之差，並未觀察到240μg組對安慰劑組的優越性。同樣地亦未觀察到120μg組對安慰劑組的優越性。然而，關於本評價項目，僅管任一活性藥物組皆高於安慰劑組，但120μg組有效性更高，且用量反應性亦不明確。作為有效性之指標，關於投予期間之血清肌酸酐值，安慰劑組相較於投予開始前上升為1.169倍，而相對於此，在BPS120μg及240μg投予組，其上升各自被抑制於1.069及1.064倍，暗示有效性(非專利文獻4)。
基於本結果，而設計P-IIb/III試驗(非專利文獻5)，且於包含日本的亞洲7國中實施(CASSIOPEIR試驗)。其係將血清肌酸酐值的加倍、到達6mg/ml，轉入透析及腎移植作為腎複合型指標(renal composite endpoint)，且將是否藉由120μg或240μg之BPS緩釋錠的投予，而與安慰劑投予比較，到該表現為止的期間有被延長作為主要評價項目的試驗，BPS之投予期間為2～4年。
對象患者係與P-II試驗相同之原發疾病為原發性腎絲球疾病及腎硬化症患者的慢性腎衰竭患者，登錄時之血清肌酸酐值為2.0～4.5mg/dl。本試驗之結果如非專利文獻6所報告，顯示120μgBPS投予組及240μgBPS投予組之兩組皆不僅腎複合型指標完全未被抑制，至往透析之轉入為止的期間亦完全未被抑制。
已有檢討：於人類，作為腎功能評價之指標而估算腎絲球過濾量(以下，簡稱為eGFR)若降低何種程度則可預測轉入透析或腎死，上述估算腎絲球過濾量係藉由考慮血清肌酸酐值、性別、因應需要之人種所示者。其結果已報告，若將eGFR較初期值低30%～40%(於血清肌酸酐值，則相當於30%～40%以上之上升)作為指標，則雖有用於作為預測到達透析或移植的指標，但在較其為少的降低率時，則不適於預測透析或移植(非專利文獻7)。由此亦從P-II試驗之結果，即於人類中在安慰劑組，血清肌酸酐值與投予前相比而上升了1.167倍，但藉由BPS投予而其上升被抑制於1.069或1.064倍的知識見解來看，並無法預測至透析或移植為止的期間的延長，事實上，即使於以轉入透析作為事件的實際臨床試驗中，亦未觀察到透析或腎死的抑制(非專利文獻6)。
慢性腎衰竭患者之營養不良，特別是低營養狀態，不僅是慢性腎衰竭的進行，亦成為預後之重要危險因子一事，在近年特別受到注目。慢性腎衰竭患者之營養不良係與單純的低營養於性質上有相異處，就此而國際腎疾病營養代謝學會與國際腎臟學會於2008年提倡所謂蛋白質熱量耗損(Protein Energy Wasting)(以下，簡稱為PEW)的新概念。PEW係指於腎衰竭患者，體蛋白(骨骼肌及血液中之蛋白質)或能量源(體脂肪)之儲存量減少而引起的低營養狀態。又於PEW中，除了發生伴隨消化道及中樞神經系統的食慾關連荷爾蒙的異常之食慾降低以外，由於起因於代謝性酸血症及炎症等的蛋白質分解代謝及能量代謝亢進，而成為發生不僅脂肪流失而且肌肉等之體蛋白亦流失的肌肉減少症(sarcopenia)(肌肉量減少)的病態。
又，通常之低營養係起因於營養攝取量的相對不足，但於腎衰竭之患者，由於尿毒症症狀或炎症、體蛋白質的分解代謝亢進等之與消耗有關連的要因交疊，而亦會觀察到與營養攝取量的減少無關連的除脂肪體重(lean body mass)的減少，此被視為PEW之特徵之一。
PEW可藉由以下之表1所示的診斷基準而進行診斷(非專利文獻8)。大致有4個類別，分成「血清化學」、「身體質量」、「肌肉質量」、「飲食攝取」，而即使於各自之類別中為1項目但符合的類別在4個中為3個以上之情形，係診斷為PEW，且認為保存期之CKD患者的約30至50%符合PEW之診斷基準。 [表1]
診斷基準  
血清化學 血清白蛋白＜3.8g/dl 血清前白蛋白(prealbumin)(轉甲狀腺素蛋白(transthyretin)) ＜30mg/dl 血清膽固醇＜100mg/dl
身體質量 BMI＜23 非故意的體重減少：5%/3個月或10%/6個月 體脂肪率＜10%
肌肉質量 肌肉消耗：肌肉量減少為5%/3個月或10%/6個月 肱肌(brachialis muscle)周圍長之10%以上之減少
飲食攝取 飲食蛋白攝取＜0.6g/kg/day至少持續2個月 飲食能量攝取＜25kcal/kg/day至少持續2個月
為腎疾病患者之低營養狀態的PEW，當然為預後不良因子，儘量不引起PEW係非常重要的。再者，由於一般的營養狀態之評價項目亦包含於此PEW診斷基準，因此即使不符合PEW之診斷基準(非即使為1項目但符合的類別為4個之中3個以上的情形)，亦認為進行營養管理以儘可能減少符合的項目係重要的(非專利文獻8)。
於低營養之評價，亦經常使用總淋巴球數(TLC)，且為免疫能力的指標。以TLC(/mm3 )=WBC(白血球數)×TLC%(白血球中之淋巴球數的比例)/100表示，小於1,500/mm3 為中度之低營養的指標。
於慢性腎衰竭，為了儘可能延遲腎功能的降低，常實施以蛋白質攝取的限制為中心的飲食療法，又，有許多為營養不良的風險患者的高齡者，亦為造成營養不良的風險因子。
惡病質被規定為「複合的代謝異常之症候群，由基礎疾病引起，且無論是否有脂肪量的減少，特徵為肌肉量的減少」，可視為PEW重症化之階段。惡病質之臨床的特徵，於成人的情形為體重減少，於小孩的情形為成長障礙。
又，肌肉減少症被定義為「於高齡期可見的骨骼肌量的減少及肌力或身體功能(歩行速度等)的降低」。由歐洲老年人肌肉減少症工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People)(以下，簡稱為EWGSOP)發表操作的定義後，接著已報告基於包含日本人的亞洲流行病學數據的亞洲肌肉減少症工作組(Asian Working Group for Sarcopenia)(以下，簡稱為AWGS)等之各種定義。此等任一者皆必須有骨骼肌量的減少，且包含肌力降低或身體機能降低的任一者或兩者(非專利文獻9)。近年來，各種病態所致的骨骼肌量的降低，即所謂的二次性肌肉減少症受到注目，而慢性腎臟病或慢性腎衰竭亦已知為經常發生二次性肌肉減少症的疾病。認為於慢性腎臟病患者中的肌肉減少症的發病或進展，亦與用以緩和機能降低的蛋白質之攝取限制有關。
虛弱被認為是「隨著年齡增加而心身的活力(運動功能、認知功能等)降低，亦有複數種慢性疾病的併存等之影響，生活機能受損害，出現心身的脆弱性的狀態，但另一方面，藉由適當介入・支援，而生活機能的維持提升為可能的狀態像」(非專利文獻10)，意指健康的狀態與日常生活中需要支持的介護狀態的中間狀態。迄今為止，關於虛弱，已提倡許多的定義(非專利文獻11)。於慢性腎衰竭患者合併虛弱的情形，認為其預後為不良。
最近，SGLT2抑制劑對於糖尿病性腎病極為有效之大規模臨床試驗成績發表而受到顯著關注。然而，SGLT2抑制劑的主要作用機制為抑制糖自腎小管的再吸收，而造成體重的減少。由於已知此體重減少不僅與體脂肪減少有關，而且與肌肉量的減少有同等程度關連，因而對PEW等之營養不良的患者、或肌肉量少的肌肉減少症、虛弱之患者的投予，由於無法否定有助長此種障礙並使腎衰竭的惡化或死亡風險上升的風險，未必可稱為易於使用。
又，已報告：於大鼠慢性腎衰竭模型，藉由BPS與ARB、ACEI等之血管張力素系抑制劑的併用，而血管張力素系抑制劑之腎功能失調進行抑制效果，即血清肌酸酐值之上升抑制效果增強(專利文獻2)。但是，於本例中，於大鼠腎衰竭模型，僅記載ARB與ACEI具有同等的併用效果，並未暗示任何有關臨床中是否藉由BPS與ACEI之併用而可抑制透析或腎死。
如此地，由歷來之周知文獻認為，於BPS之速放錠或緩釋錠之任一者的情形，皆於人類不僅未觀察到轉入透析之期間的延遲，亦未觀察到至透析或腎移植所定義的腎死為止之期間的延遲。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2000/067748號 [專利文獻2]國際公開第2004/098611號 [非專利文獻]
