KR20240021749A - 만성 신장병의 고양이의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
만성 신장병의 고양이의 IRIS 스테이지 4로의 진행 또는 신사를 억제하거나, 또는 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하기 위한, 만성 신장병의 고양이의 치료 방법을 제공한다. 하기 일반식(I):[식 중, R은 수소 또는 약리학적으로 허용되는 양이온을 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 제제를, 국제 수의신장병 연구 그룹의 중증도 분류(IRIS 스테이지 분류)의 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이에게, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물을 1일당 90∼130㎍이 되도록 투여하여 만성 신장병의 고양이의 IRIS 스테이지 4로의 진행을 억제하거나 또는 신사를 억제하는, 만성 신장병의 고양이의 치료 방법.
Description
본 발명은 만성 신장병의 고양이의 IRIS 스테이지 4로의 진행 또는 신사(腎死)를 억제하거나, 또는 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하기 위한 만성 신장병의 고양이의 치료 방법에 관한 것이다.
고양이의 만성 신장병(Chronic Kidney Disease: CKD)은 5세 이상의 가장 많은 사인임과 아울러, 가령((加齡)에 따라 증가해서 10세 이상에 있어서의 유병률이 약 30∼40%로 많아(비특허문헌 1), 반려 동물의 중요한 건강 문제로 되고 있다.
고양이의 만성 신장병은 신장 기능 장해가 장기에 걸쳐 진행하는 병태이고, 그 말기는 불가역성의 신장의 구조적 병변을 특징으로 하는 말기 만성 신장병이다. 말기 만성 신장병의 치료에는, 신장 이식과 혈액 투석이 있다(비특허문헌 2). 그러나, 신장 이식은 인간 환자의 신장 뱅크와 같은 기관이 없어 도너 동물의 확보가 과제가 되는 점으로부터, 그다지 진행되지 않고 있다. 또한, 혈액 투석도 기술적인 번잡함과 고액인 치료 비용, 만성 쇠약이 고양이의 만성 신부전에의 적용의 장벽이 되는 점으로부터(비특허문헌 3), 지극히 한정된 예에서만 실시되고 있다. 따라서, 고양이의 만성 신장병은 말기 치료의 선택지가 한정되기 때문에, 병태 스테이지의 진행을 확실하게 늦출 수 있고, 또한 생존율을 개선하는 새로운 치료법이 갈망되고 있다.
고양이의 만성 신장병에서는, 신장 기능의 저하와 아울러 심혈관 기능도 장해되는 것이 알려져 있고, 심장 연관 증후군이라고 불리고 있다(비특허문헌 4). 그 때문에, 만성 신장병의 고양이 중에는, 만성 신장병이 아니고 심부전이 사인이 되는 경우가 많이 포함되어 있다. 또한, 국제 고양이 의학회는, 고양이의 만성 신장병의 치료 관리에 관한 가이드라인에 있어서, 고양이의 만성 신장병의 악화와 관련된 합병증으로서, 고혈압증과 단백뇨, 저칼륨혈증, 고인혈증, 요로 감염증, 빈혈증, 만성 신장병 관련성 미네랄 골이상을 열거하고(비특허문헌 1), 이것들도 또한, 고양이의 만성 신장병의 사인이 되는 것이 알려져 있다. 따라서, 고양이의 만성 신장병의 치료법을 평가하는 데, 만성 신장병으로 사망한 것 이외에, 상기의 합병증 등의 다른 요인에 의한 모든 사망을 포함한 전 생존율 또는 실측 생존율이 가장 중시되는 지표로 할 수 있다.
그러나, 국제 고양이 의학회 가이드라인에 있어서, 고양이의 만성 신장병의 치료약으로서, 인 흡착약과 활성형 비타민 D3약, 칼슘 길항약, β차단약, 적혈구조혈자극인자 제제, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 안지오텐신 수용체 길항약, 뉴로키닌 1 수용체 길항약, 노르아드레날린·세로토닌 작동성 항우울약, 세로토닌 4수용체 작동약, 세로토닌 3수용체 길항약, 히스타민 2수용체 길항약, 및 프로톤 펌프 저해약을 열거하고 있지만, 상기의 약제는 모두, 고양이의 만성 신장병의 국제수의 신장병 연구 그룹(International Renal Interest Society, 이하 IRIS로 약기한다) 스테이지나, 전 생존율 또는 실측 생존율의 개선에 대한 효과는, 전혀 나타나 있지 않다(비특허문헌 1).
IRIS는, 이하의 표 1에 나타내는 고양이의 만성 신장병의 진단과 스테이징으로 이루어지는 중증도 분류(이하 IRIS 스테이지 분류로 약기한다)를 제창하고 있고 (비특허문헌 5), 국제적으로도 널리 수용되고 있다(비특허문헌 6). IRIS 스테이지 분류에 있어서, 고양이의 만성 신장병은 이하와 같이 진단할 수 있다. 즉, 안정된 상태의 환자 동물에 있어서, 병력 및 신체 검사, 임상 검사, 화상 진단 검사, 병리조직학적 검사의 결과에 근거하여 혈청 크레아티닌치 또는 혈청 대칭성 디메틸아르기닌(symmetric dimethylarginine, 이하 SDMA로 약기한다)치의 상승과, 지속적인 혈청 SDMA치의 >14㎍/dL에의 상승, 지속적인 요단백 크레아티닌(UPC)비>0.4를 수반하는 신장성 단백뇨, 요비중<1.035, 칼륨 또는 중탄산염, 글루코오스, 아미노산의 요 중에의 불적절한 상실, 신장 낭포, 요로 결석, 신장 종양 중 하나 이상을 충족시키고, 지속적으로 확인되는 경우이다. 이어서, IRIS 스테이지 분류에 있어서, 혈청 크레아티닌치 또는 혈청 SDMA치 또는 바람직하게는 양방을 적어도 2회 이상의 내원으로 검토함으로써 이하와 같이 스테이징을 행할 수 있다. 혈청 크레아티닌치 <1.6mg/dL 또는 혈청 SDMA치<18㎍/dL 또는 바람직하게는 양방을 충족시키는 경우를 스테이지 1, 혈청 크레아티닌치 1.6-2.8mg/dL 또는 혈청 SDMA치 18-25㎍/dL 또는 바람직하게는 양방을 충족시키는 경우를 스테이지 2, 혈청 크레아티닌치 2.9-5.0mg/dL 또는 혈청 SDMA치 26-38㎍/dL 또는 바람직하게는 양방을 충족시키는 경우를 스테이지 3, 혈청 크레아티닌치 >5.0mg/dL 또는 혈청 SDMA치>38㎍/dL 또는 바람직하게는 양방을 충족시키는 경우를 스테이지 4로 분류한다(비특허문헌 5). 이상과 같이, IRIS 스테이지 분류는, 고양이의 만성 신장병의 중증도의 평가 지표로서 단순한 혈청 크레아티닌치와는 상이한 중요한 위치를 차지한다고 여겨지고 있다.
또한, 국제 고양이 의학회는, 고양이의 만성 신장병의 치료 관리에 관한 가이드라인에 있어서, IRIS 스테이지 분류는 만성 신장병 고양이의 생존율과 관련되는 것을 제창하고 있고, 신장 기능 평가의 지표로서의 혈청 크레아티닌치만으로는 불충분하다고 하고 있다(비특허문헌 1). 또한, 고양이의 만성 신장병에 있어서, 혈청 크레아티닌치로부터 인간 환자의 추정 사구체 여과율에 유사한 신장 기능 지표를 계산하기 위한 공식을 검토했지만, 실패로 끝났다고 보고되어 있다(비특허문헌 7). 따라서, 고양이의 만성 신장병의 생존율은 IRIS 스테이지 분류에 의해 예측해야 하고, 단지 혈청 크레아티닌치로부터는 예측이 곤란하다고 여겨지고 있다.
고양이의 만성 신장병에 있어서, 단백뇨는 유병률이 16%라고 보고되고 있고(비특허문헌 8), 그 중증도가 생존율의 악화와 관련되는 것이 알려져 있다(비특허문헌 9 및 10). 단백뇨의 치료약으로서, 안지오텐신 변환 효소 저해약의 베나제프릴염산염과 안지오텐신 수용체 길항약의 텔미사르탄이 사용되고 있다. 베나제프릴염산염은 고양이의 만성 신장병에 대한 임상 상의 유효성이 검토되고 있고, 단백뇨의 중증도를 감소시키는 것과(비특허문헌 11 및 12), 신장의 여과 기능의 지표가 되는 혈청 크레아티닌의 상승을 억제하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 13). 그러나, 고양이의 만성 신장병의 병태 스테이지의 진행을 억제하지 않는 것이 나타내어져 있는 것 이외에, 전 생존율 또는 실측 생존율에 대한 영향도 보고되어 있지 않다(비특허문헌 11 및 12). 또한, 텔미사르탄도 동일하게, 고양이의 만성 신장병의 단백뇨를 개선하는 것이 보고되어 있지만, IRIS 스테이지의 진행이나 전 생존율 또는 실측 생존율의 개선에 대해서는 검토되어 있지 않다(비특허문헌 14 및 15). 또한, 고양이의 만성 신장병에 있어서, 체중 감소는 유병률이 42∼82%라고 보고되어 있고(비특허문헌 16), 생존율의 악화와 관련되는 것이 알려져 있다(비특허문헌 17). 체중 감소의 치료약으로서, 그렐린류 작용약의 카프로모렐린이 사용되어 있다. 고양이의 만성 신장병에 대하여의 임상 상의 유효성이 검토되고 있고, 체중 감소를 억제하는 것이 보고되고 있다. 그러나, 고양이의 만성 신장병의 전 생존율 또는 실측 생존율의 개선에 대해서는 전혀 나타내어져 있지 않다(비특허문헌 18). 이상과 같이, 고양이의 만성 신장병의 예후 불량 인자인, 요단백, 혈청 크레아티닌이나 체중 감소에 대하여 개선이나 악화의 억제의 효과가 보고되어 있는 치료약이어도 IRIS 스테이지의 진행이나 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선한다고는 말할 수 없었다.
고양이의 만성 신장병에 있어서, IRIS 스테이지 2에서는 19%가 스테이지의 악화를 하지 않고 사망하는 것과, IRIS 스테이지 3에서는 27%가 스테이지의 악화를 하지 않고 사망하는 것이 보고되어 있고(비특허문헌 19), 생존율에는 IRIS 스테이지의 변화 이외의 요소도 관계되는 것이 상정되어 있다.
베라프로스트나트륨(이하 BPS로 생략한다)은 프로스타사이클린(PGI2라고도 한다) 유도체이고, BPS를 유효 성분으로서 함유하는 고양이의 만성 신부전의 요독증상 개선을 위한 치료제가 보고되어 있다(특허문헌 1). 특허문헌 1에는, 만성 신부전에 의한 요독증의 고양이에 대하여 BPS를 투여하면, 요독 증상은 개선된 것과, 또한, 혈청 크레아티닌치 1.4mg/dL 이상 2.0mg/dL 이하의 가벼운 만성 신부전 고양이 2마리에서는, BPS를 일회당 150㎍, 1일 2회, 6개월간 투여함으로써, 요독증의 임상 증상의 개선뿐만 아니라, 혈청 크레아티닌치, BUN치도 감소, 정상화하고, 게다가 이 정상화 상태가 장기에 걸쳐서 지속한다고 하는 만성 신부전 자체로부터의 회복 효과가 보여진 것이 보고되어 있다. 그러나, 그 후, 본 문헌에서 개선 효과의 지표로 한 혈청 크레아티닌치 등만으로는, 신장 기능 지표로서 불충분한 것이 보고되고 있고(비특허문헌 1), 고양이의 만성 신장병의 생존율은 크레아티닌치 등으로부터는 예측할 수 없다고 되어 있다. 또한, 특허문헌 1에서는, 생존 기간의 해석이 행해지지 않고 있는 데다가, 전 생존율 또는 실측 생존율이 산출되어 있지 않다. 또한, 대조군이 설정되어 있지 않기 때문에, 생존 기간의 평가는 불가능하다. 또한, IRIS 스테이지의 평가가 행해지고 있지 않고, 스테이지 유지율이 산출되어 있지 않기 때문에, IRIS 스테이지의 진행 억제에 대해서는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
비특허문헌 20에는, 만성 신장병의 고양이에 대하여 BPS를 일회당 150㎍, 1일 2회, 6개월간 투여하면, 혈청 크레아티닌치, BUN치 등을 평가 지표로 한 신장 기능의 개선과 임상 증상의 개선이 보여진다라고 보고되어 있다. 그러나, 본 문헌에서는, 생존 기간의 해석이 행해지지 않고 있는 데다가, 전 생존율 또는 실측 생존율이 산출되어 있지 않다. 또한, 대조군이 설정되어 있지 않기 때문에, 생존 기간의 평가는 불가능하다. 또한, IRIS 스테이지의 평가가 행해지고 있지 않고, 스테이지 유지율이 산출되어 있지 않기 때문에, IRIS 스테이지의 진행 억제에 대해서는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
그 후, 동물용의 BPS 약제가 개발되고, 주인에게 사육되고 있는 자연 발증의 만성 신장병의 고양이를 대상으로 한 임상 시험이 실시되었다. 이것은 BPS의 만성 신장병의 고양이의 치료법으로서의 임상 상의 유효성·안전성을 평가하기 위해서, 만성 신장병의 고양이에 대하여 BPS를 일회당 55㎍, 1일 2회, 6개월간 투여하고, 플라시보 투여와의 비교가 행해졌다. 유효성은 혈청 크레아티닌치, 혈청 인·칼슘비 또는 요비중을 주요 엔드포인트로서 평가되었다. BPS가 투여되어서 유효성의 평가 대상이 된 31마리의 고양이는, 시험 개시 시점에서 혈청 크레아티닌치 1.6mg/dL 이상 4.1mg/dL 이하의 만성 신장병을 이환하고 있었다. 고양이의 만성 신장병에 있어서, BPS 치료는 잘 내용되어 안전한 것, 플라시보군에서 확인된 혈청 크레아티닌치 상승을 억제한 것이 나타나 있다(비특허문헌 21). 그러나, 비특허문헌 21에서는, 생존 기간의 해석이 행해지지 않는 데다가, 전 생존율 또는 실측 생존율이 산출되어 있지 않다. 또한, IRIS 스테이지의 평가가 행해져 있지 않고, 스테이지 유지율이 산출되어 있기 않기 때문에, IRIS 스테이지의 진행 억제에 대해서는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
본 시험을 실시예로 한 BPS를 유효 성분으로서 함유하는 고양이의 만성 신부전의 치료약이 보고되어 있다(특허문헌 2). 특허문헌 2에는, 만성 신부전의 고양이에 대하여 BPS를 1회당 55㎍ 투여하거나 또는 1회당 6∼26.4㎍/kg 투여하고, 바람직하게는 1일 2회, 30일간 이상 연일 투여함으로써 유해한 부작용을 발생시키지 않고, 혈청 크레아티닌치, BUN치 등의 신장 기능 마커의 수치의 상승을 억제하고, 안정화를 초래할 수 있다고 보고되어 있다. 그러나, 본 문헌에서는, 생존 기간의 해석이 행해지지 않은 데다가, 전 생존율 또는 실측 생존율이 산출되어 있지 않다. 또한, IRIS 스테이지의 평가가 행해지지 않고, 스테이지 유지율이 산출되어 있지 않기 때문에, IRIS 스테이지의 진행 억제에 대해서는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
본 시험 결과에 근거하여 동물용 BPS 약제는, 고양이의 IRIS 스테이지 2∼3의 만성 신장병에 있어서의 신장 기능 저하의 억제 및 임상 증상의 개선을 적응으로서 일본에서의 제조 판매 승인이 얻어져, 라프로스(상표)(Toray Industries, Inc.)로서, 임상 응용되어 있다. 그 용법은 BPS 55㎍을 유효 성분으로서 함유하는 라프로스 1정을 1일 2회, 조석의 식후에 경구 투여로 하고 있다.
