CN112402432A - 治疗或预防具有心肌梗塞病史的患者的动脉粥样硬化血栓形成事件的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗或预防具有心肌梗塞病史的患者的动脉粥样硬化血栓形成事件的方法。本披露涉及用于降低公认对其有需要的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率的方法，该方法包括每日两次向该患者给予包含60mg替卡格雷的药物组合物。

Description

治疗或预防具有心肌梗塞病史的患者的动脉粥样硬化血栓形 成事件的方法
本申请是申请日为2016年1月27日、申请号为201680007249.2、发明名称为“治疗或预防具有心肌梗塞病史的患者的动脉粥样硬化血栓形成事件的方法”的发明专利申请的分案申请。
根据35U.S.C.§119，本申请要求2015年1月27日提交的美国临时专利申请序列号62/108,453；2015年2月5日提交的62/112,318；2015年2月18日提交的62/117,871；2015年3月13日提交的62/133,224；2015年3月14日提交的62/133,327；2015年5月1日提交的62/156,083；2015年5月4日提交的62/156,823；和2015年8月28日提交的62/211,635的优先权权益。
本披露总体上涉及治疗或预防患有急性冠脉综合征(ACS)或具有心肌梗塞(MI)病史的患者的抗血栓形成事件的方法。在一个方面，本披露涉及用于降低具有心肌梗塞病史的患者的心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率的方法，这些方法包括每日两次向患者给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个方面，本披露涉及用于降低患有急性冠脉综合征的患者的心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率的方法，这些方法包括每日两次向患者给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物。
替卡格雷是一种直接作用的可逆结合P2Y12受体拮抗剂，其抑制由P2Y12ADP受体介导的血小板活化和聚集。替卡格雷(一种环戊基三唑并嘧啶)与任何其他可用的抗血小板药物不在同一化学类别。目前销售的抗血小板药物包括环加氧酶抑制剂乙酰水杨酸(也称为ASA或阿司匹林)和噻吩并吡啶类氯吡格雷、噻氯匹定和普拉格雷。除了充当P2Y12受体拮抗剂外，还已知替卡格雷通过抑制平衡型核苷转运蛋白-1(ENT-1)来增加局部内源性腺苷水平。通过降解释放的三磷酸腺苷和二磷酸腺苷(ATP和ADP)，腺苷在缺氧和组织损伤的部位局部形成。由于腺苷降解基本上限于细胞内空间，所以通过替卡格雷抑制ENT-1延长了腺苷的半衰期，并且从而增加了其局部细胞外浓度，提供增强的局部腺苷反应。已经记录了腺苷具有许多作用，包括：血管舒张、心脏保护、血小板抑制、炎症调节和诱导呼吸困难，这可能有助于替卡格雷的临床特征。
还已知替卡格雷的化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。替卡格雷的实验式为C23H28F2N6O4S，并且其分子量是522.57Da。替卡格雷的化学结构是：
Figure BDA0002749298970000021
在室温下，替卡格雷是水溶解度为约10μg/mL的结晶性粉末。
替卡格雷可以与或不与食物一起服用。在患者体内，替卡格雷的吸收发生在给药后达到替卡格雷的峰值血浆浓度(cmax)的1.5小时的中位时间(tmax)，其中tmax的范围是1.0至4.0小时。来自替卡格雷的主要循环代谢物AR-C124910XX的形成发生在2.5小时的中位tmax，并且tmax的范围是1.5至5.0小时。替卡格雷的平均绝对生物利用度为约36％(范围30％至42％)。高脂餐的摄入对替卡格雷的峰值血浆浓度(cmax)没有影响，但是导致浓度-时间曲线积分(AUC)增加21％。
此外，作为口服或通过鼻胃管给予胃内的混合入水中的粉碎片剂的替卡格雷，与全片剂是生物等效的(对于替卡格雷及其主要代谢物AR-C124910XX的AUC和cmax在80％至125％内)，替卡格雷的中位tmax为1.0小时(范围1.0至4.0小时)，并且AR-C124910XX为2.0小时(范围1.0至8.0小时)。替卡格雷的稳态分布体积为88L。替卡格雷和AR-C124910XX广泛结合人血浆蛋白(>99％)。
替卡格雷呈现优于其他可商购P2Y12受体拮抗剂的优点。例如，替卡格雷不是前药，并且因此不需要代谢活化。此外，替卡格雷的给予导致抗血小板作用的快速发作(大多数患者在2小时内)，低的个体间变异性，以及当与噻吩并吡啶类(如氯吡格雷、噻氯匹定和普拉格雷)相比导致血小板抑制的更快抵消的可逆性。
随机双盲血小板抑制和患者转归(Platelet Inhibition and PatientOutcomes，PLATO)临床试验研究了在呈现跨急性冠脉综合征谱的患者中，替卡格雷90mg与阿司匹林每日两次，和氯吡格雷75mg与阿司匹林每日一次相比。PLATO试验的结果表明，替卡格雷在急性冠脉综合征后长达一年减少缺血事件。鉴于PLATO临床试验结果，在2011年，含有替卡格雷的
Figure BDA0002749298970000022
被美国食品和药物管理局(USFDA)批准。
心肌梗塞是一个全球性问题。仅在美国，急性心肌梗塞的发病率就在每年约600,000例，并且近800万人具有心肌梗塞病史。此外，患有心肌梗塞的患者处于复发性缺血事件的更高风险。最近的APOLLO RWE临床试验发现，在心肌梗塞后12个月保持无事件的每五名患者中约有一名患者会在随后36个月内遭受复发性心肌梗塞、中风或来自心血管事件的死亡。因此，具有心肌梗塞病史的患者可能特别受益于密集的二次预防。
心血管缺血事件病理生物学的关键因素是活化的血小板。相应地，抗血小板治疗是预防这类事件的基石。为此，阿司匹林降低呈现急性冠脉综合征的患者中的和长期二级预防中的缺血性风险。先前已经显示向阿司匹林加入P2Y12受体拮抗剂(称为双重抗血小板治疗或DAPT)在急性冠脉综合征后的第一年进一步降低该人群中缺血事件的风险。
然而，P2Y12受体拮抗剂在心肌梗塞后长期二级预防中的作用尚未确定。美国和欧洲的实践指南目前都建议在心肌梗塞后长达一年用P2Y12受体拮抗剂进行治疗。患有急性冠脉综合征的患者中优选的P2Y12受体拮抗剂之一是替卡格雷，一种可逆结合的直接作用剂，其实现高度的血小板抑制并且具有低的个体间变异性。当在患有急性冠脉综合征的患者中被加入阿司匹林长达1年，与氯吡格雷75mg每日一次相比，替卡格雷90mg每日两次减少主要的不良心血管事件(包括心血管死亡)，随着时间的推移收益的自然增长平稳。
在PLATO之后，在阿司匹林的背景上与安慰剂相比使用替卡格雷预防患有陈旧性心脏病发作的患者中的心血管事件(Prevention of Cardiovascular Events inPatients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on aBackground of Aspirin，PEGASUS-TIMI 54)试验(本文中也称为PEGASUS试验或PEGASUS研究)被设计来测试以下假设，即向低剂量阿司匹林中加入替卡格雷进行的长期治疗将降低具有心肌梗塞病史的稳定患者中主要的不良心血管事件的风险。已知阿司匹林降低呈现急性冠脉综合征的患者中的和心肌梗塞二级预防中的缺血事件的风险。在PEGASUS试验中，向绝大多数患者给予75mg至150mg每日维持剂量的阿司匹林，向少于0.1％的患者给予多于或少于75mg至150mg每日维持剂量的阿司匹林。
