JP7318818B2 - 慢性腎臓病のネコの治療方法 - Google Patents
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Description
本発明は、慢性腎臓病のネコのＩＲＩＳステージ４への進行もしくは腎死を抑制する、または全生存率もしくは実測生存率を改善するための、慢性腎臓病のネコの治療方法に関する。
ネコの慢性腎臓病（Chronic Kidney Disease：ＣＫＤ）は、５歳以上の最も多い死因であると共に、加齢に伴って増加して１０歳以上における有病率が約３０～４０％と多く（非特許文献１）、伴侶動物の重要な健康問題になっている。
ネコの慢性腎臓病は腎機能障害が長期にわたって進行する病態であり、その末期は不可逆性の腎臓の構造的病変を特徴とする末期慢性腎臓病である。末期慢性腎臓病の治療には、腎臓移植と血液透析がある（非特許文献２）。しかしながら、腎臓移植はヒト患者の腎臓バンクのような機関がなくドナー動物の確保が課題となることから、あまり進んでいない。また、血液透析も、技術的な煩雑さと高額な治療費用、慢性衰弱がネコの慢性腎不全への適用の障壁とされることから（非特許文献３）、ごく限られた例でしか実施されていない。したがって、ネコの慢性腎臓病は、末期の治療の選択肢が限られることから、病態ステージの進行を確実に遅らせることができ、また生存率を改善する新たな治療法が切望されている。
ネコの慢性腎臓病では、腎機能の低下と共に心血管機能も障害されることが知られており、心腎連関症候群と呼ばれている（非特許文献４）。それゆえ、慢性腎臓病のネコの中には、慢性腎臓病ではなく心不全が死因となるものが多く含まれている。さらに、国際ネコ医学会は、ネコの慢性腎臓病の治療管理に関するガイドラインにおいて、ネコの慢性腎臓病の悪化に関わる合併症として、高血圧症と蛋白尿、低カリウム血症、高リン血症、尿路感染症、貧血症、慢性腎臓病関連性ミネラル骨異常を挙げており（非特許文献１）、これらもまた、ネコの慢性腎臓病の死因となることが知られている。したがって、ネコの慢性腎臓病の治療法を評価する上で、慢性腎臓病で死亡した以外に、前記の合併症などの他の要因によるすべての死亡を含んだ全生存率もしくは実測生存率が最も重視される指標といえる。
しかしながら、国際ネコ医学会ガイドラインにおいて、ネコの慢性腎臓病の治療薬として、リン吸着薬と活性型ビタミンＤ３薬、カルシウム拮抗薬、β遮断薬、赤血球造血刺激因子製剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、ニューロキニン１受容体拮抗薬、ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ薬、セロトニン４受容体作動薬、セロトニン３受容体拮抗薬、ヒスタミン２受容体拮抗薬、およびプロトンポンプ阻害薬を挙げているものの、前記の薬剤はすべて、ネコの慢性腎臓病の国際獣医腎臓病研究グループ（International Renal Interest Society、以下ＩＲＩＳと略す）ステージや、全生存率もしくは実測生存率の改善に対しての効果は、全く示されていない（非特許文献１）。
ＩＲＩＳは、以下の表１に示すネコの慢性腎臓病の診断とステージングからなる重症度分類（以下ＩＲＩＳステージ分類と略す）を提唱しており（非特許文献５）、国際的にも広く受け入れられている（非特許文献６）。ＩＲＩＳステージ分類において、ネコの慢性腎臓病は以下のとおり診断することができる。すなわち、安定した状態の患者動物において、病歴および身体検査、臨床検査、画像診断検査、病理組織学的検査の結果に基づいて、血清クレアチニン値または血清対称性ジメチルアルギニン（symmetric dimethylarginine、以下ＳＤＭＡと略す）値の上昇と、持続的な血清ＳＤＭＡ値の＞１４μｇ／ｄＬへの上昇、持続的な尿蛋白クレアチニン（ＵＰＣ）比＞０．４を伴う腎性蛋白尿、尿比重＜１．０３５、カリウムまたは重炭酸塩、グルコース、アミノ酸の尿中への不適切な喪失、腎嚢胞、尿路結石、腎臓腫瘍のうち一つ以上を満たし、持続的に認められる場合である。続いて、ＩＲＩＳステージ分類において、血清クレアチニン値または血清ＳＤＭＡ値または好ましくは両方を少なくとも２回以上の来院で検討することで以下のとおりステージングを行うことができる。血清クレアチニン値＜１．６ｍｇ／ｄＬまたは血清ＳＤＭＡ値＜１８μｇ／ｄＬまたは好ましくは両方を満たす場合をステージ１、血清クレアチニン値１．６－２．８ｍｇ／ｄＬまたは血清ＳＤＭＡ値１８－２５μｇ／ｄＬまたは好ましくは両方を満たす場合をステージ２、血清クレアチニン値２．９－５．０ｍｇ／ｄＬまたは血清ＳＤＭＡ値２６－３８μｇ／ｄＬまたは好ましくは両方を満たす場合をステージ３、血清クレアチニン値＞５．０ｍｇ／ｄＬまたは血清ＳＤＭＡ値＞３８μｇ／ｄＬまたは好ましくは両方を満たす場合をステージ４に分類する（非特許文献５）。以上のように、ＩＲＩＳステージ分類は、ネコの慢性腎臓病の重症度の評価指標として単なる血清クレアチニン値とは異なる重要な位置を占めると考えられている。
また、国際ネコ医学会は、ネコの慢性腎臓病の治療管理に関するガイドラインにおいて、ＩＲＩＳステージ分類は慢性腎臓病ネコの生存率と関連することを提唱しており、腎機能評価の指標としての血清クレアチニン値だけでは不十分としている（非特許文献１）。また、ネコの慢性腎臓病において、血清クレアチニン値からヒト患者の推定糸球体濾過率に類似した腎機能指標を計算するための公式を検討したが、失敗に終わったと報告されている（非特許文献７）。したがって、ネコの慢性腎臓病の生存率は、ＩＲＩＳステージ分類によって予測すべきであり、単なる血清クレアチニン値からは予測が困難と考えられている。
ネコの慢性腎臓病において、蛋白尿は有病率が１６％と報告されており（非特許文献８）、その重症度が生存率の悪化と関連することが知られている（非特許文献９および１０）。蛋白尿の治療薬として、アンジオテンシン変換酵素阻害薬のベナゼプリル塩酸塩とアンジオテンシン受容体拮抗薬のテルミサルタンが用いられている。ベナゼプリル塩酸塩は、ネコの慢性腎臓病に対しての臨床上の有効性が検討されており、蛋白尿の重症度を減少させることと（非特許文献１１および１２）、腎のろ過機能の指標になる血清クレアチニンの上昇を抑制することが報告されている（非特許文献１３）。しかしながら、ネコの慢性腎臓病の病態ステージの進行を抑制しないことが示されているほか、全生存率もしくは実測生存率に対する影響も報告されていない（非特許文献１１および１２）。また、テルミサルタンも同様に、ネコの慢性腎臓病の蛋白尿を改善することが報告されているが、ＩＲＩＳステージの進行や全生存率もしくは実測生存率の改善については検討されていない（非特許文献１４および１５）。また、ネコの慢性腎臓病において、体重減少は有病率が４２～８２％と報告されており（非特許文献１６）、生存率の悪化と関連することが知られている（非特許文献１７）。体重減少の治療薬として、グレリン様作用薬のカプロモレリンが用いられている。ネコの慢性腎臓病に対しての臨床上の有効性が検討されており、体重減少を抑制することが報告されている。しかしながら、ネコの慢性腎臓病の全生存率もしくは実測生存率の改善については全く示されていない（非特許文献１８）。以上のように、ネコの慢性腎臓病の予後不良因子である、尿蛋白、血清クレアチニンや体重減少に対して改善や悪化の抑制の効果が報告されている治療薬であってもＩＲＩＳステージの進行や全生存率もしくは実測生存率を改善するとはいえなかった。
ネコの慢性腎臓病において、ＩＲＩＳステージ２では１９％がステージの悪化をせずに死亡することと、ＩＲＩＳステージ３では２７％がステージの悪化をせずに死亡することが報告されており（非特許文献１９）、生存率にはＩＲＩＳステージの変化以外の要素も関係することが想定されている。
ベラプロストナトリウム（以下ＢＰＳと略す）は、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２ともいう）誘導体であり、ＢＰＳを有効成分として含有するネコの慢性腎不全の尿毒症状改善のための治療剤が報告されている（特許文献１）。特許文献１には、慢性腎不全による尿毒症のネコに対してＢＰＳを投与すると、尿毒症状は改善したことと、さらに、血清クレアチニン値１．４ｍｇ／ｄＬ以上２．０ｍｇ／ｄＬ以下の軽い慢性腎不全ネコ２頭では、ＢＰＳを一回あたり１５０μｇ、１日２回、６ヶ月間投与することで、尿毒症の臨床症状の改善だけでなく、血清クレアチニン値、ＢＵＮ値も減少、正常化し、しかもこの正常化状態が長期に亘って持続するという慢性腎不全自体からの回復効果が見られたことが報告されている。しかしながら、その後、本文献で改善効果の指標とした血清クレアチニン値等だけでは、腎機能指標として不十分であることが報告されており（非特許文献１）、ネコの慢性腎臓病の生存率はクレアチニン値等からは予測できないとされている。また、特許文献１では、生存期間の解析が行われていない上に、全生存率もしくは実測生存率が算出されていない。また、対照群が設けられていないため、生存期間の評価は不可能である。さらに、ＩＲＩＳステージの評価が行われておらず、ステージ維持率が算出されていないことから、ＩＲＩＳステージの進行抑制については何ら記載も示唆もされていない。
非特許文献２０には、慢性腎臓病のネコに対してＢＰＳを一回あたり１５０μｇ、１日２回、６ヶ月間投与すると、血清クレアチニン値、ＢＵＮ値等を評価指標とした腎機能の改善と臨床症状の改善がみられた、と報告されている。しかしながら、本文献では、生存期間の解析が行われていない上に、全生存率もしくは実測生存率が算出されていない。また、対照群が設けられていないため、生存期間の評価は不可能である。さらに、ＩＲＩＳステージの評価が行われておらず、ステージ維持率が算出されていないことから、ＩＲＩＳステージの進行抑制については何ら記載も示唆もされていない。
その後、動物用のＢＰＳ薬剤が開発され、飼い主に飼育されている自然発症の慢性腎臓病のネコを対象とした臨床試験が実施された。これは、ＢＰＳの慢性腎臓病のネコの治療法としての臨床上の有効性・安全性を評価するために、慢性腎臓病のネコに対してＢＰＳを一回あたり５５μｇ、１日２回、６ヶ月間投与して、プラセボ投与との比較が行われた。有効性は、血清クレアチニン値、血清リン・カルシウム比または尿比重を主要エンドポイントとして評価された。ＢＰＳが投与されて有効性の評価対象となった３１頭のネコは、試験開始時点で血清クレアチニン値１．６ｍｇ／ｄＬ以上４．１ｍｇ／ｄＬ以下の慢性腎臓病を罹患していた。ネコの慢性腎臓病において、ＢＰＳ治療はよく耐容されて安全であること、プラセボ群でみられた血清クレアチニン値上昇を抑制したことが示されている（非特許文献２１）。しかしながら、非特許文献２１では、生存期間の解析が行われていない上に、全生存率もしくは実測生存率が算出されていない。さらに、ＩＲＩＳステージの評価が行われておらず、ステージ維持率が算出されていないことから、ＩＲＩＳステージの進行抑制については何ら記載も示唆もされていない。
本試験を実施例としたＢＰＳを有効成分として含有するネコの慢性腎不全の治療薬が報告されている（特許文献２）。特許文献２には、慢性腎不全のネコに対してＢＰＳを一回あたり５５μｇ投与するか、または一回あたり６～２６．４μｇ／ｋｇ投与し、好ましくは１日２回、３０日間以上連日投与することで、有害な副作用を生じさせることなく、血清クレアチニン値、ＢＵＮ値等の腎機能マーカーの数値の上昇を抑制し、安定化をもたらすことができると報告されている。しかしながら、本文献では、生存期間の解析が行われていない上に、全生存率もしくは実測生存率が算出されていない。さらに、ＩＲＩＳステージの評価が行われておらず、ステージ維持率が算出されていないことから、ＩＲＩＳステージの進行抑制については何ら記載も示唆もされていない。
本試験結果に基づき、動物用ＢＰＳ薬剤は、ネコのＩＲＩＳステージ２～３の慢性腎臓病における腎機能低下の抑制および臨床症状の改善を適応として日本での製造販売承認が得られ、ラプロス（商標）（東レ株式会社）として、臨床応用されている。その用法は、ＢＰＳ５５μｇを有効成分として含有するラプロス１錠を１日２回、朝晩の食後に経口投与とされている。
他にも、ラプロス（商標）を用いた、幾つかの使用成績や観察研究の結果が報告されている。