그 외에도, 라프로스(상표)를 사용한, 몇 가지 사용 성적이나 관찰 연구의 결과가 보고되어 있다.
비특허문헌 22에는, 만성 신장병의 고양이에 대하여 BPS를 일회당 20∼55㎍, 1일 2회, 투여한 사용 성적이 보고되어 있다. 대상의 6마리의 고양이는, BPS의 투여를 개시한 시점의 혈청 크레아티닌치가 2.0mg/dL 이상 4.4mg/dL 이하이고, BPS의 투여량은 일회당 20∼55㎍, 1일 2회, 투여 기간은 2개월 간부터 3년 3개월 간이었다. 각 증례의 관찰 기간 동안의 혈청 크레아티닌치, 일부의 증례의 SDMA치의 추이가 나타내어지고, BPS의 사용이 임상 증상의 안정과 신장 기능의 유지를 초래하고 있다라는 고찰이 설명되어 있다. 그러나, 본 문헌에서는, 생존 기간의 해석이 행해져 있지 않은 데다가, 전 생존율 또는 실측 생존율이 산출되어 있지 않다. 또한, 대조군이 설정되어 있지 않기 때문에, 생존 기간의 평가는 불가능하다. 또한, IRIS 스테이지의 평가가 행해지지 않고, 스테이지 유지율이 산출되어 있지 않기 때문에, IRIS 스테이지의 진행 억제에 대해서는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
비특허문헌 23에는, 동물병원 14 시설에서 진찰을 받은 만성 신장병의 고양이에 대하여 BPS를 일회당 55㎍, 1일 2회, 3개월 간부터 13개월 간 투여한 사용 성적이 보고되어 있다. 대상의 14마리의 고양이는, BPS의 투여를 개시한 시점의 혈청 크레아티닌치가 2.3mg/dL 이상 12.1mg/dL 이하이었다. 사용 성적으로서, 각각의 증례의 관찰 기간 동안의 혈청 크레아티닌치(모두의 증례)와 일부의 증례의 SDMA치, IRIS 스테이지의 변화(증례 7∼12)가 나타내어져 있다. 그러나, 본 문헌에서는, 생존 기간의 해석이 행해지지 않은 데다가, 전 생존율 또는 실측 생존율이 산출되어 있지 않다. 또한, 대조군이 설정되어 있지 않기 때문에, 생존 기간의 평가는 불가능하다. 또한, 일부의 증례에서 IRIS 스테이지 평가가 행해져 있지만, 스테이지 유지율이 산출되어 있지 않은 데다가 대조군이 설정되어 있지 않기 때문에, 스테이지 진행까지의 기간의 평가는 불가능하고, IRIS 스테이지의 진행 억제 효과는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
비특허문헌 24에는, 만성 신장병의 고양이에 대하여 1회당 55㎍, 1일 2회, 최대로 1년 5개월간 투여한 사용 성적이 보고되어 있다. 대상의 5마리의 고양이는 BPS의 투여를 개시한 시점에서 IRIS 분류의 스테이지 2와 스테이지 3의 만성 신장병이었다. 각각의 증례의 관찰 기간 동안의 혈청 크레아티닌치와 BUN치, 인치, 체중의 변화가 기재되어 있다. 그러나, 본 문헌에서는, 생존 기간의 해석이 행해지지 않은 데다가, 전 생존율 또는 실측 생존율이 산출되어 있지 않다. 또한, 대조군이 설정되어 있지 않기 때문에, 생존 기간의 평가는 불가능하다. 또한, 본 문헌에서는, IRIS 스테이지의 평가가 행해지지 않고, 스테이지 유지율이 산출되어 있지 않기 때문에, IRIS 스테이지의 진행 억제에 대해서는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
비특허문헌 25에는, 동물병원 2 시설에서 진찰을 받은 만성 신장병의 고양이에 대하여 BPS를 일회당 55㎍, 1일 2회, 투여한 사용 성적이 보고되어 있다. 제 1 시설의 대상의 6마리의 고양이는, BPS의 투여를 개시한 시점에서 IRIS 분류의 스테이지 2와 스테이지 3의 만성 신장병을 이환하고 있었다. BPS의 투여 기간은 6개월 간이었다. 사용 성적으로서, 각각의 증례의 관찰 기간 동안의 혈청 크레아티닌치와 BUN치, 인치, 칼슘치, 체중, 식욕·활동성 스코어·탈수에 관한 임상 증상 스코어를 나타낸 후에, 제 2 시설의 대상의 8마리의 고양이는, BPS의 투여를 개시한 시점에서 IRIS 분류의 스테이지 2와 스테이지 3의 만성 신장병을 이환하고 있었다. BPS의 투여 기간은 최대로 5개월 간이었다. 사용 성적으로서, 각각의 증례의 관찰 기간 동안의 혈청 크레아티닌치와 BUN치, 인치, 체중을 나타내고 있다. 그러나, 본 문헌에서는, 생존 기간의 해석이 행해져 있지 않는 데다가, 전 생존율 또는 실측 생존율이 산출되어 있지 않다. 또한, 대조군이 설정되어 있지 않기 때문에, 생존 기간의 평가는 불가능하다. 또한, 본 문헌에서는, IRIS 스테이지의 평가가 행해져 있지 않고, 스테이지 유지율이 산출되어 있지 않기 때문에, IRIS 스테이지의 진행 억제에 대해서는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
비특허문헌 26에는, 고양이의 만성 신장병에 대한 레닌·안지오텐신계 저해 약과 BPS의 임상 효과를 비교하기 위해서 실시된 관찰 연구의 결과가 보고되어 있다. 대상의 고양이는, 만성 신장병이라고 진단되어서 치료 개입이 필요한 288마리중, 설정 기준에 해당하는 26마리이었다. 약제의 처방 기록을 바탕으로 해서 레닌·안지오텐신계 저해약군으로서 15마리, BPS군으로서 11마리의 2군으로 나누고, 배경 요인의 분석과 생존 기간, 체중 추이를 역으로 비교 검토하고 있다. BPS군에 양 제제를 병용하고 있었던 증례는 제외되어 있다. BPS군의 고양이는, BPS를 1회당 55㎍, 1일 2회, 관찰 기간 중 5개월간 이상 계속해서 투여되어 있었다. 카르테(Karte) 기록으로부터, 평가는 레닌·안지오텐신계 저해약군과 BPS군의 사망일과 체중을 기록하고, 아웃컴을 사망과 10% 체중 감소로서 카플란 마이어 해석에 의해 군 간 비교하고 있다. BPS가 투여되어서 평가의 대상이 된 11마리의 고양이는, 관찰 개시 시점에서 혈청 크레아티닌치는 2.5mg/dL 이상 4.9mg/dL 이하의 만성 신장병을 이환하고 있었다. BPS의 투여 기간은 6개월 간부터 2년 간이었다. 양 군에 배경 요인의 차이는 확인되지 않고, 레닌·안지오텐신계 저해약군과 비교해서 BPS군은 생존율의 개선과 10% 체중 감소의 리스크의 저감의 효과가 있는 것이 나타내어져 있다. 또한, 속보의 비특허문헌 27 및 28에서는, 비특허문헌 26의 관찰 연구와 동일한 저자에 의해 동일한 연구 디자인으로, 고양이의 만성 신장병에 대한 레닌·안지오텐신계 저해약과 BPS의 임상 효과를 비교하기 위해서 실시된 관찰 연구의 결과가 보고되어 있다. 본 관찰 연구라도 양 제제의 병용예는 포함하지 않는다. 대상의 고양이는, 만성 신장병으로 진단되어서 치료 개입이 필요한 549마리 중 설정 기준에 해당하는 29마리이었다. 약제의 처방 기록을 바탕으로 해서 레닌·안지오텐신계 저해약군으로서 14마리, BPS군으로서 15마리의 2군으로 나누고, 배경 요인의 분석과 생존 기간, 체중 추이를 역으로 비교 검토하고 있다. BPS군의 고양이는, BPS를 일회당 55㎍, 1일 2회, 관찰 기간 중 5개월간 이상 계속해서 투여되어 있었다. 카르테 기록으로부터, 평가는 레닌·안지오텐신계 저해약군과 BPS군의 사망일과 체중을 기록하고, 아웃컴을 사망과 10% 체중 감소로 하고, 카플란 마이어 해석에 의해 군 간 비교하고 있다. BPS가 투여되어서 평가의 대상이 된 15마리의 고양이는, 관찰 개시 시점에서 혈청 크레아티닌치는 평균치 3.1mg/dL, 평균치-표준편차 2.4mg/dL, 평균치+표준편차 3.8mg/dL의 만성 신장병을 이환하고 있었다. BPS의 투여 기간은 최대로 2년 6개월 간이었다. 양 군의 배경 요인은 근사하고 있고, 레닌·안지오텐신계 저해약군과 비교해서 BPS군은 비특허문헌 26과는 상이하고, 생존율을 개선하는 효과는 없지만, 10% 체중 감소의 리스크를 저감하는 효과가 있는 것이 나타내어져 있다.
비특허문헌 26, 27 및 28에서는, 이하의 이유에 의해, BPS의 투여에 의한 만성 신장병의 고양이의 전 생존율 또는 실측 생존율의 개선이나 IRIS 스테이지 4로의 진행의 억제 효과는 전혀 시사되어 있지 않다. 즉, 이들의 문헌에서는, 생존 기간이 해석되어 있지만, 연구의 대상으로부터, 합병증을 갖는 증례 등이 제외되어 있고, 전 생존율이 산출되어 있지 않다. 또한, 레닌·안지오텐신계 저해약은 IRIS나 국제 고양이 의학회의 고양이의 만성 신장병의 치료 관리에 관한 가이드라인에 있어서, 단백뇨나 고혈압을 나타내지 않는 만성 신장병의 고양이에 대한 사용은 추장되어 있지 않다(비특허문헌 1 및 5). 일본에 있어서도, 레닌·안지오텐신계 저해약은 고양이의 만성 신장병에 있어서, 탈수나 심부전 등의 순환 혈액량이 저하한 상태에서는, 오히려 신장 기능을 저하시킬 가능성이 있고, 단백뇨와 고혈압증이 있을 때에만 사용해야 한다라고 보고되어 있다(비특허문헌 29). 그러나, 비특허문헌 26, 27 및 28에는, 레닌·안지오텐신계 저해약군의 고양이 중 단백뇨나 고혈압을 나타내지 않는 85% 이상의 고양이에 대하여, 레닌·안지오텐신계 저해약이 추장외에 투여되어 있었던 것이 나타내어져 있다. 이들의 연구에서는, BPS의 유효성을, 레닌·안지오텐신계 저해약의 추장외 사용의 영향을 가미해서 평가해야 한다고 생각되고 있다. 사실, 비특허문헌 26, 27 및 28이 발표된 후에, 신장병학의 전문가로부터 레닌·안지오텐신계 저해약의 사용 목적인 단백뇨의 억제 효과를 지표로 하지 않고, 혈청 크레아티닌치의 변동을 주체로 한 신장 기능을 지표로 한 경우, 레닌·안지오텐신계 조해제는 오히려 신장 기능의 저하를 초래하는 점으로부터, 레닌·안지오텐신계 저해약과 BPS의 비교에서는, 상대적으로 BPS의 유효성이 높게 보인다고 지적되어 있다(비특허문헌 30). 이와 같이, 비특허문헌 26, 27 및 28에서 보고된 지견으로부터, BPS의 투여에 의한 고양이의 만성 신장병에 대한 유효성을 예측해서는 안된다고 생각되고 있다. 또한, 비특허문헌 26, 27 및 28에서는, IRIS 스테이지의 평가가 행해지고 있지 않고, 스테이지 유지율이 산출되어 있지 않기 때문에, IRIS 스테이지의 진행 억제에 대해서는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
이상과 같이, 종래의 지견에서는, BPS의 투여에 의해, 만성 신장병의 고양이의 IRIS 스테이지의 진행을 억제할 수 있거나 또는 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선할 수 있을지에 대해서는, 어떠한 기재도, 시사도 되어 있지 않다.