出血代表着所有抗血小板药物治疗的重要安全问题。抗血小板药物(由于其固有的药效学作用)增加了出血的风险。跨可能在长期院外护理期间或作为心脏和其他手术的结果发生的从最小的滋扰出血到危及生命和致命的所有严重程度的出血都有出血风险。
此外，之前已经确定，替卡格雷由肝脏代谢，且肝功能受损可增加出血和其他不良事件的风险。认识到在抗血栓形成治疗的情况下缺血和出血风险之间的平衡，并考虑到所需的抗血小板治疗的强度在急性和慢性环境之间可能不同，PEGASUS试验评价了两种强度的替卡格雷治疗：在PLATO中研究的每日两次90mg剂量，以及每日两次较低剂量60mg，以检查长期治疗的慢性期中的较低强度是否可以改进疗效和出血的平衡。
在PEGASUS试验之前，长期治疗的血小板抑制的最佳强度是未知的。针对在PEGASUS试验中的研究，也考虑了低于60mg bid的替卡格雷剂量，但是建模预测，例如，替卡格雷45mg bid不会产生大于氯吡格雷75mg bid的持续抑制血小板聚集(IPA)水平。此外，建模预测，IPA的个体内变异性将随着替卡格雷剂量的减少而增加，而且IPA的个体变异性在用替卡格雷45mg bid的情况是相比替卡格雷90mg bid的两倍至三倍大。虽然建模表明，替卡格雷60mg bid可能以可接受的个体内变异性产生大于氯吡格雷75mg bid的持续IPA水平，在PEGASUS研究之前，替卡格雷60mg bid给药方案尚未经过人体测试。如针对
Figure BDA0002749298970000041
药物修订的2013年12月13日USFDA标签仅指PLATO研究。
在PLATO之后，PEGASUS-TIMI 54临床试验(在阿司匹林的背景上与安慰剂相比使用替卡格雷预防患有陈旧性心脏病发作的患者中的心血管事件)被设计来评价在实验分支中除阿司匹林以外用替卡格雷长期治疗，与安慰剂比较物分支中给予的安慰剂相比，是否降低具有心肌梗塞病史的稳定患者中主要的不良心血管事件的风险。
在第一方面，本文公开了一种方法，该方法包括在随机双盲临床试验中，在实验分支中向公认需要降低患者的心血管死亡、心肌梗塞或中风的风险的该患者给予一定量的替卡格雷和阿司匹林，该量有效降低该患者的心血管死亡、心肌梗塞或中风的风险，与在安慰剂比较物分支中，由于向公认需要降低心血管死亡、心肌梗塞或中风的风险的患者给予安慰剂和阿司匹林造成的该患者的风险降低相比实验分支中的风险被有效降低，其中安慰剂比较物分支不是活性比较物分支，如作为PLATO研究的活性比较物分支的氯吡格雷与阿司匹林，并且此外其中实验分支和安慰剂比较物分支中的患者在实验分支和安慰剂比较物分支中的治疗前12至36个月内都具有心肌梗塞病史。
此方法被测试并且被发现在PEGASUS研究(一项涉及超过21,000名患者的随机双盲临床试验)中是有效的。经过对PEGASUS研究结果的全面审查，USFDA批准了
Figure BDA0002749298970000042
药物的标签扩展为包括向具有心肌梗塞病史的患者给予替卡格雷60mg bid。根据USFDA优先审查(USFDA Priority Review)，BRILINTA的扩展适用范围获得批准，这是USFDA决定的授予有潜力为疾病治疗、预防或诊断提供重大改进的药物的名称。如针对
Figure BDA0002749298970000043
药物修订的2015年9月USFDA标签是指PLATO和PEGASUS研究。
在第一方面的一些实施例中，该方法还显示与安慰剂比较物分支中给予安慰剂的患者相比，降低实验分支中给予替卡格雷的患者的致命性出血风险的趋势。
在第一方面的一些实施例中，在实验分支中每日两次给予90mg替卡格雷。在第一方面的一些实施例中，在实验分支中每日两次给予60mg替卡格雷。
在第一方面的一些实施例中，每日两次给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物。在第一方面的一些实施例中，在实验分支中每日两次给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物。在第一方面的一些实施例中，在实验分支中给予的包含替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物是口服给予的片剂形式的配制品。
在第二方面，本文公开了用于降低公认对其有需要的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的方法，该方法包括每日两次向患者给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物，
其中该患者具有心肌梗塞病史，
其中该患者还被给予75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林，并且
其中该患者中的复合终点的比率相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案是降低的。
通过PEGASUS-TIMI 54研究证明了第一和第二方面的用于降低心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率的所披露方法的疗效。
在第一和第二方面的一些实施例中，阿司匹林的每日维持剂量是75mg至100mg。
在第一和第二方面的一些实施例中，该患者在每日两次给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物之前至少12个月具有心肌梗塞病史。
在第一和第二方面的一些实施例中，该患者在每日两次给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物之前12至36个月具有心肌梗塞病史。
在第一和第二方面的一些实施例中，该患者由于急性冠脉综合征而具有心肌梗塞病史。在第一和第二方面的一些另外的实施例中，在给药前，每日两次向患者给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物持续急性冠脉综合征后12个月的一部分。在第一和第二方面的一些另外的实施例中，在给药前，每日两次向患者给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物持续急性冠脉综合征后的12个月。在第一和第二方面的又一些另外的实施例中，在给药前，在每日两次给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物持续急性冠脉综合征后12个月的一部分之前，向患者给予包含180mg替卡格雷负荷剂量的药物组合物。
在第一和第二方面的一些实施例中，不需要负荷剂量的替卡格雷。在第一和第二方面的一些另外的实施例中，其中不需要负荷剂量的替卡格雷，该患者在每日两次给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物之前至少12个月具有心肌梗塞病史。
在第一和第二方面的一些实施例中，该方法满足以下条件中的至少一个：
