TW202317089A - 罹患慢性腎臟病的貓的治療方法 - Google Patents
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- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
Abstract
提供一種慢性腎臟病的貓的治療方法，其用以抑制慢性腎臟病的貓向IRIS第4期的進行或者抑制腎死、或改善整體存活率或者實測存活率。
一種慢性腎臟病的貓的治療方法，其將含有下述通式(I)所示的化合物作為有效成分的製劑，
Description
本發明係關於用以抑制慢性腎臟病的貓之向IRIS第4期的進行或者抑制腎死、或用以改善整體存活率或者實測存活率的慢性腎臟病的貓的治療方法。
貓的慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease：CKD)為5歲以上最常見的死因，同時隨著高齡化而增加，在10歲以上的盛行率多達約30～40%(非專利文獻1)，成為伴侶動物的重要健康問題。
貓的慢性腎臟病為腎功能不全於長期持續進行的病態，其末期係以不可逆性的腎臟構造的病變為特徵的末期慢性腎臟病。在末期慢性腎臟病的治療，有腎臟移植及血液透析(非專利文獻2)。然而，因為沒有像人類患者的腎庫這樣的機構，捐贈者動物的確保會成為問題，所以腎臟移植不是很有進展。又，血液透析也由於技術的煩雜且高額的治療費用、慢性衰弱，成為適用於貓慢性腎功能不全的障礙(非專利文獻3)，因而血液透析僅於有限的例子中實施。所以，貓的慢性腎臟病由於末期治療的選擇項目有限，而殷切期望有可確實地延緩病態階段的進行且又改善存活率的新治療法。
在貓的慢性腎臟病中，已知腎臟功能降低的同時，心血管功能也會受損，被稱為心腎相關症候群(非專利文獻4)。所以，在患有慢性腎病的貓中，包含有許多心臟衰竭而不是慢性腎臟病成為死因者。再者，國際貓科醫學會，於與貓的慢性腎臟病的治療管理有關的指南，作為與貓的慢性腎臟病的惡化有關的合併症，列舉高血壓症和蛋白尿、低鉀血症、高磷血症、尿路感染症、貧血症、慢性腎臟病相關的礦物質骨異常(非專利文獻1)，此等又已知為貓的慢性腎臟病的死因。所以，在評價貓的慢性腎臟病的治療法上，除了慢性腎臟病的死亡以外，包括前述合併症等其它要因導致的所有死亡的整體存活率或者實測存活率，可以說是最重視的指標。
然而，於國際貓科醫學會指南，作為貓的慢性腎臟病的治療藥，列舉磷吸附藥與活性型維生素D3藥、鈣拮抗藥、β阻斷藥、紅血球造血刺激因子製劑、血管緊張素轉化酶抑制藥、血管緊張素受體拮抗藥、神經激肽1受體拮抗藥、正腎上腺素・血清素能性的抗抑鬱藥、血清素4受體作動藥、血清素3受體拮抗藥、組織胺2受體拮抗藥、及質子泵抑制藥，但前述藥劑皆完全未顯示對於貓的慢性腎臟病的國際獸醫腎臟病研究組織(國際腎臟權益組織(International Renal Interest Society)，以下縮寫為IRIS)階段、整體存活率或者實測存活率的改善之效果(非專利文獻1)。
IRIS提倡以下表1所示的包含貓的慢性腎臟病之診斷及分期的嚴重度分類(以下縮寫為IRIS分期)(非專利文獻5)，在國際上亦被廣泛接受(非專利文獻6)。於IRIS分期，貓的慢性腎臟病可如以下診斷。即，在穩定狀態的患者動物，基於病歷及身體檢查、臨床檢查、影像診斷檢查、病理組織學的檢查結果，滿足血清肌酸酐值或血清對稱性二甲基精胺酸(symmetric dimethylarginine，以下縮寫為SDMA)值的上升、持續的血清SDMA值之向＞14μg/dL的上升、伴隨持續的尿蛋白肌酸酐(UPC)比＞0.4的腎性蛋白尿、尿比重＜1.035、鉀或重碳酸鹽、葡萄糖、胺基酸之向尿中的不適當喪失、腎囊腫、尿路結石、腎臟腫瘤中的一者以上，且被持續地觀察到的情形。接著，於IRIS分期，可藉由至少兩次以上的就診研討血清肌酸酐值或血清SDMA值或較佳地兩者而進行如以下的分期。將血清肌酸酐值＜1.6mg/dL或血清SDMA值＜18μg/dL或較佳為滿足兩者的情形分類為第1期；將血清肌酸酐值1.6-2.8mg/dL或血清SDMA值18-25μg/dL或較佳為滿足兩者的情形分類為第2期；將血清肌酸酐值2.9-5.0mg/dL或血清SDMA值26-38μg/dL或較佳為滿足兩者的情形分類為第3期；將血清肌酸酐值＞5.0mg/dL或血清SDMA值＞38μg/dL或較佳為滿足兩者的情形分類為第4期(非專利文獻5)。如以上，IRIS分期被認為是作為貓的慢性腎臟病的嚴重度的評價指標，有著與單純的血清肌酸酐值不同的重要位置。
[表1]
IRIS分期 步驟2:貓的慢性腎臟病的階段
| IRIS分期 步驟1:貓的慢性腎臟病的診斷 |
| ∙基於病歷及身體檢查、臨床檢查、影像診斷檢查、病理組織學的檢查結果 |
| ∙滿足以下之診斷基準中的一個以上，且持續地觀察到。 |
| 診斷基準 |
| (1) 腎小球過濾量減少 |
| ∙觀察到高氮血症: 血清肌酸酐值或血清SDMA值的上升，持續的血清SDMA值之向＞14μg/dL的上升 |
| (2) 正常腎小球功能的喪失 |
| ∙觀察到腎性蛋白尿: 持續的UPC比＞0.4 |
| (3) 正常腎小管功能的喪失 |
| ∙觀察到不適當的尿比重:尿比重＜1.035 |
| ∙此外，鉀或重碳酸鹽、葡萄糖、胺基酸之向尿中的不適當喪失: 基於臨床檢查的結果 |
| (4) 腎臟結構的異常: |
| ∙觀察到腎囊腫、尿路結石、腎臟腫瘤:基於影像診斷檢查或病理組織學的檢查的結果 |
| 評價項目 | 第1期 | 第2期 | 第3期 | 第4期 |
| 血清肌酸酐值(mg/dL) | ＜1.6 | 1.6-2.8 | 2.9-5.0 | ＞5.0 |
| 血清SDMA值 (μg/dL) | ＜18 | 18-25 | 26-38 | ＞38 |
| UPC比 次分期 | 非蛋白尿＜0.2、臨界的蛋白尿0.2-0.4、蛋白尿＞0.4 | |||
| 收縮期血壓(mmHg) 次分期 | 正常壓＜140、高血壓前期140-159、高血壓160-179、重度高血壓≧180 |
又，國際貓科醫學會在與貓的慢性腎臟病的治療管理有關的指南中提倡IRIS分期與慢性腎臟病貓之存活率有關，僅以血清肌酸酐值作為腎臟功能評價的指標是不充分的(非專利文獻1)。又，在貓的慢性腎臟病，雖研討了用以由血清肌酸酐值計算與人類患者的估計腎小球濾過率相似的腎臟功能指標的公式，但報告以失敗告終(非專利文獻7)。因此，認為貓的慢性腎臟病的存活率應藉由IRIS分期而預測，僅從血清肌酸酐值係預測困難。
在貓的慢性腎臟病中，已報告蛋白尿盛行率為16%(非專利文獻8)，已知其嚴重度與存活率的惡化有關(非專利文獻9及10)。作為蛋白尿的治療藥，已有使用血管緊張素轉化酶抑制藥的貝那普利(benazepril)鹽酸鹽及血管緊張素受體拮抗藥的替米沙坦(telmisartan)。已研討貝那普利鹽酸鹽對貓的慢性腎臟病之臨床上的有效性，已報告使蛋白尿的嚴重度減輕(非專利文獻11及12)、抑制成為腎的過濾功能的指標的血清肌酸酐之上升(非專利文獻13)。然而，除了已顯示未抑制貓的慢性腎臟病的病態階段的進展外，而且也沒有報告對整體存活率或者實測存活率的影響(非專利文獻11及12)。又，替米沙坦亦同樣地，雖有報告改善貓的慢性腎臟病的蛋白尿，但並未研討關於IRIS階段的進行及整體存活率或者實測存活率的改善(非專利文獻14及15)。又，已報告在貓的慢性腎臟病中，體重減少盛行率為42～82%(非專利文獻16)，已知與存活率的惡化有關(非專利文獻17)。作為體重減少的治療藥，有使用類飢餓肽(ghrelin)作用藥的卡普瑞林(capromorelin)。已研討對貓的慢性腎臟病之臨床上的有效性，有報告抑制體重減少。然而，關於貓的慢性腎臟病的整體存活率或者實測存活率的改善則完全未呈示(非專利文獻18)。如以上所述，即使為已報告有對為貓的慢性腎臟病的預後不良因子之尿蛋白、血清肌酸酐及體重減少的改善及惡化的抑制效果的治療藥，亦不能說是改善了IRIS階段的進行、整體存活率或者實測存活率。
已報告於貓的慢性腎臟病，在IRIS第2期中19%沒有階段的惡化而死亡，同時在IRIS第3期中27%沒有階段的惡化而死亡(非專利文獻19)，推測IRIS階段的變化以外的要素亦與存活率有關係。
貝前列素鈉(beraprost sodium)(以下縮寫為BPS)為前列腺環素(prostacyclin)(亦稱為PGI
2)衍生物，已報告含有BPS作為有效成分的貓的慢性腎衰竭之尿毒症狀改善用的治療劑(專利文獻1)。在專利文獻1中，已報告對因慢性腎衰竭所致的尿毒症的貓投予BPS時，尿毒症狀改善，再者，在血清肌酸酐值1.4mg/dL以上2.0mg/dL以下的輕微慢性腎衰竭貓2隻，藉由每一次投予BPS 150μg，1日2次，投予6個月，不僅觀察到改善尿毒症的臨床症狀，而且觀察到血清肌酸酐值、BUN值亦減少並正常化，而且此正常化狀態持續長的期間的由慢性腎衰竭本身的恢復效果。然而，之後，有報告此文獻中僅進行作為改善效果的指標之血清肌酸酐值等，作為腎臟功能指標並不充分(非專利文獻1)，貓的慢性腎臟病的存活率無法由肌酸酐值等預測。又，在專利文獻1中，未進行生存期間的分析，而且也未算出整體存活率或者實測存活率。又，因為沒有設置對照組，因此無法評價生存期間。再者，因未進行IRIS階段的評價，未算出階段維持率，對於IRIS階段的進展抑制沒有任何或暗示。
於非專利文獻20已報告，對慢性腎臟病的貓，投予BPS每一次150μg，1日2次，投予6個月時，可見以血清肌酸酐值、BUN值等作為評價指標的腎臟功能的改善及臨床症狀的改善。然而，在此文獻中，未進行生存期間的分析，而且未算出整體存活率或者實測存活率。又，因未設置對照組，無法評價生存期間。再者，因沒有進行IRIS階段的評價、未算出階段維持率，對於IRIS階段的進行抑制沒有任何記載或是暗示。