非特許文献２２には、慢性腎臓病のネコに対してＢＰＳを一回あたり２０～５５μｇ、１日２回、投与した使用成績が報告されている。対象の６頭のネコは、ＢＰＳの投与を開始した時点の血清クレアチニン値が２．０ｍｇ／ｄＬ以上４．４ｍｇ／ｄＬ以下で、ＢＰＳの投与量は、一回あたり２０～５５μｇ、１日２回、投与期間は２ヶ月間から３年３ヶ月間であった。各症例の観察期間中の血清クレアチニン値、一部の症例のＳＤＭＡ値の推移が示され、ＢＰＳの使用が臨床症状の安定と腎機能の維持をもたらしている、との考察が述べられている。しかしながら、本文献では、生存期間の解析が行われていない上に、全生存率もしくは実測生存率が算出されていない。また、対照群が設けられていないため、生存期間の評価は不可能である。さらに、ＩＲＩＳステージの評価が行われておらず、ステージ維持率が算出されていないことから、ＩＲＩＳステージの進行抑制については何ら記載も示唆もされていない。
非特許文献２３には、動物病院１４施設で診察を受けた慢性腎臓病のネコに対してＢＰＳを一回あたり５５μｇ、１日２回、３ヶ月間から１３ヶ月間投与した使用成績が報告されている。対象の１４頭のネコは、ＢＰＳの投与を開始した時点の血清クレアチニン値が２．３ｍｇ／ｄＬ以上１２．１ｍｇ／ｄＬ以下であった。使用成績として、それぞれの症例の観察期間中の血清クレアチニン値（すべての症例）と一部の症例のＳＤＭＡ値、ＩＲＩＳステージの変化（症例７～１２）が示されている。しかしながら、本文献では、生存期間の解析が行われていない上に、全生存率もしくは実測生存率が算出されていない。また、対照群が設けられていないため、生存期間の評価は不可能である。また、一部の症例でＩＲＩＳステージ評価が行われているが、ステージ維持率が算出されていない上に、対照群が設けられていないことから、ステージ進行までの期間の評価は不可能であり、ＩＲＩＳステージの進行抑制効果は何ら記載も示唆もされていない。
非特許文献２４には、慢性腎臓病のネコに対して一回あたり５５μｇ、１日２回、最大で１年５ヶ月間投与した使用成績が報告されている。対象の５頭のネコは、ＢＰＳの投与を開始した時点でＩＲＩＳ分類のステージ２とステージ３の慢性腎臓病であった。それぞれの症例の観察期間中の血清クレアチニン値とＢＵＮ値、リン値、体重の変化が記載されている。しかしながら、本文献では、生存期間の解析が行われていない上に、全生存率もしくは実測生存率が算出されていない。また、対照群が設けられていないため、生存期間の評価は不可能である。さらに、本文献では、ＩＲＩＳステージの評価が行われておらず、ステージ維持率が算出されていないことから、ＩＲＩＳステージの進行抑制については何ら記載も示唆もされていない。
非特許文献２５には、動物病院２施設で診察を受けた慢性腎臓病のネコに対してＢＰＳを一回あたり５５μｇ、１日２回、投与した使用成績が報告されている。第一の施設の対象の６頭のネコは、ＢＰＳの投与を開始した時点でＩＲＩＳ分類のステージ２とステージ３の慢性腎臓病を罹患していた。ＢＰＳの投与期間は６ヶ月間であった。使用成績として、それぞれの症例の観察期間中の血清クレアチニン値とＢＵＮ値、リン値、カルシウム値、体重、食欲・活動性スコア・脱水に関する臨床症状スコアを示した上で、第二の施設の対象の８頭のネコは、ＢＰＳの投与を開始した時点でＩＲＩＳ分類のステージ２とステージ３の慢性腎臓病を罹患していた。ＢＰＳの投与期間は最大で５ヶ月間であった。使用成績として、それぞれの症例の観察期間中の血清クレアチニン値とＢＵＮ値、リン値、体重を示している。しかしながら、本文献では、生存期間の解析が行われていない上に、全生存率もしくは実測生存率が算出されていない。また、対照群が設けられていないことから、生存期間の評価は不可能である。さらに、本文献では、ＩＲＩＳステージの評価が行われておらず、ステージ維持率が算出されていないことから、ＩＲＩＳステージの進行抑制については何ら記載も示唆もされていない。
非特許文献２６には、ネコの慢性腎臓病に対するレニン・アンジオテンシン系阻害薬とＢＰＳの臨床効果を比較するために実施された観察研究の結果が報告されている。対象のネコは、慢性腎臓病と診断されて治療介入が必要だった２８８頭のうち、設定基準に該当する２６頭であった。薬剤の処方記録をもとにしてレニン・アンジオテンシン系阻害薬群として１５頭、ＢＰＳ群として１１頭の２群に分けて、背景要因の分析と生存期間、体重推移を後ろ向きに比較検討している。ＢＰＳ群に両剤を併用していた症例は除外されている。ＢＰＳ群のネコは、ＢＰＳを一回あたり５５μｇ、１日２回、観察期間のうち５ヶ月間以上継続して投与されていた。カルテ記録から、評価は、レニン・アンジオテンシン系阻害薬群とＢＰＳ群の死亡日と体重を記録し、アウトカムを死亡と１０％体重減少としてカプランマイヤー解析により群間比較している。ＢＰＳが投与されて評価の対象となった１１頭のネコは、観察開始時点で血清クレアチニン値は２．５ｍｇ／ｄＬ以上４．９ｍｇ／ｄＬ以下の慢性腎臓病を罹患していた。ＢＰＳの投与期間は６ヶ月間から２年間であった。両群に背景要因の違いは認められず、レニン・アンジオテンシン系阻害薬群と比べてＢＰＳ群は、生存率の改善と１０％体重減少のリスクの低減の効果があることが示されている。また、続報の非特許文献２７および２８では、非特許文献２６の観察研究と同一の著者によって同様の研究デザインで、ネコの慢性腎臓病に対するレニン・アンジオテンシン系阻害薬とＢＰＳの臨床効果を比較するために実施された観察研究の結果が報告されている。本観察研究でも両剤の併用例は含まれない。対象のネコは、慢性腎臓病と診断されて治療介入が必要だった５４９頭のうち、設定基準に該当する２９頭であった。薬剤の処方記録をもとにしてレニン・アンジオテンシン系阻害薬群として１４頭、ＢＰＳ群として１５頭の２群に分けて、背景要因の分析と生存期間、体重推移を後ろ向きに比較検討している。ＢＰＳ群のネコは、ＢＰＳを一回あたり５５μｇ、１日２回、観察期間のうち５ヶ月間以上継続して投与されていた。カルテ記録から、評価は、レニン・アンジオテンシン系阻害薬群とＢＰＳ群の死亡日と体重を記録し、アウトカムを死亡と１０％体重減少とし、カプランマイヤー解析により群間比較している。ＢＰＳが投与されて評価の対象となった１５頭のネコは、観察開始時点で血清クレアチニン値は平均値３．１ｍｇ／ｄＬ、平均値－標準偏差２．４ｍｇ／ｄＬ、平均値＋標準偏差３．８ｍｇ／ｄＬの慢性腎臓病を罹患していた。ＢＰＳの投与期間は最大で２年６ヶ月間であった。両群の背景要因は近似しており、レニン・アンジオテンシン系阻害薬群と比べてＢＰＳ群は、非特許文献２６とは異なり、生存率を改善する効果はないが、１０％体重減少のリスクを低減する効果があることが示されている。
非特許文献２６、２７および２８では、以下の理由により、ＢＰＳの投与による慢性腎臓病のネコの全生存率もしくは実測生存率の改善やＩＲＩＳステージ４への進行の抑制効果は何ら示唆されていない。すなわち、これらの文献では、生存期間が解析されているが、研究の対象から、合併症をもつ症例などが除外されており、全生存率が算出されていない。また、レニン・アンジオテンシン系阻害薬は、ＩＲＩＳや国際ネコ医学会のネコの慢性腎臓病の治療管理に関するガイドラインにおいて、蛋白尿や高血圧を呈さない慢性腎臓病のネコに対しての使用は推奨されていない（非特許文献１および５）。日本においても、レニン・アンジオテンシン系阻害薬は、ネコの慢性腎臓病において、脱水や心不全などの循環血液量が低下した状態では、むしろ腎機能を低下させる可能性があり、蛋白尿と高血圧症があるときにだけ使用すべきである、と報告されている（非特許文献２９）。しかしながら、非特許文献２６、２７および２８には、レニン・アンジオテンシン系阻害薬群のネコのうち、蛋白尿や高血圧を呈さない８５％以上のネコに対し、レニン・アンジオテンシン系阻害薬が推奨外に投与されていたことが示されている。これらの研究では、ＢＰＳの有効性を、レニン・アンジオテンシン系阻害薬の推奨外使用の影響を加味して評価すべきであると考えられている。事実、非特許文献２６、２７および２８が発表された後に、腎臓病学の専門家から、レニン・アンジオテンシン系阻害薬の使用目的である蛋白尿の抑制効果を指標とせずに、血清クレアチニン値の変動を主体とした腎機能を指標とした場合、レニン・アンジオテンシン系阻害剤はむしろ腎機能の低下をもたらすことから、レニン・アンジオテンシン系阻害薬とＢＰＳとの比較では、相対的にＢＰＳの有効性が高くみえると指摘されている（非特許文献３０）。このように、非特許文献２６、２７および２８で報告された知見から、ＢＰＳの投与によるネコの慢性腎臓病に対する有効性を予測すべきではないと考えられている。さらに、非特許文献２６、２７および２８では、ＩＲＩＳステージの評価が行われておらず、ステージ維持率が算出されていないことから、ＩＲＩＳステージの進行抑制については何ら記載も示唆もされていない。
以上のように、従来の知見では、ＢＰＳの投与によって、慢性腎臓病のネコのＩＲＩＳステージの進行を抑制できるか、または全生存率もしくは実測生存率を改善できるかについては、何ら記載も、示唆もされていなかった。
また、ネコの慢性腎臓病において、蛋白尿や血清クレアチニンの上昇、体重減少といった予後不良因子に対して改善や悪化の抑制効果が報告されている治療薬であっても、ＩＲＩＳステージの進行に無効であったことが報告されており、全生存率もしくは実測生存率を改善することも全く示されていない（非特許文献１１、１２および１８）。このため、ＢＰＳの投与によってネコの慢性腎臓病の腎機能低下の抑制および臨床症状の改善効果が報告されていても、ＩＲＩＳステージの進行を抑制できるか、または全生存率もしくは実測生存率を改善できるかは全く予期できないと考えられてきた。
また、ネコの慢性腎臓病において、ＩＲＩＳステージは悪化するにつれて病状の進行が早くなって生存率が悪化することが知られている（非特許文献１、１０および１７）。非特許文献１７には、ＩＲＩＳステージ２の慢性腎臓病のネコの中央生存期間は、１１５１日間、ＩＲＩＳステージ３では７７８日間、ＩＲＩＳステージ４では１０３日間であることが報告されている。
さらに、ＩＲＩＳステージが悪化するにつれて、ネコの腎臓組織では尿細管委縮や尿細管間質炎症・線維化といった病理変化が重症化することが知られている（非特許文献３１および３２）。慢性腎臓病のネコの腎臓では、傍尿細管毛細血管の喪失によって誘発される慢性低酸素症は、線維化促進因子のアップレギュレーションを通じて尿細管間質性線維症を刺激し、炎症を悪化させる。また、間質性線維症が尿細管を傍尿細管毛細血管から分離させることで、結果として生じる尿細管低酸素症が、線維症を増加させるといった、負のフィードバックを作り出すと予想されている（非特許文献３３）。さらに、非特許文献３４には、ＢＰＳには腎臓組織の微小血管網の障害を改善する薬理作用があることが報告されていることを踏まえると、従来、ＢＰＳのネコの慢性腎臓病に対する効果は腎臓組織中の尿細管委縮や尿細管間質炎症・線維化といった病理変化が軽度な段階にある、より早いＩＲＩＳステージのネコの慢性腎臓病に対して効果が高いことが想定されていた。
非特許文献２０には、軽度と中等度、重度の慢性腎臓病の１２頭のネコに対してＢＰＳを一回あたり１５０μｇ、１日２回、６ヶ月間投与した使用成績が報告されている。対象のネコは、ＢＰＳ投与開始時の血清クレアチニン値が１．６ｍｇ／ｄＬ以上２．４ｍｇ／ｄＬ以下（軽度）のものが４頭、２．４ｍｇ／ｄＬ以上４．０ｍｇ／ｄＬ以下（中等度）のものが４頭、４．０ｍｇ／ｄＬ超過（重度）のものが４頭であった。結果として、ＢＰＳ投与開始時の血清クレアチニン値が１．６ｍｇ／ｄＬ以上２．４ｍｇ／ｄＬ以下（軽度）のものは、４頭すべてに腎機能の改善が認められ、２．４ｍｇ／ｄＬ以上４．０ｍｇ／ｄＬ以下（中等度）のものは、４頭のうち２頭は腎機能の改善が、残りの２頭は腎機能の現状維持が認められ、４．０ｍｇ／ｄＬ超過（重度）のものは、４頭のうち１頭は腎機能の改善が、残りの３頭は腎機能の一時的な改善の後に悪化が認められた、と報告されている。本文献では、軽度なネコの慢性腎臓病ほど、ＢＰＳによる腎機能の改善効果が高いことが示唆されている。このように、臨床医学の観点からも、ＢＰＳがより早いＩＲＩＳステージのネコの慢性腎臓病に対して効果が高いと考えられていた。また、ヒトの慢性腎臓病においても、軽症例でしかＢＰＳの効果が十分には認められていないことが報告されている。一例をあげると、慢性腎不全患者にラプロスと同様のＢＰＳ速放錠を投与した場合には、血清クレアチニン値が２．２ｍｇ／ｄｌ以上になると、ＢＰＳの効果が認められなくなることが報告されている（非特許文献３５）。
以上より、従来の知見からは、ＢＰＳの投与によって、慢性腎臓病のネコのＩＲＩＳステージ４への進行もしくは腎死を抑制する、または全生存率もしくは実測生存率を改善することは何ら予測できなかった。
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猫慢性腎臓病治療薬ラプロスの使用報告 河津充伸 SAC, 2019(Feb), No.193, 12-17.