(a)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的绝对风险；
(b)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险小于一；
(c)相比于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的Kaplan-Meier比率；
(d)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的统计学显著降低；
(e)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险统计学上显著小于一；
(f)该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约7.8％；
(g)该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为7.8％；
(h)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比小于1；
(i)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的百分比的数值降低；
(j)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比统计学上显著小于1；
(k)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.84；
(l)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为0.84；
(m)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为0.74至0.95；
(n)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比的95％置信区间为0.74至0.95；
(o)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低约1.27％；
(p)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低1.27％；
(q)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的从第1日至360日的复合终点的相对风险降低约17％；
(r)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的从第1日至360日的复合终点的相对风险降低17％；
(s)相比于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低约1.2％；
(t)相比于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低1.2％；
(u)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的三年百分比降低约1.3％；或
(v)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的三年百分比降低1.3％。
在第一和第二方面的一些实施例中，该方法满足以下条件中的至少一个：
(a)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(b)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(c)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年相对风险大于一；
(d)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年相对风险名义上显著大于一；
(e)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年相对风险大于一；
(f)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年相对风险名义上显著大于一；
(g)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致TIMI大出血事件的每100患者年的数目数值上增加小于0.5；
(h)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致TIMI大出血事件的每100患者年的数目数值上增加0.44；
(i)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血事件的每100患者年的数目的数值增加；
(j)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致颅内出血事件的每100患者年的数目数值上增加0.05；
(k)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致致命性出血的三年Kaplan-Meier比率的差异小于0.05％；或
(l)相对于患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致颅内出血的三年Kaplan-Meier比率的差异小于0.20％。
在第一和第二方面的一些实施例中，在老年患者和年轻患者之间没有观察到该方法的安全性或有效性的总体差异。
在第一和第二方面的一些其他实施例中，用替卡格雷，心血管死亡、心肌梗塞或中风的相对风险降低是类似的，与肾功能无关。在第一和第二方面的一些实施例中，每日两次向患者给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物，持续长达47个月。
在第一和第二方面的一些实施例中，该方法在降低患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率方面与每日两次向患者给予包含90mg替卡格雷和药物上可接受的载体的药物组合物和75至100mg的每日维持剂量的阿司匹林的方法一样有效。
在第一和第二方面的一些实施例中，相对于每日两次向患者给予包含90mg替卡格雷和药物上可接受的载体的药物组合物和75至100mg的每日维持剂量的阿司匹林的方法，该方法降低对患者的不可逆伤害的比率。
在第一和第二方面的一些实施例中，相对于每日两次向患者给予包含90mg替卡格雷和药物上可接受的载体的药物组合物和75至100mg的每日维持剂量的阿司匹林的方法，该方法降低心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的复合终点的比率。
在第一和第二方面的一些实施例中，该方法改进了在阿司匹林背景上给予的替卡格雷的风险-收益曲线。在一些另外的实施例中，相对于每日两次向患者给予包含90mg替卡格雷和药物上可接受的载体的药物组合物和75至100mg的每日维持剂量的阿司匹林的方法，该方法改进风险-收益曲线。
在第一和第二方面的一些实施例中，相对于每日两次向患者给予包含90mg替卡格雷和药物上可接受的载体的药物组合物和75至100mg的每日维持剂量的阿司匹林的方法，该方法导致净临床益处。