[非專利文獻1] Takenaka et al. J Vet Intern Med (2018) 32, 236. [非專利文獻2] Fujita et al. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (2001) 65(4), 223-227. [非專利文獻3] 藤田等人 血管醫學 (2006), Vol.7, p.281. [非專利文獻4] Koyama et al. BMC Nephrology (2015) 16, 165. [非專利文獻5] Nakamoto et al. BMC Nephrology (2014) 15, 153. [非專利文獻6] Nakamoto et al. Ther Apher Dial. 2019 May 23. doi: 10.1111/1744-9987.12840. [非專利文獻7] Levey et al. Am J Kidney Dis. (2014) 64, 821-835. [非專利文獻8] 濱田等人 四國醫誌 69卷5,6號 p.211～214, 2013. [非專利文獻9] 肌肉減少症診療指引，2017年版第2頁) [非專利文獻10]    平成27年度厚生勞動科學研究費補助金「關於後期高齡者之保健服務的理想狀態的研究」，平成27年度總結・共享研究報告書 [非專利文獻11]    野藤等人、月刊地域醫學 Vol.32 No.4, p.312-320, 2018. [非專利文獻12]    Kajikawa et al. Arzneimittelforschung (1989) 39, 495-9. [非專利文獻13]    Shimamura et al. J Clin Pharmacol. (2017)57, 524-535. [非專利文獻14]    Levey, et al. Ann Intern Med 150 (2009), 604-612. [非專利文獻15]    日本腎臟學會、循證之CKD診療指南(Evidence-based Clinical Practice Guideline for CKD)、(2009)、第3頁
[發明欲解決之課題]
本發明之目的係提供一種藥劑，其係藉由對特定之患者群投予含有式(I)所示的化合物作為有效成分的緩釋性製劑，而抑制轉入透析或腎死。 [用以解決課題之手段]
即，本發明之要旨係如以下。 (1)一種用以抑制轉入透析或腎死之藥劑，其為含有下述通式(I)所表示的化合物作為有效成分的緩釋性製劑，且
Figure 02_image004
[式中，R表示氫或藥理學上可容許的陽離子] 以對血清肌酸酐值為2.0mg/dl以上且低於3.0mg/dl之原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者，每1日投予220～260μg之上述通式(I)所表示的化合物之方式使用。 (2)如上述(1)記載之藥劑，其中上述通式(I)所表示的化合物為貝前列素鈉。 (3)如上述(1)或(2)記載之藥劑，其中上述原發性腎絲球疾病或上述腎硬化症患者，以慢性腎臟病流行病學共同研究(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration：以下，簡稱為CKD-EPI)公式所算出的估算腎絲球過濾量為15ml/分鐘/1.73m2 以上且低於45ml/分鐘/1.73m2 。 (4)如上述(1)～(3)中任一項記載之藥劑，其中上述原發性腎絲球疾病或上述腎硬化症患者在將含有上述通式(I)所表示的化合物作為有效成分的緩釋性製劑，於飯後1次，作為上述通式(I)所表示的化合物而投予120μg時之投予後2～6小時中的血漿中濃度為平均50pg/ml以上。 (5)如上述(1)～(4)中任一項記載之藥劑，其係組合血管張力素轉化酶抑制藥作為有效成分而成。 (6)如上述(1)～(4)中任一項記載之藥劑，其係以與含有血管張力素轉化酶抑制藥作為有效成分之別的製劑，被同時地、各別地或依序地投予之方式使用。 (7)如上述(1)～(4)中任一項記載之藥劑，其係用以於轉入透析或腎死之抑制用的治療或預防中，以被同時地、各別地或依序地投予之方式使用的組合製劑，且個別地包含以下之(a)及(b)之2個製劑， (a)含有上述通式(I)所表示的化合物作為有效成分之經口緩釋性製劑 (b)含有血管張力素轉化酶抑制藥作為有效成分的製劑。 (8)如上述(1)～(4)中任一項記載之藥劑，其與血管張力素轉化酶抑制藥併用。 (9)一種用以抑制轉入透析或腎死之藥劑，其為含有下述通式(I)所表示的化合物作為有效成分之緩釋性製劑，且
Figure 02_image006
[式中，R表示氫或藥理學上可容許的陽離子] 以對有營養不良的原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者，每1日投予220～260μg之上述通式(I)所表示的化合物之方式使用。 (10)如上述(9)記載之藥劑，其中上述通式(I)所表示的化合物為貝前列素鈉。 (11)如上述(9)或(10)記載之藥劑，其中上述營養不良為蛋白質熱量耗損(PEW)或其預備症狀。 (12)如上述(9)～(11)中任一項記載之藥劑，其中上述營養不良為滿足PEW之4個構成要素之1個以上的營養不良。 (13)如上述(9)～(12)中任一項記載之藥劑，其中上述營養不良為滿足身體質量指數(BMI)低於23或血清白蛋白低於3.8g/dl的營養不良。 (14)如上述(9)～(13)中任一項記載之藥劑，其中上述營養不良為惡病質、肌肉減少症或虛弱。 (15)如上述(9)～(14)中任一項記載之藥劑，其中對象患者之血清肌酸酐值為2.0mg/dl以上且低於3.0mg/dl。 (16)如上述(9)～(14)中任一項記載之藥劑，其以對象患者之慢性腎臟病流行病學共同研究(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration：CKD-EPI)公式所算出的估算腎絲球過濾量(eGFR)為15ml/分鐘/1.73m2 以上且低於45ml/分鐘/1.73m2 。 (17)如上述(9)～(16)中任一項記載之藥劑，其中上述原發性腎絲球疾病或上述腎硬化症患者，在將含有上述通式(I)所表示的化合物作為有效成分的緩釋性製劑，於飯後1次，作為上述通式(I)所表示的化合物而投予120μg時之投予後2～6小時中的血漿中濃度為平均50pg/ml以上。 (18)如上述(9)～(17)中任一項記載之藥劑，其係組合血管張力素轉化酶抑制藥作為有效成分而成。 (19)如上述(9)～(18)中任一項記載之藥劑，其中上述營養不良為低營養狀態。 (20)如上述(9)～(19)中任一項記載之藥劑，其中上述營養不良係總淋巴球數低於1500/mm2 。 (21)一種用以抑制轉入透析或腎死之藥劑，其係含有下述通式(I)所表示的化合物作為有效成分的緩釋性製劑，且
Figure 02_image008
[式中，R表示氫或藥理學上可容許的陽離子] 以對以慢性腎臟病流行病學共同研究(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration：CKD-EPI)公式所算出的估算腎絲球過濾量(eGFR)為15ml/分鐘/1.73m2 以上且低於45ml/分鐘/1.73m2 的原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者，每1日投予220～260μg之上述通式(I)所表示的化合物之方式使用。 (22)如上述(21)記載之藥劑，其中上述通式(I)所表示的化合物為貝前列素鈉。 (23)如上述(21)或(22)記載之藥劑，其中上述原發性腎絲球疾病或上述腎硬化症患者，在將含有上述通式(I)所表示的化合物作為有效成分的緩釋性製劑，於飯後1次，作為上述通式(I)所表示的化合物而投予120μg時之投予後2～6小時中的血漿中濃度為平均50pg/ml以上。 (24)如上述(21)～(23)中任一項記載之藥劑，其係組合血管張力素轉化酶抑制藥作為有效成分而成。 (25)一種用以抑制轉入透析或腎死之藥劑，其為含有以下述通式(I)所表示的化合物作為有效成分之緩釋性製劑與血管張力素轉化酶抑制藥作為有效成分之組合而成，且
Figure 02_image010