之後，開發了一種動物用的BPS藥物，且實施以被飼主飼養的自發性慢性腎臟病的貓為對象的臨床試驗。其係為了評價BPS作為慢性腎臟病的貓的治療方法之臨床上有效性及安全性，對慢性腎臟病的貓，每一次投予55 μg BPS，1日2次，投予6個月，並與安慰劑投予進行比較。有效性係以血清肌酸酐值、血清磷・鈣比或尿比重為主要終點進行評價。有投予BPS而成為有效性的評價對象的31隻貓，罹患了在試驗開始時點之血清肌酸酐值為1.6mg/dL以上4.1mg/dL以下之慢性腎臟病。於貓的慢性腎臟病，BPS治療為較佳耐受而安全，顯示抑制了於安慰劑組可見的血清肌酸酐值上升(非專利文獻21)。然而，在非專利文獻21，沒有進行生存期間的分析，而且沒有算出整體存活率或者實測存活率。再者，由於未進行IRIS階段的評價，未算出階段維持率，所以對於IRIS階段的進行抑制，沒有任何記載或是暗示。
已有報告以本試驗作為實施例的含有BPS為有效成分的貓的慢性腎衰竭之治療藥(專利文獻2)。在專利文獻2中已有報告，對慢性腎衰竭的貓每一次投予BPS 55μg、或每一次投予6～26.4μg/kg，較佳為1日2次，連續每日投予30日以上，不使有害的副作用產生並抑制血清肌酸酐值、BUN值等之腎臟功能標記的數值上升，可實現穩定。然而，在此文獻中，未進行生存期間的分析，而且未算出體存活率或者實測存活率。再者，未進行IRIS階段的評價，且未算出階段維持率，因而對於IRIS階段的進行抑制亦無任何記載或暗示。
基於本試驗結果，動物用BPS藥劑已獲准在日本製造和銷售，作為適應貓的IRIS第2～3期的慢性腎臟病中的腎臟功能低下的抑制及臨床症狀的改善，且作為RAPROS(商標)(東麗股份有限公司)被臨床應用。其用法係將含有BPS55μg作為有效成分的RAPROS1錠以1日2次，早晩進食後經口投予。
除此之外，已有報告使用RAPROS(商標)的數個使用成績、觀察研究的結果。
在非專利文獻22中，已有報告對慢性腎臟病的貓1日2次每一次投予BPS 20～55μg的使用成績。對象的6隻貓在BPS投予開始的時點之血清肌酸酐值為2.0mg/dL以上4.4mg/dL以下，BPS的投予量為每一次20～55μg，1日2次，投予期間為2個月至3年3個月。描述了調查到各病例的觀察期間中之血清肌酸酐值顯示了一部病例的SDMA值的推移，BPS的使用帶來臨床症狀的穩定和腎臟功能的維持。然而，在此文獻中，未進行生存期間的分析，而且也沒有算出整體存活率或者實測存活率。又，由於沒有設置對照組，因此不可能評價生存期間。再者，沒有進行IRIS階段的評價，且未算出階段維持率，因此關於IRIS階段的進行抑制亦沒有任何記載或暗示。
在非專利文獻23中已報告對在14家動物醫院機構中接受診察的慢性腎臟病的貓每一次投予BPS 55μg，1日2次，投予3個月至13個月的使用成績。對象的14隻貓在開始BPS投予的時點的血清肌酸酐值為2.3mg/dL以上12.1mg/dL以下。作為使用成績，呈示各自病例的觀察期間中之血清肌酸酐值(全部的病例)和一部分病例之SDMA值、IRIS階段之變化(病例7～12)。然而，在此文獻中，未進行生存期間的分析，而且也沒有算出整體存活率或者實測存活率。又，由於沒有設置對照組，因此不可能評價生存期間。又，在一部分病例中雖有進行IRIS階段評價，但沒有算出階段維持率，而且也沒有設置對照組，因此不可能評價到階段進展為止的期間，關於IRIS階段的進行抑制亦沒有任何記載或暗示。
在非專利文獻24中，已報告對慢性腎臟病的貓每一次投予55μg，1日2次，最大投予1年5個月的使用成績。對象的5隻貓在開始BPS的投予時點，為IRIS分類之第2期和第3期的慢性腎臟病。已記載各自病例的觀察期間中之血清肌酸酐值和BUN值、磷值、體重之變化。然而，在此文獻中，未進行生存期間的分析，而且也沒有算出整體存活率或者實測存活率。又，由於沒有設置對照組，因此不可能評價生存期間。再者，在此文獻中，未進行IRIS階段的評價，且未算出階段維持率，因而對於IRIS階段的進行抑制亦無任何記載或暗示。
在非專利文獻25中，已報告對在2家動物病院機構接受診察的慢性腎臟病的貓1日2次每一次投予BPS 55μg的使用成績。第一機構之對象6隻的貓，在開始BPS投予的時點，罹患IRIS分類之第2期和第3期的慢性腎臟病。BPS的投予期間為6個月。作為使用成績，呈示各自病例的觀察期間中之血清肌酸酐值和BUN值、磷值、鈣值、體重、與食慾・活動性分數・脫水有關的臨床症狀分數，而且第二機構之對象8隻的貓，在開始BPS投予的時點，罹患IRIS分類之第2期和第3期的慢性腎臟病。BPS的投予期間最大5個月。作為使用成績，呈示各自病例的觀察期間中之血清肌酸酐值和BUN值、磷值、體重。然而，在此文獻中，未進行生存期間的分析，而且也沒有算出整體存活率或者實測存活率。又，由於沒有設置對照組，不可能評價生存期間。再者，在此文獻中，未進行IRIS階段的評價，且未算出階段維持率，因而對於IRIS階段的進行抑制亦無任何記載或暗示。
在非專利文獻26，已報告為了比較對貓的慢性腎臟病的腎素・血管緊張素系抑制藥和BPS之臨床效果而實施的觀察研究之結果。對象的貓為在被診斷患有慢性腎病並需要治療干預的288隻貓中，符合設定基準的26隻貓。根據藥物處方記錄，分為兩組：腎素・血管緊張素系統抑制藥組15隻及BPS組11隻。回顧性地比較研討背景因素的分析和生存期間、體重變化。BPS組中併用兩劑的病例被排除在外。BPS組的貓在觀察期間中1日2次每一次投予55μg的BPS，持續5個月以上。為了評估，從病歷中記錄腎素-血管緊張素系統抑制藥組和BPS組的死亡日期和體重，並藉由Kaplan-Meier分析比較組之間的死亡和10%的體重減少作為結果。成為投予BPS並評價的對象的11隻貓在觀察開始時點時罹患血清肌酸酐值為2.5 mg/dL以上4.9 mg/dL以下的慢性腎臟病。BPS的投予期間為6個月至2年。未觀察到兩組的背景因素差異，與腎素・血管緊張素系統抑制藥組相比，顯示BPS組具有存活率的改善和降低10%體重減少風險的效果。又，在後續報告的非專利文獻27及28中，已報告由與非專利文獻26的觀察研究相同作者以相同的研究設計，實施用以比較對貓的慢性腎臟病的腎素・血管緊張素系抑制藥及BPS的臨床效果的觀察研究之結果。本觀察研究亦不包括同時使用兩種藥物。對象的貓為在被診斷為慢性腎臟病並需要治療干預的549隻中，符合設定基準的29隻。根據藥物處方記錄，分為兩組：作為腎素・血管緊張素系抑制藥組的14隻、作為BPS組的15隻，回顧性地比較研討背景因素的分析和生存期間、體重變化。BPS組的貓在觀察期間1日2次每一次投予55μg的BPS，持續5個月以上。為了評估，從病歷中記錄腎素-血管緊張素系統抑制藥組和BPS組的死亡日期和體重，並藉由Kaplan-Meier分析比較組之間的死亡和10%的體重減少作為結果。成為投予BPS並評價的對象的15隻貓在觀察開始時點時罹患血清肌酸酐值為平均值3.1mg/dL、平均值-標準偏差2.4mg/dL、平均值＋標準偏差3.8mg/dL的慢性腎臟病。BPS的投予期間最大為2年6個月。兩組的背景因素相似，與腎素・血管緊張素系抑制藥組相比，顯示BPS組與非專利文獻26不同，沒有改善存活率的效果，但有降低10%的體重減少風險的效果。
在非專利文獻26、27及28中，由於以下理由，並未暗示任何利用BPS的投予所致的慢性腎臟病的貓的整體存活率或者實測存活率的改善、向IRIS第4期的進行的抑制效果。即，在此等文獻中，雖有分析生存期間，但具有合併症的病例等被排除於研究的對象之外，並未算出整體存活率。又，在與IRIS及國際貓科醫學會的貓的慢性腎臟病的治療管理有關的指南，不推薦將腎素・血管緊張素系抑制藥使用於未呈現蛋白尿、高血壓的慢性腎臟病的貓(非專利文獻1及5)。在日本也有報告腎素・血管緊張素系抑制藥在貓的慢性腎臟病中，在脫水、心臟衰竭等循環血液量降低的狀態，反而有使腎臟功能降低的可能性，應在僅有蛋白尿及高血壓症時使用(非專利文獻29)。然而，在非專利文獻26、27及28中呈示在腎素・血管緊張素系抑制藥組的貓中，對未呈現蛋白尿或高血壓的85%以上的貓，腎素・血管緊張素系抑制藥不建議被投予。在此等研究中，認為應將BPS的有效性，加入腎素・血管緊張素系抑制藥的不建議使用的影響而評價。事實上，在非專利文獻26、27及28發表後，由腎臟病學的專家提出了不以腎素・血管緊張素系抑制藥的使用目的的蛋白尿之抑制效果為指標，而以血清肌酸酐值的變動為主體的腎臟功能為指標的情形，腎素・血管緊張素系抑制劑反而導致腎臟功能的降低，因而腎素・血管緊張素系抑制藥與BPS的比較下，已有指出相對上BPS的有效性似乎較高(非專利文獻30)。如此，由非專利文獻26、27及28所報告的知識見解來看，認為無法預測BPS的投予所致的對貓的慢性腎臟病的有效性。再者，在非專利文獻26、27及28中，未進行IRIS階段的評價，且未算出階段維持率，因而對於IRIS階段的進行抑制亦無任何記載或暗示。
如以上所述，歷來的知識見解對於藉由BPS的投予是否可抑制慢性腎臟疾病的貓的IRIS階段的進行或可改善整體存活率或實測存活率係未有任何描述或暗示。
又，在貓的慢性腎臟病中，即使是已報告對蛋白尿或血清肌酸酐的上升、體重減少等預後不良因子有改善或抑制惡化的效果的治療藥，亦有對IRIS階段的進行為無效的報告，完全未顯示改善整體存活率或者實測存活率(非專利文獻11、12及18)。因此，即使有報告由於BPS的投予而有貓的慢性腎臟病的腎臟功能降低的抑制及臨床症狀的改善效果，認為完全無法預期是否可抑制IRIS階段的進行、或是否可改善整體存活率或者實測存活率。
又，在貓的慢性腎臟病中，已知隨著IRIS階段惡化，病情的進行更快而存活率惡化(非專利文獻1、10及17)。在非專利文獻17中已報告，IRIS第2期的慢性腎臟病的貓的中位生存期間為1151日，在IRIS第3期為778日，在IRIS第4期為103日。