在第一和第二方面的一些实施例中，相对于每日两次向患者给予包含90mg替卡格雷和药物上可接受的载体的药物组合物和75至100mg的每日维持剂量的阿司匹林的方法，该方法降低心血管死亡、心肌梗塞，中风、TIMI大出血的复合终点的比率。
在第三方面，本文公开了用于降低公认对其有需要的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的方法，该方法包括每日两次向患者给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物，
其中该患者患有或曾患有急性冠脉综合征，
其中该患者还被给予75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林，并且
其中该患者中的复合终点的比率相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案是降低的。
在第三方面的一些实施例中，该患者患有急性冠脉综合征。
在第三方面的一些实施例中，该患者曾患有急性冠脉综合征。
在第三方面的一些实施例中，该患者具有心肌梗塞病史。
在第三方面的一些实施例中，该患者由于急性冠脉综合征而具有心肌梗塞病史。
在第三方面的一些实施例中，阿司匹林的每日维持剂量是75mg至100mg。
在第四方面，本文公开了用于降低公认对其有需要的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的方法，该方法包括每日两次向患者给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物，
其中该患者具有心肌梗塞病史或该患者患有或曾患有急性冠脉综合征，
其中该患者还被给予75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林，并且
其中该患者中的复合终点的比率相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案是降低的。
在第四方面的一些实施例中，阿司匹林的每日维持剂量是75mg至100mg。
在所有方面的一些实施例中，包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物可以与或不与食物一起服用。
在所有方面的一些实施例中，包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物可以与或不与食物一起服用。
在所有方面的一些实施例中，本文披露的方法在具有出血的主要风险的手术之前停止五天并且在止血完成之后尽快恢复。
在所有方面的一些实施例中，该药物组合物是固体口服剂型。在所有方面的一些实施例中，将包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物配制为固体口服剂型，该固体口服剂型另外包含以按重量计20％至70％的量存在的填料、以按重量计3％至6％的量存在的粘合剂、以按重量计2％至6％的量存在的崩解剂、以及以按重量计0.5％至1％的量存在的润滑剂。在所有方面的又一些另外的实施例中，将包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物配制为固体口服剂型，该固体口服剂型另外包含以按重量计20％至70％的量存在的甘露醇和磷酸氢钙的混合物、以按重量计3％至6％的量存在的羟丙基纤维素、以按重量计2％至6％的量存在的淀粉乙醇酸钠、以及以按重量计0.5％至1％的量存在的硬脂酸镁。
在所有方面的一些另外的实施例中，包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物被配制成片剂并口服给药。
在所有方面的一些实施例中，将包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物配制为口服给予的片剂，该口服给予的片剂另外包含以按重量计20％至70％的量存在的填料、以按重量计3％至6％的量存在的粘合剂、以按重量计2％至6％的量存在的崩解剂、以及以按重量计0.5％至1％的量存在的润滑剂。在所有方面的又一些另外的实施例中，将包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物配制为口服给予的片剂，该口服给予的片剂另外包含以按重量计20％至70％的量存在的甘露醇和磷酸氢钙的混合物、以按重量计3％至6％的量存在的羟丙基纤维素、以按重量计2％至6％的量存在的淀粉乙醇酸钠、以及以按重量计0.5％至1％的量存在的硬脂酸镁。
在所有方面的一些其他实施例中，将包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物配制为口服给予的片剂，该口服给予的片剂另外包含甘露醇、磷酸氢钙、淀粉乙醇酸钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇400、氧化铁黑和氧化铁红。在所有方面的又一些其他实施例中，将包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物配制为口服给予的片剂，该口服给予的片剂另外包含甘露醇、磷酸氢钙、淀粉乙醇酸钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇400、氧化铁黑和氧化铁红。
在所有方面的一些实施例中，将包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物配制为如表1所述的口服给予的片剂。
表1.口服给予的片剂配制品
Figure BDA0002749298970000111
在所有方面的一些实施例中，将包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物配制为固体口服剂型，该固体口服剂型另外包含以按重量计20％至70％的量存在的填料、以按重量计3％至6％的量存在的粘合剂、以按重量计2％至6％的量存在的崩解剂、以及以按重量计0.5％至1％的量存在的润滑剂。
在所有方面的又一些另外的实施例中，将包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物配制为固体口服剂型，该固体口服剂型另外包含以按重量计20％至70％的量存在的甘露醇和磷酸氢钙的混合物、以按重量计3％至6％的量存在的羟丙基纤维素、以按重量计2％至6％的量存在的淀粉乙醇酸钠、以及以按重量计0.5％至1％的量存在的硬脂酸镁。
在所有方面的一些另外的实施例中，包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物被配制成片剂并口服给药。
在所有方面的一些实施例中，将包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物配制为口服给予的片剂，该口服给予的片剂另外包含以按重量计20％至70％的量存在的填料、以按重量计3％至6％的量存在的粘合剂、以按重量计2％至6％的量存在的崩解剂、以及以按重量计0.5％至1％的量存在的润滑剂。在所有方面的又一些另外的实施例中，将包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物配制为口服给予的片剂，该口服给予的片剂另外包含以按重量计20％至70％的量存在的甘露醇和磷酸氢钙的混合物、以按重量计3％至6％的量存在的羟丙基纤维素、以按重量计2％至6％的量存在的淀粉乙醇酸钠、以及以按重量计0.5％至1％的量存在的硬脂酸镁。