[式中，R表示氫或藥理學上可容許的陽離子] 以對原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者，每1日投予220～260μg之上述通式(I)所表示的化合物之方式使用。 (26)如上述(25)記載之藥劑，其係以與含有血管張力素轉化酶抑制藥作為有效成分之別的製劑，被同時地、各別地或依序地投予之方式使用。 (27)如上述(25)或(26)記載之藥劑，其係用以於轉入透析或腎死之抑制用的治療或預防中，以被同時地、各別地或依序地投予之方式使用的組合製劑，且個別地包含以下之(a)及(b)之2個製劑， (a)含有上述通式(I)所表示的化合物作為有效成分之經口緩釋性製劑 (b)含有血管張力素轉化酶抑制藥作為有效成分的製劑。 (28)如上述(25)～(27)中任一項記載之藥劑，其與血管張力素轉化酶抑制藥併用。 [發明之效果]
本發明之藥劑，可藉由對治療開始前之血清肌酸酐值為2.0mg/dl以上且低於3.0mg/dl之原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者投予，而抑制轉入透析或腎死。
又，本發明之組合製劑，可藉由對慢性腎衰竭患者投予，而抑制轉入透析或腎死。
再者，本發明之藥劑，可藉由對以CKD-EPI公式所算出的估算腎絲球過濾量(eGFR)為15ml/分鐘/1.73m2 以上且低於45ml/分鐘/1.73m2 之原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者投予，而抑制轉入透析或腎死。
再者，本發明之藥劑，可藉由對治療開始前已合併有營養不良的原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者投予，而抑制轉入透析。
[用以實施發明的形態]
可使用於本發明的緩釋性製劑含有下述通式(I)所表示的化合物。
Figure 02_image012
[式中，R表示氫或藥理學上可容許的陽離子]。
就藥理學上可容許的陽離子而言，可列舉鈉、鉀及鈣等之鹼金屬、鹼土類金屬；一、二、三甲胺、甲基哌啶、一、二、三乙醇胺、及以離胺酸代表的胺類以及鹼性胺基酸等，其中特別是較佳使用鈉及鉀。
又，式(I)所表示的化合物之中，較佳使用貝前列素(Beraprost)或其藥理學上可容許的鹽。其中除了貝前列素，還特佳使用為貝前列素之鈉鹽的BPS或貝前列素之鉀鹽。
BPS包含4個立體異構物，其藥效主要由BPS-314d(鈉(＋)-(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-四氫-2-羥基-1-[(E)-(3S,4S)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1H-環戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸鹽)((Sodium(＋)-(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl]-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butyrate))負責(非專利文獻12)。因此，亦較佳使用僅包含為BPS之活性成分之BPS-314d的製劑。已知投予BPS的情形之BPS-314d之血漿中濃度，係AUC(血中濃度時間曲線下的面積(area under the blood concentration time curve)；由表示血中濃度之時間經過的曲線(藥物血中濃度-時間曲線)與橫軸(時間軸)所包圍的部分之面積)、及Cmax(最高血中濃度)都為約1/4(非專利文獻13)。因此，於投予單獨含有BPS之活性體(例如，BPS-314d)的製劑之情形，有效的每1日之BPS-314d之投予量為BPS之投予量的1/4，為55～65μg。再者，亦特佳使用貝前列素鉀的活性體(鉀(＋)-(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-四氫-2-羥基-1-[(E)-(3S,4S)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔]-1H-環戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸鹽)，但此情形之1日投予量為57～67μg。
於BPS製劑，雖已市售速放錠，但因BPS的血中半衰期約1小時的短期間，而必須要1日3次至4次的服藥。又，因血漿中濃度急遽上升，而潮紅、頭痛等之副作用的發生頻率上升，故可投予的用量受限。因此，就本發明之藥劑而言，使用貝前列素或其藥理學上可容許的鹽，較佳為使用BPS之緩釋性製劑，特別是經口緩釋性製劑。
緩釋性製劑如日本藥學會之藥學用語解說中亦記載者，係「藉由延遲有效成分從製劑之釋放，而減少服用次數，且長時間將血中之有效成分濃度保持於一定，藉此而迴避副作用。
本發明中的緩釋性製劑，係被定義為滿足以下之溶出試驗的溶出行為者。亦即為：取1個本製劑，使用添加0.5ml之聚山梨醇酯80的水50ml作為試驗液，於藉由槳法(但使用沈錘)而以每分鐘100次旋轉進行試驗時，3小時溶出率為25±10%，第6小時溶出率為50±10%，第10小時溶出率為70%以上的製劑，較佳為於pH1.2～pH7.5之pH的範圍，滿足本溶出率者。
藉由滿足此種條件，而可作成藉由BPS之有效血漿中濃度的持續化等而以1日1次或2次之經口投予顯示有效性的製劑。
本發明中的緩釋性製劑，若為滿足上述之溶出特性者，則未特別限制。若舉一例，則於WO98/41210、WO2004/103350中已記載摻合水凝膠基劑作為BPS之釋放控制成分的BPS緩釋性製劑，以本法所作成的BPS緩釋性製劑已作為肺動脈性肺高血壓之治療劑獲得製造販售許可，且廣泛於臨床應用。
以下針對摻合有上述之水凝膠基劑的BPS緩釋性製劑進行詳細地描述。即，釋放控制成分係具有藉由摻合至製劑中而使BPS的釋放速度變動之機能的物質，針對摻合方法等並未特別限定。就如此的釋放控制成分而言，係包含：引起釋放速度的延遲之所謂的緩釋化基劑；用以抑制消化道內之pH變動所代表的釋放時之pH變動且迴避釋放速度的pH依存性的緩衝劑；用以改善藥效物質之溶解性且作為擴散速率控制而謀求釋放速度的安定化用之增溶劑；及釋放促進劑等。
就上述釋放控制成分而言，由使微量的BPS安定地釋放的觀點，使用水凝膠基劑。使用水凝膠基劑作為釋放控制成分的情形，即使於0.1～10000μg左右的微量BPS，釋放速度的經時的變動極少，可成為所謂的0次釋放。
就此種水凝膠基劑而言，可使用周知者。此處使用之所謂水凝膠的術語，係意指水膨潤性聚合物或2種以上之該種聚合物的組合。適用於本發明之目的之此種水凝膠，包含與水或其他之水性媒體接觸時吸收該種水/媒體而某程度膨潤的聚合物物質。該種吸收為可逆性或非可逆性，此等落入本發明之範圍。就水凝膠基劑而言，已知有各種源自天然及合成的高分子物質，但於本發明中，就水凝膠基劑而言，冀望其為易於通過分子量控制製劑製造及釋放控制能，且不具有共價鍵作為交聯結構之實質上為線狀的高分子，而且無與藥物之相互作用以及吸附者。就此種水凝膠基劑之例而言，可列舉甲基纖維素、羥丙基纖維素(以下，簡稱為HPC)、羥丙甲基纖維素(以下，簡稱為HPMC)、聚環氧乙烷(以下，簡稱為PEO)、羧甲基纖維素鈉、褐藻酸鈉、玻尿酸鈉等之水溶性高分子或此等2種以上之混合物。
就較佳的水凝膠基劑而言，可使用HPC、HPMC、PEO或此等2種以上之混合物等。此等水凝膠基劑依黏度的程度而有各種型式，但可依目的而適當選擇。
水凝膠基劑佔製劑中的含量，係較佳為相對於製劑重量為10重量%～BPS之剩餘部分(於包含緩衝劑的情形為BPS與緩衝劑的剩餘部分)，進一步較佳為40～95重量%。