猫の慢性腎臓病に対するベラプロストナトリウム(BPS)による治療アップデート 佐藤れえ子, 高島一昭, 竹中雅彦 J-VET, 2018(Mar), 372, 56-67.
臨床獣医師の視点から考える猫慢性腎臓病に対する薬物療法－ RA 系阻害薬とベラプロストナトリウムを中心に－ 伊藤裕行 WJVF第１０回大会抄録集, 2019(Jul), 275-279.
猫の慢性腎臓病の薬物療法～ACEI、ARB、ベラプロスト～治療薬と選択と治療の実際～実際の症例をもとに～ 伊藤裕行 第16回日本獣医内科学アカデミー学術大会抄録集, 2019(Feb), vol.2, 106-107.
臨床獣医師の視点から考える猫慢性腎臓病に対する薬物療法-QOL改善＆長期生存が期待できるのは？ 伊藤裕行 MVM Vol.29 No.192 2020.
腎臓サイクリング－慢性腎臓病での薬のつかい方－ステージ２５ ACE阻害薬とアンジオテンシン２受容体拮抗薬 宮川優一 MVM Vol.30 No.194 2021 1.
腎臓サイクリング－慢性腎臓病での薬のつかい方－ステージ２６ ベラプロストナトリウム 宮川優一 MVM Vol.30 No.195 2021 3.
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本発明は、特定の慢性腎臓病ネコに対し、式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する製剤を投与することにより、慢性腎臓病のネコのＩＲＩＳステージ４への進行もしくは腎死を抑制する、または全生存率もしくは実測生存率を改善するための、慢性腎臓病のネコの治療方法を提供することを目的とする。
すなわち本発明は以下のとおりである。
（１）下記一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒは、水素または薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類（ＩＲＩＳステージ分類）の、ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコに、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を１日あたり９０～１３０μｇとなるように投与し、慢性腎臓病のネコのＩＲＩＳステージ４への進行を抑制する、または腎死を抑制する、慢性腎臓病のネコの治療方法。
（２）下記一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒは、水素または薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類（ＩＲＩＳステージ分類）の、ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコに、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を１日あたり９０～１３０μｇとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの全生存率または実測生存率を改善する、慢性腎臓病のネコの治療方法。
（３）前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、ベラプロストナトリウムである、前記（１）または（２）記載の治療方法。
（４）前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコが、体重４．２ｋｇ未満の体重減少を示すネコである、前記（１）～（３）のいずれか記載の治療方法。
（５）前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ３の慢性腎臓病のネコは、血清クレアチニン値２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下かつ血清ＳＤＭＡ値が９．０μｇ／ｄＬ以上である、前記（１）～（４）のいずれか記載の治療方法。
（６）前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ４の慢性腎臓病のネコは、血清クレアチニン値が５．０ｍｇ／ｄＬ超過かつ血清ＳＤＭＡ値が９．０μｇ／ｄＬ以上である、前記（１）～（４）のいずれか記載の治療方法。
（７）前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ３の慢性腎臓病のネコに前記製剤を投与する、前記（１）～（５）のいずれか記載の治療方法。
（８）前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコが、ＩＲＩＳステージの分類基準のうちの、血清クレアチニン値による基準を満たすネコである、前記（１）～（７）のいずれか記載の治療方法。
（９）前記慢性腎臓病のネコへの投与量が、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を１４．１～５２．４μｇ／ｋｇ体重／日となるように投与する、前記（１）～（８）のいずれか記載の治療方法。
（１０）前記慢性腎臓病のネコへの投与が、１日２回の投与により行われる、前記（１）～（９）のいずれか記載の治療方法。
（１１）前記慢性腎臓病のネコへの投与が、食事中投与または食後投与により行われる、前記（１）～（１０）のいずれか記載の治療方法。
（１２）前記慢性腎臓病のネコへの投与が、ネコの慢性腎臓病に対する標準療法に上乗せした投与により行われる、前記（１）～（１１）のいずれか記載の治療方法。
（１３）前記標準療法が、国際ネコ医学会または国際獣医腎臓病研究グループのガイドラインに定められた治療法である、前記（１２）記載の治療方法。
（１４）前記慢性腎臓病のネコが、慢性心不全、糖尿病、膵炎、悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、高血圧症、蛋白尿症、低カリウム血症、高リン血症、または貧血症を併発している、前記（１）～（１３）のいずれか記載の治療方法。
（１５）前記（１）～（１４）のいずれか記載の治療方法のための製剤。
（１６）前記（１）～（１４）のいずれか記載の治療方法に使用するための前記一般式（Ｉ）で示される化合物。
（１）下記一般式（Ｉ）：
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類（ＩＲＩＳステージ分類）の、ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコに、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を１日あたり９０～１３０μｇとなるように投与し、慢性腎臓病のネコのＩＲＩＳステージ４への進行を抑制する、または腎死を抑制する、慢性腎臓病のネコの治療方法。
（２）下記一般式（Ｉ）：
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類（ＩＲＩＳステージ分類）の、ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコに、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を１日あたり９０～１３０μｇとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの全生存率または実測生存率を改善する、慢性腎臓病のネコの治療方法。
（３）前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、ベラプロストナトリウムである、前記（１）または（２）記載の治療方法。
（４）前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコが、体重４．２ｋｇ未満の体重減少を示すネコである、前記（１）～（３）のいずれか記載の治療方法。
（５）前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ３の慢性腎臓病のネコは、血清クレアチニン値２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下かつ血清ＳＤＭＡ値が９．０μｇ／ｄＬ以上である、前記（１）～（４）のいずれか記載の治療方法。
（６）前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ４の慢性腎臓病のネコは、血清クレアチニン値が５．０ｍｇ／ｄＬ超過かつ血清ＳＤＭＡ値が９．０μｇ／ｄＬ以上である、前記（１）～（４）のいずれか記載の治療方法。
（７）前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ３の慢性腎臓病のネコに前記製剤を投与する、前記（１）～（５）のいずれか記載の治療方法。
（８）前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコが、ＩＲＩＳステージの分類基準のうちの、血清クレアチニン値による基準を満たすネコである、前記（１）～（７）のいずれか記載の治療方法。
（９）前記慢性腎臓病のネコへの投与量が、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を１４．１～５２．４μｇ／ｋｇ体重／日となるように投与する、前記（１）～（８）のいずれか記載の治療方法。
（１０）前記慢性腎臓病のネコへの投与が、１日２回の投与により行われる、前記（１）～（９）のいずれか記載の治療方法。
（１１）前記慢性腎臓病のネコへの投与が、食事中投与または食後投与により行われる、前記（１）～（１０）のいずれか記載の治療方法。
（１２）前記慢性腎臓病のネコへの投与が、ネコの慢性腎臓病に対する標準療法に上乗せした投与により行われる、前記（１）～（１１）のいずれか記載の治療方法。
（１３）前記標準療法が、国際ネコ医学会または国際獣医腎臓病研究グループのガイドラインに定められた治療法である、前記（１２）記載の治療方法。
（１４）前記慢性腎臓病のネコが、慢性心不全、糖尿病、膵炎、悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、高血圧症、蛋白尿症、低カリウム血症、高リン血症、または貧血症を併発している、前記（１）～（１３）のいずれか記載の治療方法。
（１５）前記（１）～（１４）のいずれか記載の治療方法のための製剤。
（１６）前記（１）～（１４）のいずれか記載の治療方法に使用するための前記一般式（Ｉ）で示される化合物。
本発明の治療方法によって、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類（ＩＲＩＳステージ分類）の、ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコの、ＩＲＩＳステージ４への進行を抑制する、または腎死を抑制することができる。
また、本発明の治療方法によって、ＩＲＩＳステージ分類のステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコの全生存率または実測生存率を改善することができる。
ＩＲＩＳステージ分類のステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコが、体重４．２ｋｇ未満の体重減少を示すネコの場合、より有効にステージ移行を抑制する、あるいは全生存率または実測生存率を改善することができる。
ＩＲＩＳステージ分類のステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコが、血清クレアチニン値２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下かつ血清ＳＤＭＡ値が９．０μｇ／ｄＬ以上の場合、より有効にステージ移行を抑制する、あるいは全生存率または実測生存率を改善することができる。
さらに、本発明は、前記の治療方法のための製剤を提供する。
本発明に用いることのできる製剤は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物を含有する。
薬理学的に許容できる陽イオンとしては、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属、モノ－，ジ－，トリメチルアミン、メチルピペリジン、モノ－，ジ－，トリエタノールアミンおよびリジンに代表されるアミン類並びに塩基性アミノ酸等が挙げられ、この中でも特に、ナトリウムとカリウムが好ましく用いられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物の中で、ベラプロストまたはその薬理学的に許容される塩は好ましく用いられる。中でもベラプロストに加え、ベラプロストのナトリウム塩であるＢＰＳあるいはベラプロストのカリウム塩は特に好ましく用いられる。ただし、これらはあくまでも具体例を示したに過ぎず、これらに限られるものではない。
本発明に用いられる式（Ｉ）で示される化合物は公知であり、例えば特公平１－５３６７２号公報、特公平７－５５８２公報、特開平３－７２７５号公報、特公平６－６２５９９号公報等に記載された公知の方法で製造することができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は単独でも２種以上を組み合わせて用いることも可能である。
（用量・用法）
本発明の治療方法における、式（Ｉ）の化合物ないしはベラプロストナトリウムの投与量は、１日あたり９０～１３０μｇ、好ましくは１１０μｇである。式（Ｉ）の化合物がベラプロストカリウムの場合も好適に用いることができる。この場合の投与量は１日あたり９３～１３５μｇ、好ましくは１１４μｇである。
本発明の治療方法における、式（Ｉ）の化合物ないしはベラプロストナトリウムの投与量は、１日あたり９０～１３０μｇ、好ましくは１１０μｇである。式（Ｉ）の化合物がベラプロストカリウムの場合も好適に用いることができる。この場合の投与量は１日あたり９３～１３５μｇ、好ましくは１１４μｇである。
慢性腎臓病のネコでは、個体によって体重が変化するため、体重あたりの投与量とすることも好ましく実施できる。この場合の投与量は、式（Ｉ）で示される化合物がベラプロストナトリウムの場合には、１２.６～５７．７μｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１４．１～５２．４μｇ／ｋｇ体重／日となるように投与することも可能である。式（Ｉ）に示される化合物がベラプロストカリウムの場合、１３．１～５９．９μｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１４．６～５４．５μｇ／ｋｇ体重／日である。
ネコへの１日あたりの投与回数は特に制限されないが、通常１日あたり１～４回、好ましく１日２回の投与で実施される。ただし、副作用に特に問題がなければ１日１回の投与でもかまわない。また食事に合せての投与を想定し、さらに多くの回数を設定してもよい。
１日のうちでいつ投与するかは特に制限されないが、朝夕の食後あるいは食事と同時での投与が好ましい。さらに、医師あるいは獣医師の指導のもとに慢性腎臓病用のネコ処方食に本発明の製剤を予め添加して投与することもできるが、この場合は、１日の食事の回数と同じになるように分割して投与することも可能である。