또한, 고양이의 만성 신장병에 있어서, 단백뇨나 혈청 크레아티닌의 상승, 체중 감소로 한 예후 불량 인자에 대하여 개선이나 악화의 억제 효과가 보고되어 있는 치료약이어도, IRIS 스테이지의 진행에 무효이었던 것이 보고되어 있고, 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하는 것도 전혀 나타내어져 있지 않다(비특허문헌 11, 12 및 18). 이 때문에, BPS의 투여에 의해 고양이의 만성 신장병의 신장 기능 저하의 억제 및 임상 증상의 개선 효과가 보고되어 있어도, IRIS 스테이지의 진행을 억제할 수 있거나 또는 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선할 수 있을지는 전혀 예기할 수 없다고 생각되어 왔다.
또한, 고양이의 만성 신장병에 있어서, IRIS 스테이지는 악화함에 따라서 병상의 진행이 빨라져서 생존율이 악화하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1, 10 및 17). 비특허문헌 17에는, IRIS 스테이지 2의 만성 신장병의 고양이의 중앙 생존 기간은 1151일간, IRIS 스테이지 3에서는 778일 간, IRIS 스테이지 4에서는 103일 간인 것이 보고되어 있다.
또한, IRIS 스테이지가 악화함에 따라서, 고양이의 신장 조직에서는 요세관 위축이나 요세관 간질염증·섬유화라고 한 병리 변화가 중증화하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 31 및 32). 만성 신장병의 고양이의 신장에서는, 요세관 주위 모세혈관의 상실에 의해 유발되는 만성 저산소증은 섬유화 촉진 인자의 업레귤레이션을 통해서 요세관 간질성 섬유증을 자극하고, 염증을 악화시킨다. 또한, 간질성 섬유증이 요세관을 요세관 주위 모세혈관으로부터 분리시키는 것이고, 결과로서 발생하는 요세관 저산소증이 섬유증을 증가시킨다고 한, 부의 피드백을 만들어 낸다고 예상되고 있다(비특허문헌 33). 또한, 비특허문헌 34에는, BPS에는 신장 조직의 미소혈관망의 장해를 개선하는 약리 작용이 있는 것이 보고되어 있는 것을 근거로 하면, 종래, BPS의 고양이의 만성 신장병에 대한 효과는 신장 조직 중의 요세관 위축이나 요세관 간질염증·섬유화라고 한 병리 변화가 경도한 단계에 있는, 보다 빠른 IRIS 스테이지의 고양이의 만성 신장병에 대하여 효과가 높은 것이 상정되어 있었다.
비특허문헌 20에는 경도와 중등도, 중도(重度)의 만성 신장병의 12마리의 고양이에 대하여 BPS를 일회당 150㎍, 1일 2회, 6개월간 투여한 사용 성적이 보고되어 있다. 대상의 고양이는, BPS 투여 개시 시의 혈청 크레아티닌치가 1.6mg/dL 이상 2.4mg/dL 이하(경도)의 것이 4마리, 2.4mg/dL 이상 4.0mg/dL 이하(중등도)의 것이 4마리, 4.0mg/dL초과(중도)의 것이 4마리이었다. 결과로서, BPS 투여 개시 시의 혈청 크레아티닌치가 1.6mg/dL 이상 2.4mg/dL 이하(경도)의 것은 4마리 모두에 신장 기능의 개선이 확인되고, 2.4mg/dL 이상 4.0mg/dL 이하(중등도)의 것은 4마리 중 2마리는 신장 기능의 개선이, 나머지의 2마리는 신장 기능의 현상 유지가 확인되고, 4.0mg/dL 초과(중도)의 것은, 4마리 중 1마리는 신장 기능의 개선이, 나머지의 3마리는 신장 기능의 일시적인 개선 후에 악화가 확인된 것으로 보고되어 있다. 본 문헌에서는, 경도한 고양이의 만성 신장병일수록 BPS에 의한 신장 기능의 개선 효과가 높은 것이 시사되어 있다. 이와 같이, 임상 의학의 관점으로부터도, BPS가 보다 초기의 IRIS 스테이지의 고양이의 만성 신장병에 대하여 효과가 높다고 생각되고 있었다. 또한, 인간의 만성 신장병에 있어서도, 경증예에서밖에 BPS의 효과가 충분하게는 확인되어 있지 않은 것이 보고되어 있다. 일례를 들면, 만성 신부전 환자에게 라프로스와 같은 BPS 속방정을 투여한 경우에는, 혈청 크레아티닌치가 2.2mg/dl 이상이 되면, BPS의 효과가 확인되어 있지 않은 것이 보고되어 있다(비특허문헌 35).
이상으로부터, 종래의 지견으로부터는, BPS의 투여에 의해, 만성 신장병의 고양이의 IRIS 스테이지 4로의 진행 또는 신사를 억제하거나 또는 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하는 것은 전혀 예측할 수 없었다.
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본 발명은 특정한 만성 신장병 고양이에 대하여, 식(I)으로 나타내어지는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 제제를 투여함으로써, 만성 신장병의 고양이의 IRIS 스테이지 4로의 진행 또는 신사를 억제하거나, 또는 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하기 위한, 만성 신장병의 고양이의 치료 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
즉, 본 발명은 이하한 바와 같다.
(1) 하기 일반식(I):
[식 중, R은 수소 또는 약리학적으로 허용되는 양이온을 나타낸다.]
으로 나타내어지는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 제제를, 국제 수의 신장병 연구 그룹의 중증도 분류(IRIS 스테이지 분류)의, 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이에게, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물을 1일당 90∼130㎍이 되도록 투여하여 만성 신장병의 고양이의 IRIS 스테이지 4로의 진행을 억제하거나 또는 신사를 억제하는, 만성 신장병의 고양이의 치료 방법.
(2) 하기 일반식(I):
[식 중 R은, 수소 또는 약리학적으로 허용되는 양이온을 나타낸다.]
으로 나타내어지는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 제제를, 국제 수의 신장병 연구 그룹의 중증도 분류(IRIS 스테이지 분류)의, 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이에게, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물을 1일당 90∼130㎍이 되도록 투여하여 만성 신장병의 고양이의 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하는, 만성 신장병의 고양이의 치료 방법.
(3) 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 베라프로스트나트륨인, 상기 (1) 또는 (2)기재의 치료 방법.
(4) 상기 IRIS 스테이지 분류의 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이가 체중 4.2kg 미만의 체중 감소를 나타내는 고양이인, 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(5) 상기 IRIS 스테이지 분류의 스테이지 3의 만성 신장병의 고양이는, 혈청 크레아티닌치 2.9mg/dL 이상 5.0mg/dL 이하 또한 혈청 SDMA치가 9.0㎍/dL 이상인, 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(6) 상기 IRIS 스테이지 분류의 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이는, 혈청 크레아티닌치가 5.0mg/dL 초과 또한 혈청 SDMA치가 9.0㎍/dL 이상인, 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(7) 상기 IRIS 스테이지 분류의 스테이지 3의 만성 신장병의 고양이에게 상기 제제를 투여하는, 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(8) 상기 IRIS 스테이지 분류의 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이가 IRIS 스테이지의 분류 기준 중 혈청 크레아티닌치에 의한 기준을 충족시키는 고양이인, 상기 (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(9) 상기 만성 신장병의 고양이에의 투여량이, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물을 14.1∼52.4㎍/kg체중/일이 되도록 투여하는, 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(10) 상기 만성 신장병의 고양이에의 투여가 1일 2회의 투여에 의해 행해지는, 상기 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(11) 상기 만성 신장병의 고양이에의 투여가 식사 중 투여 또는 식후 투여에 의해 행해지는, 상기 (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(12) 상기 만성 신장병의 고양이에의 투여가 고양이의 만성 신장병에 대한 표준 요법에 추가한 투여에 의해 행해지는, 상기 (1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(13) 상기 표준 요법이 국제 고양이 의학회 또는 국제 수의 신장병 연구 그룹의 가이드라인에 정해진 치료법인, 상기 (12) 기재된 치료 방법.
(14) 상기 만성 신장병의 고양이가 만성 심부전, 당뇨병, 췌장염, 악성 종양, 갑상선 기능 항진증, 고혈압증, 단백뇨증, 저칼륨혈증, 고인혈증 또는 빈혈증을 병발하고 있는, 상기 (1)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
(15) 상기 (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법을 위한 제제.
(16) 상기 (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법에 사용하기 위한 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물.
본 발명의 치료 방법에 의해, 국제 수의 신장병 연구 그룹의 중증도 분류(IRIS 스테이지 분류)의, 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이의, IRIS 스테이지 4로의 진행을 억제하거나 또는 신사를 억제할 수 있다.
또한, 본 발명의 치료 방법에 의해, IRIS 스테이지 분류의 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이의 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선할 수 있다.
IRIS 스테이지 분류의 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이가 체중 4.2kg 미만의 체중 감소를 나타내는 고양이의 경우, 보다 유효하게 스테이지 이행을 억제하거나 또는 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선할 수 있다.
IRIS 스테이지 분류의 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이가 혈청 크레아티닌치 2.9mg/dL 이상 5.0mg/dL 이하 또한 혈청 SDMA치가 9.0㎍/dL 이상인 경우, 보다 유효하게 스테이지 이행을 억제하거나 또는 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기의 치료 방법을 위한 제제를 제공한다.
도 1은 대상의 고양이의 데이터 세트의 추출 방법을 나타내는 시험 플로우 도면이다.
도 2는 대상의 고양이의 합병증 및 병존증의 내역을 나타내는 도면이다.
도 3은 IRIS 스테이지 3의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 스테이지 유지율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 4는 IRIS 스테이지 2의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 스테이지 유지율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 5는 IRIS 스테이지 3 또는 4의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 신장 생존율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 6은 IRIS 스테이지 2의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 신장 생존율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 7은 IRIS 스테이지 3의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 전 생존율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 8은 IRIS 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 전 생존율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 9는 IRIS 스테이지 2의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 전 생존율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 10은 IRIS 스테이지 3 또한 체중이 4.2kg 미만의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 전 생존율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 2는 대상의 고양이의 합병증 및 병존증의 내역을 나타내는 도면이다.
도 3은 IRIS 스테이지 3의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 스테이지 유지율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 4는 IRIS 스테이지 2의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 스테이지 유지율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 5는 IRIS 스테이지 3 또는 4의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 신장 생존율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 6은 IRIS 스테이지 2의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 신장 생존율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 7은 IRIS 스테이지 3의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 전 생존율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 8은 IRIS 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 전 생존율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 9는 IRIS 스테이지 2의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 전 생존율의 추이를 나타내는 도면이다.
도 10은 IRIS 스테이지 3 또한 체중이 4.2kg 미만의 만성 신장병의 고양이에 있어서의 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 전 생존율의 추이를 나타내는 도면이다.
본 발명에 사용할 수 있는 제제는, 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물을 함유한다.
[식 중, R은 수소 또는 약리학적으로 허용되는 양이온을 나타낸다]
약리학적으로 허용할 수 있는 양이온으로서는 나트륨, 칼륨 및 칼슘 등의 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속, 모노, 디, 트리메틸아민, 메틸피페리딘, 모노, 디, 트리에탄올아민 및 리진으로 대표되는 아민류 및 염기성 아미노산 등이 열거되고, 이 중에서도 특히, 나트륨과 칼륨이 바람직하게 사용된다.
또한, 식(I)으로 나타내어지는 화합물 중에서, 베라프로스트 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 바람직하게 사용된다. 그 중에서도 베라프로스트에 더해, 베라프로스트의 나트륨염인 BPS 또는 베라프로스트의 칼륨염은 특히 바람직하게 사용된다. 단, 이들은 어디까지나 구체예를 나타낸 것에 지나지 않고, 이들에 한정되는 것이 아니다.
본 발명에 사용되는 식(I)으로 나타내어지는 화합물은 공지이며, 예를 들면 일본특허공고 평1-53672호 공보, 일본특허공고 평7-5582공보, 일본특허공개 평3-7275호 공보, 일본특허공고 평6-62599호 공보 등에 기재된 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 식(I)으로 나타내어지는 화합물은 단독이어도 2종 이상을 조합시켜서 사용하는 것도 가능하다.
(용량·용법)
본 발명의 치료 방법에 있어서의 식(I)의 화합물 또는 베라프로스트나트륨의 투여량은 1일당 90∼130㎍, 바람직하게는 110㎍이다. 식(I)의 화합물이 베라프로스트칼륨의 경우도 바람직하게 사용할 수 있다. 이 경우의 투여량은 1일당 93∼135㎍, 바람직하게는 114㎍이다.