於本發明中，緩衝劑如上所述，係用以抑制由消化道中之pH變動所代表的釋放時之pH變動且回避釋放速度的pH依存性之物質，有於酸性區域具有緩衝作用者、於中性區域具有緩衝作用者、於鹼性區域具有緩衝作用者，但較佳為由此等中依BPS之物性而適當選擇。於本發明中，因BPS具有弱酸性基的羧基，而冀望控制BPS的羧基的解離，而將水凝膠中的對水系溶媒的溶解性保持為一定，較佳為有機酸類、胺基酸類、無機鹽類。就此種例而言，可列舉作為有機酸類之檸檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、抗壞血酸或其鹽類，作為胺基酸類之麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、天冬胺酸、丙胺酸、精胺酸或其鹽類，作為無機鹽類之氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、硼酸或其鹽類、或者此等之1種或2種以上之混合物。尤其，作為緩釋性製劑之緩衝劑，因期待長時間的緩衝效果，而較佳為對水的溶解度為15重量%以下之難溶性的緩衝劑，可列舉琥珀酸、反丁烯二酸、抗壞血酸、麩醯胺酸、麩胺酸、精胺酸、氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、硼酸或其鹽類、或者此等2種以上之混合物。可舉出進一步較佳為酸性之緩衝劑，其用於藉由抑制BPS的羧基的解離，而使溶出速度降低，並使釋放持續化。就此種例而言，可列舉琥珀酸、反丁烯二酸、抗壞血酸、麩胺酸、硼酸或其鹽類、或者此等2種以上之混合物。此種難溶性且酸性的緩衝劑，係於抑制藥物釋放性之pH變動的同時，亦抑制釋放速度之經時的變動，因此可歷經長時間而維持一定之釋放速度，故作為緩釋性製劑之緩衝劑為特佳。
就緩衝劑之摻合量而言，例如以1製劑重量之0.1～30重量%的範圍使用。就較佳摻合量而言，可列舉1～20重量%，特別是1～10重量%為較佳。
本發明所使用的緩釋性製劑中，可因應必要而添加能使用的賦形劑、潤滑劑、結合劑、安定劑、及增溶劑等之添加劑。就添加劑而言，若為藥理學上可容許者則未被特別限定，但例如就賦形劑而言，可列舉乳糖、白糖、蔗糖、D-甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、結晶纖維素、玉米澱粉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚葡萄醣、聚乙二醇(以下，簡稱為PEG)1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(PEP101(商標)、Pluronic(商標))等。又，就潤滑劑而言，可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等，就結合劑而言，可列舉羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、硬脂酸、丙二醇等，就安定劑而言，可列舉丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、抗壞血酸、没食子酸丙酯、二丁基甲基酚、硫代硫酸鈉等，就增溶劑而言，可列舉環糊精、聚乙烯硬化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯等。此等之添加劑之摻合量可依其種類、目的等而適當選擇。
此等之添加劑的含量，並未被特別限定，通常，相對於1製劑重量，為0重量%～BPS與水凝膠基劑之剩餘部分(於包含緩衝劑的情形，為BPS、水凝膠基劑與緩衝劑之剩餘部分)左右，較佳為5重量%～BPS與水凝膠基劑之剩餘部分(於包含緩衝劑的情形，為BPS、水凝膠基劑與緩衝劑之剩餘部分)左右。
本發明所使用的緩釋性製劑中摻合的BPS、釋放控制成分以及緩衝劑之組合並未被特別限定，但可列舉BPS、聚環氧乙烷及反丁烯二酸、麩胺酸等之難溶性及酸性之緩衝劑之組合。
上述摻合水凝膠基劑的BPS緩釋性製劑之形態，並未被特別限定，但較佳可列舉錠劑。
又，滿足上述之溶出特性的BPS緩釋性製劑亦可藉由如以下手法而作成。即，於WO2004/103350已記載一種BPS緩釋性製劑，其係包含粒徑1000μm以下之複數顆粒的經口緩釋性醫藥組成物，該顆粒分別包含含有BPS的核顆粒及皮膜劑，該皮膜劑係由包含(1)含有難水溶性高分子物質的皮膜層及(2)含有熱熔融性低熔點物質的皮膜層的至少2層之皮膜層構成，且上述核顆粒被該皮膜劑被覆。 就上述之包含複數顆粒的經口緩釋性醫藥組成物中的BPS摻合量而言，若為有治療效果的量，則未特別限制，但可列舉例如20～250μg/製劑之範圍，就較佳範圍而言，115～250μg/製劑為較佳。又，此處「1製劑」係意指於1次被經口投予的量之製劑，1製劑之重量並未被特別限定，但通常為20mg～1000mg左右。
構成上述皮膜層的難水溶性高分子物質，係具有皮膜形成能及藥物釋放控制能的水不溶性高分子物質。針對塗覆方法或摻合添加劑，並未特別限定。就此種難水溶性高分子物質之例而言，可列舉水不溶性烷基纖維素醚衍生物(例如乙基纖維素、丁基纖維素)、水不溶性乙烯基衍生物(例如聚乙酸乙烯酯、聚丁酸乙烯酯)及水不溶性丙烯酸系聚合物衍生物(例如丙烯酸-甲基丙烯酸共聚合物)、以及此等2種以上之混合物。就較佳難水溶性高分子物質而言，可列舉丙烯酸-甲基丙烯酸共聚合物。
構成上述皮膜層的熱熔融性低熔點物質，係指熔點比較低，較佳為70℃以下，更佳為室溫至70℃，且具有釋放控制能的熱熔融性之物質。針對塗覆方法及摻合添加劑等，並未特別限定。就此種熱熔融性低熔點物質之例而言，可列舉高級脂肪酸(例如硬脂酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、及棕櫚酸)、高級醇(例如硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇、及鯨臘醇)、高級脂肪酸甘油酯(例如棕櫚酸油酸甘油、單油酸甘油、單硬脂酸甘油、單肉豆蔻酸甘油、單二十二酸甘油、三肉豆蔻酸甘油、及三(二十二酸)甘油)、蠟類(例如棕櫚蠟)、飽和烴(例如石蠟)、以及此等2種以上之混合物。就較佳熱熔融性低熔點物質之例而言，可列舉鯨臘醇、硬脂酸、棕櫚酸油酸甘油、單油酸甘油、單硬脂酸甘油、單肉豆蔻酸甘油、單二十二酸甘油、三硬脂酸甘油、三肉豆蔻酸甘油、及三(二十二酸)甘油。
皮膜層中之(1)含有難水溶性高分子物質的皮膜層與(2)含有熱熔融性低熔點物質的皮膜層之重量比、及皮膜層佔顆粒的被覆率並未特別限定，而因應使用的藥物及有效投予量等而適當決定。通常，其比率若為1：9～9：1之範圍內即可，較佳為3：7～7：3之範圍內。
上述皮膜層中，亦可含有藥理學上可容許的添加劑。就添加劑之例而言，可列舉如丙二醇、聚乙二醇(以下，簡稱為PEG)1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(PEP101(商標)、Pluronic(商標))、甘油、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三乙酸甘油酯(triacetin)、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇、聚乙烯吡咯啶酮及聚山梨醇酯80的塑化劑。對於目前市場上可取得的製藥用塑化劑，有效量係於塗覆材料之總乾燥重量的1～30%之間變動。
就使形成該塗層的膜之彈力性減少的添加劑，即脆性誘導劑而言，可列舉滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、Aerosil及氧化鈦。脆性誘導劑之有效量係依存於使用的脆性誘導劑的型式而變動。例如，於使用滑石時為10～70%，Aerosil的情形為1～40%，及於硬脂酸鎂的情形為1～70%，此處全部的%為基於塗覆材料之總乾燥重量。
就含有上述BPS的核顆粒中可摻合的添加劑而言，若為藥理學上可容許者，則未特別限定。
就較佳的添加劑而言，可列舉結合劑、賦形劑、安定劑、增溶劑或緩衝劑。