再者，已知隨著IRIS階段惡化，在貓的腎臟組織中腎小管萎縮、腎小管間質炎症・纖維化等病理變化為重症化(非專利文獻31及32)。在慢性腎臟病的貓的腎臟中，由於環腎小管微血管的喪失所誘發的慢性缺氧症係通過纖維化促進因子的向上調控而刺激腎小管間質性纖維症，使炎症惡化。又，間質性纖維症由於腎小管從環腎小管微血管分離，結果產生的腎小管缺氧症預期會產生使纖維症增加等的負回饋(非專利文獻33)。再者，在非專利文獻34中，基於已報告於BPS有改善腎臟組織的微小血管網的損傷的藥理作用，歷來，BPS對貓的慢性腎臟病的效果為腎臟組織中之腎小管萎縮、腎小管間質炎症・纖維化等病理變化於輕度的階段，被認為對較早IRIS階段之貓的慢性腎臟病效果更高。
在非專利文獻20中已報告對輕度及中等度、重度的慢性腎臟病的12隻貓，每一次投予BPS 150μg，1日2次，投予6個月的使用成績。對象的貓在BPS投予開始時之血清肌酸酐值為1.6mg/dL以上2.4mg/dL以下(輕度)者為4隻，2.4mg/dL以上4.0mg/dL以下(中等度)者為4隻，超過4.0mg/dL(重度)者為4隻。結果已報告在BPS投予開始時之血清肌酸酐值為1.6mg/dL以上2.4mg/dL以下(輕度)者係全部4隻皆觀察到腎臟功能的改善，2.4mg/dL以上4.0mg/dL以下(中等度)者係4隻中有2隻觀察到腎臟功能的改善，剩餘的2隻維持腎臟功能的現狀，超過4.0mg/dL(重度)者係4隻中的1隻有腎臟功能的改善，剩餘的3隻觀察到腎臟功能的暫時性改善後惡化。在此文獻中暗示越輕度的貓的慢性腎臟病，BPS所致的腎臟功能的改善效果越高。如此，由臨床醫學的觀點來看，也認為BPS對較早IRIS階段的貓的慢性腎臟病的效果較高。又，在人類的慢性腎臟病中，亦已報告僅在輕病例中BPS的效果被充分認可。舉一例而言，有報告在對慢性腎衰竭患者投予與RAPROS同樣的BPS速釋錠的情形，血清肌酸酐值成為2.2mg/dl以上時，未觀察到BPS的效果(非專利文獻35)。
由以上，從歷來的知識見解，無法預測任何由於BPS的投予而抑制慢性腎臟病的貓的向IRIS第4期的進行或者腎死、或改善整體存活率或者實測存活率。
[先前技術文獻]
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[發明欲解決之課題]
本發明之目的係提供一種慢性腎臟病的貓的治療方法，藉由對特定之慢性腎臟病貓，投予含有式(I)所示的化合物為有效成分的製劑，用以抑制慢性腎臟病的貓的向IRIS第4期的進行或者腎死、或改善整體存活率或者實測存活率。
[用以解決課題之手段]
即本發明係如以下。
(1) 一種慢性腎臟病的貓的治療方法，其將含有下述通式(I)所示的化合物作為有效成分的製劑：
[式中，R表示氫或藥理學上可容許的陽離子]，
以前述通式(I)所示的化合物成為每1日90～130μg的方式，投予至國際獸醫腎臟病研究組織的嚴重度分類(IRIS分期)之第3期或第4期的慢性腎臟病的貓，而抑制慢性腎臟病的貓的向IRIS第4期的進行、或抑制腎死。
(2) 一種慢性腎臟病的貓的治療方法，其將含有下述通式(I)所示的化合物作為有效成分的製劑：
[式中，R表示氫或藥理學上可容許的陽離子]，
以前述通式(I)所示的化合物成為每1日90～130μg的方式，投予至國際獸醫腎臟病研究組織的嚴重度分類(IRIS分期)之第3期或第4期的慢性腎臟病的貓，而改善慢性腎臟病的貓的整體存活率或實測存活率。
(3)如前述(1)或(2)記載之治療方法，其中前述通式(I)所示的化合物為貝前列素鈉。
(4)如前述(1)～(3)中任一項記載之治療方法，其中前述IRIS分期之第3期或第4期的慢性腎臟病的貓表示體重小於4.2kg之體重減少的貓。
(5)如前述(1)～(4)中任一項記載之治療方法，其中前述IRIS分期之第3期的慢性腎臟病的貓係血清肌酸酐值2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下且血清SDMA值為9.0μg/dL以上。
(6)如前述(1)～(4)中任一項記載之治療方法，其中前述IRIS分期之第4期的慢性腎臟病的貓係血清肌酸酐值超過5.0mg/dL且血清SDMA值為9.0μg/dL以上。
(7)如前述(1)～(5)中任一項記載之治療方法，其中將前述製劑投予至前述IRIS分期之第3期的慢性腎臟病的貓。
(8)如前述(1)～(7)中任一項記載之治療方法，其中前述IRIS分期之第3期或第4期的慢性腎臟病的貓為滿足IRIS分期之基準中的依據血清肌酸酐值的基準的貓。
(9)如前述(1)～(8)中任一項記載之治療方法，其中對前述慢性腎臟病的貓的投予量為投予前述通式(I)所示的化合物使成為14.1～52.4μg/kg體重/日。
(10)如前述(1)～(9)中任一項記載之治療方法，其中對前述慢性腎臟病的貓的投予係藉由1日2次的投予而進行。
(11)如前述(1)～(10)中任一項記載之治療方法，其中對前述慢性腎臟病的貓的投予係藉由進食中投予或進食後投予而進行。
(12)如前述(1)～(11)中任一項記載之治療方法，其中對前述慢性腎臟病的貓的投予係藉由在對貓的慢性腎臟病的標準療法上追加的投予而進行。
(13)如前述(12)記載之治療方法，其中前述標準療法為國際貓科醫學會或國際獸醫腎臟病研究組織的指南所規定的治療法。
(14)如前述(1)～(13)中任一項記載之治療方法，其中前述慢性腎臟病的貓併發慢性心臟衰竭、糖尿病、胰臟炎、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進症、高血壓症、蛋白尿症、低鉀血症、高磷血症、或貧血症。
(15)一種用於如前述(1)～(14)中任一項記載之治療方法的製劑。
(16)一種用於如前述(1)～(14)中任一項記載之治療方法中使用的前述通式(I)所示的化合物。
[發明之效果]
依據本發明之治療方法，可抑制國際獸醫腎臟病研究組織的嚴重度分類(IRIS分期)之第3期或第4期的慢性腎臟病的貓的向IRIS第4期的進行、或抑制腎死。
又，依據本發明之治療方法，可改善IRIS分期之第3期或第4期的慢性腎臟病的貓的整體存活率或實測存活率。
IRIS分期的第3期或第4期的慢性腎臟病的貓在顯示體重小於4.2kg的體重減少的貓的情形，可更有效地抑制階段移行、或改善整體存活率或實測存活率。
IRIS分期的第3期或第4期的慢性腎臟病的貓在血清肌酸酐值為2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下且血清SDMA值為9.0μg/dL以上的情形，可更有效地抑制階段移行、或改善整體存活率或實測存活率。
再者，本發明提供用於前述之治療方法的製劑。
[用以實施發明的形態]
可於本發明使用的製劑含有下述通式(I)所示的化合物。
就藥理學上可容許的陽離子而言，鈉、鉀及鈣等之鹼金屬、鹼土金屬、一-、二-、三甲基胺、甲基哌啶、一-、二-、三乙醇胺及離胺酸所代表的胺類以及鹼性胺基酸等，其中尤以使用鈉及鉀為較佳。
又，式(I)所示的化合物之中，較佳使用貝前列素或其藥理學上可容許的鹽。其中除了貝前列素之外，特佳使用貝前列素的鈉鹽的BPS或貝前列素的鉀鹽。惟，此等到底不過是表示具體例，並未被限定於此等。
本發明使用的式(I)所示的化合物為周知，例如可以日本特公平1-53672號公報、特公平7-5582公報、特開平3-7275號公報、特公平6-62599號公報等記載的周知方法製造。
又，式(I)所示的化合物可單獨使用亦可組合2種以上使用。
(用量・用法)
本發明之治療方法中的式(I)之化合物或貝前列素鈉的投予量為每1日90～130μg，較佳為110μg。亦可適用於式(I)之化合物為貝前列素鉀的情形。此情形之投予量為每1日93～135μg，較佳為114μg。
在慢性腎臟病的貓中，由於依個體而體重會變化，因此亦可較佳地實施設為每單位體重的投予量。此情形之投予量，於式(I)所示的化合物為貝前列素鈉的情形，亦可投予成為12.6～57.7μg/kg體重/日，較佳為14.1～52.4μg/kg體重/日。式(I)所示的化合物為貝前列素鉀的情形，為13.1～59.9μg/kg體重/日，較佳為14.6～54.5μg/kg體重/日。
對貓的每1日投予次數並未特別限制，通常每1日1～4次，較佳以1日2次的投予而實施。惟，若副作用沒有特別問題，以1日1次的投予亦無妨。又假設與進食同時投予，可設定更多的次數。
1日中何時投予並無特別限制，但較佳於早晚進食後或與進食同時投予。再者，醫師或獸醫師的指導下，亦可將本發明之製劑預先添加至慢性腎臟病用的貓處方飼料中而投予，於此情形，亦可成為與1日的進食次數相同的方式而分次投予。
BPS包含4種立體異構物，其藥效主要由BPS-314d((＋)-(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-四氫-2-羥基-1-[(E)-(3S,4S)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1H-環戊烷并[b]苯并呋喃-5-丁酸鈉)承擔(非專利文獻11)。因此，較佳使用僅含BPS的活性成分的BPS-314d的製劑。投予BPS的情形的BPS-314d之血漿中濃度以AUC(area under the blood concentration time curve，血液濃度時間曲線下面積；表示血中濃度之時間經過的曲線(藥物血中濃度-時間曲線)與由橫軸(時間軸)包圍的部分的面積)、Cmax(最高血中濃度)皆大約為1/4係如於人類(Shimamura et al. J Clin Pharmacol. (2017) 57, 524-535)或大鼠(松本等人，藥物動態 (1989), 4(6), 713-725)所示，此傾向在貓亦被認為相同。因此，投予單獨含有BPS的活性體(例如，BPS-314d)的製劑的情形，有效的每1日BPS-314d的投予量成為BPS的投予量的1/4，22.5～32.5μg，較佳為27.5μg。再者，亦特佳使用單獨貝前列素鉀的活性體((＋)-(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-四氫-2-羥基-1-[(E)-(3S,4S)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1H-環戊烷并[b]苯并呋喃-5-丁酸鉀)的投予，於此情形之1日投予量為23～34μg，較佳為28～29μg。