ＢＰＳは４つの立体異性体からなり、その薬効は主にＢＰＳ－３１４ｄ（Sodium（＋）-（1R,2R,3aS,8bS）-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl]-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butyrate）が担っている（非特許文献１１）。このため、ＢＰＳの活性成分である、ＢＰＳ－３１４ｄのみを含む製剤も好ましく用いられる。ＢＰＳを投与した場合の、ＢＰＳ－３１４ｄの血漿中濃度は、ＡＵＣ（area under the blood concentration time curve；血中濃度の時間経過を表した曲線（薬物血中濃度－時間曲線）と、横軸（時間軸）によって囲まれた部分の面積）、Ｃｍａｘ（最高血中濃度）ともほぼ１／４であることがヒト（Shimamura et al. J Clin Pharmacol. （2017） 57, 524-535）あるいはラット（松本ら, 薬物動態 (1989), 4(6), 713-725）で示されており、この傾向はネコでも同様と考えられる。このため、ＢＰＳの活性体（例えば、ＢＰＳ－３１４ｄ）を単独で含む製剤を投与する場合には、有効な１日あたりのＢＰＳ－３１４ｄの投与量は、ＢＰＳの投与量の１／４となり、２２．５～３２．５μｇ、好ましくは２７．５μｇである。さらにベラプロストカリウムの活性体(Potassium（＋）-（1R,2R,3aS,8bS）-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl]-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butyrate）単独での投与も特に好ましく用いられるが、この場合の１日投与量は、２３～３４μｇ、好ましくは２８～２９μｇである。
本発明の治療方法に用いる薬剤の投与形態としては、各種剤形を使用できる。具体的には経口投与の場合、錠剤、チュアブル錠、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、カプセル剤、丸剤、スプレー剤とすることができる。さらに成形品をフィルムコーティングしたり、糖衣掛けしたり、カプセル充填したりすることもできる。好ましくは液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、カプセル剤が挙げられる。また、殺菌溶液等の形で非経口的に投与してもよく、また他の溶質、例えば液を等張にするに十分な塩化ナトリウムまたはグルコース等を用いることもできる。
本発明の製剤としては前記製剤の他、各種注射剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、経皮剤、軟膏剤、坐剤として用いることができる。また、各薬剤の特性によっては、個別に徐放化、放出遅延化等の放出制御させることも可能である。例えば、本薬剤は既存の方法で徐放化機能を付与することも可能であり体内埋め込み型の徐放性ポンプ（例えばアルザミニポンプ）など非経口的にも幅広い投与法を応用できる。
（経口速放錠）
本発明に用いるネコ用の製剤としては、ラプロス（商標）として、日本において製造販売承認されている製剤に加え、「後発動物用医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」、「動物用医薬品の生物学同等性試験の実施に関するガイドライン（ＥＭＡ／ＣＶＭＰ／０１６／２０００）」、「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」等に記載された方法に従って、溶出挙動や臨床での薬物動態試験等によって、ラプロス（商標）として生物学的同等性が示された製剤も特に好ましく用いられる。例えば以下の方法で作製可能である。
本発明に用いるネコ用の製剤としては、ラプロス（商標）として、日本において製造販売承認されている製剤に加え、「後発動物用医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」、「動物用医薬品の生物学同等性試験の実施に関するガイドライン（ＥＭＡ／ＣＶＭＰ／０１６／２０００）」、「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」等に記載された方法に従って、溶出挙動や臨床での薬物動態試験等によって、ラプロス（商標）として生物学的同等性が示された製剤も特に好ましく用いられる。例えば以下の方法で作製可能である。
賦形剤として、乳糖およびデンプンを攪拌造粒機に投入し、予め調製したＢＰＳと結合剤（ヒプロメロース）の溶液を加えながら攪拌造粒する。造粒物を破砕、乾燥、整粒した乾燥顆粒に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を添加し、混合機で混合後、ロータリー型打錠機にて素錠を得る。得られた素錠をコーティング装置に投入し、予め調製したコーティング液（ポリエチレングリコール、ヒプロメロース）を噴霧しながらコーティングを行った後、カルナウバロウを添加して、フィルムコーティング錠を作製する。
本発明で用いる製剤には、賦形剤、滑沢剤、結合剤の他にも、安定化剤、可溶化剤等の添加剤を加えてもよい。添加剤としては薬理学的に許容されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、賦形剤としては乳糖、白糖（ショ糖）、Ｄ－マンニトール、ソルビトール、キシリトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デキストラン、ポリエチレングリコール（以下ＰＥＧと略す、別名：マクロゴール）１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰ１０１（商標）、プルロニック（商標））等が挙げられる。また、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ステアリン酸、プロピレングリコール等が、安定化剤としてはブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ジブチルメチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム等が、可溶化剤としてはポリエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングレコール等が挙げられる。これらの添加剤の配合量は、その種類、目的等により適宜選択される。
さらに、錠剤へのコーティング剤として、アクリル酸高分子、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、市販の各種プレミックスコーティング剤などが用いることも可能である。
また、前記のプロセス以外の経口製剤の調製方法として、連続生産のようなプロセスを用いることも可能であり、その製造プロセスは特に制約を受けない。
（錠剤径）
本発明に用いることのできる、化合物（Ｉ）を含む製剤の形態は、特に限定されないが、好ましくは錠剤が挙げられる。錠剤径はネコの服薬に大きく影響するため重要であり、その直径が４．５～１０．５ｍｍ、好ましくは４．５～７．５ｍｍ、より好ましくは５．５～６．５ｍｍである。また、食事に混ぜやすいように、直径が１０～１０００μｍの粒子あるいは微粒子をカプセルに充填する場合にも、そのままでも投与可能なように、カプセルの大きさは、内径×充填後全長で４．５～６．０×１１．０～１７．５ｍｍが好ましい。
本発明に用いることのできる、化合物（Ｉ）を含む製剤の形態は、特に限定されないが、好ましくは錠剤が挙げられる。錠剤径はネコの服薬に大きく影響するため重要であり、その直径が４．５～１０．５ｍｍ、好ましくは４．５～７．５ｍｍ、より好ましくは５．５～６．５ｍｍである。また、食事に混ぜやすいように、直径が１０～１０００μｍの粒子あるいは微粒子をカプセルに充填する場合にも、そのままでも投与可能なように、カプセルの大きさは、内径×充填後全長で４．５～６．０×１１．０～１７．５ｍｍが好ましい。
（経口徐放性製剤）
徐放性製剤は、日本薬学会の薬学用語解説にも記載されているとおり、「製剤からの有効成分の放出を遅くすることにより、服用回数を減らし、血中の有効成分濃度を一定に長時間保つことにより、副作用を回避するもの」と規定することができる。
徐放性製剤は、日本薬学会の薬学用語解説にも記載されているとおり、「製剤からの有効成分の放出を遅くすることにより、服用回数を減らし、血中の有効成分濃度を一定に長時間保つことにより、副作用を回避するもの」と規定することができる。
（徐放性製剤）
本発明におけるネコの治療に用いるＢＰＳ製剤としては、徐放性製剤、特に経口徐放性製剤を用いることも可能である。
本発明におけるネコの治療に用いるＢＰＳ製剤としては、徐放性製剤、特に経口徐放性製剤を用いることも可能である。
経口投与の徐放性製剤として、シングルユニット型とマルチプルユニット型の徐放性製剤が挙げられる。シングルユニット型の多くは、消化管内で投与剤形が保たれたまま徐々に薬物を放出する。シングルユニット型としては、ワックスマトリックス型、グラデュメット型、レペタブ型、ロンタブ型、スパンタブ型等がある。マルチプルユニット型では、投与された錠剤やカプセル剤が速やかに崩壊して顆粒を放出し、放出された顆粒が徐放性を示す。マルチプルユニット型としては、スパスタブ型、スパンスル型、顆粒型等がある。また、放出制御機構からは、リザーバー型とマトリックス型に分けられる。リザーバー型は薬物を含有する錠剤または顆粒を高分子皮膜でコーティングしたものであり、薬物の放出速度はこの皮膜の性質や厚さで決まる。レペタブ型、スパスタブ型、スパンスル型、顆粒型がリザーバー型に属する。マトリックス型は、薬物を高分子やワックス等の基剤中に分散させたもので、薬物分子のマトリックス内の拡散速度により放出速度は決まる。ワックスマトリックス型、グラデュメット型、ロンタブ型、スパンタブ型等がマトリックス型に属する。前記の放出特性を有するものであれば、その徐放化方法は問わず、種々の徐放性製剤を用いることができる。
前記のなかで、本発明で用いることのできる徐放性製剤は特に限定されないが、一例を挙げると、ＷＯ９８／４１２１０、ＷＯ２００４／１０３３５０には、ＢＰＳの放出制御成分としてハイドロゲル基剤を配合したＢＰＳ徐放性製剤が記載されており、本法で作製されたＢＰＳ徐放性製剤を用いることも可能である。
また、ＢＰＳを含有する徐放性製剤の別形態として、粒子径１０００μｍ以下の複数の顆粒を含む経口徐放性医薬組成物がＷＯ２００４／１０３３５０に記載されており、本製剤を用いることも可能である。
（フレーバー錠）
慢性腎臓病のネコは、食欲が低下することが知られているため、ネコが好む香り（フレーバー）や味を、製剤に付加することで食欲を増進させることが可能である。
慢性腎臓病のネコは、食欲が低下することが知られているため、ネコが好む香り（フレーバー）や味を、製剤に付加することで食欲を増進させることが可能である。
本発明では、前記のように様々な剤形や投与法をとることができるが、経口製剤であるラプロス（商標）（東レ株式会社）と異なる剤形や投与法の場合、ネコの薬物の暴露量を同等にすることが好ましく、この場合は主にＡＵＣによってその同等性を判断すればよい。また、慢性腎臓病によって血中動態が異なる場合には、この点も考慮して同等性を判断するのが好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含む製剤は、ＢＰＳを含む製剤については、ラプロス（商標）（東レ株式会社）（１錠中ＢＰＳ５５μｇ含有）を１回１錠、１日２回（計２錠）投与すれば、ＢＰＳとして１日あたり１１０μｇ投与することになる。
（対象となるネコ慢性腎臓病について）
本発明の対象となるネコの慢性腎臓病の診断方法およびステージ分類は、背景技術に記述した、ＩＲＩＳによる診断方法およびステージ分類を用いることができる。
本発明の対象となるネコの慢性腎臓病の診断方法およびステージ分類は、背景技術に記述した、ＩＲＩＳによる診断方法およびステージ分類を用いることができる。
すなわち、安定した状態の患者動物において、病歴および身体検査、臨床検査、画像診断検査、病理組織学的検査の結果に基づいて、血清クレアチニン値または血清ＳＤＭＡ値の上昇と、持続的な血清ＳＤＭＡ値の＞１４μｇ／ｄＬへの上昇、持続的なＵＰＣ＞０．４を伴う腎性蛋白尿、尿比重＜１．０３５、カリウムまたは重炭酸塩、グルコース、アミノ酸の尿中への不適切な喪失、腎嚢胞、尿路結石、腎臓腫瘍のうち一つ以上を満たし、持続的に認められる場合である。続いて、ＩＲＩＳステージ分類において、血清クレアチニン値または血清ＳＤＭＡ値または好ましくは両方を少なくとも２回以上の来院で検討することで以下のとおりステージングを行うことができる。血清クレアチニン値＜１．６ｍｇ／ｄＬまたは血清ＳＤＭＡ値＜１８μｇ／ｄＬまたは好ましくは両方を満たす場合をステージ１、血清クレアチニン値１．６－２．８ｍｇ／ｄＬまたは血清ＳＤＭＡ値１８－２５μｇ／ｄＬまたは好ましくは両方を満たす場合をステージ２、血清クレアチニン値２．９－５．０ｍｇ／ｄＬまたは血清ＳＤＭＡ値２６－３８μｇ／ｄＬまたは好ましくは両方を満たす場合をステージ３、血清クレアチニン値＞５．０ｍｇ／ｄＬまたは血清ＳＤＭＡ値＞３８μｇ／ｄＬまたは好ましくは両方を満たす場合をステージ４に分類する。
本明細書において、血清クレアチニン値、血清ＳＤＭＡ値および体重は、有効数字２桁として、四捨五入で丸めた値を示す。
前記のＩＲＩＳによる診断方法では、診断基準を持続的に満たす必要性が示されているが、実臨床においては１回の来院での判断を求められることも多いことから、本発明においては、診断基準を初めて満たした場合でも慢性腎臓病と判断することができる。また、前記のＩＲＩＳによるステージ分類では、血清クレアチニン値または血清ＳＤＭＡ値、好ましくは両方を少なくとも２回以上の来院で検討する必要性が示されているが、本発明においては実臨床での運用を考慮し、１回の来院で前記の基準を満たす場合も、２回の来院で判定した場合と同様に取り扱うことが可能である。
さらに本発明においては、血清クレアチニン値のみで対象となるネコの慢性腎臓病のステージを判断することも可能であり、前記のＩＲＩＳステージとは厳密に一致しなくともよい。この場合においても、ＩＲＩＳ分類と血清クレアチニン値の範囲は同一であり、血清クレアチニン値１．６－２．８ｍｇ／ｄＬを満たす場合ステージ２、血清クレアチニン値２．９－５．０ｍｇ／ｄＬ満たす場合をステージ３、血清クレアチニン値＞５．０ｍｇ／ｄＬ場合をステージ４と判断する。
この血清クレアチニン値だけでのステージ分類に従った慢性腎臓病ネコにおいても、本発明の方法によって、ステージ３からステージ４への進行や、ステージ３またはステージ４から腎死への進行を抑制できる。さらには、ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病ネコの全生存率または実測生存率を改善することが可能である。
さらに本発明においては、ＩＲＩＳステージ分類のステージ３の慢性腎臓病のネコが、血清クレアチニン値２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下かつ血清ＳＤＭＡ値が９．０μｇ／ｄＬ以上を満たす場合、ステージ４への進行の抑制ないしは、全生存率または実測生存率の改善に、より好ましく用いられる。
また、ＩＲＩＳステージ分類のステージ４の慢性腎臓病のネコが、血清クレアチニン値が５．０ｍｇ／ｄＬ超過かつ血清ＳＤＭＡ値が９．０μｇ／ｄＬ以上の場合、腎死の抑制ないしは、全生存率または実測生存率の改善のために、本発明の方法はより好ましく用いられる。
本発明の治療方法は、ステージ３およびステージ４において有効であるが、ステージ２の慢性腎臓病のネコにおいては、ステージ４への進行の抑制や、全生存率または実測生存率の改善は認められない。
背景技術に示したように、従来のネコの慢性腎臓病におけるＢＰＳ投与の知見からは慢性腎障害の軽症例より重症例でより効果が高いことは予見できず、本発明の重要な特徴であると考えられる。