在所有方面的一些其他实施例中，将包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物配制为口服给予的片剂，该口服给予的片剂另外包含甘露醇、磷酸氢钙、淀粉乙醇酸钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、滑石、聚乙二醇400和氧化铁黄。
在所有方面的一些另外的实施例中，包含90mg替卡格雷的口服给予的片剂是在一侧的“T”上标有“90”的圆形两面凸的黄色薄膜包衣片剂。
在所有方面的一些另外的实施例中，包含60mg替卡格雷的口服给予的片剂是在一侧的“T”上标有“60”的圆形两面凸的粉红色薄膜包衣片剂。
在所有方面的一些实施例中，包含替卡格雷的片剂可以被粉碎，与水混合并且被饮用。在所有方面的一些其他实施例中，可以通过鼻胃管(CH8或更高)给予包含替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物。
在所有方面的一些实施例中，接下来向错过给予包含替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物的患者在预定时间给予包含替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物(其下一药物组合物)。
本披露的剂量单位形式可以通过在压力下压实或压缩混合物或组合物(例如，粉末或颗粒)以形成稳定的三维形状(例如，片剂)来产生。如本文所用，“片剂”包括所有形状和尺寸的压缩药物剂量单位形式，无论是包衣还是未包衣。
如本文所用，表述“剂量单位形式”是指适于要治疗的患者的物理上离散的药剂单位。通常，经压实混合物的密度大于该混合物在压实之前的密度。本披露的剂量单位形式可以具有几乎任何形状，包括凹面和/或凸面、圆形或成角度的角、以及圆形至直线形状。在一些实施例中，本披露的压缩剂型包含具有平面的圆形片剂。本披露的固体药物剂型可以通过本领域普通技术人员已知的形成压缩固体药物剂型的任何压实和压缩方法来制备。在具体实施例中，本文提供的药物组合物可以使用药物配制领域的技术人员已知的常规方法制备，例如，如在相关教科书中所述的。参见例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,Md.(2003)[雷明顿：药物科学与实践，第21版，利平科特·威廉姆斯和威尔金斯出版公司，巴尔的摩，马里兰州(2003)]；Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems,7th Edition,Lippincott Williams&Wilkins,(1999)[Ansel等人，药物剂型与药物递送系统，第7版，利平科特·威廉姆斯和威尔金斯出版公司，((1999)]；The Handbook ofPharmaceutical Excipients,4th edition,Rowe et al.,Eds.,AmericanPharmaceuticals Association(2003)[药物赋形剂手册，第4版，Rowe等人编辑，美国制药协会(2003)]；Gibson,Pharmaceutical Preformulation And Formulation,CRC Press(2001)[Gibson，药物预配制品与配制品，CRC出版公司(2001)]，将这些参考文献通过引用特此并入本文中，在它们公开了药物配制品领域的技术人员已知的合适的常规方法的程度上。
如上所述，本披露的药物组合物包含药学上可接受的载体、佐剂或运载体，如本文所用的，其包括任何和所有合适的溶剂、稀释剂或其他液体运载体、分散体或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，如适合于所希望的具体剂型。Remington's Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(MackPublishing Co.,Easton,Pa.,1980)[雷明顿药物科学，第十六版，E.W.Martin(马克出版有限公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1980)]披露了在配制药学上可接受的组合物时使用的不同赋形剂以及用于制备它们的已知技术。除非任何常规的载体介质与替卡格雷不相容，如通过产生任何所不希望的生物效应或另外以有害的方式与该药学上可接受的组合物的任何一种或多种其他组成部分相互作用，它的用途涵盖在本披露的范围内。可以充当合适的药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或者电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、硅溶胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可油和栓剂蜡类；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇或聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，并且着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于该组合物中，根据本领域普通技术配方设计师的判断。
在一些实施例中，包含替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物另外包含填料、粘合剂、崩解剂和润滑剂。在一些实施例中，填料选自甘露醇、山梨糖醇、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙无水物和磷酸三钙，或其任何混合物。在一些实施例中，粘合剂选自羟丙基纤维素、海藻酸、羧甲基纤维素钠、共聚维酮和甲基纤维素，或其任何混合物。在一些实施例中，崩解剂选自淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠和交聚维酮，或其任何混合物。在一些实施例中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇和硬脂酰富马酸钠。
在所有方面的一些实施例中，包含替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物另外包含以按重量计20％至70％的量存在的填料、以按重量计3％至6％的量存在的粘合剂、以按重量计2％至6％的量存在的崩解剂、以及以按重量计0.5％至1％的量存在的润滑剂。
在所有方面的一些实施例中，包含替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物另外包含以按重量计20％至70％的量存在的甘露醇和磷酸氢钙的混合物、以按重量计3％至6％的量存在的羟丙基纤维素、以按重量计2％至6％的量存在的淀粉乙醇酸钠、以及以按重量计0.5％至1％的量存在的硬脂酸镁。