就本發明之治療方法使用的藥劑之投予形態而言，可使用各種劑型。具體而言，經口投予的情形，可作成錠劑、咀嚼錠、散劑、細粒劑、顆粒劑、液劑、糖漿劑、膠囊劑、丸劑、噴霧劑。又亦可將成形品進行塗膜、覆上糖衣、填充膠囊。較佳可列舉液劑、錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液劑、糖漿劑、膠囊劑。又，可以殺菌溶液等的形式非經口地投予，又亦可使用其它溶質例如可將液體充分作成等張的氯化鈉或葡萄糖等。
作為本發明之製劑，除前述製劑之外，可使用各種注射劑、點鼻劑、點耳劑、點眼劑、經皮劑、軟膏劑、栓劑。又，依據各藥劑的特性，亦可個別地緩釋化、釋放延遲化等之釋放控制。例如，本藥劑亦可以現有之方法而賦予緩釋功能，亦可應用體內植入型之緩釋性泵(例如ALZA Minipump)等非經口廣泛的投予法。
(經口速釋錠)
就本發明使用的貓用製劑而言，除了作為RAPROS(商標)，已於日本被認可製造販售的製劑之外，亦特佳地使用按照「動物用學名醫藥品之生物等效性試驗試驗指南」、「與動物用醫藥品之生物等效性試驗之實施有關的指南(EMA/CVMP/016/2000)」、「學名醫藥品之生物等效性試驗試驗指南」等記載的方法，藉由溶出行為、臨床上的藥物動態試驗等，作為RAPROS(商標)之顯示生物等效性試驗的製劑。例如可以下列之方法製作。
將作為賦形劑之乳糖及澱粉投入攪拌造粒機，一邊添加預先調製的BPS與結合劑(羥丙基甲基纖維素(hypromellose))之溶液一邊攪拌造粒。在將造粒物破碎、乾燥、整粒後的乾燥顆粒上添加潤滑劑(硬脂酸鎂)，以混合機混合後，於旋轉式打錠機獲得素錠。將獲得的素錠投入塗覆裝置，一邊噴霧預先調製的塗覆液(聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素)一邊進行塗覆後，添加棕櫚蠟，而製作膜衣錠。
於本發明所使用的製劑，除了賦形劑、潤滑劑、結合劑之外，可添加安定劑、助溶劑等之添加劑。作為添加劑，若為藥理學上可容許者即可，未特別限定，例如，作為賦形劑，可列舉乳糖、白糖(蔗糖)、D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、結晶纖維素、玉米澱粉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、葡聚醣、聚乙二醇(以下縮寫為PEG，別名：Macrogol)1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(PEP101(商標)、PLURONIC(商標))等。又，作為潤滑劑可列舉鎂、硬脂酸鈣、滑石等，作為結合劑可列舉羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、硬脂酸、丙二醇等，作為安定劑可列舉丁羥甲苯、丁基羥基甲氧苯、抗壞血酸、沒食子酸丙酯、二丁基甲基苯酚、硫代硫酸鈉等，作為助溶劑可列舉聚乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸聚乙二醇等。此等之添加劑的摻合量可依其種類、目的等而適當選擇。
再者，作為對錠劑的塗覆劑，亦可使用丙烯酸高分子、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、市售的各種預混塗覆劑等。
又，作為前述製程以外的經口製劑之調製方法，亦可使用如連續生產的製程，其製造製程未受特別限制。
(錠劑徑)
可用於本發明的含有化合物(I)的製劑之形態並未特別限定，但較佳可列舉錠劑。因錠劑徑對貓的服藥有很大影響而為重要，其直徑為4.5～10.5mm，較佳為4.5～7.5mm，更較佳為5.5～6.5mm。又，使與食物容易混合的方式，即使將直徑為10～1000μm之粒子或微粒子填充至膠囊的情形，亦可直接投予，膠囊的大小較佳為內徑×充填後全長為4.5～6.0×11.0～17.5mm。
(經口緩釋性製劑)
緩釋性製劑如亦記載於日本藥學會的藥學用語解說，可規定為「藉由從製劑緩慢地釋放有效成分，減少服用次數，將血中的有效成分濃度保持一定長時間，而迴避副作用」。
(緩釋性製劑)
作為本發明中的貓的治療所使用的BPS製劑，亦可使用緩釋性製劑，特別是使用經口緩釋性製劑。
作為經口投予之緩釋性製劑，可列舉單一單元型與多單元型之緩釋性製劑。許多單一單元型在消化道內保持投予劑型同時緩緩地釋放藥物。作為單一單元型，有蠟基質型、控釋片劑(Gradumet)型、反復作用片劑(Repetab)型、Lontab型、Spantab型等。在多單元型中，投予的錠劑、膠囊劑會快速崩解而釋放顆粒，釋放的顆粒顯示緩釋性。就多單元型而言，有Spacetab型、Spansule型、顆粒型等。又，從釋放控制機構來看，分成貯器型和基質型。貯器型為含有藥物的錠劑或顆粒以高分子皮膜塗覆而成者，藥物的釋放速度由其皮膜性質及厚度決定。反復作用片劑型、Spacetab型、Spansule型、顆粒型屬於貯器型。基質型為藥物在高分子、蠟等之基劑中分散者，由藥物分子在基質內的擴散速度決定釋放速度。蠟基質型、控釋片劑型、Lontab型、Spantab型等屬於基質型。只要具有前述釋放特性，無論其緩釋化方法為何，可使用各種緩釋性製劑。
前述中，本發明可使用的緩釋性製劑並未特別限定，舉一例而言，WO98/41210、WO2004/103350已記載摻合作為BPS的釋放控制成分之水凝膠基劑的BPS緩釋性製劑，亦可使用於本法製作的BPS緩釋性製劑。
又，作為含有BPS的緩釋性製劑之其它形態，含有粒子徑1000μm以下的複數個顆粒的經口緩釋性醫藥組成物已記載於WO2004/103350，亦可使用本製劑。
(風味錠)
慢性腎臟病的貓由於已知食慾降低，故可將貓喜好的香味(風味)、口味附加於製劑而使食慾增加。
在本發明中，可採取如前述各式各樣的劑型、投予法，在與經口製劑RAPROS(商標)(東麗股份有限公司)不同的劑型或投予法的情形，較佳使貓的藥物暴露量相同，於此情形，主要由AUC判斷其等效性即可。又，在依慢性腎臟病而血中動態不同的情形，較佳亦要考慮此點而判斷等效性。
含有式(I)所示的化合物作為有效成分的製劑，對於含有BPS的製劑，若1次1錠、1日2次(共計2錠)投予RAPROS(商標)(東麗股份有限公司)(1錠中含有BPS55μg)，即為BPS每1日投予110μg。
(關於成為對象的貓慢性腎臟病)
成為本發明對象的貓的慢性腎臟病的診斷方法及分期可使用先前技術中所記載的基於IRIS的診斷方法及分期。
即，於穩定狀態的患者動物，基於病歷及身體檢查、臨床檢查、影像診斷檢查、病理組織學檢查的結果，血清肌酸酐值或血清SDMA值上升，及滿足持續的血清SDMA值上升至＞14μg/dL、伴隨持續的UPC＞0.4的腎性蛋白尿、尿比重＜1.035、鉀或重碳酸鹽、葡萄糖、胺基酸之向尿中的不適當喪失、腎囊腫、尿路結石、腎臟腫瘤中的一者以上被持續觀察到的情形。接著，於IRIS分期，至少2次以上就診研討血清肌酸酐值或血清SDMA值或較佳為兩者，可如以下進行分期。將血清肌酸酐值＜1.6mg/dL或血清SDMA值＜18μg/dL或較佳為滿足兩者的情形分類為第1期，將血清肌酸酐值1.6-2.8mg/dL或血清SDMA值18-25μg/dL或較佳為滿足兩者的情形分類為第2期，將血清肌酸酐值2.9-5.0mg/dL或血清SDMA值26-38μg/dL或較佳為滿足兩者的情形分類為第3期，將血清肌酸酐值＞5.0mg/dL或血清SDMA值＞38μg/dL或較佳為滿足兩者的情形分類為第4期。
於本說明書，血清肌酸酐值、血清SDMA值及體重表示四捨五入至有效數字2位數的值。
在利用前述之IRIS的診斷方法中，雖呈現有持續滿足診斷基準的必要性，但於實際臨床中，往往需要一次就診的判斷，故於本發明中，即使初次滿足診斷基準的情形，亦可判斷為慢性腎臟病。又，在利用前述之IRIS的分期中，雖顯示有至少2次以上的就診研討血清肌酸酐值或血清SDMA值較佳為兩者的必要性，但於本發明，考慮實際臨床的運用，即使1次就診即滿足前述基準的情形，亦可採取與2次就診判定的情形相同處理。
又於本發明，亦可僅由血清肌酸酐值判斷成為對象的貓的慢性腎臟病的階段，可與前述之IRIS階段不嚴格地一致。即使於此情形，IRIS分類與血清肌酸酐值的範圍係相同，將滿足血清肌酸酐值1.6-2.8mg/dL的情形判斷為第2期，將滿足血清肌酸酐值2.9-5.0mg/dL的情形判斷為第3期，將滿足血清肌酸酐值＞5.0mg/dL的情形判斷為第4期。
即使於僅按照此血清肌酸酐值的分期的慢性腎臟病貓，依據本發明之方法，可抑制從第3期向第4期的進行、從第3期或第4期向腎死的進行。再者，可能改善第3期或第4期之慢性腎臟病貓的整體存活率或實測存活率。
再者於本發明，IRIS分期之第3期的慢性腎臟病的貓在滿足血清肌酸酐值為2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下且血清SDMA值為9.0μg/dL以上的情形，更佳使用於向第4期的進行的抑制或整體存活率或實測存活率的改善。
又，IRIS分期之第4期的慢性腎臟病的貓係在血清肌酸酐值超過5.0mg/dL且血清SDMA值為9.0μg/dL以上的情形，本發明之方法係更佳使用於腎死的抑制或整體存活率或實測存活率之改善。
本發明之治療方法在第3期及第4期雖有效，但於第2期的慢性腎臟病的貓，未觀察到向第4期之進行的抑制，且未觀察到整體存活率或實測存活率的改善。