さらに、ヒト慢性腎臓病患者においても、ＢＰＳ徐放性製剤が、原発性糸球体疾患や腎硬化症患者の透析移行や、透析移行または移植からなる腎死を遅延させるが、投与開始時の血清クレアチニン値が２．０ｍｇ以上、３．０ｍｇ／ｄＬ未満の、実施された中で最も軽症例に限られ、３．０ｍｇ／ｄｌ以上の症例では効果が全く認められていない。
このことからも、本発明のネコにおいては、より重症例において、ＩＲＩＳステージの進行や腎死の抑制、および生存率の改善において、特に顕著な効果を認めることは予見できなかった。
（栄養障害）
本発明の治療方法は、栄養障害をもつ慢性腎臓病ネコに特に有効に用いられる。慢性腎臓病にネコにおける栄養障害として、体重減少、体格、筋肉量、栄養摂取量および血清蛋白質量の低下等が挙げられる。
本発明の治療方法は、栄養障害をもつ慢性腎臓病ネコに特に有効に用いられる。慢性腎臓病にネコにおける栄養障害として、体重減少、体格、筋肉量、栄養摂取量および血清蛋白質量の低下等が挙げられる。
このうち体重減少は、栄養障害をもつ慢性腎臓病のネコの指標として、特に有効である。すなわち、体重が４．２ｋｇ未満の慢性腎臓病ネコの生命予後は、それ以上のネコよりも悪いことから（非特許文献１６）、栄養障害の判断基準として体重が４．２ｋｇ未満であることが重要である。本発明において、ＩＲＩＳステージが３または４の症例のうち、体重が４．２ｋｇ未満の症例では、さらに顕著なステージの進行、腎死の抑制、さらには生存率の改善が認められる。さらに、栄養障害が進み、体重が３．５ｋｇ未満の症例においては、本発明の効果がさらに顕著に示される。
また体重が６ヶ月間に５％以上低下する場合も、体重減少ないしは栄養障害をもつことの判断基準として有用であり、特に体重が元々４．２ｋｇ未満ないしは３．５ｋｇ未満で、慢性腎臓病による体重減少かどうかの判断が難しいとき、特に有用である。
栄養障害を表す他の指標として、体格ないしは筋肉量の低下の指標となる９段階のボディコンディションスコア（ＢＣＳ）のスコア３以下への低下、または４段階のマッスルコンディションスコア（ＭＣＳ）の軽度の筋肉消耗以下への低下を用いることも可能である。また、栄養障害の指標として、血清蛋白質量や血清アルブミン量の基準値未満への低下、リンパ球数の基準値未満への低下を用いることも可能であり、これらの指標を組み合わせて判断することも、もちろん可能である。
（原疾患について）
ネコ慢性腎臓病の原因は現在に至ってもなお十分解明されていないが、加齢がその要因のひとつであることが知られている。その他にも、例えば次のような疾患が原因となることが知られているが、原因が特定できないことも多い。
ネコ慢性腎臓病の原因は現在に至ってもなお十分解明されていないが、加齢がその要因のひとつであることが知られている。その他にも、例えば次のような疾患が原因となることが知られているが、原因が特定できないことも多い。
すなわち、慢性腎臓病の原因あるいは原因疾患として、例えば慢性尿細管間質性腎炎、慢性糸球体腎炎、若年性腎異形成症、多発性嚢胞腎疾患、腎結石症、尿管結石症、尿路閉塞疾患、急性腎障害、糖尿病性腎症、高カルシウム血症性腎症、腎リンパ腫、アミロイド腎症、慢性腎盂腎炎、慢性ウイルス感染症、全身性炎症性疾患、中毒性傷害、慢性栄養失調が挙げられる。また、慢性糸球体腎炎の病型には、膜性腎症、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎などが挙げられる。
ＩＲＩＳのネコの慢性腎臓病の診断が、血清クレアチニン値、血清ＳＤＭＡ値、尿比重等で診断されることからも明らかなように、慢性腎臓病はこうした原疾患に関わらない共通の病態として定義されており、本発明においても、原因疾患が前記のいずれであっても、本発明の方法は有効である。
（腎死の判定）
ネコの慢性腎臓病のＩＲＩＳステージ分類では、腎機能がほとんど廃絶し、透析や腎移植といった、腎代替療法なしでは、数日で死にいたるような病態ステージが定義されていない。しかしながら、ＩＲＩＳの急性腎障害に関するガイドラインには、「血清クレアチニン値が１０．０ｍｇ／ｄＬ超過になった時点で、適切な保存的治療を行っても腎代替療法を受けない限り、５～１０日以内に死亡する可能性がある」との見解が示されており、本見解に従い、血清クレアチニン値＞１０．０ｍｇ／ｄＬになった場合を腎死と規定することが可能である。本発明においては、ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病ネコの腎死を抑制することが可能である。
ネコの慢性腎臓病のＩＲＩＳステージ分類では、腎機能がほとんど廃絶し、透析や腎移植といった、腎代替療法なしでは、数日で死にいたるような病態ステージが定義されていない。しかしながら、ＩＲＩＳの急性腎障害に関するガイドラインには、「血清クレアチニン値が１０．０ｍｇ／ｄＬ超過になった時点で、適切な保存的治療を行っても腎代替療法を受けない限り、５～１０日以内に死亡する可能性がある」との見解が示されており、本見解に従い、血清クレアチニン値＞１０．０ｍｇ／ｄＬになった場合を腎死と規定することが可能である。本発明においては、ステージ３またはステージ４の慢性腎臓病ネコの腎死を抑制することが可能である。
（全生存率または実測生存率について）
全生存率は、実測生存率と同義であり、腎機能の低下に伴って上昇する合併症および併存症による死亡も含んだ死因の如何を問わない生存率を意味し、本発明では、全生存率あるいは実測生存率を改善することが可能である。
全生存率は、実測生存率と同義であり、腎機能の低下に伴って上昇する合併症および併存症による死亡も含んだ死因の如何を問わない生存率を意味し、本発明では、全生存率あるいは実測生存率を改善することが可能である。
ネコの慢性腎臓病、特にステージ２以降の症例では、腎の低分子濾過機能低下が不可逆的に進行する。血清クレアチニンや血清ＳＤＭＡは、腎の低分子濾過機能の低下とともに血液中に蓄積し次第に上昇することから、これらの値は腎の低分子濾過機能低下の指標とすることができる。
他方、腎の低分子濾過機能をはじめとする各種機能の低下と共に、心血管機能が障害されることから（非特許文献４）、慢性腎臓病のネコの中には、慢性腎臓病の悪化ではなく心不全が死因となるものが多く含まれている。さらに、国際ネコ医学会は、ネコの慢性腎臓病の治療管理に関するガイドラインにおいて、ネコの慢性腎臓病の悪化に関係する合併症として、高血圧症、蛋白尿、低カリウム血症、高リン血症、尿路感染症、貧血症、慢性腎臓病関連性ミネラル骨異常を挙げており（非特許文献１）、これらもまた、ネコの慢性腎臓病の死因となることが知られている。
実臨床においては、慢性腎臓病の悪化による腎機能低下と前記合併症の併発が多く認められ、死亡症例において、この中で何が死亡の原因となったかを特定できないことも多い。このため、ネコの慢性腎臓病の治療法を評価する上で、慢性腎臓病の悪化で死亡した以外に、前記の合併症などの他の要因によるすべての死亡を含んだ全生存率もしくは実測生存率が最も重視すべき指標といえる。本発明の治療方法によって、ＩＲＩＳステージ３および４のネコの全生存率または実測生存率を改善することが可能である。
（対象となる慢性腎臓病ネコの合併症および併存症）
上述したように、ネコの慢性腎臓病においては、高血圧症、蛋白尿、低カリウム血症、高リン血症、尿路感染症、貧血症、慢性腎臓病関連性ミネラル骨異常等の合併症を併発することが多いが、本発明においては、こうした慢性腎臓病に関係するような合併症を併発しているネコも対象とすることができる。合併症は、血圧検査で収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上を満たす場合に高血圧症、尿試験紙検査で尿蛋白が１００ｍｇ／ｄＬ以上を満たす場合に蛋白尿症、血液化学検査でカリウム値が３．５ｍＥｑ／Ｌ未満を満たす場合に低カリウム血症、血液化学検査でリン値が６．０ｍｇ／ｄＬ以上を満たす場合に高リン血症、血球検査でヘマトクリット値が３０％未満を満たす場合に貧血症であると診断される。
上述したように、ネコの慢性腎臓病においては、高血圧症、蛋白尿、低カリウム血症、高リン血症、尿路感染症、貧血症、慢性腎臓病関連性ミネラル骨異常等の合併症を併発することが多いが、本発明においては、こうした慢性腎臓病に関係するような合併症を併発しているネコも対象とすることができる。合併症は、血圧検査で収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上を満たす場合に高血圧症、尿試験紙検査で尿蛋白が１００ｍｇ／ｄＬ以上を満たす場合に蛋白尿症、血液化学検査でカリウム値が３．５ｍＥｑ／Ｌ未満を満たす場合に低カリウム血症、血液化学検査でリン値が６．０ｍｇ／ｄＬ以上を満たす場合に高リン血症、血球検査でヘマトクリット値が３０％未満を満たす場合に貧血症であると診断される。
さらに腎疾患以外にネコで多くみられる疾患の、甲状腺機能亢進症、膵炎、悪性腫瘍、慢性心不全を併発しても治療可能であり、慢性腎臓病に糖尿病の併発がある、糖尿病性腎症をもつ個体にも有効に用いることが可能である。
（組み合わせることのできる既存治療）
本発明の治療方法は、既存のネコの慢性腎臓病治療法や標準療法と組み合わせることも可能である。このうち、慢性腎臓病の標準療法として一般的に用いられる、国際ネコ医学会及び国際獣医腎臓病研究グループのガイドラインに定められた治療法との組み合わせは特に有効である。
本発明の治療方法は、既存のネコの慢性腎臓病治療法や標準療法と組み合わせることも可能である。このうち、慢性腎臓病の標準療法として一般的に用いられる、国際ネコ医学会及び国際獣医腎臓病研究グループのガイドラインに定められた治療法との組み合わせは特に有効である。
国際ネコ医学会ガイドラインにおいて、ネコの慢性腎臓病の治療薬として、リン吸着薬と活性型ビタミンＤ３薬、カルシウム拮抗薬、β遮断薬、赤血球造血刺激因子製剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、ニューロキニン１受容体拮抗薬、ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ薬、セロトニン４受容体作動薬、セロトニン３受容体拮抗薬、ヒスタミン２受容体拮抗薬、およびプロトンポンプ阻害薬が記載されており、これらの薬剤を用いることができる。
このうち、アンジオテンシン変換酵素阻害薬のベナゼプリル塩酸塩とアンジオテンシン受容体拮抗薬のテルミサルタンが、ネコ慢性腎臓病における蛋白尿の治療薬として広く用いられている。また、エナラプリル、リシノプリル、ロサルタン、スピロノラクトン、オメガ３脂肪酸、アムロジピンも同様に、ネコの蛋白尿の治療薬として報告されている（非特許文献３６）。
しかしながら、これらの薬剤はいずれも慢性腎臓病のネコの病態を正常化したり、生存率を改善したりするものではなく、あくまで慢性腎臓病ネコに特徴的にあらわれる症状や、検査値の異常の改善を目的として使用される。例えば慢性腎臓病ネコに多く認められる貧血症の治療のために赤血球造血刺激因子製剤が用いられたり、腎疾患に合併する高血圧の治療として、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬ないしはβ遮断薬が用いられたりする。このように、本ガイドラインにおいては、慢性腎臓病ネコの病態に応じて、適切な治療法や使用される薬剤が定められており、症状がない症例への薬剤の使用などは、かえって腎臓病の増悪につがる場合があることが指摘されている。
本発明で使用できるアンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、前記ベナゼプリル塩酸塩以外にも例えばカプトプリル、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、アラセプリル、モエキシプリル、ホシノプリル及びキナプリルおよびその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
またアンジオテンシン受容体拮抗薬としては、前記テルミサルタン以外にも例えばロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン シレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、ゾラサルタン、ミファサルタン、フォラサルタンおよび、場合によってはこれらの代謝活性物質（カンデサルタンなど）およびその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
また、アンジオテンシン変換酵素阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬の両薬の併用や、アンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬以外にアルドステロン拮抗薬、カルシウム拮抗薬、β遮断薬、各種利尿剤との合剤であっても差し支えない。
さらに、国際ネコ医学会及び国際獣医腎臓病研究グループのガイドラインに定められた治療法以外にも、ネコ腎臓病治療に汎用される以下の薬剤との併用も可能である。
例えば本邦においては、ネコの尿毒症治療を目的として、消化管中から尿毒症の原因となる物質を除去する炭素系吸着薬が動物薬として承認され、広く臨床応用されている。本発明の治療方法は、炭素系吸着薬による治療を受けている症例にも有効である。具体的には、球形吸着炭薬のネコ用のコバルジン（商標）や、ヒト用のクレメジン（商標）のほか、動物用の健康補助食品や療法食として販売されている活性炭が挙げられる。
また、ネコの慢性腎臓病において、体重減少が生存率の悪化と関連することから、体重減少の治療薬として、グレリン様作用薬のカプロモレリンが広く用いられているが、他にもアナモレリン、イパモレリン、タビモレリンおよびその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
また、慢性腎臓病の療法食や、皮下輸液療法を併用することももちろん可能である。
（各パラメーターの測定方法）
（血清クレアチニン値の測定法）
本発明の血清クレアチニン値の測定法は特に限定されないが、通常、酵素法ないしはＪａｆｆｅ法によって実施される。具体的には、動物用の血液分析装置として販売されている富士ドライケムＮＸ７００Ｖ（富士フィルムＶＥＴシステムズ）、カタリストＯｎｅ（アイデックスラボラトリーズ）、スポットケムＤコンセプト（アークレイ）、ベットスキャンＶＳ２（アバクシス）、エレメントＤＣ５Ｘ（ヘスカ）等のほか、アイデックスラボラトリーズ社、富士フィルムＶＥＴシステムズ社、アンテックダイアグノスティックス社、アバクシス社、ヘスカ社、アボットラボラトリーズ社等の臨床検査センターによって測定される。
（血清クレアチニン値の測定法）
本発明の血清クレアチニン値の測定法は特に限定されないが、通常、酵素法ないしはＪａｆｆｅ法によって実施される。具体的には、動物用の血液分析装置として販売されている富士ドライケムＮＸ７００Ｖ（富士フィルムＶＥＴシステムズ）、カタリストＯｎｅ（アイデックスラボラトリーズ）、スポットケムＤコンセプト（アークレイ）、ベットスキャンＶＳ２（アバクシス）、エレメントＤＣ５Ｘ（ヘスカ）等のほか、アイデックスラボラトリーズ社、富士フィルムＶＥＴシステムズ社、アンテックダイアグノスティックス社、アバクシス社、ヘスカ社、アボットラボラトリーズ社等の臨床検査センターによって測定される。
またヒトの血清クレアチニン値の測定法を用いることも可能である。この場合、測定には酵素法を用いることが好ましい。具体的には、臨床検査薬として販売されている、シグナスオートＣＲＥ（シノテスト）のほか、ＬタイプワコーＣＲＥ・Ｍ（富士フィルム和光純薬）、ピュアオート Ｓ ＣＲＥ－Ｎ（積水メディカル）、セロテック ＣＲＥ－Ｎ（セロテック）、アクアオートカイノス ＣＲＥ－ＩＩＩ ｐｌｕｓ（カイノス）、シカリキッド－Ｎ ＣＲＥ（関東化学）等が用いられるが、酵素法を用いるものであれば、特に制限されない。