附图说明
图1描绘了PEGASUS-TIMI 54研究中的试验consort图。
图2描绘了在PEGASUS-TIMI 54研究中，按治疗分配，每种剂量以及合并的两种剂量的心血管死亡、心肌梗塞和中风的3年Kaplan-Meier比率(图A)、主要终点和单个组成部分的危险比和比率(图B)。
图3描绘了在PEGASUS-TIMI 54研究中，按治疗分配，心血管死亡、心肌梗塞和中风的3年Kaplan-Meier比率。
图4描绘了在PEGASUS-TIMI 54试验中，替卡格雷60mg bid的主要疗效终点亚组分析。
图5描绘了在PEGASUS-TIMI 54试验中的主要疗效终点亚组分析。
图6描绘了在PEGASUS-TIMI 54试验中的主要疗效终点亚组分析。
图7描绘了在PEGASUS-TIMI 54试验中，替卡格雷60mg bid的主要疗效终点亚组分析。
图8描绘了在PEGASUS-TIMI 54试验中，在安全分析集中随着时间的推移仍然接受治疗的患者的百分比。
图9描绘了在PEGASUS-TIMI 54研究中的TIMI大出血亚组。
图10描绘了在PEGASUS-TIMI 54研究中的TIMI大出血亚组。
图11描绘了在PEGASUS-TIMI 54研究中的TIMI大出血亚组。
图12描绘了基于安全分析集的归因于出血的研究药物过早永久停用的时间的Kaplan-Meier估计。
图13描绘了使用最终剂量-暴露-反应模型，按治疗分支分层的三年内心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的预测概率和TIMI大出血事件的预测概率。
图14描绘了使用最终暴露-反应分析数据集，相对于暴露的心血管死亡、心肌梗塞和中风事件/无事件的复合终点。
图15描绘了使用最终暴露-反应分析数据集，相对于暴露的TIMI大出血事件/无事件。
图16描绘了按剂量分层的心血管死亡、心肌梗塞和中风事件次数的分布。
图17描绘了按剂量分层的TIMI大出血事件次数的分布。
图18描绘了按剂量分层的相对于时间的没有TIMI大出血事件的患者的Kaplan-Meier估计。
图19描绘了在PEGASUS-TIMI 54试验中，在替卡格雷60mg bid分支中针对各安全和疗效终点治疗3年的每1000名患者中造成或预防的事件。
图20描绘了在PEGASUS-TIMI 54试验中，在替卡格雷90mg bid分支中针对各安全和疗效终点治疗3年的每1000名患者中造成或预防的事件。
图21描绘了按自撤出P2Y12抑制剂的时间，随机分配到安慰剂的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的90天和3年Kaplan-Meier比率。
图22描绘了在PEGASUS-TIMI 54研究中，按自撤出P2Y12抑制剂到随机分组的时间，心血管死亡、心肌梗塞或中风的3年危险比。
图23描绘了与安慰剂相比，每日两次替卡格雷90mg bid、每日两次替卡格雷60mgbid情况下在随机分组30天内(A)、30天和1年之间(B)、以及多于1年(C)从P2Y12抑制剂治疗中撤出的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的3年Kaplan-Meier比率。
图24描绘了与安慰剂相比，在合并的替卡格雷剂量(紫色)的情况下，按预选心肌梗塞分层，在随机分组的30天内、随机分组前24个月(左侧)和随机分组前≥24个月(右侧)的从P2Y12抑制剂治疗中撤出的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的3年Kaplan-Meier比率。
图25描绘了按治疗(安慰剂相对于合并的替卡格雷剂量)，在自随机分组≤30天从P2Y12抑制剂撤出的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的前90天(左侧)和作为界标的从90天至3年(右侧)复合终点的Kaplan-Meier比率。
图26描绘了按自撤出P2Y12抑制剂的时间，与安慰剂相比，替卡格雷90mg bid每日两次(红色)、替卡格雷60mg bid每日两次(蓝色)以及两种合并的剂量(紫色)情况下的3年TIMI大出血。
图27描绘了在30天内从P2Y12抑制剂治疗撤出的患者中，替卡格雷90mg bid每日两次(红色)、替卡格雷60mg bid每日两次(蓝色)的情况与安慰剂(绿色)相比的3年TIMI大出血。
定义
如本文所用，除非另外指明，应采用下列定义。
如本文所用，术语“固体剂型”通常指如下药物组合物，其以口服给药方式使用时包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体混合，载体也可以被称为赋形剂。
如本文所用，“赋形剂”或“药学上可接受的载体”包括药物组合物中的功能性和非功能性成分。
如本文所用，“崩解剂”是使药物组合物水合并辅助片剂分散的赋形剂。如本文所用，“稀释剂”或“填料”是增加药物组合物的蓬松度的赋形剂。
如本文所用，“表面活性剂”是向药物组合物赋予增强的溶解度和/或可润湿性的赋形剂。
如本文所用，“粘合剂”是向药物组合物赋予增强的内聚性或拉伸强度(例如,硬度)的赋形剂。
如本文所用，“助流剂”是向药物组合物赋予增强的流动特性的赋形剂。
如本文所用，“着色剂”是向药物组合物赋予所希望的颜色的赋形剂。着色剂的实例包括可商购颜料，如FD&C Blue#1Aluminum Lake、FD&C Blue#2、其他FD&C Blue颜色、二氧化钛、氧化铁和/或其组合。在一个实施例中，本披露提供的药物组合物是紫色的。
如本文所用，“润滑剂”是添加到压制成片剂的药物组合物中的赋形剂。润滑剂有助于将颗粒压实成片剂并将药物组合物的片剂从模压机中脱模。
如本文所用，“P2Y12受体拮抗剂”是至少部分地抑制G蛋白偶联受体P2Y12的功能的抗血小板剂。P2Y12受体拮抗剂的实例包括氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定、替卡格雷、坎格雷洛和依诺格雷。
如本文所用，“腺苷二磷酸受体抑制剂”，也称为“ADP受体阻滞剂(ADP receptorblocker或ADP rec.block)”，是至少部分地抑制一些或所有类型的二磷酸腺苷受体(即，P2Y受体)的功能的抗血小板剂。“腺苷二磷酸受体抑制剂”、“ADP受体阻滞剂(ADP receptorblocker，ADP rec.block)”和“P2Y12受体拮抗剂”在本文中可互换使用。
如本文所用，“净临床益处”或“风险-收益曲线”是从随机分组到自心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的复合的任何事件的首次发生的时间。
如本文所用，“不可逆伤害”是从随机分组到自心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的复合的任何事件的首次发生的时间。
如本文所用，“风险因素”是独立于任何药物治疗影响事件的潜在风险的人口因素。
如本文所用，“协变量”是在风险因素的影响已经被考虑之后修饰药物治疗的效果的人口因素。
如本文所用，“绝对风险降低”是治疗分支中结果的风险与比较物或安慰剂分支相比的差异。
如本文所用，“相对风险降低”是绝对风险降低除以比较物或安慰剂分支中结果的风险(可替代地，称为结果的比率)。