茲認為如先前技術所示，從歷來的貓的慢性腎臟病中的BPS投予的知識見解，無法預見在重症病例中比慢性腎損傷的輕症病例中有更高效果，且此為本發明的重要特徵。
再者，即使於人類慢性腎臟病患者中，BPS緩釋性製劑延遲原發性腎小球疾病或腎硬化症患者之透析過渡、透析過渡或移植而導致的腎死，但僅限於投予開始時之血清肌酸酐值為2.0mg以上、低於3.0mg/dL之實施中最輕病例，在3.0mg/dl以上之病例中完全未觀察到效果。
由此，亦無法預見到在本發明之貓中，於更重症病例，觀察到對於IRIS階段的進行、腎死的抑制、及存活率的改善的特別顯著效果。
(營養不良)
本發明之治療方法使用於具有營養不良的慢性腎臟病貓特別有效。作為慢性腎臟病中貓的營養不良，可列舉體重減少、身體狀態、肌肉量、營養攝取量及血清蛋白質量的降低等。
其中體重減少作為具有營養不良的慢性腎臟病的貓的指標特別有效。即，體重小於4.2kg的慢性腎臟病貓的生命預後比該體重以上的貓更差(非專利文獻16)，作為營養不良的判斷基準，體重小於4.2kg為重要。於本發明，IRIS階段為3或4之病例中，在體重小於4.2kg的病例，觀察到更顯著的階段的進行、腎死的抑制、進而存活率的改善。再者，於營養不良進行且體重小於3.5kg的病例，更顯著呈現出本發明之效果。
又體重於6個月間降低5%以上的情形亦有用於作為具有體重減少或營養不良的判斷基準，特別是體重本來就小於4.2kg或小於3.5kg，難以判斷是否由於慢性腎臟病的體重減少時，為特別有用。
作為表示營養不良的其它指標，亦可使用成為身體狀態或肌肉量的減少的指標的9階段之體狀況分數(BCS)之分數3以下的降低、或4階段之肌狀況分數(MCS)之輕度的肌肉消耗以下的降低。又，作為營養不良的指標，亦可使用血清蛋白質量及血清白蛋白量之向低於基準值的降低、向低於淋巴球數的基準值的降低，當然亦可能組合此等之指標進行判斷。
(關於原發病)
迄今為止，貓慢性腎臟病的原因尚未充分闡明，但已知老化為其要因之一。除此之外，例如已知如以下疾病成為原因，但無法特定原因者亦多。
即，作為慢性腎臟病之原因或原因疾病，可列舉例如慢性腎小管間質性腎炎、慢性腎小球腎炎、青少年腎發育不良、多發性嚢胞腎疾病、腎結石症、輸尿管結石症、尿路阻塞疾病、急性腎損傷、糖尿病性腎症、高鈣血症性腎症、腎淋巴瘤、澱粉樣變性腎病、慢性腎盂腎炎、慢性病毒感染症、全身性炎症性疾病、中毒性傷害、慢性營養失調。又，於慢性腎小球腎炎之病型，可列舉膜性腎症、繫膜增生性腎小球腎炎、膜性增殖性腎小球腎炎等。
IRIS的貓的慢性腎臟病的診斷如由血清肌酸酐值、血清SDMA值、尿比重等診斷亦可清楚看出，慢性腎臟病被定義為與這種原發病無關的共通病態，於本發明，本發明之方法於原因疾病為前述之任一者皆為有效。
(腎死之判定)
於貓的慢性腎臟病的IRIS分期中，並未定義腎臟功能幾乎終止且在沒有透析或腎移植等腎代替療法下數日內會死亡的病態階段。然而，在關於IRIS的急性腎損傷的指南中示出「在血清肌酸酐值超過10.0mg/dL的時點，即使進行適當保守的治療，只要未接受腎代替療法，亦有於5～10日以內死亡的可能性」的見解，按照此見解，可將血清肌酸酐值＞10.0mg/dL的情形規定為腎死。於本發明，可抑制第3期或第4期之慢性腎臟病貓的腎死。
(關於整體存活率或實測存活率)
整體存活率與實測存活率同義，意指亦包含無論隨著腎臟功能的降低而增加的合併症及併存症所致的死亡的死因如何的存活率，於本發明中，可改善整體存活率或實測存活率。
貓的慢性腎臟病，特別是在第2期後的病例中，腎的低分子過濾功能降低不可逆地進行。血清肌酸酐及血清SDMA由於腎的低分子過濾功能降低同時蓄積於血液中而逐漸上升，此等之值可作為腎的低分子過濾功能降低的指標。
另一方面，伴隨以腎的低分子過濾功能為首的各種功能的降低，由於心血管功能損傷(非專利文獻4)，而於慢性腎臟病的貓之中，大多是心臟衰竭成為死因而非慢性腎臟病的惡化。再者，國際貓科醫學會，於與貓的慢性腎臟病的治療管理有關的指南，作為與貓的慢性腎臟病的惡化有關係的合併症，可列舉高血壓症、蛋白尿、低鉀血症、高磷血症、尿路感染症、貧血症、慢性腎臟病相關的礦物質骨異常(非專利文獻1)，此等亦已知成為貓的慢性腎臟病的死因。
於實際臨床中，大多觀察到由於慢性腎臟病的惡化所致的腎臟功能降低及前述合併症的併發，並於死亡病例中，大多無法特定其何者為死亡原因。因此，評價貓的慢性腎臟病的治療法後，除了由於慢性腎臟病的惡化而死亡以外，包含前述之合併症等的其它要因的全部的死亡的整體存活率或者實測存活率可謂為應最重視的指標。藉由本發明之治療方法可改善IRIS第3及4期的貓的整體存活率或實測存活率。
(成為對象的慢性腎臟病貓的合併症及併存症)
如上述，於貓的慢性腎臟病，大多併發高血壓症、蛋白尿、低鉀血症、高磷血症、尿路感染症、貧血症、慢性腎臟病相關的礦物質骨異常等之合併症，於本發明，亦可以併發如與這種慢性腎臟病有關係的合併症的貓為對象。合併症係：於血壓檢查時收縮期血壓滿足160mmHg以上的情形診斷為高血壓症，於尿試驗紙檢查時尿蛋白滿足100mg/dL以上的情形診斷為蛋白尿症，於血液化學檢查時鉀值滿足低於3.5mEq/L的情形診斷為低鉀血症，於血液化學檢查時磷值滿足6.0mg/dL以上的情形診斷為高磷血症，於血球檢查時血容比值滿足小於30%的情形診斷為貧血症。
再者除腎疾病以外，即使併發在貓中常見的疾病之甲狀腺功能亢進症、胰臟炎、惡性腫瘤、慢性心臟衰竭亦可治療，亦可有效地用於慢性腎臟病中有糖尿病的併發之具有糖尿病性腎症的個體。
(可組合的現有治療)
本發明之治療方法亦可與現有的貓的慢性腎臟病治療法或標準療法組合。其中，與作為慢性腎臟病之標準療法而一般使用的國際貓科醫學會及國際獸醫腎臟病研究組織的指南中規定的治療法的組合特別有效。
於國際貓科醫學會指南，記載作為貓的慢性腎臟病的治療藥之磷吸附藥與活性型維生素D3藥、鈣拮抗藥、β阻斷藥、紅血球造血刺激因子製劑、血管緊張素轉化酶抑制藥、血管緊張素受體拮抗藥、神經激肽1受體拮抗藥、正腎上腺素・血清素能性的抗抑鬱藥、血清素4受體作動藥、血清素3受體拮抗藥、組織胺2受體拮抗藥、及質子泵抑制藥，可使用此等之藥劑。
其中，血管緊張素轉化酶抑制藥之貝那普利鹽酸鹽與血管緊張素受體拮抗藥之替米沙坦被廣泛使用作為貓慢性腎臟病中的蛋白尿之治療藥。又，伊那拉普利(enalapril)、利欣諾普(lisinopril)、洛沙坦(losartan)、螺甾內酯(spironolactone)、omega 3脂肪酸、氨氯地平(amlodipine)亦同樣地，已被報告作為貓的蛋白尿之治療藥(非專利文獻36)。
然而，此等之藥劑任一者皆沒有使慢性腎臟病的貓的病態正常化、改善存活率，始終使用於以慢性腎臟病貓中特徵地顯現的症狀、檢查值的異常的改善為目的。例如使用用於在慢性腎臟病貓中大多觀察到的貧血症之治療的紅血球造血刺激因子製劑，作為腎疾病合併的高血壓之治療，有使用血管緊張素轉化酶抑制藥、血管緊張素受體拮抗藥、鈣拮抗藥或β阻斷藥。如此，於本指南，因應慢性腎臟病貓的病態，指定適當治療法及使用的藥劑，並指出對於無症狀的病例的藥劑使用等有反而使腎臟病惡化的情形。
作為本發明中可使用的血管緊張素轉化酶抑制藥，除了前述貝那普利鹽酸鹽以外，亦可列舉例如硫甲丙脯酸(captopril)、伊那拉普利、咪達普利(imidapril)、利欣諾普、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、阿拉普利(alacepril)、莫西普利(moexipril)、福辛普利(fosinopril)及喹那普利(quinapril)及其藥理學上可容許的鹽。
又作為血管緊張素受體拮抗藥，除前述替米沙坦以外亦可列舉例如洛沙坦、依普羅沙坦(eprosartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、纈沙坦(valsartan)、艾比沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、祖拉沙坦(zolasartan)、米法沙坦(milfasartan)、福拉沙坦(forasartan)及依情形之此等之代謝活性物質(坎地沙坦(candesartan)等)及其藥理學上可容許的鹽。
又，血管緊張素轉化酶抑制藥和血管緊張素受體拮抗藥之兩藥的併用、血管緊張素轉化酶抑制藥或血管緊張素受體拮抗藥以外，與醛固酮拮抗藥、鈣拮抗藥、β阻斷藥、各種利尿劑的合劑亦無問題。
再者，除國際貓科醫學會及國際獸醫腎臟病研究組織的指南中規定的治療法以外，亦可能與貓腎臟病治療中廣泛使用的以下之藥劑併用。
例如於日本，以貓的尿毒症治療為目的，從消化道中去除成為尿毒症原因的物質的碳系吸附藥已被批准作為動物藥，並廣泛應用於臨床。本發明之治療方法於接受利用碳系吸附藥的治療的病例中亦有效。具體而言，可列舉球形吸附炭藥之貓用COVALZIN(商標)、人類用之KREMEZIN(商標)、作為動物用之健康補充食品及治療食品而被販售的活性炭。
又，於貓的慢性腎臟病，因體重減少與存活率的惡化有關連，作為體重減少的治療藥，雖有廣泛使用飢餓肽樣作用藥之卡普瑞林，但其它亦可列舉阿拉莫林(anamorelin)、伊帕瑞林(ipamorelin)、塔比莫林(tabimorelin)及其藥理學上可容許的鹽。
又，當然亦可併用慢性腎臟病之治療食品、皮下輸液療法。
(各參數之測定方法)
(血清肌酸酐值之測定法)
本發明之血清肌酸酐值之測定法並未特別限定，但通常依據酵素法或Jaffe法而實施。具體而言，作為動物用之血液分析裝置販售的富士DRI-CHEM NX700V(Fujifilm VET System)、Catalyst One(IDEXX Laboratories)、SPOTCHEM D-Concept (Arkray)、VETSCAN VS2(Abaxis)、Element DC5X(Heska)等之外，可藉由IDEXX Laboratories公司、Fujifilm VET System公司、Antech Diagnostics公司、Abaxis公司、Heska公司、Abbott Laboratories公司等之臨床檢查中心而測定。