就結合劑之例而言，可列舉羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、硬脂酸及丙二醇。就賦形劑之例而言，可列舉乳糖、白糖、蔗糖、D-甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、結晶纖維素、玉米澱粉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚葡萄醣、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000及聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(PEP101(商標)、Pluronic(商標))。含有BPS的核顆粒，係藉由對如NONPAREIL(商標)(白糖)、SUGLETS(商標)(白糖)、或ETHISPHERES(商標)(結晶纖維素)之現成的球形顆粒，將醫藥活性物質與結合劑一起塗覆而可調製。或者，含有BPS的核顆粒，亦可藉由將BPS與賦形劑混合，且將該混合物造粒成球形顆粒而製得。就安定劑之例而言，可列舉丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、抗壞血酸、没食子酸丙酯、二丁基甲基酚、硫代硫酸鈉、及氧化鈦。有效的摻合量係依存於醫藥活性物質而變動。就增溶劑之例而言，可列舉環糊精、聚乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸聚乙二醇、泊洛沙姆(Poloxamer)及聚山梨醇酯80。就緩衝劑之例而言，可列舉如MgO之鹼性反應劑，或例如如檸檬酸、酒石酸等之有機酸的酸性反應劑。
上述顆粒之粒徑為1000μm以下，較佳為100～850μm，更佳為300～750μm。
上述之含有複數顆粒的經口緩釋性醫藥組成物，係由各自具有緩釋性機能的粒徑1000μm以下之複數的顆粒粒子所構成。藉由控制為上述的範圍之粒徑，而能夠維持於消化道下部的安定的釋放性。其最終形態並未被特別限定，但可列舉經口投予的形態，例如錠劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑及懸浮劑等。
本發明之藥劑，因製劑上安定且為持續性良好的製劑，故藉由1日經口投予1～2次，而可歷經長時間獲得安定的藥效，且獲得優異的生體可用率，又服用為容易。
就經口投予之緩釋性製劑而言，可列舉單一單元(Single-unit)型與多單元(Multiple-unit)型之緩釋性製劑。單一單元型的多數，係於消化道內保持投予劑形的狀態而緩緩地釋放藥物。就單一單元型而言，有蠟基質型、控釋片劑(gradumet)型、內核錠(repetab)型、有核錠(lontab)型、多層錠(spantab)型等。於多單元型，經投予的錠劑或膠囊劑快速地崩解而釋放顆粒，經釋放的顆粒顯示緩釋性。就多單元型而言，有多層錠型、分時溶解藥囊(spansules)型、顆粒型等。又，由釋放控制機構，分成貯器型與基質型。貯器型為將含有藥物的錠劑或顆粒以高分子皮膜塗覆者，藥物之釋放速度取決於其皮膜的性質及厚度。內核錠型、多層錠型、分時溶解藥囊型、顆粒型屬於貯器型。基質型係使藥物分散於高分子或蠟等之基劑中而成者，釋放速度依藥物分子之基質內的擴散速度而決定。蠟基質型、控釋片劑型、有核錠型、多層錠型等屬於基質型。若為具有上述之釋放特性者，則不論其緩釋化方法為何，可使用各種之緩釋性製劑。
本發明之藥劑，係將含有式(I)所表示的化合物作為有效成分的緩釋性製劑，以式(I)所表示的化合物每1日220～260μg之用量，以1次或分2次進行投予。
包含式(I)所表示的化合物作為有效成分的緩釋性製劑，關於包含BPS的緩釋性製劑，已有作為Careload(商標)LA錠60μg(TORAY股份有限公司)、Berasus(商標)LA錠60μg(科研製藥)而市售。因此，若將Careload(商標)LA錠60μg(TORAY股份有限公司)或Berasus(商標)LA錠60μg(科研製藥股份有限公司)以1次2錠、1日2次(共計4錠)投予，則成為作為BPS每1日投予240μg。
又，就可使用於本發明的緩釋性製劑而言，作為Careload(商標)LA錠60μg(TORAY股份有限公司)或Berasus(商標)LA錠60μg(科研製藥股份有限公司)，特佳使用與於日本製造販售已被認可的緩釋性製劑比較，按照「學名藥之生物學的等效性試驗指南」或SUPAC-MR(Modified Release Solid Oral Dosage Forms)等，由溶出行為、臨床上的藥物動態試驗等而顯示生物學的等效性的製劑。
本發明之藥劑，可藉由對治療開始前之血清肌酸酐值為2.0mg/dl以上且低於3.0mg/dl、及/或治療開始前之CKD-EPI(慢性腎臟病流行病學共同研究)公式所算出的估算腎絲球過濾量(eGFR)為15ml/分鐘/1.73m2 以上且低於45ml/分鐘/1.73m2 的原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者投予，而抑制轉入透析或腎死。
於非專利文獻3已報告：將BPS速放錠20μg以1日3次對慢性腎衰竭患者投予之際的長期追蹤的結果，BPS投予開始前之血清肌酸酐值為2.8mg/dl以上的患者群於24個月以內會轉入透析；若血清肌酸酐值成為2.2mg/dl以上，則無法觀察到BPS的效果。然而於本發明，藉由將適用對象限定於原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者，而可抑制轉入透析或腎死，又，即使為於非專利文獻3中無法觀察到效果的血清肌酸酐值2.2mg/dl以上之患者，亦可抑制轉入透析或腎死。
本案說明書中的透析，除了血液透析，還包含腹膜透析。
本發明之藥劑，於上述之原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者之中，進一步對於將BPS緩釋性製劑作為BPS以120μg1次飯後投予時之投予後2～6小時中的血漿中濃度為平均50pg/ml以上之患者，顯示特別優異的效果。
因觀察到BPS之藥理作用有BPS之濃度依存性，而可推定BPS投予時之血漿中濃度越高則效果越高。由BPS緩釋錠240μg投予時之Cmax與AUC的關係(於Cmax為214.7±89.1pg/ml之時，AUC為1225±343pg・hr/ml，約為5.7倍)，緩釋錠之Cmax為50pg/ml之時所推定的AUC為286pg・hr/ml，且1日2次投予，故每1日之AUC為572pg・hr/ml。
另一方面，將未觀察到充分透析延遲效果的速放錠20μg對健康者投予之際的Cmax及AUC係因1)將BPS速放錠40μg對人類1日2次連日飯後經口投予之際，第7日最終投予時之Cmax為242.2±81.4pg/ml，AUC為550±148pg・hr/ml(Careload錠面談表(Interview Form))；2)BPS速放錠之投予量與Cmax、AUC之間觀察到線形性(非專利文獻12)，所以Cmax為121pg/ml，AUC為275pg・hr/ml左右。速放錠因通常為1日3次投予，故推定每1日之AUC為825pg・hr/ml左右。進一步，於腎功能失調患者，因有報告與健康者相比，Cmax、AUC皆上升(非專利文獻13)，所以認為將速放錠20μg對慢性腎功能失調患者投予時，Cmax、AUC進一步變高。
由以上可知，BPS緩釋錠投予時之為Cmax附近的投予後2～6小時之血漿中濃度為平均50pg/ml以上(AUC，每1日570pg・hr/ml以上)之患者中的貝前列素緩釋錠之抑制轉入透析或腎死的顯著效果，可在比速放錠20μg1日3次投予之情形更低的Cmax及AUC被觀察到，而這是由歷來的知識見解完全無法預想到的。
於本案說明書中，「將BPS緩釋性製劑，於飯後1次，作為BPS而飯後投予120μg時之投予後2～6小時中的血漿中濃度為平均50pg/ml以上」，可指於投予後2～6小時之間測量1次以上之血漿中濃度，且彼等之測定值之平均為50pg/ml以上；亦可指進行「120μg1次飯後投予」1次以上，且各自之測定值的平均為50pg/ml以上。又組合此等的情形亦無妨。