如本文所用，“心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率的统计学显著降低”意指相对于患者仅接受75至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，所披露的方法的心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率降低针对以下统计学度量中的至少一项是统计学上显著的：相对风险降低或危险比。正式的统计测试包括心血管死亡和全因死亡率的终点，以及心血管死亡、心肌梗塞和中风的复合终点。在正式统计测试中建立统计学显著性的极限，考虑两种剂量的替卡格雷的临时分析和多次测试，为p<0.02598。由于p值不受多重性控制，因此本文针对探索性终点所述的所有其他p值应视为名义上的。在一些实施例中，对于上述统计学度量之一，心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率的统计学显著降低的特征在于小于0.026的p值。在一些其他实施例中，对于上述统计学度量之一，心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率的统计学显著降低的特征在于小于0.01的p值。在一些实施例中，对于上述统计学度量之一，心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率的统计学显著降低的特征在于小于0.001的p值。
如本文所用，“名义上显著的”探索性终点的特征在于小于0.05的p值。
如本文所用，“Kaplan-Meier比率”或“Kaplan-Meier估计”是指如通过Kaplan-Meier方法计算的在给定时间间隔中发生事件或结果的概率。关于Kaplan-Meier分析和生存统计的更多信息可以在以下参考文献中找到：Rich,Jason T.,et al.“A practicalguide to understanding Kaplan-Meier curves.”Otolaryngology-Head and NeckSurgery 143.3(2010):331-336[Rich,Jason T.等人，“理解Kaplan-Meier曲线的实用指南”，耳鼻喉学-头颈外科，143.3(2010)：331-336]和Jager,Kitty J.,et al.“Theanalysis of survival data:the Kaplan–Meier method.”Kidney international 74.5(2008):560-565[Jager,Kitty J.等人，“生存数据分析：Kaplan-Meier法”，国际肾脏期刊，74.5(2008)：560-565]。
如本文所用，“危险比”是指对应于实验分支中的特定事件或结果的危险率相对于比较物分支的比率。危险比测量随着时间的推移实验分支中特定事件或结果发生的频率，与比较物分支中发生的频率相比。危险比为一意指实验分支和比较物分支之间的事件频率没有差异。危险比大于一意指与比较物分支相比，实验分支中的事件或结果发生的频率更高。危险比小于一意指与比较物分支相比，实验分支中的事件或结果发生的频率更低。
如本文所用，“需要治疗的数目”(NNT)是在指定时间内必须遵循治疗方案以便实现一个人所希望的治疗结果或终点的患者的数目。
如本文所用，“需要对伤害处理的数目”(NTH)是在指定时间内必须遵循治疗方案以便观察一个人的不良事件的患者的数目。
如本文所用，“心血管死亡”意指心脏性猝死、归因于急性心肌梗塞的死亡、归因于心力衰竭的死亡、归因于脑血管事件的死亡、归因于其他心血管原因(即，肺栓塞、主动脉疾病、心血管介入)的死亡以及没有清楚记录的非心血管原因的死亡。
如本文所用，“急性冠脉综合征”是指供应给心肌的血液突然停止的情况，即心脏病发作或不稳定型心绞痛。急性冠脉综合征可能会引起血液流入心脏的突然且完全的阻滞或暂时阻滞。
如本文所用，“冠心病死亡”(CHD死亡)意指心脏性猝死、归因于急性心肌梗塞的死亡、以及归因于继发于冠状动脉血运重建手术的其他心血管原因的死亡的子集。
如本文所用，“心肌梗塞”(MI)是基于Thygesen等人于2007年公开的通用心肌梗塞(Universal Myocardial infarction)定义来诊断的。术语“心肌梗塞”、“自发性心肌梗塞”和“自发性MI”在本文中可互换使用。基于检测心脏生物标志物(优选肌钙蛋白)的上升和/或下降(至少一个值高于参考上限(URL)的第99百分位数)连同具有以下心肌缺血症状中的至少一个的心肌缺血的证据来诊断心肌梗塞：
·ECG变化(ST段、T波、或新的左束支传导阻滞)，指示新的缺血；ECG上病理Q波的发展；存活心肌的新损失或新的局部室壁活动异常的成像证据；
·不明原因心脏性猝死，涉及心脏停搏，通常具有暗示心肌缺血的症状，并伴随着可能的新ST-抬高或新LBBB，和/或由于冠状动脉造影和/或尸检的新鲜血栓的证据，但死亡发生在可获得血液样本之前或心脏血液中的生物标志物出现之前的时间；
·PCI相关心肌梗塞：PCI后48小时内心脏生物标志物N3×URL的第99百分位数升高；
·CABG相关心肌梗塞：CABG后72小时内心脏生物标志物N5×URL的第99百分位数升高，加上新的病理性Q波或新LBBB，或造影记录的新移植或天然冠状血管闭塞，或者存活心肌损失的成像证据；
·基于ECG或成像发现的无症状心肌梗塞；或
·不另外满足上述定义的急性心肌梗塞的病理发现。
如本文所用，具有“心肌梗塞病史”或“自发性心肌梗塞病史”的患者是指已经历基于Thygesen等人于2007年公开的通用心肌梗塞定义诊断的至少一种心肌梗塞的患者。例如，如本文所提到的，患有急性冠脉综合征(ACS)的患者也被认为是具有心肌梗塞病史的患者。
如本文所用，“中风”意指归因于中枢神经系统血管原因的神经功能障碍的急性发作。
如本文所用，“原发性缺血性中风”意指由中枢神经系统组织的梗塞引起的并通过成像记录的局灶性脑、脊髓或视网膜功能障碍的急性发作。
如本文所用，“原发性出血性中风”意指如由神经造影或尸检记录的非创伤性脑实质内、脑室内或蛛网膜下出血引起的局灶性或全身性脑、脊髓或视网膜功能障碍的急性发作。
如本文所用，“TIMI大出血”是指以下项中的至少一种：颅内出血；与血红蛋白(Hgb)降低≥5g/dL(或当血红蛋白不可用时，血细胞比容降低≥15％)相关的出血的临床明显体征；或致命性出血(7天内直接导致死亡的出血事件)。
如本文所用，“其他TIMI大出血事件”是指除颅内出血或致命性出血外的TIMI大出血事件。
如本文所用，“TIMI轻微出血”是指与Hgb由3降至5g/dL(或当血红蛋白不可用时，血细胞比容由9％降至15％以下)相关的出血的任何临床明显体征(包括成像)。
如本文所用，“安全分析集”是指接受至少1剂随机替卡格雷或安慰剂并且其剂量后数据可用的包括在安全人群中的所有患者。任何错误治疗的患者(例如，随机分组到替卡格雷，但实际给予安慰剂)应在实际治疗组中予以考虑。
如本文所用，“疗效分析集”、“意向治疗分析集”和“全分析集”是指所有随机患者，不论其方案依从性和继续参与研究。无论事件是在研究药物停用之前还是之后发生，患者均根据其随机研究药物进行分析。
如本文所用，“约(about或approximately)”意指在给定值或范围的20％内，如10％内，并且进一步如5％内。