又亦可能使用人類之血清肌酸酐值之測定法。於此情形，於測定較佳使用酵素法。具體而言，作為臨床檢查藥販售的Cygnus-auto CRE(Shino-Test)之外，有使用L TYPE WAKO CRE・M(Fujifilm和光純藥)、Pure Auto S CRE-N(Sekisui Medical)、Serotec CRE-N(Serotec)、Aqua-auto Kainos CRE-III plus(Kainos)、CicaLiquid-N CRE(關東化學)等，但只要為使用酵素法者即可，未特別限制。
(血清SDMA之測定法)
本發明中的SDMA之測定法並未特別限定，但通常藉由酵素法、或液體層析質量分析法(LC-MS)或高速液體層析法(HPLC)而實施。具體而言，除作為動物用之血液分析裝置販售的Catalyst One(IDEXX Laboratories)等之外，可藉由IDEXX Laboratories公司、Fujifilm VET System公司、Antech Diagnostics公司、Abaxis公司、Heska公司、Abbott Laboratories公司等之臨床檢查中心而測定。
(尿比重測定法)
本發明之尿比重之測定法並未特別限定，通常，藉由折射率法實施。具體而言，藉由作為動物用之尿比重折射計販售的口袋型貓尿比重折射計PAL-CAT(ATAGO)、口袋型犬貓尿比重折射計PAL-DOG＆CAT(ATAGO)、MASTER-犬貓尿比重折射計(ATAGO)、VETSCAN UA(Abaxis)等之外，藉由IDEXX Laboratories公司、Fujifilm VET System公司、Antech Diagnostics公司、Abaxis公司、Heska公司、Abbott Laboratories公司等之臨床檢查中心而測定。
又亦可使用人類用之尿比重折射計。於此情形，作為校正式，較佳使用貓的尿比重值＝(0.846×測定值)＋0.154。具體而言，使用口袋型尿比重折射計PAL-09S(ATAGO)、MASTER-SUR/Jα(ATAGO)等，只要使用折射率法即可，未特別限制。
[實施例]
接著，對於本發明，呈示實施例及比較例進一步詳細地說明，但本發明並未被此等例限定。
(實施例1)貝前列素鈉錠之製作
本案實施例及比較例中對貓的投予藥物，皆使用貝前列素鈉(BPS)作為通式(I)所示的化合物，以下列方法製作55μg/錠之膜衣錠。
將賦形劑之乳糖及澱粉投入攪拌造粒機，添加預先調製的BPS與結合劑(羥丙基甲基纖維素)之溶液並一邊攪拌造粒。於將造粒物破碎、乾燥、整粒的乾燥顆粒中添加潤滑劑(硬脂酸鎂)，以混合機混合後，於旋轉式打錠機，使用6mm、8R的杵臼，獲得素錠。將獲得的素錠投入塗布裝置中，一邊將預先調製的塗布液(聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素)進行噴霧一邊進行塗布後，添加棕櫚蠟，而獲得膜衣錠。
(實施例2)
為了比較對貓的慢性腎臟病的BPS治療與無BPS治療的向第4期的進行為止的期間，實施下列回顧性觀察研究。實施機構為從2017年以前就已導入用於動物醫院的電子病歷之Ahmics(商標)(Pet Communications公司)，而完全廢除紙本病歷的苅谷動物病院集團股份有限公司的市川綜合醫院。在此機構中，全部患者動物之檢查數據、死亡記錄、藥劑處方記錄等與診療有關的所有訊息皆藉由此系統管理。對象的貓的數據組如圖1所示進行取樣。具體而言，各自取樣從2017年4月1日至2020年12月10日之間接受血清肌酸酐檢查的1681隻貓、接受尿檢查的1399隻貓的數據組。其中，藉由排除欠缺記錄的951隻貓的數據，取樣至少接受2次血清肌酸酐檢查，且由尿檢查及其它臨床檢查觀察結果而被診斷為慢性腎臟病的730隻貓的數據組。其中，以IRIS分期所定義的方法，取樣血清肌酸酐值為2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下(第3期)的診斷有慢性腎臟病的134隻貓的數據，全部作為分析對象。實施血清SDMA值的測定者全部為9μg/dL以上，亦可見併發慢性心臟衰竭、糖尿病、甲狀腺功能亢進症、胰臟炎、惡性腫瘤、高血壓症、蛋白尿症、低鉀血症、高磷血症、或貧血症的個體(圖2)。
以藥劑的處方記錄為基礎，分成為57隻BPS治療組、77隻無BPS治療組的2組，回顧性比較研討背景要因和向第4期的進行為止的期間。BPS治療組的貓，動物用BPS藥劑的RAPROS(商標)(東麗股份有限公司)作為BPS，以14.1～52.4μg/kg體重/日、中央值成為29.1μg/kg體重/日，分早晚2次，於進食中投予或進食後投予。BPS的投予以外，進行貓慢性腎損傷的一般治療，其內容於兩組並未觀察到特別大的差異。向第4期的進行係以IRIS分期所定義的方法進行研討。具體而言，基於血清肌酸酐檢查或血清SDMA值的記錄，至少2次以上就診，將記錄到血清肌酸酐值＞5.0mg/dL或血清SDMA值＞38μg/dL的情形設為向第4期進行。將結果設為向第4期進行，BPS治療組的貓以治療開始日為起點，無BPS治療組以觀察開始日為起點，記錄觀察到結果為止的期間(月)。分析係算出BPS治療組與無BPS治療組之3年階段維持率(%)與其標準誤差、95%信賴區間、3年階段維持率(%)的對比。又，BPS治療組與無BPS治療組之向第4期的進行為止的期間(月)與結果藉由Kaplan-Meier分析，顯示一種曲線，該曲線顯示相對於觀察期間(月)的階段維持率的變化，為了顯示向第4期的進行、截斷、全體數作為案例的摘要，而顯示向第4期的進行為止的期間(月)之平均值與其標準誤差、95%信賴區間、中央值與其標準誤差、95%信賴區間、平均階段維持期間之對比，階段維持率的不同藉由對數秩檢驗(Logrank test)之Cochran-Mantel-Haenszel法，顯著水準以雙側檢定驗證為P值小於0.05。
於BPS治療組及無BPS治療組的背景要因，未觀察到對分析結果有影響的差異。另一方面，BPS治療組之3年階段維持率(%)為32.7，其標準誤差為13.5，95%信賴區間6.3～59.1，相對於此，無BPS治療組之3年階段維持率(%)為26.2，其標準誤差為12.0，95%信賴區間2.7～49.7，3年階段維持率(%)之對比係BPS治療組/無BPS治療組為1.25倍。又，藉由Kaplan-Meier分析，BPS治療組之向第4期的進行為止的期間(月)之平均值為26.5，其標準誤差3.0，95%信賴區間20.6～32.3，中央值為31.6，其標準誤差9.4，95%信賴區間13.1～50.1，相對於此，無BPS治療組之向第4期的進行為止期間(月)之平均值為17.8，其標準誤差2.3，95%信賴區間13.3～22.3，中央值為12.1，其標準誤差5.2，95%信賴區間1.9～22.4、平均階段維持期間之對比係BPS治療組/無BPS治療組為1.49倍。兩組的階段維持率的不同係P值0.0119，於投予開始前之血清肌酸酐值為2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下(第3期)的慢性腎臟病的貓，可確認藉由BPS的投予，抑制向第4期的進行之效果(圖3)。
(比較例1)
於實施例2記載的研究，如圖1所示，取樣以IRS分期定義的方法，血清肌酸酐值1.6mg/dL以上2.8mg/dL以下(第2期)之診斷為慢性腎臟病的369隻貓的數據，全部作為分析對象。
基於藥劑之處方記錄，分成為37隻BPS治療組、332隻無BPS治療組的2組，回顧性比較研討背景要因和向第4期的進行為止的期間。BPS治療組之貓，將動物用BPS藥劑之RAPROS(商標)(東麗股份有限公司)作為BPS，以18.5～42.3μg/kg體重/日、中央值成為26.5μg/kg體重/日，分早晚2次，於進食中投予或進食後投予。向第4期的進行，以IRIS分期所定義的方法進行研討。具體而言，基於血清肌酸酐檢查或血清SDMA值的記錄，至少2次以上就診，將記錄到血清肌酸酐值＞5.0mg/dL或血清SDMA值＞38μg/dL的情形設為向第4期進行。將結果設為向第4期進行，BPS治療組的貓以治療開始日為起點，無BPS治療組以觀察開始日為起點，記錄觀察到結果為止的期間(月)。分析係算出BPS治療組與無BPS治療組之3年階段維持率(%)與其標準誤差、95%信賴區間、3年階段維持率(%)的對比。又，BPS治療組與無BPS治療組之向第4期的進行為止的期間(月)與結果藉由Kaplan-Meier分析，為了顯示向第4期的進行、截斷、全體數作為案例的摘要，而顯示向第4期的進行為止的期間(月)之平均值與其標準誤差、95%信賴區間、中央值與其標準誤差、95%信賴區間、平均階段維持期間之對比，階段維持率的不同藉由對數秩檢驗之Cochran-Mantel-Haenszel法，顯著水準以雙側檢定驗證為P值小於0.05。
於BPS治療組及無BPS治療組的背景要因，未觀察到對分析結果有影響的差異。另一方面，BPS治療組之3年階段維持率(%)為74.7，其標準誤差為12.9，95%信賴區間49.4～99.9，相對於此，無BPS治療組之3年階段維持率(%)為89.6，其標準誤差為2.9，95%信賴區間83.9～95.4，3年階段維持率(%)的對比係BPS治療組/無BPS治療組為0.83倍。又，藉由Kaplan-Meier分析，BPS治療組之向第4期的進行為止的期間(月)之平均值為38.0，其標準誤差2.1、95%信賴區間33.9～42.1，相對於此，無BPS治療組之向第4期的進行為止期間(月)之平均值為40.9，其標準誤差0.5，95%信賴區間39.9～42.0、平均階段維持期間之對比係BPS治療組/無BPS治療組為0.93倍。兩組的階段維持率的不同係P值0.3159，於投予開始前之血清肌酸酐值1.6mg/dL以上2.8mg/dL以下(第2期)的慢性腎臟病的貓，藉由BPS的投予，完全未觀察到向第4期的進行的抑制(圖4)。