又，因已知將BPS對人類投予之際，BPS之活性本體的BPS-314d之Cmax為BPS的1/4(非專利文獻13)，故本發明中特有效的BPS之血漿中濃度50pg/ml以上亦能替換為BPS-314d之血漿中濃度12.5pg/ml以上。特別是於僅含BPS-314d的製劑之投予之際，有必要以BPS-314d之血漿中濃度來規定。
本發明之藥劑，對於原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者之中服用ACEI的患者顯示特別優異的效果。再者對投予前之血清肌酸酐值為2.0mg/dl以上且低於3.0mg/dl的患者或利用CKD-EPI式之eGFR為15ml/分鐘/1.73m2 以上且低於45ml/分鐘/1.73m2 的患者，可特別有效地使用。
就上述之ACEI而言，可列舉例如硫甲丙脯酸(captopril)、伊那拉普利(enalapril)、貝那普利(benazepril)、咪達普利(imidapril)、利欣諾普(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、莫西普利(moexipril)、福辛普利(fosinopril)及喹那普利(quinapril)。此等之ACEI之用法及用量若按照各自之批准作為ACEI之降血壓劑的用法及用量即可。又，若含有ACEI作為有效成分，則即使為與ARB、鈣拮抗劑、β受體阻斷劑、各種利尿劑之合劑亦無妨。
本發明提供個別地包含以下之(a)及(b)之2個製劑的藥劑，其係用以於抑制轉入透析或腎死之治療或預防中，以被同時地、各別地、或依順次地投予之方式使用的組合製劑。 (a)一種製劑，其為含有上述通式(I)所表示的化合物作為有效成分的經口緩釋性製劑，用以每1日投予220～260μg上述通式(I)所表示的化合物； (b)一種含有ACEI作為有效成分的製劑。
本發明之個別地包含2個製劑的藥劑可藉由對慢性腎衰竭患者投予，而抑制轉入透析或腎死。
本發明之藥劑可特別有效地使用於具有營養不良的原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者。
本發明之藥劑於營養不良中的低營養狀態之際特別有效。低營養狀態一般以血清蛋白質量、體格、肌肉量、營養攝取量等規定，但因已有提議各種基準，未必受限於1個基準。
於本發明中，可特別有效用地使用於作為營養不良而滿足為腎功能失調患者之特徵指標的PEW之基準的病例、或滿足構成PEW之要素的病例。具體而言，若滿足構成PEW的4個要素，即「血清化學」、「身體質量」、「肌肉質量」、「飲食攝取」中之任一者，又滿足各自要素之中的1個參數即可。當然滿足複數個構成要素者亦無妨，甚至於具有複數個的典型病例中，BPS之效果更明確地被觀察到。
再者，於具有營養不良的患者為血清肌酸酐滿足2.0mg/dl以上且低於3.0mg/dl的病例、或以CKD-EPI式所算出的估算腎絲球過濾量為15ml/分鐘/1.73m2 以上且低於45ml/分鐘/1.73m2 的患者之際，係特別有效。
又，本發明之藥劑有效使用於PEW嚴重的前惡病質或合併惡病質的慢性腎衰竭患者。再者，對合併有營養不良進行而發生的肌肉減少症或虛弱的慢性腎衰竭患者亦極有用。
利用本發明之藥劑的治療，因不會發生利用SGLT2抑制劑的治療時之體重或肌肉量的降低，故可有效地對PEW及惡病質、進而對合併肌肉減少症、虛弱的慢性腎衰竭病例之患者使用。
於本發明之原發性腎絲球疾病、腎硬化症中，即使有糖尿病的合併亦無特別問題。
(eGFR之算出方法) 本發明中的eGFR之值，為以CKD-EPI式而得者，且為非專利文獻14所記載者。具體而言，如下所示。即將血清肌酸酐設為[Cr]ml/dl，將[Age]設為年齡時，男性使用下列之式1，女性使用下列之式2，而算出eGFR。 eGFR(ml/分鐘/1.73m2 )=141×([Cr]/0.9)-1.209 × 0.993[Age] …式1 eGFR(ml/分鐘/1.73m2 )=144×([Cr]/0.9)-1.209 × 0.993[Age] …式2
又，CKD-EPI式，係另外乘上校正係數，使其與使用碘酞酸鹽(iothalamat)或菊糖(inulin)的實測值相符，此已於以日本人為首的各國中進行，今後亦預計會被提出。然而在本發明，較佳為使用基於原始文獻的上述估算式。CKD-EPI式之算出所使用的血清肌酸，原則上使用以酵素法測定的值，於以Jaffe法測定的情形，有必要進行校正。
(血清肌酸酐值之測定方法) 血清肌酸酐值之測定係利用酵素法，具體而言，除了作為臨床檢査藥被販售的CYGNUS AUTO CRE(Shino-Test)以外，使用L TYPE WAKO CRE・M(富士軟片・和光純藥)、Pureauto S CRE-N(Sekisui Medical)、Serotec CRE-N(Serotec)、Aqua-auto KAINOS Laboratories CRE-III plus(KAINOS Laboratories)、CicaLiquid-N CRE(關東化學)等，但只要是使用酵素法者，則未被特別限制。
已有提醒要注意將歷來使用的Jaffe法與酵素法作比較時，特異性較低的Jaffe法會高出0.2mg/ml(非專利文獻15)。因此，於使用Jaffe法所測定的肌酸酐值的情形，為了換算成以酵素法之測定值，要減掉0.2mg/ml。
(血漿中BPS濃度之測定方法) 血漿中之BPS濃度的定量，係藉由GC-MS法、LC-MS法或LC-MS-MS法等而進行，但只要為經驗證的方法即可，利用何種方法皆無妨。
解析係使用非專利文獻5所規定的全分析集(full analysis set)及治療意向(Intention to treat)(以下，簡稱為ITT)，藉由Cox之比例危險模型(proportional hazard model)，算出本發明之藥劑與安慰劑之危險比(以下，簡稱為HR)。HR之值越小，則顯示本發明之藥劑的有效性越高。 [實施例]
以下對於本發明，呈示實施例及比較例而更詳細地說明，但本發明並未被此等例限定。又，於以下呈示於以下之實施例及比較例中進行的測定方法。
(eGFR之算出方法) 本發明中的eGFR係使用上述式1及式2而算出。
(血清肌酸酐值之測定方法) 血清肌酸酐值之測定，係於SRL股份有限公司，藉由酵素法而實施。
(血漿中BPS濃度之測定方法) 血漿中之BPS濃度的定量，係於TORAY RESEARCH CENTER股份有限公司，藉由LC-MS/MS法進行。
(實施例1) 為BPS緩釋錠的TRK-100STP (與Careload(商標)LA錠60μg(TORAY股份有限公司)相同的製劑)係包含BPS60μg及作為添加物之聚環氧乙烷5000K、Macrogol 6000、L-麩胺酸、硬脂酸鎂的凝膠基質型緩釋性製劑，與安慰劑錠一起皆於TORAY股份有限公司三島工廠製造。由TRK-100STP之在活體外的溶出行為，係如以下地進行測定。即，取本劑1個，使用添加0.5ml之聚山梨醇酯80的蒸餾水50ml作為試驗液，藉由槳法(但使用沈錘)以每分鐘100旋轉進行試驗。此時，3小時的BPS之溶出率為25%，6小時為50%，10小時為83%。再者，使用日本藥典1液(pH1.2)及日本藥典2液(pH6.8)取代水，以相同處理程序進行溶出試驗的結果，獲得同等之溶出率。
使用於按照非專利文獻5記載之處理程序的CASSIOPEIR試驗所取得的數據組。CASSIOPEIR試驗之處理程序的摘要如下：以原發疾病為原發性腎絲球疾病及腎硬化症的慢性腎衰竭患者為對象，將為BPS緩釋錠的TRK-100STP(與Careload(商標)LA錠60μg(TORAY股份有限公司)相同的製劑)，以成為BPS為120μg或240μg/日的方式，分早晚2次投予。又本試驗為多施設共同、隨機化、安慰劑對照、雙重盲驗比較試驗，於日本、中國、韓國、台灣、香港、馬來西亞及泰國實施。
藥劑之投予期間為2～4年，隨機化的患者數為892例，實施機構為160個機構。又，以ITT集團為主要的解析對象集團。主要評價項目為至血清肌酸酐之2倍化或至末期腎衰竭所定義的腎複合型指標表現為止的時間。轉入透析時期之判斷係參考日本透析醫學會的指南(2013)。即，按照「即使進行充分的保守治療亦觀察到腎功能逐漸惡化，在成為GFR＜15ml/分鐘/1.73m2 的時點發生必要性。惟，實際之血液透析的導入，係綜合地判斷腎衰竭症狀、日常生活的活動性、營養狀態，且於彼等除了透析療法以外無法回避時決定」之方針，最終地基於試驗主責醫師的判斷，決定轉入透析時期及腎死到達時期。此處，「透析」係除了血液透析，還包含腹膜透析。