만성 신장병의 고양이에서는, 개체에 의해 체중이 변화되기 때문에, 체중당의 투여량으로 하는 것도 바람직하게 실시할 수 있다. 이 경우의 투여량은 식(I)으로 나타내어지는 화합물이 베라프로스트나트륨의 경우에는, 12.6∼57.7㎍/kg체중/일, 바람직하게는 14.1∼52.4㎍/kg체중/일이 되도록 투여하는 것도 가능하다. 식(I)으로 나타내어지는 화합물이 베라프로스트칼륨의 경우, 13.1∼59.9㎍/kg체중/일, 바람직하게는 14.6∼54.5㎍/kg체중/일이다.
고양이에의 1일당의 투여 횟수는 특별히 제한되지 않지만, 보통 1일당 1∼4회, 바람직하게 1일 2회의 투여로 실시된다. 단, 부작용에 특별히 문제가 없으면 1일 1회의 투여이어도 상관없다. 또한, 식사에 맞춰서 투여를 상정하고, 또한 다수의 횟수를 설정해도 된다.
1일 중에서 언제 투여할지는 특별히 제한되지 않지만, 조석의 식후 또는 식사와 동시로의 투여가 바람직하다. 또한, 의사 또는 수의사의 지도 하에 만성 신장병용의 고양이 처방식에 본 발명의 제제를 미리 첨가해서 투여할 수도 있지만, 이 경우는, 1일의 식사의 횟수와 동일하게 되도록 분할해서 투여하는 것도 가능하다.
BPS는 4개의 입체 이성체로 이루어지고, 그 약효는 주로 BPS-314d(Sodium(+)-(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl]-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butyrate)가 담당하고 있다(비특허문헌 11). 이 때문에, BPS의 활성 성분인, BPS-314d만을 포함하는 제제도 바람직하게 사용된다. BPS를 투여한 경우의, BPS-314d의 혈장 중 농도는 AUC(area under the blood concentration time curve; 혈중 농도의 시간 경과를 나타낸 곡선(약물 혈중 농도-시간 곡선)과, 횡축(시간축)에 의해 둘러싸여진 부분의 면적), Cmax(최고 혈중 농도)와도 거의 1/4인 것이 인간(Shimamura et al. J Clin Pharmacol.(2017) 57, 524-535) 또는 래트(마츠모토 등, 약물 동태(1989), 4(6), 713-725)로 나타내어져 있고, 이 경향은 고양이와도 동일한 형태라 생각된다. 이 때문에, BPS의 활성체(예를 들면, BPS-314d)를 단독으로 포함하는 제제를 투여하는 경우에는, 유효한 1일당의 BPS-314d의 투여량은 BPS의 투여량의 1/4이 되고, 22.5∼32.5㎍, 바람직하게는 27.5㎍이다. 또한, 베라프로스트칼륨의 활성체(Potassium(+)-(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl]-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butyrate) 단독으로의 투여도 특별히 바람직하게 사용되지만, 이 경우의 1일 투여량은 23∼34㎍, 바람직하게는 28∼29㎍이다.
본 발명의 치료 방법에 사용하는 약제의 투여 형태로서는, 각종 제형을 사용할 수 있다. 구체적으로는 경구 투여의 경우, 정제, 츄어블정, 산제, 미립제, 과립제, 액제, 시럽제, 캡슐제, 환제, 스프레이제로 할 수 있다. 또한, 성형품을 필름 코팅하거나, 당의 코팅하거나, 캡슐 충전하거나 할 수도 있다. 바람직하게는 액제, 정제, 산제, 미립제, 과립제, 액제, 시럽제, 캡슐제가 열거된다. 또한, 살균 용액 등의 형상으로 비경구적으로 투여해도 되고, 또한 다른 용질, 예를 들면 액을 등장으로 하는데 충분한 염화나트륨 또는 글루코오스 등을 사용할 수도 있다.
본 발명의 제제로서는 상기 제제 외, 각종 주사제, 점비제, 점이제, 점안제, 경피제, 연고제, 좌제로서 사용할 수 있다. 또한, 각 약제의 특성에 따라서는, 개별로 서방화, 방출지연화 등의 방출 제어시키는 것도 가능하다. 예를 들면, 본 약제는 기존의 방법으로 서방화 기능을 부여하는 것도 가능하고 체내 매입형의 서방성 펌프(예를 들면, 알자 미니펌프) 등 비경구적으로도 폭넓은 투여법을 응용할 수 있다.
(경구 속방정)
본 발명에 사용하는 고양이용의 제제로서는, 라프로스(상표)로서, 일본에 있어서 제조 판매 승인되어 있는 제제에 더해, 「후발 동물용 의약품의 생물학적 동등성 시험 가이드라인」, 「동물용 의약품의 생물학 동등성 시험의 실시에 관한 가이드라인(EMA/CVMP/016/2000)」, 「후발 의약품의 생물학적 동등성 시험 가이드라인」등에 기재된 방법을 따르고, 용출 거동이나 임상에서의 약물 동태 시험 등에 의해, 라프로스(상표)로서 생물학적 동등성이 나타내어진 제제도 특별히 바람직하게 사용된다. 예를 들면, 이하의 방법으로 제작 가능하다.
부형제로서, 유당 및 전분을 교반 조립기에 투입하고, 미리 조제한 BPS와 결합제(하이프로멜로스)의 용액을 더하면서 교반 조립한다. 조립물을 파쇄, 건조, 정립한 건조 과립에 활택제(스테아르산 마그네슘)을 첨가하고, 혼합기로 혼합 후, 로터리형 타정기로 소정(素錠)을 얻는다. 얻어진 소정을 코팅 장치에 투입하고, 미리 조제한 코팅액(폴리에틸렌글리콜, 하이프로멜로스)을 분무하면서 코팅을 행한 후, 카르나우바 왁스를 첨가하고, 필름 코팅정을 제작한다.
본 발명에서 사용하는 제제에는 부형제, 활택제, 결합제 이외에도, 안정화제, 가용화제 등의 첨가제를 첨가해도 된다. 첨가제로서는 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 부형제로서는 유당, 백당(수크로오스), D-만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 결정 셀룰로오스, 옥수수 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란, 폴리에틸렌글리콜(이하, PEG로 약기한다, 별명: 매크로골) 1500, PEG4000, PEG6000, PEG20000, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜(PEP101(상표), 플루로닉(상표)) 등이 열거된다. 또한, 활택제로서는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탤크 등이, 결합제로서는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 스테아르산, 프로필렌글리콜 등이, 안정화제로서는 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 아스코르브산, 몰식자산 프로필, 디부틸메틸페놀, 티오황산 나트륨 등이, 가용화제로서는 폴리에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산 폴리에틸렌글리콜 등이 열거된다. 이들의 첨가제의 배합량은 그 종류, 목적 등에 의해 적당히 선택된다.
또한, 정제로의 코팅제로서, 아크릴산 고분자, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 시판의 각종 프리믹스코팅제 등이 사용되는 것도 가능하다.
또한, 상기의 프로세스 이외의 경구 제제의 조제 방법으로서, 연속 생산과 같은 프로세스를 사용하는 것도 가능하고, 그 제조 프로세스는 특별히 제약을 받지 않는다.
(정제유)
본 발명에 사용할 수 있는, 화합물(I)을 포함하는 제제의 형태는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 정제가 열거된다. 정제 지름은 고양이의 복약에 크게 영향을 주기 때문에 중요하고, 그 직경이 4.5∼10.5mm, 바람직하게는 4.5∼7.5mm, 보다 바람직하게는 5.5∼6.5mm이다. 또한, 식사에 혼합되기 쉽도록 직경이 10∼1000㎛의 입자 또는 미립자를 캡슐에 충전하는 경우라도, 그대로라도 투여 가능하도록 캡슐의 크기는, 내경×충전 후 전장으로 4.5∼6.0×11.0∼17.5mm가 바람직하다.
(경구 서방성 제제)
서방성 제제는, 일본 약학회의 약학 용어 해설에도 기재되어 있는 바와 같이, 「제제로부터의 유효 성분의 방출을 늦게 함으로써, 복용 횟수를 감하고, 혈중의 유효 성분 농도를 일정하게 장시간 유지하는 것에 의해, 부작용을 회피하는 것」이라고 규정할 수 있다.
(서방성 제제)
본 발명에 있어서의 고양이의 치료에 사용하는 BPS 제제로서는, 서방성 제제, 특히 경구 서방성 제제를 사용하는 것도 가능하다.
경구 투여의 서방성 제제로서, 싱글 유닛형과 멀티플 유닛형의 서방성 제제가 열거된다. 싱글 유닛형의 대부분은 소화관 내에서 투여 제형이 유지된 채 서서히 약물을 방출한다. 싱글 유닛형으로서는 왁스 매트릭스형, 그레두멧(gradumet)형, 레페탑(repetab)형, 론탑(rontab)형, 스판탑(spantab)형 등이 있다. 멀티플 유닛형에서는, 투여된 정제나 캡슐제가 신속하게 붕괴되어서 과립을 방출하고, 방출된 과립이 서방성을 나타낸다. 멀티플 유닛형으로서는, 스페이스탑(spacetab)형, 스판술(spansule)형, 과립형 등이 있다. 또한, 방출 제어 기구에서는, 리저버(reservoir)형과 매트릭스형으로 나눠진다. 리저버형은 약물을 함유하는 정제 또는 과립을 고분자 피막으로 코팅한 것이고, 약물의 방출 속도는 이 피막의 성질이나 두께로 결정된다. 레페탑형, 스페이스탑형, 스판술형, 과립형이 리저버형에 속한다. 매트릭스형은 약물을 고분자나 왁스 등의 기제 중에 분산시킨 것이고, 약물 분자의 매트릭스 내의 확산 속도에 의해 방출 속도는 결정된다. 왁스 매트릭스형, 그레두멧형, 론탑형, 스판탑형 등이 매트릭스형에 속한다. 상기의 방출 특성을 갖는 것이면, 그 서방화 방법에 관계없이, 다양한 서방성 제제를 사용할 수 있다.
상기의 중에서, 본 발명에서 사용할 수 있는 서방성 제제는 특별히 한정되지 않지만, 일례를 들면, WO98/41210, WO2004/103350에는, BPS의 방출 제어 성분으로서 하이드로 겔 기제를 배합한 BPS 서방성 제제가 기재되어 있고, 본 법으로 제작된 BPS 서방성 제제를 사용하는 것도 가능하다.
또한, BPS를 함유하는 서방성 제제의 다른 형태로서, 입자 지름 1000㎛ 이하의 복수의 과립을 포함하는 경구 서방성 의약 조성물이 WO2004/103350에 기재되어 있고, 본 제제를 사용하는 것도 가능하다.
(플레이버 정)
만성 신장병의 고양이는 식욕이 저하하는 것이 알려져 있기 때문에, 고양이가 좋아하는 향(플레이버)이나 맛을, 제제에 부가함으로써 식욕을 증진시키는 것이 가능하다.
본 발명에서는, 상기와 같이 여러가지 제형이나 투여법을 채용할 수 있지만, 경구 제제인 라프로스(상표)(Toray Industries, Inc.)와 상이한 제형이나 투여법의 경우, 고양이의 약물의 폭로량을 동등하게 하는 것이 바람직하고, 이 경우는 주로 AUC에 의해 그 동등성을 판단하면 된다. 또한, 만성 신장병에 의해 혈중 동태가 상이한 경우에는, 이 점도 고려해서 동등성을 판단하는 것이 바람직하다.
식(I)으로 나타내어지는 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 제제는, BPS를 포함하는 제제에 대해서는, 라프로스(상표)(Toray Industries, Inc.)(1정 중 BPS 55㎍ 함유)를 1회 1정, 1일 2회(계 2정) 투여하면, BPS로서 1일당 110㎍ 투여하는 것이 된다.
(대상이 되는 고양이 만성 신장병에 대해서)
본 발명의 대상이 되는 고양이의 만성 신장병의 진단 방법 및 스테이지 분류는, 배경 기술에 기술한 IRIS에 의한 진단 방법 및 스테이지 분류를 사용할 수 있다.
즉, 안정한 상태의 환자 동물에 있어서, 병력 및 신체 검사, 임상 검사, 화상 진단 검사, 병리 조직학적 검사의 결과에 근거하여 혈청 크레아티닌치 또는 혈청 SDMA치의 상승과, 지속적인 혈청 SDMA치의>14㎍/dL에의 상승, 지속적인 UPC> 0.4를 수반하는 신장성 단백뇨, 요비중<1.035, 칼륨 또는 중탄산염, 글루코오스, 아미노산의 요 중에의 부적절한 상실, 신장 낭포, 요로 결석, 신장 종양 중 하나 이상을 충족하고, 지속적으로 확인되는 경우이다. 이어서, IRIS 스테이지 분류에 있어서, 혈청 크레아티닌치 또는 혈청 SDMA치 또는 바람직하게는 양방을 적어도 2회 이상의 내원으로 검토함으로써 이하와 같이 스테이징을 행할 수 있다. 혈청 크레아티닌치<1.6mg/dL 또는 혈청 SDMA치<18㎍/dL 또는 바람직하게는 양방을 충족시키는 경우를 스테이지 1, 혈청 크레아티닌치 1.6-2.8mg/dL 또는 혈청 SDMA치 18-25㎍/dL 또는 바람직하게는 양방을 충족시키는 경우를 스테이지 2, 혈청 크레아티닌치 2.9-5.0mg/dL 또는 혈청 SDMA치 26-38㎍/dL 또는 바람직하게는 양방을 충족시키는 경우를 스테이지 3, 혈청 크레아티닌치>5.0mg/dL 또는 혈청 SDMA치>38㎍/dL 또는 바람직하게는 양방을 충족시키는 경우를 스테이지 4로 분류한다.
본 명세서에 있어서, 혈청 크레아티닌치, 혈청 SDMA치 및 체중은 유효 숫자 2자리로서, 사사 오입으로 반올림한 값을 나타낸다.