(實施例3)
與實施例2記載的研究同樣地，取樣以IRIS分期定義的方法，血清肌酸酐值為2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下(第3期)或大於5.0mg/dL(第4期)的診斷為慢性腎臟病的218隻貓的數據，其中血清肌酸酐值為10.0mg/dL以下的199隻的數據作為分析對象。基於藥劑之處方記錄，分成為BPS治療組的73隻、無BPS治療組的126隻的2組。
於本例中，回顧性比較研討直至腎死為止的期間。腎死時期的判斷係參考國際獸醫腎臟病研究組織的與急性腎損傷有關的指南。即，按照「於血清肌酸酐值超過10.0mg/dL的時點，即使進行適當的保守治療，只要未接受腎代替療法，有5～10日以內死亡的可能性」的見解，基於血清肌酸酐檢查的記錄，將記錄為血清肌酸酐值＞10.0mg/dL的情形設為腎死。將結果設為腎死，BPS治療組的貓以治療開始日為起點，無BPS治療組以觀察開始日為起點，記錄觀察到結果為止的期間(月)。分析係算出BPS治療組與無BPS治療組之3年腎存活率(%)及其標準誤差，95%信賴區間、3年腎存活率(%)的對比。又，BPS治療組與無BPS治療組之腎死為止的期間(月)與結果藉由Kaplan-Meier分析，呈現顯示相對於觀察期間(月)的腎存活率之變化的曲線，呈現作為案例的摘要之腎死、截斷、全體數，然後顯示直至腎死為止的期間(月)之平均值及其標準誤差、95%信賴區間、平均腎生存期間的對比，將腎存活率的差異藉由對數秩檢驗之Cochran-Mantel-Haenszel法，顯著水準以雙側檢定P值小於0.05而驗證。
BPS治療組之3年腎存活率(%)為77.1，其標準誤差為13.1，95%信賴區間51.4～100.0，相對於此，無BPS治療組之3年腎存活率(%)為64.2，其標準誤差為7.1，95%信賴區間50.4～78.1，3年腎存活率(%)之對比係BPS治療組/無BPS治療組為1.20倍。又，藉由Kaplan-Meier分析，BPS治療組之直至腎死為止的期間(月)之平均值為39.2，其標準誤差2.2，95%信賴區間35.0～43.5，相對於此，無BPS治療組之直至腎死為止的期間(月)之平均值為26.5，其標準誤差1.9，95%信賴區間22.8～30.3，平均腎生存期間之對比係BPS治療組/無BPS治療組為1.48倍。兩組的腎存活率的差異係P值0.0003，於投予開始前之血清肌酸酐值為2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下(第3期)或大於5.0mg/dL(第4期)的慢性腎臟病的貓，可確認藉由BPS的投予而抑制腎死的效果(圖5)。
(比較例2)
與比較例1記載之研究同樣地，如圖1所示，取樣以IRIS分期定義的方法中血清肌酸酐值1.6mg/dL以上2.8mg/dL以下(第2期)之診斷為慢性腎臟病的369隻貓的數據，將全部設為分析對象。基於藥劑的處方記錄，分成為37隻BPS治療組，332隻無BPS治療組的2組。
於本例中，回顧性比較研討直至腎死為止的期間。腎死時期的判斷係參考國際獸醫腎臟病研究組織的與急性腎損傷有關的指南。即，按照「於血清肌酸酐值超過10.0mg/dL的時點，即使進行適當的保守治療，只要未接受腎代替療法，有5～10日以內死亡的可能性」的見解，基於血清肌酸酐檢查的記錄，將記錄為血清肌酸酐值＞10.0mg/dL的情形設為腎死。結果設為腎死，BPS治療組的貓以治療開始日為起點，無BPS治療組以觀察開始日為起點，記錄觀察到結果為止的期間(月)。分析係算出BPS治療組與無BPS治療組之3年腎存活率(%)及其標準誤差，95%信賴區間、3年腎存活率(%)的對比。又，BPS治療組與無BPS治療組之腎死為止的期間(月)與結果藉由Kaplan-Meier分析，呈現顯示相對於觀察期間(月)的腎存活率之變化的曲線，呈現作為案例的摘要之腎死、截斷、全體數，然後顯示直至腎死為止的期間(月)之平均值及其標準誤差、95%信賴區間、平均腎生存期間的對比，將腎存活率的差異藉由對數秩檢驗之Cochran-Mantel-Haenszel法，顯著水準以雙側檢定P值小於0.05而驗證。
BPS治療組之3年腎存活率(%)為90.0，其標準誤差為9.5，95%信賴區間71.4～100.0，相對於此，無BPS治療組之3年腎存活率(%)為95.2，其標準誤差為1.9，95%信賴區間91.5～98.9，3年腎存活率(%)之對比係BPS治療組/無BPS治療組為0.95倍。又，藉由Kaplan-Meier分析，BPS治療組之直至腎死為止的期間(月)之平均值為40.8，其標準誤差1.3，95%信賴區間38.3～43.3，相對於此，無BPS治療組之直至腎死為止期間(月)之平均值為41.9，其標準誤差0.4，95%信賴區間41.1～42.7，平均腎生存期間之對比係BPS治療組/無BPS治療組為0.97倍。兩組的腎存活率的差異係P值0.9049，於投予開始前之血清肌酸酐值1.6mg/dL以上2.8mg/dL以下(第2期)的慢性腎臟病的貓，完全未觀察到藉由BPS的投予而抑制腎死(圖6)。
(實施例4)
與實施例2記載之研究同樣，以IRIS分期定義的方法，取樣血清肌酸酐值為2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下(第3期)之診斷為慢性腎臟病的134隻貓的數據，全部設為分析對象。基於藥劑的處方記錄，分成為57隻BPS治療組，77隻無BPS治療組的2組。
於本例中，回顧性比較研討生存期間。基於死亡記錄，將結果設為無論死因的全部死亡，BPS治療組的貓以治療開始日為起點，無BPS治療組以觀察開始日為起點，記錄觀察到結果為止的期間(月)。分析算出BPS治療組與無BPS治療組之3年整體存活率(%)及其標準誤差，95%信賴區間、3年整體存活率(%)的對比。又，BPS治療組與無BPS治療組之生存期間(月)與結果藉由Kaplan-Meier分析，呈現顯示相對於觀察期間(月)的整體存活率或者實測存活率之變化的生存曲線，呈現作為案例的摘要之死亡、截斷、全體數，然後顯示生存期間(月)之平均值及其標準誤差，95%信賴區間、中央值及其標準誤差，95%信賴區間、平均生存期間的對比，將整體存活率的差異藉由對數秩檢驗之Cochran-Mantel-Haenszel法，顯著水準以雙側檢定P值小於0.05而驗證。
BPS治療組之3年整體存活率(%)為33.5，其標準誤差為10.1，95%信賴區間13.8～53.2，相對於此，無BPS治療組之3年整體存活率(%)為18.1，其標準誤差為6.6，95%信賴區間5.3～31.0，3年整體存活率(%)之對比係BPS治療組/無BPS治療組為1.85倍。又，藉由Kaplan-Meier分析，BPS治療組之生存期間(月)的平均值為25.3，其標準誤差2.5，95%信賴區間20.3～30.2，中央值為23.4，其標準誤差6.6，95%信賴區間10.4～36.4，相對於此，無BPS治療組之生存期間(月)的平均值為16.4，其標準誤差1.9，95%信賴區間12.6～20.1，中央值為9.5，其標準誤差2.3，95%信賴區間5.1～13.9，平均生存期間之對比係BPS治療組/無BPS治療組為1.54倍。兩組的整體存活率的差異係P值0.0040，於投予開始前之血清肌酸酐值為2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下(第3期)的慢性腎臟病的貓，可確認藉由BPS的投予，改善整體存活率或者實測存活率的效果(圖7)。
(實施例5)
於實施例2記載之研究，如圖1所示，取樣以IRIS分期定義的方法，血清肌酸酐值超過5.0mg/dL(第4期)之診斷為慢性腎臟病的84隻貓的數據，全部設為分析對象。
基於藥劑之處方記錄，分成為17隻BPS治療組，67隻無BPS治療組的2組，回顧性比較研討背景要因和生存期間。BPS治療組之貓，將動物用BPS藥劑之RAPROS(商標)(東麗股份有限公司)作為BPS，以20.0～49.1μg/kg體重/日、中央值成為31.4μg/kg體重/日，分早晚2次，於進食中投予或進食後投予。基於死亡記錄，將結果設為無論死因的全部死亡，BPS治療組的貓以治療開始日為起點，無BPS治療組以觀察開始日為起點，記錄觀察到結果為止的期間(月)。分析算出BPS治療組與無BPS治療組之2年整體存活率(%)及其標準誤差，95%信賴區間，2年整體存活率(%)的對比。又，BPS治療組與無BPS治療組之生存期間(月)與結果藉由Kaplan-Meier分析，呈現顯示相對於觀察期間(月)的整體存活率或者實測存活率之變化的生存曲線，呈現作為案例的摘要之死亡、截斷、全體數，然後顯示生存期間(月)之平均值及其標準誤差，95%信賴區間、中央值及其標準誤差，95%信賴區間、平均生存期間的對比，將整體存活率的差異藉由對數秩檢驗之Cochran-Mantel-Haenszel法，顯著水準以雙側檢定P值小於0.05而驗證。
於BPS治療組與無BPS治療組之背景要因，未觀察到對分析結果有影響的差異。另一方面，BPS治療組之2年整體存活率(%)為25.9，其標準誤差為11.9，95%信賴區間2.6～49.3，相對於此，無BPS治療組之2年整體存活率(%)為5.4，其標準誤差為3.4，95%信賴區間0～12.1，2年整體存活率(%)的對比係BPS治療組/無BPS治療組為4.80倍。又，藉由Kaplan-Meier分析，BPS治療組之生存期間(月)之平均值為14.1，其標準誤差3.3，95%信賴區間7.7～20.5，中央值為10.2，其標準誤差1.4，95%信賴區間7.5～12.9，相對於此，無BPS治療組之生存期間(月)之平均值為5.8，其標準誤差1.0，95%信賴區間3.8～7.8，中央值為3.0，其標準誤差1.1，95%信賴區間0.9～5.1，平均生存期間的對比係BPS治療組/無BPS治療組為2.43倍。兩組的整體存活率之差異係P值0.0235，於投予開始前之血清肌酸酐值超過5.0mg/dL (第4期)的慢性腎臟病的貓，可確認藉由BPS的投予而改善整體存活率或者實測存活率的效果(圖8)。