（血清ＳＤＭＡの測定法）
本発明におけるＳＤＭＡの測定法は特に限定されないが、通常、酵素法、または液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）ないしは高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）によって実施される。具体的には、動物用の血液分析装置として販売されているカタリストＯｎｅ（アイデックスラボラトリーズ）等のほか、アイデックスラボラトリーズ社、富士フィルムＶＥＴシステムズ社、アンテックダイアグノスティックス社、アバクシス社、ヘスカ社、アボットラボラトリーズ社等の臨床検査センターによって測定される。
本発明におけるＳＤＭＡの測定法は特に限定されないが、通常、酵素法、または液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）ないしは高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）によって実施される。具体的には、動物用の血液分析装置として販売されているカタリストＯｎｅ（アイデックスラボラトリーズ）等のほか、アイデックスラボラトリーズ社、富士フィルムＶＥＴシステムズ社、アンテックダイアグノスティックス社、アバクシス社、ヘスカ社、アボットラボラトリーズ社等の臨床検査センターによって測定される。
（尿比重測定法）
本発明の尿比重の測定法は特に限定されないが、通常、屈折率法によって実施される。具体的には、動物用の尿比重屈折計として販売されているポケット猫尿比重屈折計ＰＡＬ－ＣＡＴ（アタゴ）、ポケット犬猫尿比重屈折計ＰＡＬ－ＤＯＧ＆ＣＡＴ（アタゴ）、ＭＡＳＴＥＲ－犬猫尿比重屈折計（アタゴ）、ベットスキャンＵＡ（アバクシス）等のほか、アイデックスラボラトリーズ社、富士フィルムＶＥＴシステムズ社、アンテックダイアグノスティックス社、アバクシス社、ヘスカ社、アボットラボラトリーズ社等の臨床検査センターによって測定される。
本発明の尿比重の測定法は特に限定されないが、通常、屈折率法によって実施される。具体的には、動物用の尿比重屈折計として販売されているポケット猫尿比重屈折計ＰＡＬ－ＣＡＴ（アタゴ）、ポケット犬猫尿比重屈折計ＰＡＬ－ＤＯＧ＆ＣＡＴ（アタゴ）、ＭＡＳＴＥＲ－犬猫尿比重屈折計（アタゴ）、ベットスキャンＵＡ（アバクシス）等のほか、アイデックスラボラトリーズ社、富士フィルムＶＥＴシステムズ社、アンテックダイアグノスティックス社、アバクシス社、ヘスカ社、アボットラボラトリーズ社等の臨床検査センターによって測定される。
またヒト用の尿比重屈折計を用いることも可能である。この場合、補正式として、ネコの尿比重値＝（０．８４６×測定値）＋０．１５４を用いることが好ましい。具体的には、ポケット尿比重屈折計ＰＡＬ－０９Ｓ（アタゴ）、ＭＡＳＴＥＲ－ＳＵＲ／Ｊα（アタゴ）等が用いられるが、屈折率法を用いるものであれば、特に制限されない。
次に本発明について実施例および比較例を示してさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
（実施例１）ベラプロストナトリウム錠の作製
本願実施例及び比較例における猫への投与薬物は、一般式（Ｉ）で示される化合物として、いずれもベラプロストナトリウム（ＢＰＳ）を用いて、５５μｇ／錠のフィルムコーティング錠を以下の方法で作製した。
本願実施例及び比較例における猫への投与薬物は、一般式（Ｉ）で示される化合物として、いずれもベラプロストナトリウム（ＢＰＳ）を用いて、５５μｇ／錠のフィルムコーティング錠を以下の方法で作製した。
賦形剤の乳糖およびデンプンを攪拌造粒機に投入し、予め調製したＢＰＳと結合剤（ヒプロメロース）の溶液を加えながら攪拌造粒した。造粒物を破砕、乾燥、整粒した乾燥顆粒に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を添加し、混合機で混合後、ロータリー型打錠機にて６ｍｍ、８Ｒの杵臼を用いて素錠を得た。得られた素錠をコーティング装置に投入し、予め調製したコーティング液（ポリエチレングリコール、ヒプロメロース）を噴霧しながらコーティングを行った後、カルナウバロウを添加して、フィルムコーティング錠を得た。
（実施例２）
ネコの慢性腎臓病に対するＢＰＳ治療とＢＰＳ無治療のステージ４への進行までの期間を比較するために次の後ろ向き観察研究を実施した。実施施設は、２０１７年以前から動物病院向け電子カルテのＡｈｍｉｃｓ（商標）（ペットコミュニケーションズ社）が導入されていて、紙カルテを完全に廃止している株式会社苅谷動物病院グループの市川総合病院とした。本施設では、すべての患者動物の検査データや死亡記録、薬剤の処方記録など診療に関わるあらゆる情報が本システムによって管理されている。対象のネコのデータセットは、図１に示すように抽出した。具体的には、２０１７年４月１日から２０２０年１２月１０日の間に血清クレアチニン検査を受けたネコの１６８１頭分、尿検査を受けたネコの１３９９頭分のデータセットをそれぞれ抽出した。そのうち、記録の欠如していたネコの９５１頭分を除外したことで、少なくとも２回の血清クレアチニン検査を受け、尿検査および他の臨床検査所見によって慢性腎臓病が診断されたネコの７３０頭分のデータセットを抽出した。そのうち、ＩＲＩＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ３）の慢性腎臓病が診断されたネコの１３４頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。血清ＳＤＭＡ値の測定がされたものは、全てが９μｇ／ｄＬ以上であり、慢性心不全、糖尿病、甲状腺機能亢進症、膵炎、悪性腫瘍、高血圧症、蛋白尿症、低カリウム血症、高リン血症、または貧血症を併発している個体もみられた（図２）。
ネコの慢性腎臓病に対するＢＰＳ治療とＢＰＳ無治療のステージ４への進行までの期間を比較するために次の後ろ向き観察研究を実施した。実施施設は、２０１７年以前から動物病院向け電子カルテのＡｈｍｉｃｓ（商標）（ペットコミュニケーションズ社）が導入されていて、紙カルテを完全に廃止している株式会社苅谷動物病院グループの市川総合病院とした。本施設では、すべての患者動物の検査データや死亡記録、薬剤の処方記録など診療に関わるあらゆる情報が本システムによって管理されている。対象のネコのデータセットは、図１に示すように抽出した。具体的には、２０１７年４月１日から２０２０年１２月１０日の間に血清クレアチニン検査を受けたネコの１６８１頭分、尿検査を受けたネコの１３９９頭分のデータセットをそれぞれ抽出した。そのうち、記録の欠如していたネコの９５１頭分を除外したことで、少なくとも２回の血清クレアチニン検査を受け、尿検査および他の臨床検査所見によって慢性腎臓病が診断されたネコの７３０頭分のデータセットを抽出した。そのうち、ＩＲＩＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ３）の慢性腎臓病が診断されたネコの１３４頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。血清ＳＤＭＡ値の測定がされたものは、全てが９μｇ／ｄＬ以上であり、慢性心不全、糖尿病、甲状腺機能亢進症、膵炎、悪性腫瘍、高血圧症、蛋白尿症、低カリウム血症、高リン血症、または貧血症を併発している個体もみられた（図２）。
薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として５７頭、ＢＰＳ無治療群として７７頭の２群に分けて、背景要因とステージ４への進行までの期間を後ろ向きに比較検討した。ＢＰＳ治療群のネコは、動物用ＢＰＳ薬剤のラプロス（商標）（東レ株式会社）をＢＰＳとして１４．１～５２．４μｇ／ｋｇ体重／日、中央値は２９．１μｇ／ｋｇ体重／日になるよう、朝夕２回に分けて、食事中投与または食後投与されていた。ＢＰＳの投与以外はネコ慢性腎障害の一般的な治療が行われており、その内容は両群で特に大きな差を認めなかった。ステージ４への進行は、ＩＲＩＳステージ分類で定義された方法で検討した。具体的には、血清クレアチニン検査または血清ＳＤＭＡ値の記録をもとにして、少なくとも２回以上の来院で、血清クレアチニン値＞５．０ｍｇ／ｄＬまたは血清ＳＤＭＡ値＞３８μｇ／ｄＬが記録された場合をステージ４への進行とした。アウトカムをステージ４への進行とし、ＢＰＳ治療群のネコは治療開始日、ＢＰＳ無治療群は観察開始日を起点とし、アウトカムが観察されるまでの期間（月）を記録した。解析は、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の３年ステージ維持率（％）とその標準誤差、９５％信頼区間、３年ステージ維持率（％）の対比を算出した。また、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群のステージ４への進行までの期間（月）とアウトカムをカプランマイヤー解析によって、観察期間（月）に対するステージ維持率の変化を示す曲線を示し、ケースの要約として、ステージ４への進行、打切り、全体数を示した上で、ステージ４への進行までの期間（月）の平均値とその標準誤差、９５％信頼区間と、中央値とその標準誤差、９５％信頼区間、平均ステージ維持期間の対比を示し、ステージ維持率の違いをログランク検定のＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ法によって、有意水準を両側検定でＰ値０．０５未満として検証した。
ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の背景要因には、解析結果に影響する差は認められなかった。一方、ＢＰＳ治療群の３年ステージ維持率（％）は３２．７、その標準誤差は１３．５、９５％信頼区間６．３～５９．１であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の３年ステージ維持率（％）は２６．２、その標準誤差は１２．０、９５％信頼区間２．７～４９．７であり、３年ステージ維持率（％）の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が１．２５倍であった。また、カプランマイヤー解析によって、ＢＰＳ治療群のステージ４への進行までの期間（月）の平均値は２６．５、その標準誤差３．０、９５％信頼区間２０．６～３２．３、中央値は３１．６、その標準誤差９．４、９５％信頼区間１３．１～５０．１であるのに対して、ＢＰＳ無治療群のステージ４への進行まで期間（月）の平均値は１７．８、その標準誤差２．３、９５％信頼区間１３．３～２２．３、中央値は１２．１、その標準誤差５．２、９５％信頼区間１．９～２２．４、平均ステージ維持期間の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が１．４９倍であった。両群のステージ維持率の違いはＰ値０．０１１９であり、投与開始前の血清クレアチニン値が２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ３）の慢性腎臓病のネコにおいて、ＢＰＳの投与によってステージ４への進行を抑制する効果が確認できた（図３）。
（比較例１）
実施例２に記載の研究において、図１に示すように、ＩＲＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値１．６ｍｇ／ｄＬ以上２．８ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ２）の慢性腎臓病が診断されたネコの３６９頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。
実施例２に記載の研究において、図１に示すように、ＩＲＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値１．６ｍｇ／ｄＬ以上２．８ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ２）の慢性腎臓病が診断されたネコの３６９頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。
薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として３７頭、ＢＰＳ無治療群として３３２頭の２群に分けて、背景要因とステージ４への進行までの期間を後ろ向きに比較検討した。ＢＰＳ治療群のネコは、動物用ＢＰＳ薬剤のラプロス（商標）（東レ株式会社）をＢＰＳとして１８．５～４２．３μｇ／ｋｇ体重／日、中央値は２６．５μｇ／ｋｇ体重／日になるよう、朝夕２回に分けて、食事中投与または食後投与されていた。ステージ４への進行は、ＩＲＩＳステージ分類で定義された方法で検討した。具体的には、血清クレアチニン検査または血清ＳＤＭＡ値の記録をもとにして、少なくとも２回以上の来院で、血清クレアチニン値＞５．０ｍｇ／ｄＬまたは血清ＳＤＭＡ値＞３８μｇ／ｄＬが記録された場合をステージ４への進行とした。アウトカムをステージ４への進行とし、ＢＰＳ治療群のネコは治療開始日、ＢＰＳ無治療群は観察開始日を起点とし、アウトカムが観察されるまでの期間（月）を記録した。解析は、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の３年ステージ維持率（％）とその標準誤差、９５％信頼区間、３年ステージ維持率（％）の対比を算出した。また、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群のステージ４への進行までの期間（月）とアウトカムをカプランマイヤー解析によって、ケースの要約として、ステージ４への進行、打切り、全体数を示した上で、ステージ４への進行までの期間（月）の平均値とその標準誤差、９５％信頼区間と、中央値とその標準誤差、９５％信頼区間、平均ステージ維持期間の対比を示し、ステージ維持率の違いをログランク検定のＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ法によって、有意水準を両側検定でＰ値０．０５未満として検証した。
ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の背景要因には、解析結果に影響する差は認められなかった。一方、ＢＰＳ治療群の３年ステージ維持率（％）は７４．７、その標準誤差は１２．９、９５％信頼区間４９．４～９９．９であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の３年ステージ維持率（％）は８９．６、その標準誤差は２．９、９５％信頼区間８３．９～９５．４であり、３年ステージ維持率（％）の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が０．８３倍であった。また、カプランマイヤー解析によって、ＢＰＳ治療群のステージ４への進行までの期間（月）の平均値は３８．０、その標準誤差２．１、９５％信頼区間３３．９～４２．１であるのに対して、ＢＰＳ無治療群のステージ４への進行まで期間（月）の平均値は４０．９、その標準誤差０．５、９５％信頼区間３９．９～４２．０、平均ステージ維持期間の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が０．９３倍であった。両群のステージ維持率の違いはＰ値０．３１５９であり、投与開始前の血清クレアチニン値１．６ｍｇ／ｄＬ以上２．８ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ２）の慢性腎臓病のネコにおいて、ＢＰＳの投与によってステージ４への進行の抑制は全く認められなかった（図４）。