再者，於CASSIOPEIR試驗中，由病例報告書之記載及血漿中濃度的測定結果，於經確認服藥順從率高的日本人集團中，投予開始前之血清肌酸酐值為2.0mg/dl以上且低於3.0mg/dl的患者群之HR為0.51、P值為0.0429，可確認抑制轉入透析的效果(圖1)。又，於將事件設為至轉入透析或包含移植之腎死為止的期間的情形，HR為0.54、P值為比0.1低的0.0624，觀察到與轉入透析的情形相同的強的傾向。進而，於投予開始前之血清肌酸酐值超過2.2mg/dl且低於3.0mg/dl之患者，將轉入透析設為事件之際之HR為0.51、P值為0.0495，觀察到顯著的至轉入透析為止的期間的延長效果。又，於CASSIOPEIR試驗之日本人集團中，在投予開始前之以CKD-EPI式算出的eGFR為15ml/分鐘/1.73m2 以上且低於45ml/分鐘/1.73m2 的患者群，將轉入透析設為事件時之HR為0.64、P值為0.0691，觀察到有至轉入透析為止的期間的延長的傾向。
(比較例1) 於CASSIOPEIR試驗中，在治療開始前之血清肌酸酐值為3.0mg/dl以上的日本人，將轉入透析設為事件時之HR為0.91、P值為0.7219，並未觀察到TRK-100STP投予之效果。同樣地，於治療開始前之以CKD-EPI式算出的eGFR為小於15ml/分鐘/1.73m2 的日本人患者中，將轉入透析設為事件時之HR為1.05，完全未觀察到TRK-100STP投予之效果。
(實施例2) 參加CASSIOPEIR試驗的全日本人之中，每1次飯後投予BPS 120μg的緩釋錠之際，於經確認投予後2～6小時之血漿中濃度為平均50pg/ml以上的患者，將至轉入透析為止的時間設為事件，檢討1日投予240μg的效果。其結果，HR=0.63、P值=0.0315，顯示藉由投予240μg之BPS，而使轉入透析延遲(圖2)。又，將事件設為腎死的情形亦觀察到同樣的傾向。又，在本說明書之實施例1或本實施例，係將服藥順從率高的日本人集團之數據用於解析，但只要順從服藥，則適用對象未限定於日本人，於中國、韓國、台灣、香港、馬來西亞、泰國等之亞洲及其他國的患者亦可獲得同樣的效果。例如，針對CASSIOPEIR試驗之中國及泰國的病例，於推定更確實進行服藥之投予後2～6小時之血漿中濃度為平均50pg/ml以上的患者中，將轉入透析設為事件之際的HR皆為0.74，顯示與日本人部分集團幾乎同等的有效性。
又，於經確認上述之BPS濃度的患者群中，在作為治療開始前之CKD階段而符合以CKD-EPI式算出的eGFR為15ml/分鐘/1.73m2 以上且低於45ml/分鐘/1.73m2 之CKD階段3b及4的患者群，HR=0.59、P值=0.0368，抑制至轉入透析為止的期間的效果更顯著。又，在血清肌酸酐值低於3mg/dl的患者群，係HR=0.46、P值=0.0251，抑制至轉入透析為止的期間的效果更為顯著。同樣的傾向於將事件設為腎死的情形亦同樣地觀察到。
(比較例2) 實施例2中，在未顯示BPS投予後之血漿中濃度為50pg/ml以上的患者，除了日本人的情形，即使於中國的病例，進一步於泰國的病例中，亦未觀察到BPS緩釋錠1日240μg之投予所致的至轉入透析為止的期間的延長。關於至腎死為止的期間的延長亦相同。
(實施例3) 於CASSIOPEIR試驗中，併用BPS緩釋錠與ACEI(利欣諾普、替莫普利(temocapril)、地拉普利(delapril)、培哚普利(perindopril)、貝那普利、伊那拉普利、硫甲丙脯酸、喹那普利、福辛普利(fosinopril)、咪達普利或其鹽酸鹽、西拉普利(cilazapril)、群多普利(trandolapril)、喹那普利、雷米普利、替莫普利或其鹽酸鹽或群多普利)的全部被驗者之將至轉入透析或腎死為止的期間設為事件的情形，將每1日240μg之BPS投予組的HR及P值，藉由Cox Hazard模型進行解析。
每1日之240μg之BPS投予組中，於進行與ACEI的併用的患者群(又併用ARB的患者除外)，HR=0.60、P值=0.0994(圖3)。P值比0.1低，強烈暗示藉由240μg之BPS與ACEI之併用，而延長至轉入透析為止的期間。
再者，將患者群限定為日本人的情形，HR=0.49、P值=0.0882，更顯著地暗示併用所致的至轉入透析為止的期間之延長效果。
(比較例3) 於CASSIOPEIR試驗中，併用ARB(替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、洛沙坦(losartan)、艾比沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、奧美沙坦(olmesartan)或依普羅沙坦(eprosartan))，且未併用ACEI的患者群組的情形，將至轉入透析為止的期間設為事件之際的BPS240μg投予組的危險比及P值，係HR=0.88、P值=0.5401，於日本人部分集團，係HR=0.79、P值=0.3597，於ARB併用組中，並未觀察到BPS的1日、240μg投予所致的至轉入透析為止的期間的延長效果。
(比較例4) 又，併用作為降血壓劑被廣泛使用的鈣拮抗劑(氨氯地平(amlodipine)、阿蘭地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、克列維地平(clevidipine)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、依拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、馬尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼非待平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼托地平(nitrendipine)、尼群地平(nitrepin)、普拉尼地平(pranidipine)、芬迪林(fendiline)、加洛帕米(gallopamil)、維拉帕米(verapamil)、迪太贊(diltiazem)、Micamlo Combination、Seviker、Exforge、或Amlodin)的情形，於每1日投予240μg之BPS緩釋錠時，於將至轉入透析為止的期間作為事件之際，係HR=0.85、P值=0.3718，亦未觀察到至轉入透析為止的期間的延長效果。
(實施例4) 作為低營養狀態之患者的指標，而使用為PEW之診斷基準的1個之BMI低於23(參照以下之表2)。於CASSIOPEIR試驗中，BMI低於23的患者組，將轉入透析設為事件之際，係HR=0.66、P值=0.0411，可確認240μg之顯著的抑制轉入透析之效果(圖4)。 [表2]
診斷基準  
血清化學 血清白蛋白＜3.8g/dl 血清前白蛋白(prealbumin)(轉甲狀腺素蛋白(transthyretin)) ＜30mg/dl 血清膽固醇＜100mg/dl
身體質量 BMI＜23 非故意的體重減少：5%/3個月或10%/6個月 體脂肪率＜10%
肌肉質量 肌肉消耗：肌肉量減少為5%/3個月或10%/6個月 肱肌(brachialis muscle)周圍長之10%以上之減少
飲食攝取 飲食蛋白攝取＜0.6g/kg/day至少持續2個月 飲食能量攝取＜25kcal/kg/day至少持續2個月
再者，於BMI低於23的日本人患者中，觀察到HR=0.38、P值=0.0048之更顯著的抑制轉入透析之效果(圖5)。又，於BPS緩釋錠投予組及安慰劑組，於投予前後之BMI未觀察到顯著變化，可確認上述之轉入透析抑制效果並非由試驗期間中的BMI的變化所致。又，此種知識見解係於將事件設為轉入透析或包含移植之腎死的情形，亦同樣地觀察到。