(比較例3)
與比較例1記載之研究同樣地，如圖1所示，取樣以IRIS分期定義的方法，血清肌酸酐值1.6mg/dL以上2.8mg/dL以下(第2期)之診轉為慢性腎臟病的369隻貓的數據，全部設為分析對象。基於藥劑之處方記錄，分成為37隻BPS治療組，332隻無BPS治療組的2組。
於本例中，回顧性比較研討生存期間。基於死亡記錄，將結果設為無論死因的全部死亡，BPS治療組的貓以治療開始日為起點，無BPS治療組以觀察開始日為起點，記錄觀察到結果為止的期間(月)。分析算出BPS治療組與無BPS治療組之3年整體存活率(%)及其標準誤差，95%信賴區間、3年整體存活率(%)的對比。又，BPS治療組與無BPS治療組之生存期間(月)與結果藉由Kaplan-Meier分析，呈現作為案例的摘要之死亡、截斷、全體數，然後顯示生存期間(月)之平均值及其標準誤差，95%信賴區間、中央值及其標準誤差，95%信賴區間、平均生存期間的對比，將整體存活率的差異藉由對數秩檢驗之Cochran-Mantel-Haenszel法，顯著水準以雙側檢定P值小於0.05而驗證。
BPS治療組之3年整體存活率(%)為52.2，其標準誤差為11.8，95%信賴區間29.1～75.3，相對於此，無BPS治療組之3年整體存活率(%)為72.4，其標準誤差為3.3，95%信賴區間65.8～78.9，3年整體存活率(%)的對比係BPS治療組/無BPS治療組為0.72倍。又，藉由Kaplan-Meier分析，BPS治療組之生存期間(月)之平均值為31.5，其標準誤差2.6，95%信賴區間26.3～36.7，相對於此，無BPS治療組之生存期間(月)之平均值為35.1，其標準誤差0.9，95%信賴區間33.4～36.9、平均生存期間的對比係BPS治療組/無BPS治療組為0.90倍。兩組的整體存活率之差異係P值0.2637，於投予開始前之血清肌酸酐值1.6mg/dL以上2.8mg/dL以下(第2期)的慢性腎臟病的貓，完全未觀察到藉由BPS的投予而整體存活率或者實測存活率的改善(圖9)。
(實施例6)
作為顯示體重減少的慢性腎臟病的貓的指標，使用於非專利文獻16中有顯示使生命預後惡化的體重低於4.2kg。與實施例2記載之研究同樣地，取樣以IRIS分期定義的方法，血清肌酸酐值為2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下(第3期)之診斷為慢性腎臟病的134隻貓的數據，其中取樣體重低於4.2kg的89隻的數據，全部設為分析對象。基於藥劑之處方記錄，分成為35隻BPS治療組，54隻無BPS治療組的2組。
於本例中，回顧性比較研討生存期間。基於死亡記錄，將結果設為無論死因的全部死亡，BPS治療組的貓以治療開始日為起點，無BPS治療組以觀察開始日為起點，記錄觀察到結果為止的期間(月)。算出BPS治療組與無BPS治療組之3年整體存活率(%)及其標準誤差，95%信賴區間、3年整體存活率(%)的對比。又，BPS治療組與無BPS治療組之生存期間(月)與結果藉由Kaplan-Meier分析，呈現顯示相對於觀察期間(月)的整體存活率或者實測存活率之變化的生存曲線，作為案例的摘要之死亡、截斷、全體數，然後顯示生存期間(月)之平均值及其標準誤差、95%信賴區間、中央值及其標準誤差，95%信賴區間、平均生存期間的對比，將整體存活率的差異藉由對數秩檢驗之Cochran-Mantel-Haenszel法，顯著水準以雙側檢定P值小於0.05而驗證。
BPS治療組之3年整體存活率(%)為28.0，其標準誤差為11.1，95%信賴區間6.2～49.8，相對於此，無BPS治療組之3年整體存活率(%)為10.1，其標準誤差為5.9，95%信賴區間0～21.7，3年整體存活率(%)的對比係BPS治療組/無BPS治療組為2.77倍。又，藉由Kaplan-Meier分析，BPS治療組之生存期間(月)之平均值為22.4，其標準誤差3.1，95%信賴區間16.3～28.5，中央值為19.8，其標準誤差4.6，95%信賴區間10.7～28.9，相對於此，無BPS治療組之生存期間(月)之平均值為14.5，其標準誤差2.0，95%信賴區間10.5～18.4，中央值為9.0，其標準誤差1.5，95%信賴區間6.1～11.9，平均生存期間的對比係BPS治療組/無BPS治療組為1.54倍ˊ。兩組的整體存活率之差異係P值0.0257，於投予開始前之血清肌酸酐值為2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下(第3期)且體重低於4.2kg的慢性腎臟病的貓，可確認藉由BPS的投予而改善整體存活率或者實測存活率的效果(圖10)。3年整體存活率(%)的對比，於實施例4中，BPS治療組/無BPS治療組為1.85倍，相對於此，於本例中為2.77倍，於體重低於4.2kg的顯示體重減少的慢性腎臟病的貓，顯示本劑之特別優異的有效性。
前述慢性腎臟病的貓中，進一步取樣體重低於3.5kg的69隻的數據，分成為19隻BPS治療組，40隻無BPS治療組的2組，以與前述同樣之方法，算出3年整體存活率(%)的對比和平均生存期間的對比。作為結果，3年整體存活率(%)的對比係BPS治療組/無BPS治療組為2.90倍，平均生存期間的對比係BPS治療組/無BPS治療組為1.66倍，顯示本劑之更顯著的有效性。
無
圖1為呈示對象貓的數據組之取樣方法的試驗流程圖。
圖2為呈示對象貓的合併症及併存症的細目的圖。
圖3為呈示IRIS第3期的慢性腎臟病的貓中的BPS治療組及無BPS治療組的階段維持率之推移的圖。
圖4為呈示IRIS第2期的慢性腎臟病的貓中的BPS治療組及無BPS治療組的階段維持率之推移的圖。
圖5為呈示IRIS第3或4期的慢性腎臟病的貓中的BPS治療組及無BPS治療組的腎存活率之推移的圖。
圖6為呈示IRIS第2期的慢性腎臟病的貓中的BPS治療組及無BPS治療組的腎存活率之推移的圖。
圖7為呈示IRIS第3期的慢性腎臟病的貓中的BPS治療組及無BPS治療組的整體存活率之推移的圖。
圖8為呈示IRIS第4期的慢性腎臟病的貓中的BPS治療組及無BPS治療組的整體存活率之推移的圖。
圖9為呈示IRIS第2期的慢性腎臟病的貓中的BPS治療組及無BPS治療組的整體存活率之推移的圖。
圖10為呈示IRIS第3期且體重小於4.2kg的慢性腎臟病的貓中的BPS治療組及無BPS治療組的整體存活率之推移的圖。
無。
Claims (15)
- 一種慢性腎臟病的貓的治療方法，其將含有下述通式(I)所示的化合物作為有效成分的製劑，以該通式(I)所示的化合物成為每1日90～130μg的方式，投予至國際獸醫腎臟病研究組織的嚴重度分類(IRIS分期)之第3期或第4期的慢性腎臟病的貓，而抑制慢性腎臟病的貓向IRIS第4期的進行、或抑制腎死，[式中，R表示氫或藥理學上可容許的陽離子]。
- 一種慢性腎臟病的貓的治療方法，其將含有下述通式(I)所示的化合物作為有效成分的製劑，以該通式(I)所示的化合物成為每1日90～130μg的方式，投予至國際獸醫腎臟病研究組織的嚴重度分類(IRIS分期)之第3期或第4期的慢性腎臟病的貓，而改善慢性腎臟病的貓的整體存活率或實測存活率，[式中，R表示氫或藥理學上可容許的陽離子]。
- 如請求項1或2之治療方法，其中該通式(I)所示的化合物為貝前列素鈉(beraprost sodium)。
- 如請求項1至3中任一項之治療方法，其中該IRIS分期之第3期或第4期的慢性腎臟病的貓表示體重小於4.2kg之體重減少的貓。
- 如請求項1至4中任一項之治療方法，其中該IRIS分期之第3期的慢性腎臟病的貓係血清肌酸酐值為2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下且血清SDMA值為9.0μg/dL以上。
- 如請求項1至4中任一項之治療方法，其中該IRIS分期之第4期的慢性腎臟病的貓係血清肌酸酐值超過5.0mg/dL且血清SDMA值為9.0μg/dL以上。
- 如請求項1至5中任一項之治療方法，其中將該製劑投予至該IRIS分期之第3期的慢性腎臟病的貓。
- 如請求項1至7中任一項之治療方法，其中該IRIS分期之第3期或第4期的慢性腎臟病的貓為滿足IRIS分期之基準中的依據血清肌酸酐值的基準的貓。
- 如請求項1至8中任一項之治療方法，其中對該慢性腎臟病的貓的投予量係投予該通式(I)所示的化合物使成為14.1～52.4μg/kg體重/日。
- 如請求項1至9中任一項之治療方法，其中對該慢性腎臟病的貓的投予係藉由1日2次的投予而進行。
- 如請求項1至10中任一項之治療方法，其中對該慢性腎臟病的貓的投予係藉由進食中投予或進食後投予而進行。
- 如請求項1至11中任一項之治療方法，其中對該慢性腎臟病的貓的投予係藉由在對貓的慢性腎臟病的標準療法上追加的投予而進行。
- 如請求項12之治療方法，其中該標準療法為國際貓科醫學會或國際獸醫腎臟病研究組織的指南所規定的治療法。
- 如請求項1至13中任一項之治療方法，其中該慢性腎臟病的貓併發有慢性心臟衰竭、糖尿病、胰臟炎、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進症、高血壓症、蛋白尿症、低鉀血症、高磷血症、或貧血症。
- 一種用於如請求項1至14中任一項之治療方法的製劑。
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