상기의 IRIS에 의한 진단 방법에서는, 진단 기준을 지속적으로 만족시킬 필요성이 나타내어져 있지만, 실제 임상에 있어서는 1회의 내원에서의 판단을 요구하는 경우도 많은 점으로부터, 본 발명에 있어서는, 진단 기준을 처음 충족시킨 경우라도 만성 신장병이라고 판단할 수 있다. 또한, 상기의 IRIS에 의한 스테이지 분류에서는, 혈청 크레아티닌치 또는 혈청 SDMA치, 바람직하게는 양방을 적어도 2회 이상의 내원으로 검토할 필요성이 나타내어져 있지만, 본 발명에 있어서는 실제로 임상에서의 운용을 고려하고, 1회의 내원으로 상기의 기준을 충족시키는 경우도 2회의 내원으로 판정한 경우와 마찬가지로 취급하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명에 있어서는, 혈청 크레아티닌치만으로 대상이 되는 고양이의 만성 신장병의 스테이지를 판단하는 것도 가능하고, 상기의 IRIS 스테이지와는 엄밀하게 일치하지 않아도 된다. 이 경우에 있어서도, IRIS 분류와 혈청 크레아티닌치의 범위는 동일하고, 혈청 크레아티닌치 1.6-2.8mg/dL을 충족시키는 경우 스테이지 2, 혈청 크레아티닌치 2.9-5.0mg/dL을 충족시키는 경우를 스테이지 3, 혈청 크레아티닌치 >5.0mg/dL 경우를 스테이지 4라고 판단한다.
이 혈청 크레아티닌치만으로의 스테이지 분류에 따른 만성 신장병 고양이에 있어서도, 본 발명의 방법에 의해, 스테이지 3부터 스테이지 4로의 진행이나, 스테이지 3 또는 스테이지 4로부터 신사로의 진행을 억제할 수 있다. 또는, 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병 고양이의 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명에 있어서는, IRIS 스테이지 분류의 스테이지 3의 만성 신장병의 고양이가, 혈청 크레아티닌치 2.9mg/dL 이상 5.0mg/dL 이하 또한 혈청 SDMA치가 9.0㎍/dL 이상을 충족시키는 경우, 스테이지 4로의 진행의 억제 또는 전 생존율 또는 실측 생존율의 개선에, 보다 바람직하게 사용된다.
또한, IRIS 스테이지 분류의 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이가, 혈청 크레아티닌치가 5.0mg/dL 초과이면서 혈청 SDMA치가 9.0㎍/dL 이상인 경우, 신사의 억제 또는 전 생존율 또는 실측 생존율의 개선을 위해, 본 발명의 방법은 보다 바람직하게 사용된다.
본 발명의 치료 방법은 스테이지 3 및 스테이지 4에 있어서 유효하지만, 스테이지 2의 만성 신장병의 고양이에게 있어서는, 스테이지 4로의 진행의 억제나, 전 생존율 또는 실측 생존율의 개선은 확인되지 않는다.
배경 기술에 나타낸 바와 같이, 종래의 고양이의 만성 신장병에 있어서의 BPS 투여의 지견으로부터는 만성 신장 장애의 경증예보다 중증예에서 보다 효과가 높은 것은 예견할 수 없고, 본 발명의 중요한 특징인 것으로 생각된다.
또한, 인간 만성 신장병 환자에 있어서도, BPS 서방성 제제가 원발성 사구체 질환이나 신장 경화증 환자의 투석 이행이나, 투석 이행 또는 이식으로 이루어지는 신사를 지연시키지만, 투여 개시 시의 혈청 크레아티닌치가 2.0mg 이상, 3.0mg/dL 미만의, 실시된 중에서 가장 경증예로 한정되고, 3.0mg/dl 이상의 증례에서는 효과가 전혀 확인되지 않는다.
이로부터도, 본 발명의 고양이에 있어서는, 보다 중증예에 있어서, IRIS 스테이지의 진행이나 신사의 억제, 및 생존율의 개선에 있어서, 특히 현저한 효과를 확인하는 것은 예견할 수 없었다.
(영양 장애)
본 발명의 치료 방법은 영양 장애를 지닌 만성 신장병 고양이에게 특히 유효하게 사용된다. 만성 신장병의 고양이에 있어서의 영양 장애로서, 체중 감소, 체격, 근육량, 영양 섭취량 및 혈청 단백질량의 저하 등이 열거된다.
이 중 체중 감소는, 영양 장애를 지닌 만성 신장병의 고양이의 지표로서, 특히 유효하다. 즉, 체중이 4.2kg 미만의 만성 신장병 고양이의 생명 예후는, 그 이상의 고양이보다 나쁘기 때문에(비특허문헌 16), 영양 장애의 판단 기준으로서 체중이 4.2kg 미만인 것이 중요하다. 본 발명에 있어서, IRIS 스테이지가 3 또는 4의 증례 중 체중이 4.2kg 미만의 증례에서는, 더욱 현저한 스테이지의 진행, 신사의 억제, 또는 생존율의 개선이 확인된다. 또한, 영양 장애가 진행하고, 체중이 3.5kg 미만의 증례에 있어서는, 본 발명의 효과가 더욱 현저하게 나타내어진다.
또한, 체중이 6개월 사이에 5% 이상 저하하는 경우도, 체중 감소 또는 영양 장애를 지니는 것의 판단 기준으로서 유용하고, 특히 체중이 원래 4.2kg 미만 또는 3.5kg 미만에서, 만성 신장병에 의한 체중 감소인지의 여부의 판단이 어려울 때, 특히 유용하다.
영양 장애를 나타내는 다른 지표로서, 체격 또는 근육량의 저하의 지표가 되는 9단계의 보디 컨디션 스코어(BCS)의 스코어 3 이하로의 저하, 또는 4단계의 머슬 컨디션 스코어(MCS)의 경도한 근육 소모 이하에의 저하를 사용하는 것도 가능하다. 또한, 영양 장애의 지표로서, 혈청 단백질량이나 혈청 알부민량의 기준치 미만으로의 저하, 림프구수의 기준치 미만으로의 저하를 사용하는 것도 가능하고, 이들의 지표를 조합시켜서 판단하는 것도, 물론 가능하다.
(원질환에 대해서)
고양이 만성 신장병의 원인은 현재에 이르러도 여전히 충분히 해명되고 있지 않지만, 가령이 그 요인의 하나인 것이 알려져 있다. 그 밖에도, 예를 들면 다음과 같은 질환이 원인이 되는 것이 알려져 있지만, 원인이 특정될 수 없는 경우도 많다.
즉, 만성 신장병의 원인 또는 원인 질환으로서, 예를 들면 만성 요세관 간 질성 신장염, 만성 사구체 신장염, 약년성 신장 이형성증, 다발성 낭포 신장 질환, 신장 결석증, 요관 결석증, 요로 폐쇄 질환, 급성 신장 장해, 당뇨병성 신장증, 고칼슘혈증성 신장증, 신장 림프종, 아밀로이드 신장증, 만성 신우 신장염, 만성 바이러스 감염증, 전신성 염증성 질환, 중독성 상해, 만성 영양 실조가 열거된다. 또한, 만성 사구체 신장염의 병형에는, 막성 신장증, 메산지움 증식성 사구체 신장염, 막성 증식성 사구체 신장염 등이 열거된다.
IRIS의 고양이의 만성 신장병의 진단이, 혈청 크레아티닌치, 혈청 SDMA치, 요비중 등으로 진단되는 것으로부터도 명확한 바와 같이, 만성 신장병은 이러한 원질환에 상관없는 공통의 병태로서 정의되고 있고, 본 발명에 있어서도, 원인 질환이 상기의 어느 하나이어도 본 발명의 방법은 유효하다.
(신사의 판정)
고양이의 만성 신장병의 IRIS 스테이지 분류에서는, 신장 기능이 거의 폐절되고, 투석이나 신장 이식이라고 한, 신장 대체 요법 없음에서는, 수일로 죽음에 이르는 바와 같은 병태 스테이지가 정의되어 있지 않다. 그러나, IRIS의 급성 신장 장애에 관한 가이드라인에는, 「혈청 크레아티닌치가 10.0mg/dL 초과가 된 시점에서, 적절한 보존적 치료를 행해도 신장 대체 요법을 받지 않는 한, 5∼10일 이내에 사망할 가능성이 있다」라는 견해가 나타내어져 있고, 본 견해에 따라 혈청 크레아티닌치>10.0mg/dL이 된 경우를 신사라고 규정하는 것이 가능하다. 본 발명에 있어서는, 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병 고양이의 신사를 억제하는 것이 가능하다.
(전 생존율 또는 실측 생존율에 대해서)
전 생존율은 실측 생존율과 동의이고, 신장 기능의 저하에 따라 상승하는 합병증 및 병존증에 의한 사망도 포함한 사인의 여하를 불문한 생존율을 의미하고, 본 발명에서는, 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하는 것이 가능하다.
고양이의 만성 신장병, 특히 스테이지 2 이후의 증례에서는, 신장의 저분자여과 기능 저하가 불가역적으로 진행한다. 혈청 크레아티닌이나 혈청 SDMA는, 신장의 저분자 여과 기능의 저하와 아울러 혈액 중에 축적되어 점차 상승하므로, 이들의 값은 신장의 저분자 여과 기능 저하의 지표라고 할 수 있다.
한편, 신장의 저분자 여과 기능을 비롯한 각종 기능의 저하와 아울러, 심혈관 기능이 장해되기 때문에(비특허문헌 4), 만성 신장병의 고양이 중에는, 만성 신장병의 악화가 아니고 심부전이 사인이 되는 경우가 다수 포함되어 있다. 또한, 국제 고양이 의학회는, 고양이의 만성 신장병의 치료 관리에 관한 가이드라인에 있어서, 고양이의 만성 신장병의 악화에 관계되는 합병증으로서, 고혈압증, 단백뇨, 저칼륨혈증, 고인혈증, 요로 감염증, 빈혈증, 만성 신장병 관련성 미네랄 골이상을 열거하고(비특허문헌 1), 이들도 또한, 고양이의 만성 신장병의 사인이 되는 것이 알려져 있다.
실제 임상에 있어서는, 만성 신장병의 악화에 의한 신장 기능 저하와 상기 합병증의 병발이 다수 확인되고, 사망 증례에 있어서, 이 중에서 무엇이 사망의 원인이 되었는지를 특정할 수 없는 경우도 많다. 이 때문에, 고양이의 만성 신장병의 치료법을 평가하는 데, 만성 신장병의 악화로 사망한 것 이외에, 상기의 합병증 등의 다른 요인에 의한 모든 사망을 포함한 전 생존율 또는 실측 생존율이 가장 중시되어야 할 지표라고 할 수 있다. 본 발명의 치료 방법에 의해, IRIS 스테이지 3 및 4의 고양이의 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하는 것이 가능하다.
(대상이 되는 만성 신장병 고양이의 합병증 및 병존증)
상술한 바와 같이, 고양이의 만성 신장병에 있어서는, 고혈압증, 단백뇨, 저칼륨혈증, 고인혈증, 요로 감염증, 빈혈증, 만성 신장병 관련성 미네랄 골이상 등의 합병증을 병발하는 경우가 많지만, 본 발명에 있어서는 이러한 만성 신장병에 관계되는 바와 같은 합병증을 병발하고 있는 고양이도 대상으로 할 수 있다. 합병증은 혈압 검사로 수축기 혈압이 160mmHg 이상을 충족하는 경우에 고혈압증, 요시험지 검사로 요단백이 100mg/dL 이상을 충족시키는 경우에 단백뇨증, 혈액 화학 검사로 칼륨치가 3.5mEq/L 미만을 충족시키는 경우에 저칼륨혈증, 혈액 화학 검사로 인치가 6.0mg/dL 이상을 충족시키는 경우에 고인혈증, 혈구 검사로 헤마토크릿치가 30% 미만을 충족시키는 경우에 빈혈증인 것으로 진단된다.
또한, 신장 질환 이외에 고양이에서 많이 보이는 질환의, 갑상선 기능 항진증, 췌장염, 악성 종양, 만성 심부전을 병발해도 치료 가능하고, 만성 신장병에 당뇨병의 병발이 있다, 당뇨병성 신장증을 지닌 개체에도 유효하게 사용하는 것이 가능하다.
(조합할 수 있는 기존 치료)
본 발명의 치료 방법은 기존의 고양이의 만성 신장병 치료법이나 표준 요법과 조합시키는 것도 가능하다. 이 중, 만성 신장병의 표준 요법으로서 일반적으로 사용되는 국제 고양이 의학회 및 국제 수의 신장병 연구 그룹의 가이드 라인에 정해진 치료법과의 조합은 특히 유효하다.
국제 고양이 의학회 가이드라인에 있어서, 고양이의 만성 신장병의 치료약으로서, 인 흡착약과 활성형 비타민 D3약, 칼슘 길항약, β 차단약, 적혈구 조혈자극 인자제제, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 안지오텐신 수용체 길항약, 뉴로키닌 1 수용체 길항약, 노르아드레날린·세로토닌 작동성 항우울약, 세로토닌 4수용체 작동약, 세로토닌 3수용체 길항약, 히스타민 2수용체 길항약, 및 프로톤 펌프 저해 약이 기재되어 있고, 이들의 약제를 사용할 수 있다.
이 중, 안지오텐신 변환 효소 저해약의 베나제프릴 염산염과 안지오텐신 수용체 길항약의 텔미사르탄이, 고양이 만성 신장병에 있어서의 단백뇨의 치료약으로서 널리 사용되고 있다. 또한, 에날라프릴, 리시노프릴, 로사탄, 스피로놀락톤, 오메가 3 지방산, 암로디핀도 마찬가지로, 고양이의 단백뇨의 치료약으로서 보고되어 있다(비특허문헌 36).