（実施例３）
実施例２に記載の研究と同様に、ＩＲＩＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ３）または５．０ｍｇ／ｄＬ超過（ステージ４）の慢性腎臓病が診断されたネコの２１８頭分のデータを抽出し、そのうち血清クレアチニン値が１０．０ｍｇ／ｄＬ以下の１９９頭分のデータを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として７３頭、ＢＰＳ無治療群として１２６頭の２群に分けた。
実施例２に記載の研究と同様に、ＩＲＩＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ３）または５．０ｍｇ／ｄＬ超過（ステージ４）の慢性腎臓病が診断されたネコの２１８頭分のデータを抽出し、そのうち血清クレアチニン値が１０．０ｍｇ／ｄＬ以下の１９９頭分のデータを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として７３頭、ＢＰＳ無治療群として１２６頭の２群に分けた。
本例では、腎死までの期間を後ろ向きに比較検討した。腎死時期の判断は、国際獣医腎臓病研究グループの急性腎障害に関するガイドラインを参考とした。すなわち、「血清クレアチニン値が１０．０ｍｇ／ｄＬ超過になった時点で、適切な保存的治療を行っても腎代替療法を受けない限り、５～１０日以内に死亡する可能性がある」との見解に従い、血清クレアチニン検査の記録をもとにして、血清クレアチニン値＞１０．０ｍｇ／ｄＬが記録された場合を腎死とした。アウトカムを腎死とし、ＢＰＳ治療群のネコは治療開始日、ＢＰＳ無治療群は観察開始日を起点とし、アウトカムが観察されるまでの期間（月）を記録した。解析は、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の３年腎生存率（％）とその標準誤差、９５％信頼区間、３年腎生存率（％）の対比を算出した。また、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の腎死までの期間（月）とアウトカムをカプランマイヤー解析によって、観察期間（月）に対する腎生存率の変化を示す曲線を示し、ケースの要約として、腎死、打切り、全体数を示した上で、腎死までの期間（月）の平均値とその標準誤差、９５％信頼区間と、平均腎生存期間の対比を示し、腎生存率の違いをログランク検定のＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ法によって、有意水準を両側検定でＰ値０．０５未満として検証した。
ＢＰＳ治療群の３年腎生存率（％）は７７．１、その標準誤差は１３．１、９５％信頼区間５１．４～１００．０であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の３年腎生存率（％）は６４．２、その標準誤差は７．１、９５％信頼区間５０．４～７８．１であり、３年腎生存率（％）の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が１．２０倍であった。また、カプランマイヤー解析によって、ＢＰＳ治療群の腎死までの期間（月）の平均値は３９．２、その標準誤差２．２、９５％信頼区間３５．０～４３．５であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の腎死まで期間（月）の平均値は２６．５、その標準誤差１．９、９５％信頼区間２２．８～３０．３、平均腎生存期間の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が１．４８倍であった。両群の腎生存率の違いはＰ値０．０００３であり、投与開始前の血清クレアチニン値が２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ３）または５．０ｍｇ／ｄＬ超過（ステージ４）の慢性腎臓病のネコにおいて、ＢＰＳの投与によって腎死を抑制する効果が確認できた（図５）。
（比較例２）
比較例１に記載の研究と同様に、図１に示すように、ＩＲＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値１．６ｍｇ／ｄＬ以上２．８ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ２）の慢性腎臓病が診断されたネコの３６９頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として３７頭、ＢＰＳ無治療群として３３２頭の２群に分けた。
比較例１に記載の研究と同様に、図１に示すように、ＩＲＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値１．６ｍｇ／ｄＬ以上２．８ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ２）の慢性腎臓病が診断されたネコの３６９頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として３７頭、ＢＰＳ無治療群として３３２頭の２群に分けた。
本例では、腎死までの期間を後ろ向きに比較検討した。腎死時期の判断は、国際獣医腎臓病研究グループの急性腎障害に関するガイドラインを参考とした。すなわち、「血清クレアチニン値が１０．０ｍｇ／ｄＬ超過になった時点で、適切な保存的治療を行っても腎代替療法を受けない限り、５～１０日以内に死亡する可能性がある」との見解に従い、血清クレアチニン検査の記録をもとにして、血清クレアチニン値＞１０．０ｍｇ／ｄＬが記録された場合を腎死とした。アウトカムを腎死とし、ＢＰＳ治療群のネコは治療開始日、ＢＰＳ無治療群は観察開始日を起点とし、アウトカムが観察されるまでの期間（月）を記録した。解析は、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の３年腎生存率（％）とその標準誤差、９５％信頼区間、３年腎生存率（％）の対比を算出した。また、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の腎死までの期間（月）とアウトカムをカプランマイヤー解析によって、観察期間（月）に対する腎生存率の変化を示す曲線を示し、ケースの要約として、腎死、打切り、全体数を示した上で、腎死までの期間（月）の平均値とその標準誤差、９５％信頼区間と、平均腎生存期間の対比を示し、腎生存率の違いをログランク検定のＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ法によって、有意水準を両側検定でＰ値０．０５未満として検証した。
ＢＰＳ治療群の３年腎生存率（％）は９０．０、その標準誤差は９．５、９５％信頼区間７１．４～１００．０であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の３年腎生存率（％）は９５．２、その標準誤差は１．９、９５％信頼区間９１．５～９８．９であり、３年腎生存率（％）の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が０．９５倍であった。また、カプランマイヤー解析によって、ＢＰＳ治療群の腎死までの期間（月）の平均値は４０．８、その標準誤差１．３、９５％信頼区間３８．３～４３．３であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の腎死まで期間（月）の平均値は４１．９、その標準誤差０．４、９５％信頼区間４１．１～４２．７、平均腎生存期間の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が０．９７倍であった。両群の腎生存率の違いはＰ値０．９０４９であり、投与開始前の血清クレアチニン値１．６ｍｇ／ｄＬ以上２．８ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ２）の慢性腎臓病のネコにおいて、ＢＰＳの投与によって腎死の抑制は全く認められなかった（図６）。
（実施例４）
実施例２に記載の研究と同様に、ＩＲＩＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ３）の慢性腎臓病が診断されたネコの１３４頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として５７頭、ＢＰＳ無治療群として７７頭の２群に分けた。
実施例２に記載の研究と同様に、ＩＲＩＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ３）の慢性腎臓病が診断されたネコの１３４頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として５７頭、ＢＰＳ無治療群として７７頭の２群に分けた。
本例では、生存期間を後ろ向きに比較検討した。死亡記録をもとにして、アウトカムを死因に関係なくすべての死亡とし、ＢＰＳ治療群のネコは治療開始日、ＢＰＳ無治療群は観察開始日を起点とし、アウトカムが観察されるまでの期間（月）を記録した。解析は、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の３年全生存率（％）とその標準誤差、９５％信頼区間、３年全生存率（％）の対比を算出した。また、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の生存期間（月）とアウトカムをカプランマイヤー解析によって、観察期間（月）に対する全生存率もしくは実測生存率の変化を示す生存曲線を示し、ケースの要約として、死亡、打切り、全体数を示した上で、生存期間（月）の平均値とその標準誤差、９５％信頼区間と、中央値とその標準誤差、９５％信頼区間、平均生存期間の対比を示し、全生存率の違いをログランク検定のＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ法によって、有意水準を両側検定でＰ値０．０５未満として検証した。
ＢＰＳ治療群の３年全生存率（％）は３３．５、その標準誤差は１０．１、９５％信頼区間１３．８～５３．２であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の３年全生存率（％）は１８．１、その標準誤差は６．６、９５％信頼区間５．３～３１．０であり、３年全生存率（％）の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が１．８５倍であった。また、カプランマイヤー解析によって、ＢＰＳ治療群の生存期間（月）の平均値は２５．３、その標準誤差２．５、９５％信頼区間２０．３～３０．２、中央値は２３．４、その標準誤差６．６、９５％信頼区間１０．４～３６．４であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の生存期間（月）の平均値は１６．４、その標準誤差１．９、９５％信頼区間１２．６～２０．１、中央値は９．５、その標準誤差２．３、９５％信頼区間５．１～１３．９、平均生存期間の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が１．５４倍であった。両群の全生存率の違いはＰ値０．００４０であり、投与開始前の血清クレアチニン値が２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ３）の慢性腎臓病のネコにおいて、ＢＰＳの投与によって全生存率もしくは実測生存率を改善する効果が確認できた（図７）。
（実施例５）
実施例２に記載の研究において、図１に示すように、ＩＲＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が５．０ｍｇ／ｄＬ超過（ステージ４）の慢性腎臓病が診断されたネコの８４頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。
実施例２に記載の研究において、図１に示すように、ＩＲＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が５．０ｍｇ／ｄＬ超過（ステージ４）の慢性腎臓病が診断されたネコの８４頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。
薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として１７頭、ＢＰＳ無治療群として６７頭の２群に分けて、背景要因と生存期間を後ろ向きに比較検討した。ＢＰＳ治療群のネコは、動物用ＢＰＳ薬剤のラプロス（商標）（東レ株式会社）をＢＰＳとして２０．０～４９．１μｇ／ｋｇ体重／日、中央値は３１．４μｇ／ｋｇ体重／日になるよう、朝夕２回に分けて、食事中投与または食後投与されていた。死亡記録をもとにして、アウトカムを死因に関係なくすべての死亡とし、ＢＰＳ治療群のネコは治療開始日、ＢＰＳ無治療群は観察開始日を起点とし、アウトカムが観察されるまでの期間（月）を記録した。解析は、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の２年全生存率（％）とその標準誤差、９５％信頼区間、２年全生存率（％）の対比を算出した。また、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の生存期間（月）とアウトカムをカプランマイヤー解析によって、観察期間（月）に対する全生存率もしくは実測生存率の変化を示す生存曲線を示し、ケースの要約として、死亡、打切り、全体数を示した上で、生存期間（月）の平均値とその標準誤差、９５％信頼区間と、中央値とその標準誤差、９５％信頼区間、平均生存期間の対比を示し、全生存率の違いをログランク検定のＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ法によって、有意水準を両側検定でＰ値０．０５未満として検証した。
ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の背景要因には、解析結果に影響する差は認められなかった。一方、ＢＰＳ治療群の２年全生存率（％）は２５．９、その標準誤差は１１．９、９５％信頼区間２．６～４９．３であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の２年全生存率（％）は５．４、その標準誤差は３．４、９５％信頼区間０～１２．１であり、２年全生存率（％）の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が４．８０倍であった。また、カプランマイヤー解析によって、ＢＰＳ治療群の生存期間（月）の平均値は１４．１、その標準誤差３．３、９５％信頼区間７．７～２０．５、中央値は１０．２、その標準誤差１．４、９５％信頼区間７．５～１２．９であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の生存期間（月）の平均値は５．８、その標準誤差１．０、９５％信頼区間３．８～７．８、中央値は３．０、その標準誤差１．１、９５％信頼区間０．９～５．１、平均生存期間の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が２．４３倍であった。両群の全生存率の違いはＰ値０．０２３５であり、投与開始前の血清クレアチニン値が５．０ｍｇ／ｄＬ超過（ステージ４）の慢性腎臓病のネコにおいて、ＢＰＳの投与によって全生存率もしくは実測生存率を改善する効果が確認できた（図８）。