(比較例5) 參加CASSIOPEIR試驗的全部患者中，於BMI為23以上的患者中，將轉入透析設為事件之際，係HR=1.38、P值=0.0754，並未觀察到BPS緩釋錠之至轉入透析為止的期間之延長。於日本人集團的情形，係HR=1.06、P值=0.8266，亦同樣地未觀察到BPS緩釋錠之效果。
(實施例5) 作為低營養狀態之患者的指標，而使用成為PEW之診斷基準之1個的血清白蛋白值低於3.8g/dl(表2)。參加CASSIOPEIR試驗的日本人患者之中，在血清白蛋白低於3.8g/dl的患者，將轉入透析設為事件之際，係HR=0.50、P值=0.1567，顯示240μg之抑制轉入透析之傾向(圖6)。又，於BPS緩釋錠投予組及安慰劑組，於投予前後之血清白蛋白值未觀察到變化，可確認上述之抑制轉入透析之效果並非由血清白蛋白值的變化所致。
上述患者之中，在進一步作為治療開始前之CKD階段而符合以CKD-EPI式算出的eGFR為15ml/分鐘/1.73m2 以上且低於45ml/分鐘/1.73m2 之CKD階段3b及4的患者群，將轉入透析設為事件之際，係HR=0.43、P=0.0273，顯示本劑之更顯著的有效性。此種知識見解係於將事件設為轉入透析或移植至腎死的情形，亦同樣地觀察到。
(比較例6) 參加CASSIOPEIR試驗的日本人患者之中，於血清白蛋白值為3.8g/dl以上之患者中，將轉入透析設為事件之際，係HR=0.78、P值=0.2656，HR接近1，完全未觀察到BPS緩釋錠之至轉入透析為止的期間的延長。
(實施例6) 參加CASSIOPEIR試驗的日本人患者之中，在總淋巴球數低於1500/mm3 的患者，將轉入透析設為事件之際，係HR=0.62、P值=0.0689，顯示240μg之抑制轉入透析之傾向(圖7)。又，於BPS緩釋錠投予組及安慰劑組，於在投予前後的淋巴球數並未觀察到變化，可確認上述之抑制轉入透析之效果並非由淋巴球數自體之變化所致。
上述患者之中，在作為治療開始前之CKD階段而符合以CKD-EPI式算出的eGFR為15ml/分鐘/1.73m2 以上且低於45ml/分鐘/1.73m2 之CKD階段3b及4的患者群，係HR=0.52、P值=0.0383，延長至轉入透析為止的期間之效果更為顯著。此種知識見解係於將事件設為轉入透析或移植至腎死的情形，亦同樣地觀察到。
(比較例7) 參加CASSIOPEIR試驗的日本人患者之中，在總淋巴球數為1500/mm3 以上之患者，將轉入透析設為事件之際，係HR=0.83、P值=0.5822，HR接近1，完全未觀察到BPS緩釋錠之至轉入透析為止的期間之延長。
(實施例7) 參加CASSIOPEIR試驗的日本人患者之中，在BMI低於23且血清白蛋白值低於3.8g/dl的患者，將轉入透析設為事件之際，係HR=0.29。由於如實施例4及實施例5所述，在BMI低於23的日本人患者群係HR=0.38，在血清白蛋白值低於3.8g/dl的日本人患者群係HR=0.50，故認為有複數個PEW的構成要素者較單獨者的病例，BPS的效果更顯著。此種知識見解係於將事件設為轉入透析或包含移植之腎死的情形，亦同樣地觀察到。
(實施例8) 參加CASSIOPEIR試驗的日本人患者之中，在總淋巴球數低於1500/mm3 且血清白蛋白低於3.8g/dl的患者群，將轉入透析設為事件之際，係HR=0.23、P值=0.0404。與僅滿足1個實施例4、5及6中所記載之作為構成營養不良的要素的所謂BMI低於23、血清白蛋白低於3.8g/dl或總淋巴球數低於1500/mm3 之基準的患者比較，於具有複數個此等構成要素之營養不良更明確的患者中，觀察到每1日240μg之BPS緩釋錠投予組的顯著效果。
無。
圖1為顯示對投予開始前之血清肌酸酐值為2.0mg/dl以上且低於3.0mg/dl之日本人患者群投予BPS或安慰劑後之無事件存活率(event-free survival)之推移的圖。就事件而言，係指轉入透析。 圖2為顯示飯後投予1次120μg之BPS緩釋錠之際而投予後2～6小時之血漿中濃度為平均50pg/ml以上的日本人患者群中，將事件設為轉入透析之際之1日240μg的BPS投予組之結果的圖。 圖3為顯示240μg之日本人及日本以外的亞洲人之BPS投予組中，進行與ACEI之併用的患者群與未進行併用的患者群中，以轉入透析為事件的情形之結果的圖。 圖4為顯示對投予開始前之身體質量指數(以下，簡稱為BMI)低於23之日本人及日本人以外的亞洲人之慢性腎衰竭患者，投予BPS240μg或安慰劑後之無事件存活率之推移的圖。就事件而言，係指轉入透析。 圖5為顯示對投予開始前之BMI低於23之日本人的慢性腎衰竭患者，投予BPS240μg或安慰劑後之無事件存活率之推移的圖。就事件而言，係指轉入透析。 圖6為顯示對投予開始前之血清白蛋白低於3.8g/dl之日本人的慢性腎衰竭患者，投予BPS240μg或安慰劑後之無事件存活率之推移的圖。就事件而言，係指轉入透析。 圖7為顯示對投予開始前之總淋巴球數低於1500/mm3 之日本人的慢性腎衰竭患者，投予BPS240μg或安慰劑後之無事件存活率之推移的圖。就事件而言，係指轉入透析。
Figure 109145648-A0101-11-0002-2
無。

Claims (12)

  1. 一種用以抑制轉入透析或腎死之藥劑，其為含有下述通式(I)所表示的化合物作為有效成分的緩釋性製劑，且
    Figure 03_image014
    [式中，R表示氫或藥理學上可容許的陽離子] 以對血清肌酸酐值為2.0mg/dl以上且低於3.0mg/dl之原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者，每1日投予220～260μg之該通式(I)所表示的化合物之方式使用。
  2. 如請求項1之藥劑，其中該通式(I)所表示的化合物為貝前列素鈉。
  3. 如請求項1或2之藥劑，其中該原發性腎絲球疾病或該腎硬化症患者以慢性腎臟病流行病學共同研究(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration：CKD-EPI)公式所算出的估算腎絲球過濾量(eGFR)為15ml/分鐘/1.73m2 以上且低於45ml/分鐘/1.73m2 。
  4. 如請求項1至3中任一項之藥劑，其中該原發性腎絲球疾病或該腎硬化症患者在將含有該通式(I)所表示的化合物作為有效成分的緩釋性製劑，於飯後1次，作為該通式(I)所表示的化合物而投予120μg時之投予後2～6小時的血漿中濃度為平均50pg/ml以上。
  5. 如請求項1至4中任一項之藥劑，其係組合血管張力素轉化酶抑制藥作為有效成分而成。
  6. 如請求項1至4中任一項之藥劑，其係以與含有血管張力素轉化酶抑制藥作為有效成分之別的製劑，被同時地、各別地或依序地投予之方式使用。
  7. 如請求項1至4中任一項之藥劑，其係用以於轉入透析或腎死之抑制用的治療或預防中，以被同時地、各別地或依序地投予之方式使用的組合製劑，且個別地包含以下之(a)及(b)之2個製劑， (a)含有該通式(I)所表示的化合物作為有效成分的經口緩釋性製劑 (b)含有血管張力素轉化酶抑制藥作為有效成分的製劑。
  8. 如請求項1至4中任一項之藥劑，其與血管張力素轉化酶抑制藥併用。
  9. 一種用以抑制轉入透析或腎死之藥劑，其為含有下述通式(I)所表示的化合物作為有效成分的緩釋性製劑，且
    Figure 03_image016
    [式中，R表示氫或藥理學上可容許的陽離子] 以對有營養不良的原發性腎絲球疾病或腎硬化症患者，每1日投予220～260μg之該通式(I)所表示的化合物之方式使用。
  10. 如請求項9之藥劑，其中該營養不良為蛋白質熱量耗損(PEW)或其預備症狀。
  11. 如請求項9或10之藥劑，其中該營養不良為滿足PEW之4個構成要素之1個以上的營養不良。
  12. 如請求項9至11中任一項之藥劑，其中該營養不良為惡病質、肌肉減少症或虛弱。
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