그러나, 이들의 약제는 모두 만성 신장병의 고양이의 병태를 정상화하거나, 생존율을 개선하거나 하는 것이 아니고, 어디까지나 만성 신장병 고양이에게 특징적으로 나타나는 증상이나, 검사치의 이상의 개선을 목적으로 하여 사용된다. 예를 들면, 만성 신장병 고양이에게 많이 확인되는 빈혈증의 치료를 위해 적혈구 조혈 자극 인자 제제가 사용되거나, 신장 질환에 합병하는 고혈압의 치료로서, 안지오텐신변환 효소 저해약, 안지오텐신 수용체 길항약, 칼슘 길항약 또는 β 차단약이 사용되거나 한다. 이와 같이, 본 가이드라인에 있어서는, 만성 신장병 고양이의 병태에 따라서, 적절한 치료법이나 사용되는 약제가 정해지고 있고, 증상이 없는 증례에의 약제의 사용 등은, 오히려 신장병의 더욱 악화로 이어지는 경우가 있는 것이 지적되고 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 안지오텐신 변환 효소 저해약으로서는, 상기 베나제프릴염산염 이외에도 예를 들면 캅토프릴, 에날라프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 알라세프릴, 모엑시프릴, 포시노프릴 및 퀴나프릴 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염이 열거된다.
또한, 안지오텐신 수용체 길항약으로서는, 상기 텔미사르탄 이외에도 예를 들면 로사탄, 에프로사탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 올메사르탄, 졸라사르탄, 밀파사르탄, 포라사르탄 및 경우에 따라서는 이들의 대사 활성 물질(칸데사르탄 등) 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염이 열거된다.
또한, 안지오텐신 변환 효소 저해약과 안지오텐신 수용체 길항약의 양 약의 병용이나, 안지오텐신 변환 효소 저해약 또는 안지오텐신 수용체 길항약 이외에 알도스테론 길항약, 칼슘 길항약, β 차단약, 각종 이뇨제와의 합제이어도 상관없다.
또한, 국제 고양이 의학회 및 국제 수의 신장병 연구 그룹의 가이드라인에 정해진 치료법 이외에도, 고양이 신장병 치료에 범용되는 이하의 약제와의 병용도 가능하다.
예를 들면, 일본에 있어서는, 고양이의 요독증 치료를 목적으로서, 소화관 중에서 요독증의 원인이 되는 물질을 제거하는 탄소계 흡착약이 동물약으로서 승인되어, 널리 임상 응용되고 있다. 본 발명의 치료 방법은 탄소계 흡착약에 의한 치료를 받고 있는 증례에도 유효하다. 구체적으로는, 구형 흡착 탄소 입자의 고양이용의 코발진(상표)이나, 인간용의 크레메진(상표) 외, 동물용의 건강 보조 식품이나 요법식으로서 판매되고 있는 활성탄이 열거된다.
또한, 고양이의 만성 신장병에 있어서, 체중 감소가 생존율의 악화와 관련되기 때문에, 체중 감소의 치료약으로서, 그렐린 유사 작용약의 카프로모렐린이 널리 사용되고 있지만, 그 외에도 아나모렐린, 이파모렐린, 타비모렐린 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염이 열거된다.
또한, 만성 신장병의 요법식이나, 피하 수액 요법을 병용하는 것도 물론 가능하다.
(각 파라미터의 측정 방법)
(혈청 크레아티닌치의 측정법)
본 발명의 혈청 크레아티닌치의 측정법은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 효소법 또는 Jaffe법에 의해 실시된다. 구체적으로는, 동물용의 혈액 분석 장치로서 판매되고 있는 후지 드라이켐 NX 700V(FUJIFILM VET Systems Co., Ltd.), 카탈리스트 One(IDEXX Laboratories Inc), 스폿켐 D 컨셉트(아크 레이), 벳스캔 VS2(ABAXIS, Inc.), 엘러먼트 DC5X(Heska Corporation) 등 외, IDEXX Laboratories Inc, FUJIFILM VET Systems Co., Ltd., Antec Diagnostics K.K., ABAXIS, Inc., Heska Corporation, Abbott Laboratories 등의 임상 검사 센터에 의해 측정된다.
또한, 인간의 혈청 크레아티닌치의 측정법을 사용하는 것도 가능하다. 이 경우, 측정에는 효소법을 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 임상 검사약으로서 판매되고 있는, 시구나스오토 CRE(시노테스트) 외, L 타입 와코 CRE·M(FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 퓨어 오토 S CRE-N(Sekisui Medical Co., Ltd.), 세로텍 CRE-N(serotec Co, Ltd.), 아쿠아오토 카이노스 CRE-III plus(KAINOS Laboratories), 시칼릭시드-N CRE(Kanto Chemical Co., Inc.) 등이 사용되지만, 효소법을 사용하는 것이면, 특별히 제한되지 않는다.
(혈청 SDMA의 측정법)
본 발명에 있어서의 SDMA의 측정법은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 효소법 또는 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LC-MS) 또는 고속 액체 크로마토그래프법(HPLC)에 의해 실시된다. 구체적으로는, 동물용의 혈액 분석 장치로서 판매되고 있는 카탈리스트 One(IDEXX Laboratories Inc) 등 외, IDEXX Laboratories Inc, FUJIFILM VET Systems Co., Ltd., Antec Diagnostics K.K., ABAXIS, Inc., Heska Corporation, Abbott Laboratories 등의 임상 검사 센터에 의해 측정된다.
(요비중 측정법)
본 발명의 요비중의 측정법은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 굴절률법에 의해 실시된다. 구체적으로는, 동물용의 요비중 굴절계로서 판매되고 있는 포켓 고양이 요비중 굴절계 PAL-CAT(ATAGO CO., LtD.), 포켓 개고양이 요비중 굴절계 PAL-DOG&CAT(ATAGO CO., LtD.), MASTER-개고양이 요비중 굴절계(ATAGO CO., LtD.), 벳 스캔 UA(ABAXIS, Inc.) 등 외, IDEXX Laboratories Inc, FUJIFILM VET Systems Co., Ltd., Antec Diagnostics K.K., ABAXIS, Inc., Heska Corporation, Abbott Laboratories 등의 임상 검사 센터에 의해 측정된다.
또한, 인간용의 요비중 굴절계를 사용하는 것도 가능하다. 이 경우, 보정식으로서, 고양이의 요비중치=(0.846×측정치)+0.154를 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 포켓 요비중 굴절계 PAL-09S(ATAGO CO., LtD.), MASTER-SUR/Jα(ATAGO CO., LtD.) 등이 사용되지만, 굴절률법을 사용하는 것이면, 특별히 제한되지 않는다.
실시예
다음에 본 발명에 대해서 실시예 및 비교예를 나타내고 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들에 의해 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1) 베라프로스트나트륨정의 제작
본원 실시예 및 비교예에 있어서의 고양이에의 투여 약물은 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물로서, 모두 베라프로스트나트륨(BPS)을 사용하고, 55㎍/정의 필름 코팅정을 이하의 방법으로 제작했다.
부형제의 유당 및 전분을 교반 조분기에 투입하고, 미리 조제한 BPS와 결합제(하이프로멜로스)의 용액을 더하면서 교반 조립했다. 조립물을 파쇄, 건조, 정립한 건조 과립에 활택제(스테아르산 마그네슘)를 첨가하고, 혼합기로 혼합 후, 로터리형 타정기로 6mm, 8R의 절구를 사용해서 소정을 얻었다. 얻어진 소정을 코팅 장치에 투입하고, 미리 조제한 코팅액(폴리에틸렌글리콜, 하이프로멜로스)을 분무하면서 코팅을 행한 후, 카르나우바 왁스를 첨가하여 필름 코팅정을 얻었다.
(실시예 2)
고양이의 만성 신장병에 대한 BPS 치료와 BPS 무치료의 스테이지 4로의 진행까지의 기간을 비교하기 위해서 다음의 역으로의 관찰 연구를 실시했다. 실시 시설은 2017년 이전부터 동물병원 대상 전자 카르테의 Ahmics(상표)(PetCommunications Co., Ltd.)가 도입되어 있어서, 종이 카르테를 완전히 폐지하고 있는 주식회사 카리야 동물병원 그룹의 이치카와 종합 병원으로 했다. 본 시설에서는, 모든 환자 동물의 검사 데이터나 사망 기록, 약제의 처방 기록 등 진료와 관련된 모든 정보가 본 시스템에 의해 관리되고 있다. 대상의 고양이의 데이터 세트는, 도 1에 나타내는 바와 같이 추출했다. 구체적으로는, 2017년 4월 1일부터 2020년 12월 10일 사이에 혈청 크레아티닌 검사를 받은 고양이의 1681마리분, 요검사를 받은 고양이의 1399마리분의 데이터 세트를 각각 추출했다. 그 중, 기록이 결여되어 있었던 고양이의 951마리분을 제외한 것이고, 적어도 2회의 혈청 크레아티닌 검사를 받고, 요검사 및 다른 임상 검사 소견에 의해 만성 신장병이 진단된 고양이의 730마리분의 데이터 세트를 추출했다. 그 중, IRIS 스테이지 분류에서 정의된 방법으로 혈청 크레아티닌치가 2.9mg/dL 이상 5.0mg/dL 이하(스테이지 3)의 만성 신장병이 진단된 고양이의 134마리분의 데이터를 추출하고, 모두를 해석 대상으로 했다. 혈청 SDMA치의 측정이 이루어진 것은 모두가 9㎍/dL 이상이고, 만성 심부전, 당뇨병, 갑상선 기능 항진증, 췌장염, 악성 종양, 고혈압증, 단백뇨증, 저칼륨혈증, 고인혈증 또는 빈혈증을 병발하고 있는 개체도 확인되었다(도 2).
약제의 처방 기록을 바탕으로 해서 BPS 치료군으로서 57마리, BPS 무치료군으로서 77마리의 2군으로 나누고, 배경 요인과 스테이지 4로의 진행까지의 기간을 역으로 비교 검토했다. BPS 치료군의 고양이는, 동물용 BPS 약제의 라프로스(상표)(Toray Industries, Inc.)를 BPS로서 14.1∼52.4㎍/kg체중/일, 중앙치는 29.1㎍/kg체중/일이 되도록, 조석으로 나누어 식사 중 투여 또는 식후 투여되고 있었다. BPS의 투여 이외는 고양이 만성 신장 장애의 일반적인 치료가 행해지고 있고, 그 내용은 양 군에서 특별히 큰 차를 보이지 않았다. 스테이지 4로의 진행은 IRIS 스테이지 분류에서 정의된 방법으로 검토했다. 구체적으로는, 혈청 크레아티닌 검사 또는 혈청 SDMA치의 기록을 바탕으로 하고, 적어도 2회 이상의 내원에서, 혈청 크레아티닌치>5.0mg/dL 또는 혈청 SDMA치>38㎍/dL이 기록된 경우를 스테이지 4로의 진행이라고 했다. 아웃컴을 스테이지 4로의 진행으로 하고, BPS 치료군의 고양이는 치료 개시일, BPS 무치료군은 관찰 개시일을 기점으로 하고, 아웃컴이 관찰되기까지의 기간(월)을 기록했다. 해석은 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 3년 스테이지 유지율(%)과 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 3년 스테이지 유지율(%)의 대비를 산출했다. 또한, BPS 치료군과 BPS 무치료군의 스테이지 4로의 진행까지의 기간(월)과 아웃컴을 카플란 마이어 해석에 의해, 관찰 기간(월)에 대한 스테이지 유지율의 변화를 나타내는 곡선을 나타내고, 케이스의 요약으로서, 스테이지 4로의 진행, 중단, 전체수를 나타낸 후에, 스테이지 4로의 진행까지의 기간(월)의 평균치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간과, 중앙치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 평균 스테이지 유지 기간의 대비를 나타내고, 스테이지 유지율의 차이를 로그 랭크 검정의 Cochran-Mantel-Haenszel법에 의해, 유의 수준을 양측 검정으로 P치 0.05 미만으로서 검증했다.
BPS 치료군과 BPS 무치료군의 배경 요인에는 해석 결과에 영향을 주는 차는 확인되지 않다. 한편, BPS 치료군의 3년 스테이지 유지율(%)은 32.7, 그 표준 오차는 13.5, 95% 신뢰 구간 6.3∼59.1인 것에 대해서, BPS 무치료군의 3년 스테이지 유지율(%)은 26.2, 그 표준 오차는 12.0, 95% 신뢰 구간 2.7∼49.7이며, 3년 스테이지 유지율(%)의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 1.25배이었다. 또한, 카플란 마이어 해석에 의해, BPS 치료군의 스테이지 4로의 진행까지의 기간(월)의 평균치는 26.5, 그 표준 오차 3.0, 95% 신뢰 구간 20.6∼32.3, 중앙치는 31.6, 그 표준 오차 9.4, 95% 신뢰 구간 13.1∼50.1인 것에 대해서, BPS 무치료군의 스테이지 4로의 진행까지 기간(월)의 평균치는 17.8, 그 표준 오차 2.3, 95% 신뢰 구간 13.3∼22.3, 중앙치는 12.1, 그 표준 오차 5.2, 95% 신뢰 구간 1.9∼22.4, 평균 스테이지 유지 기간의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 1.49배이었다. 양 군의 스테이지 유지율의 차이는 P치 0.0119이고, 투여 개시 전의 혈청 크레아티닌치가 2.9mg/dL 이상 5.0mg/dL 이하(스테이지 3)의 만성 신장병의 고양이에 있어서, BPS의 투여에 의해 스테이지 4로의 진행을 억제하는 효과를 확인할 수 있었다(도 3).