（比較例３）
比較例１に記載の研究と同様に、図１に示すように、ＩＲＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値１．６ｍｇ／ｄＬ以上２．８ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ２）の慢性腎臓病が診断されたネコの３６９頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として３７頭、ＢＰＳ無治療群として３３２頭の２群に分けた。
比較例１に記載の研究と同様に、図１に示すように、ＩＲＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値１．６ｍｇ／ｄＬ以上２．８ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ２）の慢性腎臓病が診断されたネコの３６９頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として３７頭、ＢＰＳ無治療群として３３２頭の２群に分けた。
本例では、生存期間を後ろ向きに比較検討した。死亡記録をもとにして、アウトカムを死因に関係なくすべての死亡とし、ＢＰＳ治療群のネコは治療開始日、ＢＰＳ無治療群は観察開始日を起点とし、アウトカムが観察されるまでの期間（月）を記録した。解析は、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の３年全生存率（％）とその標準誤差、９５％信頼区間、３年全生存率（％）の対比を算出した。また、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の生存期間（月）とアウトカムをカプランマイヤー解析によって、ケースの要約として、死亡、打切り、全体数を示した上で、生存期間（月）の平均値とその標準誤差、９５％信頼区間と、中央値とその標準誤差、９５％信頼区間、平均生存期間の対比を示し、全生存率の違いをログランク検定のＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ法によって、有意水準を両側検定でＰ値０．０５未満として検証した。
ＢＰＳ治療群の３年全生存率（％）は５２．２、その標準誤差は１１．８、９５％信頼区間２９．１～７５．３であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の３年全生存率（％）は７２．４、その標準誤差は３．３、９５％信頼区間６５．８～７８．９であり、３年全生存率（％）の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が０．７２倍であった。また、カプランマイヤー解析によって、ＢＰＳ治療群の生存期間（月）の平均値は３１．５、その標準誤差２．６、９５％信頼区間２６．３～３６．７であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の生存期間（月）の平均値は３５．１、その標準誤差０．９、９５％信頼区間３３．４～３６．９、平均生存期間の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が０．９０倍であった。両群の全生存率の違いはＰ値０．２６３７であり、投与開始前の血清クレアチニン値１．６ｍｇ／ｄＬ以上２．８ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ２）の慢性腎臓病のネコにおいて、ＢＰＳの投与によって全生存率もしくは実測生存率の改善は全く認められなかった（図９）。
（実施例６）
体重減少を示す慢性腎臓病のネコの指標として、非特許文献１６において生命予後を悪化させることが示されている体重が４．２ｋｇ未満であることを用いた。実施例２に記載の研究と同様に、ＩＲＩＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ３）の慢性腎臓病が診断されたネコの１３４頭分のデータを抽出し、そのうち体重が４．２ｋｇ未満の８９頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として３５頭、ＢＰＳ無治療群として５４頭の２群に分けた。
体重減少を示す慢性腎臓病のネコの指標として、非特許文献１６において生命予後を悪化させることが示されている体重が４．２ｋｇ未満であることを用いた。実施例２に記載の研究と同様に、ＩＲＩＳステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ３）の慢性腎臓病が診断されたネコの１３４頭分のデータを抽出し、そのうち体重が４．２ｋｇ未満の８９頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてＢＰＳ治療群として３５頭、ＢＰＳ無治療群として５４頭の２群に分けた。
本例では、生存期間を後ろ向きに比較検討した。死亡記録をもとにして、アウトカムを死因に関係なくすべての死亡とし、ＢＰＳ治療群のネコは治療開始日、ＢＰＳ無治療群は観察開始日を起点とし、アウトカムが観察されるまでの期間（月）を記録した。ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の３年全生存率（％）とその標準誤差、９５％信頼区間、３年全生存率（％）の対比を算出した。また、ＢＰＳ治療群とＢＰＳ無治療群の生存期間（月）とアウトカムをカプランマイヤー解析によって、観察期間（月）に対する全生存率もしくは実測生存率の変化を示す生存曲線を示し、ケースの要約として、死亡、打切り、全体数を示した上で、生存期間（月）の平均値とその標準誤差、９５％信頼区間と、中央値とその標準誤差、９５％信頼区間、平均生存期間の対比を示し、全生存率の違いをログランク検定のＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ法によって、有意水準を両側検定でＰ値０．０５未満として検証した。
ＢＰＳ治療群の３年全生存率（％）は２８．０、その標準誤差は１１．１、９５％信頼区間６．２～４９．８であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の３年全生存率（％）は１０．１、その標準誤差は５．９、９５％信頼区間０～２１．７であり、３年全生存率（％）の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が２．７７倍であった。また、カプランマイヤー解析によって、ＢＰＳ治療群の生存期間（月）の平均値は２２．４、その標準誤差３．１、９５％信頼区間１６．３～２８．５、中央値は１９．８、その標準誤差４．６、９５％信頼区間１０．７～２８．９であるのに対して、ＢＰＳ無治療群の生存期間（月）の平均値は１４．５、その標準誤差２．０、９５％信頼区間１０．５～１８．４、中央値は９．０、その標準誤差１．５、９５％信頼区間６．１～１１．９、平均生存期間の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が１．５４倍であった。両群の全生存率の違いはＰ値０．０２５７であり、投与開始前の血清クレアチニン値が２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下（ステージ３）かつ体重が４．２ｋｇ未満の慢性腎臓病のネコにおいて、ＢＰＳの投与によって全生存率もしくは実測生存率を改善する効果が確認できた（図１０）。３年全生存率（％）の対比は、実施例４ではＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が１．８５倍であったのに対し、本例では２．７７倍であり、体重４．２ｋｇ未満の体重減少を示す慢性腎臓病のネコにおいて、本剤の特に優れた有効性が示された。
前記慢性腎臓病のネコのうち、さらに体重が３．５ｋｇ未満の６９頭分のデータを抽出し、ＢＰＳ治療群として１９頭、ＢＰＳ無治療群として４０頭の２群に分けて、前記と同様の方法で、３年全生存率（％）の対比と平均生存期間の対比を算出した。結果として、３年全生存率（％）の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が２．９０倍であり、平均生存期間の対比はＢＰＳ治療群／ＢＰＳ無治療群が１．６６倍であり、本剤のさらに顕著な有効性が示された。
Claims (18)
- 下記一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒは、水素または薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類（ＩＲＩＳステージ分類）の、ステージ４の慢性腎臓病のネコに、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を１日あたり９０～１３０μｇとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの腎死を抑制するための、慢性腎臓病のネコの治療方法。 - 下記一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒは、水素または薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類（ＩＲＩＳステージ分類）の、ステージ４の慢性腎臓病のネコに、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を１日あたり９０～１３０μｇとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの全生存率または実測生存率を改善するための、慢性腎臓病のネコの治療方法。 - 下記一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒは、水素または薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類（ＩＲＩＳステージ分類）の、ステージ３の慢性腎臓病のネコに、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を１日あたり９０～１３０μｇとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの全生存率または実測生存率を改善するための、慢性腎臓病のネコの治療方法。 - 下記一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒは、水素または薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、慢性心不全、糖尿病、膵炎、悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、高血圧症、蛋白尿症、低カリウム血症、高リン血症、または貧血症を併発している国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類（ＩＲＩＳステージ分類）の、ステージ３の慢性腎臓病のネコに、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を１日あたり９０～１３０μｇとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの全生存率または実測生存率を改善するための、慢性腎臓病のネコの治療方法。 - 下記一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒは、水素または薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類（ＩＲＩＳステージ分類）の、体重４．２ｋｇ未満の体重減少を示すステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコに、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を１日あたり９０～１３０μｇとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの全生存率または実測生存率を改善するための、慢性腎臓病のネコの治療方法。 - 前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、ベラプロストナトリウムである、請求項１～５のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコが、体重４．２ｋｇ未満の体重減少を示すネコである、請求項１～４いずれか一項記載の治療方法。
- 前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ３の慢性腎臓病のネコは、血清クレアチニン値２．９ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下かつ血清ＳＤＭＡ値が９．０μｇ／ｄＬ以上である、請求項３～５のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ４の慢性腎臓病のネコは、血清クレアチニン値が５．０ｍｇ／ｄＬ超過かつ血清ＳＤＭＡ値が９．０μｇ／ｄＬ以上である、請求項１、２および５のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ３の慢性腎臓病のネコに前記製剤を投与する、請求項５記載の治療方法。
- 前記ＩＲＩＳステージ分類のステージ３またはステージ４の慢性腎臓病のネコが、ＩＲＩＳステージの分類基準のうちの、血清クレアチニン値による基準を満たすネコである、請求項１～１０のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記慢性腎臓病のネコへの投与量が、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を１４．１～５２．４μｇ／ｋｇ体重／日となるように投与する、請求項１～１１のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記慢性腎臓病のネコへの投与が、１日２回の投与により行われる、請求項１～１２のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記慢性腎臓病のネコへの投与が、食事中投与または食後投与により行われる、請求項１～１３のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記慢性腎臓病のネコへの投与が、ネコの慢性腎臓病に対する標準療法に上乗せした投与により行われる、請求項１～１４のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記標準療法が、国際ネコ医学会または国際獣医腎臓病研究グループのガイドラインに定められた治療法である、請求項１５記載の治療方法。
- 前記慢性腎臓病のネコが、慢性心不全、糖尿病、膵炎、悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、高血圧症、蛋白尿症、低カリウム血症、高リン血症、または貧血症を併発している、請求項１～３および５～１６のいずれか一項記載の治療方法。
- 請求項１～１７のいずれか一項記載の治療方法のための製剤。
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