(비교예 1)
실시예 2에 기재된 연구에 있어서, 도 1에 나타낸 바와 같이, IRS 스테이지 분류에서 정의된 방법으로 혈청 크레아티닌치 1.6mg/dL 이상 2.8mg/dL 이하(스테이지 2)의 만성 신장병이 진단된 고양이의 369마리분의 데이터를 추출하고, 모두를 해석 대상으로 하였다.
약제의 처방 기록을 바탕으로 해서 BPS 치료군으로서 37마리, BPS 무치료군으로서 332마리의 2군으로 나누고, 배경 요인과 스테이지 4로의 진행까지의 기간을 역으로 비교 검토했다. BPS 치료군의 고양이는, 동물용 BPS 약제의 라프로스(상표)(Toray Industries, Inc.)를 BPS로서 18.5∼42.3㎍/kg체중/일, 중앙치는 26.5㎍/kg체중/일이 되도록, 조석으로 나누어 식사 중 투여 또는 식후 투여되고 있었다. 스테이지 4로의 진행은 IRIS 스테이지 분류에서 정의된 방법으로 검토했다. 구체적으로는, 혈청 크레아티닌 검사 또는 혈청 SDMA치의 기록을 바탕으로 하여 적어도 2회 이상의 내원으로, 혈청 크레아티닌치>5.0mg/dL 또는 혈청 SDMA치>38㎍/dL이 기록된 경우를 스테이지 4로의 진행으로 했다. 아웃컴을 스테이지 4로의 진행으로 하고, BPS 치료군의 고양이는 치료 개시일, BPS 무치료군은 관찰 개시일을 기점으로 하고, 아웃컴이 관찰되기까지의 기간(월)을 기록했다. 해석은 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 3년 스테이지 유지율(%)과 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 3년 스테이지 유지율(%)의 대비를 산출했다. 또한, BPS 치료군과 BPS 무치료군의 스테이지 4로의 진행까지의 기간(월)과 아웃컴을 카플란 마이어 해석에 의해, 케이스의 요약으로서, 스테이지 4로의 진행, 중단, 전체수를 나타낸 후에, 스테이지 4로의 진행까지의 기간(월)의 평균치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간과, 중앙치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 평균 스테이지 유지 기간의 대비를 나타내고, 스테이지 유지율의 차이를 로그 랭크 검정의 Cochran-Mantel-Haenszel법에 의해, 유의 수준을 양측 검정으로 P치 0.05 미만으로서 검증했다.
BPS 치료군과 BPS 무치료군의 배경 요인에는, 해석 결과에 영향을 주는 차는 확인되지 않았다. 한편, BPS 치료군의 3년 스테이지 유지율(%)은 74.7, 그 표준 오차는 12.9, 95% 신뢰 구간 49.4∼99.9인 것에 대해서, BPS 무치료군의 3년 스테이지 유지율(%)은 89.6, 그 표준 오차는 2.9, 95% 신뢰 구간 83.9∼95.4이며, 3년 스테이지 유지율(%)의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 0.83배이었다. 또한, 카플란 마이어 해석에 의해, BPS 치료군의 스테이지 4로의 진행까지의 기간(월)의 평균치는 38.0, 그 표준 오차 2.1, 95% 신뢰 구간 33.9∼42.1인 것에 대해서, BPS 무치료군의 스테이지 4로의 진행까지 기간(월)의 평균치는 40.9, 그 표준 오차 0.5, 95% 신뢰 구간 39.9∼42.0, 평균 스테이지 유지 기간의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 0.93배이었다. 양 군의 스테이지 유지율의 차이는 P치 0.3159이며, 투여 개시 전의 혈청 크레아티닌치 1.6mg/dL 이상 2.8mg/dL 이하(스테이지 2)의 만성 신장병의 고양이에 있어서, BPS의 투여에 의해 스테이지 4로의 진행의 억제는 전혀 확인되지 않았다(도 4).
(실시예 3)
실시예 2에 기재된 연구와 마찬가지로, IRIS 스테이지 분류로 정의된 방법으로 혈청 크레아티닌치가 2.9mg/dL 이상 5.0mg/dL 이하(스테이지 3) 또는 5.0mg/dL 초과(스테이지 4)의 만성 신장병이 진단된 고양이의 218마리분의 데이터를 추출하고, 그 중 혈청 크레아티닌치가 10.0mg/dL 이하인 199마리분의 데이터를 해석 대상으로 하였다. 약제의 처방 기록을 바탕으로 해서 BPS 치료군으로서 73마리, BPS 무치료군으로서 126마리의 2군으로 나누었다.
본 예에서는, 신사까지의 기간을 역으로 비교 검토했다. 신사 시기의 판단은 국제 수의 신장병 연구 그룹의 급성 신장 장애에 관한 가이드라인을 참고로 했다. 즉, 「혈청 크레아티닌치가 10.0mg/dL 초과가 된 시점에서, 적절한 보존적 치료를 행해도 신장 대체 요법을 받지 않는 한, 5∼10일 이내에 사망할 가능성이 있다」라는 견해에 따라, 혈청 크레아티닌 검사의 기록을 바탕으로 해서 혈청 크레아티닌치>10.0mg/dL이 기록된 경우를 신사라고 했다. 아웃컴을 신사로 하고, BPS 치료군의 고양이는 치료 개시일, BPS 무치료군은 관찰 개시일을 기점으로 하고, 아웃컴이 관찰되기까지의 기간(월)을 기록했다. 해석은 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 3년 신장 생존율(%)과 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 3년 신장 생존율(%)의 대비를 산출했다. 또한, BPS 치료군과 BPS 무치료군의 신사까지의 기간(월)과 아웃컴을 카플란 마이어 해석에 의해, 관찰 기간(월)에 대한 신장 생존율의 변화를 나타내는 곡선을 나타내고, 케이스의 요약으로서, 신사, 중단, 전체수를 나타낸 후에, 신사까지의 기간(월)의 평균치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간과, 평균 신장 생존 기간의 대비를 나타내고, 신장 생존율의 차이를 로그 랭크 검정의 Cochran-Mantel-Haenszel법에 의해, 유의 수준을 양측 검정으로 P치 0.05 미만으로서 검증했다.
BPS 치료군의 3년 신장 생존율(%)은 77.1, 그 표준 오차는 13.1, 95% 신뢰 구간 51.4∼100.0인 것에 반해서, BPS 무치료군의 3년 신장 생존율(%)은 64.2, 그 표준 오차는 7.1, 95% 신뢰 구간 50.4∼78.1이며, 3년 신장 생존율(%)의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 1.20배이었다. 또한, 카플란 마이어 해석에 의해, BPS 치료군의 신사까지의 기간(월)의 평균치는 39.2, 그 표준 오차 2.2, 95% 신뢰 구간 35.0∼43.5인 것에 대해서, BPS 무치료군의 신사까지 기간(월)의 평균치는 26.5, 그 표준 오차 1.9, 95% 신뢰 구간 22.8∼30.3, 평균 신장 생존 기간의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 1.48배이었다. 양 군의 신장 생존율의 차이는 P치 0.0003이며, 투여 개시 전의 혈청 크레아티닌치가 2.9mg/dL 이상 5.0mg/dL 이하(스테이지 3) 또는 5.0mg/dL 초과(스테이지 4)의 만성 신장병의 고양이에 있어서, BPS의 투여에 의해 신사를 억제하는 효과를 확인할 수 있었다(도 5).
(비교예 2)
비교예 1에 기재된 연구와 동일하게, 도 1에 나타내는 바와 같이, IRS 스테이지 분류에서 정의된 방법으로 혈청 크레아티닌치 1.6mg/dL 이상 2.8mg/dL 이하(스테이지 2)의 만성 신장병이 진단된 고양이의 369마리분의 데이터를 추출하고, 모두를 해석 대상으로 했다. 약제의 처방 기록을 바탕으로 해서 BPS 치료군으로서 37마리, BPS 무치료군으로서 332 마리의 2군으로 나누었다.
본 예에서는, 신사까지의 기간을 역으로 비교 검토했다. 신사 시기의 판단은 국제 수의 신장병 연구 그룹의 급성 신장 장애에 관한 가이드라인을 참고로 했다. 즉, 「혈청 크레아티닌치가 10.0mg/dL 초과가 된 시점에서, 적절한 보존적 치료를 행해도 신장 대체 요법을 받지 않는 한, 5∼10일 이내에 사망할 가능성이 있다」라는 견해에 따라, 혈청 크레아티닌 검사의 기록을 바탕으로 하여 혈청 크레아티닌치>10.0mg/dL이 기록된 경우를 신사라고 했다. 아웃컴을 신사로 하고, BPS 치료군의 고양이는 치료 개시일, BPS 무치료군은 관찰 개시일을 기점으로 해서 아웃컴이 관찰되기까지의 기간(월)을 기록했다. 해석은 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 3년 신장 생존율(%)과 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 3년 신장 생존율(%)의 대비를 산출했다. 또한, BPS 치료군과 BPS 무치료군의 신사까지의 기간(월)과 아웃컴을 카플란 마이어 해석에 의해, 관찰 기간(월)에 대한 신장 생존율의 변화를 나타내는 곡선을 나타내고, 케이스의 요약으로서, 신사, 중단, 전체수를 나타낸 후에, 신사까지의 기간(월)의 평균치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간과, 평균 신장 생존 기간의 대비를 나타내고, 신장 생존율의 차이를 로그 랭크 검정의 Cochran-Mantel-Haenszel법에 의해, 유의 수준을 양측 검정으로 P치 0.05미만으로서 검증했다.
BPS 치료군의 3년 신장 생존율(%)은 90.0, 그 표준 오차는 9.5, 95% 신뢰 구간 71.4∼100.0인 것에 반해서, BPS 무치료군의 3년 신장 생존율(%)은 95.2, 그 표준 오차는 1.9, 95% 신뢰 구간 91.5∼98.9이며, 3년 신장 생존율(%)의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 0.95배이었다. 또한, 카플란 마이어 해석에 의해, BPS 치료군의 신사까지의 기간(월)의 평균치는 40.8, 그 표준 오차 1.3, 95% 신뢰 구간 38.3∼43.3인 것에 반해서, BPS 무치료군의 신사까지 기간(월)의 평균치는 41.9, 그 표준 오차 0.4, 95% 신뢰 구간 41.1∼42.7, 평균 신장 생존 기간의 대비는 BPS치료군/BPS 무치료군이 0.97배이었다. 양 군의 신장 생존율의 차이는 P치 0.9049이고, 투여 개시 전의 혈청 크레아티닌치 1.6mg/dL 이상 2.8mg/dL 이하(스테이지 2)의 만성 신장병의 고양이에 있어서, BPS의 투여에 의해 신사의 억제는 전혀 확인되지 않았다(도 6).
(실시예 4)
실시예 2에 기재된 연구와 마찬가지로, IRIS 스테이지 분류에서 정의된 방법으로 혈청 크레아티닌치가 2.9mg/dL 이상 5.0mg/dL 이하(스테이지 3)의 만성 신장병이 진단된 고양이의 134마리분의 데이터를 추출하고, 모두를 해석 대상으로 했다. 약제의 처방 기록을 바탕으로 해서 BPS 치료군으로서 57마리, BPS 무치료군으로서 77마리의 2군으로 나누었다.
본 예에서는, 생존 기간을 역으로 비교 검토했다. 사망 기록을 바탕으로 하고, 아웃컴을 사인에 관계없이 모든 사망으로 하고, BPS 치료군의 고양이는 치료 개시일, BPS 무치료군은 관찰 개시일을 기점으로 하고, 아웃컴이 관찰되기까지의 기간(월)을 기록했다. 해석은 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 3년 전 생존율(%)과 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 3년 전 생존율(%)의 대비를 산출했다. 또한, BPS 치료군과 BPS 무치료군의 생존 기간(월)과 아웃컴을 카플란 마이어 해석에 의해, 관찰 기간(월)에 대한 전 생존율 또는 실측 생존율의 변화를 나타내는 생존 곡선을 나타내고, 케이스의 요약으로서, 사망, 중단, 전체수를 나타낸 후에, 생존 기간(월)의 평균치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간과, 중앙치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 평균 생존 기간의 대비를 나타내고, 전 생존율의 차이를 로그 랭크 검정의 Cochran-Mantel-Haenszel법에 의해, 유의 수준을 양측 검정으로 P치 0.05 미만으로서 검증했다.
BPS 치료군의 3년 전 생존율(%)은 33.5, 그 표준 오차는 10.1, 95% 신뢰 구간 13.8∼53.2인 것에 반해서, BPS 무치료군의 3년 전 생존율(%)은 18.1, 그 표준 오차는 6.6, 95% 신뢰 구간 5.3∼31.0이며, 3년 전 생존율(%)의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 1.85배이었다. 또한, 카플란 마이어 해석에 의해, BPS 치료군의 생존 기간(월)의 평균치는 25.3, 그 표준 오차 2.5, 95% 신뢰 구간 20.3∼30.2, 중앙치는 23.4, 그 표준 오차 6.6, 95% 신뢰 구간 10.4∼36.4인 것에 반해서, BPS 무치료군의 생존 기간(월)의 평균치는 16.4, 그 표준 오차 1.9, 95% 신뢰 구간 12.6∼20.1, 중앙치는 9.5, 그 표준 오차 2.3, 95% 신뢰 구간 5.1∼13.9, 평균 생존 기간의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 1.54배이었다. 양 군의 전 생존율의 차이는 P치 0.0040이고, 투여 개시 전의 혈청 크레아티닌치가 2.9mg/dL 이상 5.0mg/dL 이하(스테이지 3)의 만성 신장병의 고양이에 있어서, BPS의 투여에 의해 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하는 효과를 확인할 수 있었다(도 7).
(실시예 5)
실시예 2에 기재된 연구에 있어서, 도 1에 나타내는 바와 같이, IRS 스테이지 분류에서 정의된 방법으로 혈청 크레아티닌치가 5.0mg/dL 초과(스테이지 4)의 만성 신장병이 진단된 고양이의 84마리분의 데이터를 추출하고, 모두를 해석 대상으로 하였다.
약제의 처방 기록을 바탕으로 해서 BPS 치료군으로서 17마리, BPS 무치료군으로서 67마리의 2군으로 나누어 배경 요인과 생존 기간을 역으로 비교 검토했다. BPS 치료군의 고양이는, 동물용 BPS 약제의 라프로스(상표)(Toray Industries, Inc.)를 BPS로서 20.0∼49.1㎍/kg체중/일, 중앙치는 31.4㎍/kg체중/일이 되도록, 조석으로 2회로 나누어 식사 중 투여 또는 식후 투여되어 있었다. 사망 기록을 바탕으로 하고, 아웃컴을 사인에 관계없이 모든 사망으로 하고, BPS 치료군의 고양이는 치료 개시일, BPS 무치료군은 관찰 개시일을 기점으로 하고, 아웃컴이 관찰되기까지의 기간(월)을 기록했다. 해석은 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 2년 전 생존율(%)과 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 2년 전 생존율(%)의 대비를 산출했다. 또한, BPS 치료군과 BPS 무치료군의 생존 기간(월)과 아웃컴을 카플란 마이어 해석에 의해, 관찰 기간(월)에 대한 전 생존율 또는 실측 생존율의 변화를 나타내는 생존 곡선을 나타내고, 케이스의 요약으로서, 사망, 중단, 전체수를 나타낸 후에, 생존 기간(월)의 평균치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간과, 중앙치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 평균 생존 기간의 대비를 나타내고, 전 생존율의 차이를 로그 랭크 검정의 Cochran-Mantel-Haenszel법에 의해, 유의 수준을 양측 검정으로 P치 0.05 미만으로서 검증했다.
BPS 치료군과 BPS 무치료군의 배경 요인에는, 해석 결과에 영향을 주는 차는 확인되지 않았다. 한편, BPS 치료군의 2년 전 생존율(%)은 25.9, 그 표준 오차는 11.9, 95% 신뢰 구간 2.6∼49.3인 것에 반해서, BPS 무치료군의 2년 전 생존율(%)은 5.4, 그 표준 오차는 3.4, 95% 신뢰 구간 0∼12.1이고, 2년 전 생존율(%)의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 4.80배이었다. 또한, 카플란 마이어 해석에 의해, BPS 치료군의 생존 기간(월)의 평균치는 14.1, 그 표준 오차 3.3, 95% 신뢰 구간 7.7∼20.5, 중앙치는 10.2, 그 표준 오차 1.4, 95% 신뢰 구간 7.5∼12.9인 것에 반해서, BPS 무치료군의 생존 기간(월)의 평균치는 5.8, 그 표준 오차 1.0, 95% 신뢰 구간 3.8∼7.8, 중앙치는 3.0, 그 표준 오차 1.1, 95% 신뢰 구간 0.9∼5.1, 평균 생존 기간의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 2.43배이었다. 양 군의 전 생존율의 차이는 P치 0.0235이며, 투여 개시 전의 혈청 크레아티닌치가 5.0mg/dL 초과(스테이지 4)의 만성 신장병의 고양이에 있어서, BPS의 투여에 의해 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하는 효과를 확인할 수 있었다(도 8).
(비교예 3)
비교예 1에 기재된 연구와 마찬가지로, 도 1에 나타내는 바와 같이, IRS 스테이지 분류에서 정의된 방법으로 혈청 크레아티닌치 1.6mg/dL 이상 2.8mg/dL 이하(스테이지 2)의 만성 신장병이 진단된 고양이의 369마리분의 데이터를 추출하고, 모두를 해석 대상으로 하였다. 약제의 처방 기록을 바탕으로 해서 BPS 치료군으로서 37마리, BPS 무치료군으로서 332마리의 2군으로 나누었다.
본 예에서는, 생존 기간을 역으로 비교 검토했다. 사망 기록을 바탕으로 하고, 아웃컴을 사인에 관계없이 모든 사망으로 하고, BPS 치료군의 고양이는 치료 개시일, BPS 무치료군은 관찰 개시일을 기점으로 하고, 아웃컴이 관찰되기까지의 기간(월)을 기록했다. 해석은 BPS 치료군과 BPS 무치료군의 3년 전 생존율(%)과 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 3년 전 생존율(%)의 대비를 산출했다. 또한, BPS 치료군과 BPS 무치료군의 생존 기간(월)과 아웃컴을 카플란 마이어 해석에 의해, 케이스의 요약으로서, 사망, 중단, 전체수를 나타낸 후에, 생존 기간(월)의 평균치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간과, 중앙치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 평균 생존 기간의 대비를 나타내고, 전 생존율의 차이를 로그 랭크 검정의 Cochran-Mantel-Haenszel법에 의해, 유의 수준을 양측 검정으로 P치 0.05 미만으로서 검증했다.
BPS 치료군의 3년 전 생존율(%)은 52.2, 그 표준 오차는 11.8, 95% 신뢰 구간 29.1∼75.3인 것에 반해서, BPS 무치료군의 3년 전 생존율(%)은 72.4, 그 표준 오차는 3.3, 95% 신뢰 구간 65.8∼78.9이며, 3년 전 생존율(%)의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 0.72배이었다. 또한, 카플란 마이어 해석에 의해, BPS 치료군의 생존 기간(월)의 평균치는 31.5, 그 표준 오차 2.6, 95% 신뢰 구간 26.3∼36.7인 것에 반해서, BPS 무치료군의 생존 기간(월)의 평균치는 35.1, 그 표준 오차 0.9, 95% 신뢰 구간 33.4∼36.9, 평균 생존 기간의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 0.90배이었다. 양 군의 전 생존율의 차이는 P치 0.2637이며, 투여 개시 전의 혈청 크레아티닌치 1.6mg/dL 이상 2.8mg/dL 이하(스테이지 2)의 만성 신장병의 고양이에 있어서, BPS의 투여에 의해 전 생존율 또는 실측 생존율의 개선은 전혀 확인되지 않았다(도 9).
(실시예 6)
체중 감소를 나타내는 만성 신장병의 고양이의 지표로서, 비특허문헌 16에 있어서 생명 예후를 악화시키는 것이 나타내어져 있는 체중이 4.2kg 미만인 것을 사용했다. 실시예 2에 기재된 연구와 마찬가지로, IRIS 스테이지 분류에서 정의된 방법으로 혈청 크레아티닌치가 2.9mg/dL 이상 5.0mg/dL 이하(스테이지 3)의 만성 신장병이 진단된 고양이의 134마리분의 데이터를 추출하고, 그 중 체중이 4.2kg 미만의 89마리분의 데이터를 추출하고, 모두를 해석 대상으로 했다. 약제의 처방 기록을 바탕으로 해서 BPS 치료군으로서 35마리, BPS 무치료군으로서 54마리의 2군으로 나누었다.
본 예에서는, 생존 기간을 역으로 비교 검토했다. 사망 기록을 바탕으로 하고, 아웃컴을 사인에 관계없이 모든 사망으로 하고, BPS 치료군의 고양이는 치료 개시일, BPS 무치료군은 관찰 개시일을 기점으로 하고, 아웃컴이 관찰되기까지의 기간(월)을 기록했다. BPS 치료군과 BPS 무치료군의 3년 전 생존율(%)과 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 3년 전 생존율(%)의 대비를 산출했다. 또한, BPS 치료군과 BPS 무치료군의 생존 기간(월)과 아웃컴을 카플란 마이어 해석에 의해, 관찰 기간(월)에 대한 전 생존율 또는 실측 생존율의 변화를 나타내는 생존 곡선을 나타내고, 케이스의 요약으로서, 사망, 중단, 전체수를 나타낸 후에, 생존 기간(월)의 평균치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간과, 중앙치와 그 표준 오차, 95% 신뢰 구간, 평균 생존 기간의 대비를 나타내고, 전 생존율의 차이를 로그 랭크 검정의 Cochran-Mantel-Haenszel법에 의해, 유의 수준을 양측 검정으로 P치 0.05 미만으로서 검증했다.
BPS 치료군의 3년 전 생존율(%)은 28.0, 그 표준 오차는 11.1, 95% 신뢰 구간 6.2∼49.8인 것에 반해서, BPS 무치료군의 3년 전 생존율(%)은 10.1, 그 표준 오차는 5.9, 95% 신뢰 구간 0∼21.7이고, 3년 전 생존율(%)의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 2.77배이었다. 또한, 카플란 마이어 해석에 의해, BPS 치료군의 생존 기간(월)의 평균치는 22.4, 그 표준 오차 3.1, 95% 신뢰 구간 16.3∼28.5, 중앙치는 19.8, 그 표준 오차 4.6, 95% 신뢰 구간 10.7∼28.9인 것에 반해서, BPS 무치료군의 생존 기간(월)의 평균치는 14.5, 그 표준 오차 2.0, 95% 신뢰 구간 10.5∼18.4, 중앙치는 9.0, 그 표준 오차 1.5, 95% 신뢰 구간 6.1∼11.9, 평균 생존 기간의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 1.54배이었다. 양 군의 전 생존율의 차이는 P치 0.0257이고, 투여 개시 전의 혈청 크레아티닌치가 2.9mg/dL 이상 5.0mg/dL 이하(스테이지 3) 또한 체중이 4.2kg 미만의 만성 신장병의 고양이에 있어서, BPS의 투여에 의해 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하는 효과를 확인할 수 있었다(도 10). 3년 전 생존율(%)의 대비는, 실시예 4에서는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 1.85배이었던 것에 반해, 본 예에서는 2.77배이고, 체중 4.2kg 미만의 체중 감소를 나타내는 만성 신장병의 고양이에 있어서, 본 제제의 특히 뛰어난 유효성이 나타내어졌다.
상기 만성 신장병의 고양이 중, 또한 체중이 3.5kg 미만의 69마리분의 데이터를 추출하고, BPS 치료군으로서 19마리, BPS 무치료군으로서 40마리의 2군으로 나누어 상기와 동일한 방법으로, 3년 전 생존율(%)의 대비와 평균 생존 기간의 대비를 산출했다. 결과로서, 3년 전 생존율(%)의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 2.90배이고, 평균 생존 기간의 대비는 BPS 치료군/BPS 무치료군이 1.66배이며, 본 제제의 더욱 현저한 유효성이 나타내어졌다.
Claims (15)
- 하기 일반식(I)
[식 중, R은 수소 또는 약리학적으로 허용되는 양이온을 나타낸다.]
으로 나타내어지는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 제제를, 국제 수의 신장병 연구 그룹의 중증도 분류(IRIS 스테이지 분류)의 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이에게, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물을 1일당 90∼130㎍이 되도록 투여하여 만성 신장병의 고양이의 IRIS 스테이지 4로의 진행을 억제하거나 또는 신사(腎死)를 억제하는, 만성 신장병의 고양이의 치료 방법. - 하기 일반식(I)
[식 중, R은 수소 또는 약리학적으로 허용되는 양이온을 나타낸다.]
으로 나타내어지는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 제제를, 국제 수의 신장병 연구 그룹의 중증도 분류(IRIS 스테이지 분류)의 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이에게, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물을 1일당 90∼130㎍이 되도록 투여하여 만성 신장병의 고양이의 전 생존율 또는 실측 생존율을 개선하는, 만성 신장병의 고양이의 치료 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 베라프로스트나트륨인, 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IRIS 스테이지 분류의 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이가 체중 4.2kg 미만의 체중 감소를 나타내는 고양이인, 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IRIS 스테이지 분류의 스테이지 3의 만성 신장병의 고양이는 혈청 크레아티닌치 2.9mg/dL 이상 5.0mg/dL 이하 또한 혈청 SDMA치가 9.0㎍/dL 이상인, 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IRIS 스테이지 분류의 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이는, 혈청 크레아티닌치가 5.0mg/dL 초과이고 또한 혈청 SDMA치가 9.0㎍/dL 이상인, 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IRIS 스테이지 분류의 스테이지 3의 만성 신장병의 고양이에게 상기 제제를 투여하는, 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IRIS 스테이지 분류의 스테이지 3 또는 스테이지 4의 만성 신장병의 고양이가 IRIS 스테이지의 분류 기준 중의 혈청 크레아티닌치에 의한 기준을 충족시키는 고양이인, 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 신장병의 고양이에의 투여량이, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물을 14.1∼52.4㎍/kg체중/일이 되도록 투여하는, 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 신장병의 고양이에의 투여가 1일 2회의 투여에 의해 행해지는, 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 신장병의 고양이에의 투여가 식사 중 투여 또는 식후 투여에 의해 행해지는, 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 신장병의 고양이에의 투여가 고양이의 만성 신장병에 대한 표준 요법에 추가한 투여에 의해 행해지는, 치료 방법. - 제 12 항에 있어서,
상기 표준 요법이 국제 고양이 의학회 또는 국제 수의 신장병 연구 그룹의 가이드 라인에 정해진 치료법인, 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 신장병의 고양이가 만성 심부전, 당뇨병, 췌장염, 악성 종양, 갑상선 기능 항진증, 고혈압증, 단백뇨증, 저칼륨혈증, 고인혈증 또는 빈혈증을 병발하고 있는, 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법을 위한 제제.
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