如本文所用，“基线”是指“患者仅接受75至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案”。“基线”和“患者仅接受75至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案”可以在本文中互换使用。相对于基线，针对两种剂量的替卡格雷，评价了PEGASUS-TIMI 54试验中的终点(即，心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险降低)。
实例：PEGASUS-TIMI 54(PEGASUS)
PEGASUS-TIMI 54试验(本文中也称为PEGASUS试验或PEGASUS研究)是一项随机、双盲、安慰剂对照的跨国临床试验，在31个国家的1,116个地点征募了超过21,000名患者。所有参与地点的相关伦理委员会都批准了该方案。在美国，PEGASUS试验被分配的ClinicalTrials.gov编号为NCT01225562。在以下参考文献中讨论了来自PEGASUS试验的结果：Bonaca,Marc P.,et al.“Long-term use of ticagrelor in patients with priormyocardial infarction.”New England Journal of Medicine 372.19(2015):1791-1800[Bonaca,Marc P.等人，“替卡格雷在患有陈旧性心肌梗塞的患者中的长期服用”，新英格兰医学杂志，372.19(2015)：1791-1800]。
符合条件的患者在征募前1至3年具有自发性心肌梗塞病史，并具有以下额外的高风险特征之一：年龄大于或等于65岁；需药物治疗的糖尿病；继发性陈旧性自发性心肌梗塞；多支冠状动脉疾病；或定义为估计的肌酐清除率小于60mL/min的慢性肾功能障碍。如果在研究期间计划使用P2Y12受体拮抗剂双嘧达莫、西洛他唑或抗凝治疗，或者如果需要透析，具有出血性障碍、缺血性中风病史、颅内出血、肿瘤或血管异常或最近的胃肠道出血或大手术，则患者不符合条件。患者可被随机分组，无论其先前的腺苷二磷酸(ADP)受体阻滞剂治疗或治疗失效。
以前已经发布了完整的资格标准(参见Bonaca MP,Bhatt DL,Braunwald E,etal.Design and rationale for the Prevention of Cardiovascular Events inPatients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on aBackground of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial infarction 54(PEGASUS-TIMI54)trial.Am Heart J 2014；167:437,444.e5[Bonaca MP、Bhatt DL、Braunwald E等人，在阿司匹林的背景上与安慰剂相比使用替卡格雷预防患有陈旧性心脏病发作的患者中的心血管事件-心肌梗塞溶栓54(PEGASUS-TIMI 54)试验的设计和基本原理，美国心脏杂志，2014；167：437，444.e5]，在下文称为Bonaca)，将其与完整的资格标准相关的部分通过引用并入本文。从所有患者获得书面知情同意书。PEGASUS试验的入选/排除标准示于表2中。征募进PEGASUS试验的大多数(89.1％)的患者曾接受过二磷酸腺苷受体阻滞剂的先前治疗；最常见的是氯吡格雷(83.7％)，4.4％接受过普拉格雷，0.5％接受过噻氯匹定且0.4％接受过替卡格雷(表3)。
表2.PEGASUS-TIMI 54试验的入选/排除标准
Figure BDA0002749298970000211
Figure BDA0002749298970000221
表3.随机分组之前任何时候用ADP受体阻滞剂进行先前治疗(全分析集)
Figure BDA0002749298970000222
Figure BDA0002749298970000231
来源：CSR表11.1.3.11.1
在随机分组之前的任何时候用ADP受体阻滞剂进行治疗。
a开放标签ADP受体阻滞剂进行的治疗在随机分组的当天或当天后继续，但在第一剂研究药物之前停止
b开放标签ADP受体阻滞剂进行的治疗在第一剂研究药物后继续(违背方案)
ADP腺苷二磷酸；bd每日两次；N治疗组中的患者数目
符合条件的患者按1:1:1的比例随机分组为接受每日两次口服替卡格雷90mg、每日两次口服替卡格雷60mg、或安慰剂。使用中央程控电话或基于网络的系统进行随机分组，并且分配是双盲的。在该研究中，从预选心肌梗塞到随机分组的平均时间为21.8个月，并且大多数(60.7％)的患者在随机分组前一至两年患有预选心肌梗塞。
如果患者出现了如以前所发布的P2Y12受体阻滞的指征(参见Bonaca)，则向研究人员提供修改后的研究治疗选项(双盲虚拟替卡格雷或氯吡格雷)以供使用。在研究期间，不到4％的患者使用了修改后的治疗选项。建议经受选择性大型非心血管手术的患者在手术前5天停止研究治疗，并在治疗医师认为合适的情况下恢复。该方案还定义了临时中断和永久停用替卡格雷治疗的停用标准(表4)。
征募进PEGASUS试验的所有患者均被指示每日以75至150mg的剂量服用开放标签阿司匹林。因为研究人群是稳定的，没有给予负荷剂量的替卡格雷。
主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合。次要终点是心血管死亡和全因死亡率。次要终点的分析以分层方式进行，从心血管死亡开始，并且然后是来自任何原因的死亡。下面列出的额外终点是在探索基础上进行评价。探索性疗效终点包括以冠心病死亡取代心血管死亡，以及紧急冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛和暂时性缺血发作的额外终点。主要安全终点是TIMI大出血。其他安全终点包括颅内出血(ICH)和致命性出血。终点的定义以前已经发布(参见Bonaca)。中心临床事件委员会(其成员不知道治疗分配)裁定所有疗效终点和出血事件。
表4.方案定义的停用标准
Figure BDA0002749298970000241
Figure BDA0002749298970000251
需要总共1360个主要终点事件来提供约90％效力来检测90mg每日两次剂量的20％相对风险降低以及约83％效力来检测60mg每日两次剂量的19％相对风险降低(在每种剂量与安慰剂单独比较时)。主要疗效分析是在意向治疗的基础上进行，两种剂量中的每种与安慰剂单独比较，作为从随机分组到首次发生主要复合终点的任何元素的事件分析的时间：心血管死亡、心肌梗塞或中风。次要终点的分析以分层方式进行，从CV死亡开始。预先设定了与安慰剂相比的组合两种剂量的探索性分析。
安全分析包括接受至少一个剂量的研究药物，并且他们的剂量后数据可用的所有随机分组患者。在预先设定的一般研究结束日期(Common Study End Date)、撤回同意书或最后的临床事件评估之前对患者进行审查。依照包括在第一剂研究药物后发生和最后一剂研究药物后7天内发生的所有事件的治疗分析安全性。为了控制总体I型误差，将α按比例分配给每个替卡格雷剂量-安慰剂比较(使用测试统计之间的0.5的相关性)，并且采用Haybittle-Peto方法来考虑由独立数据监察委员会(Independent Data MonitoringCommittee)进行的疗效期中分析，导致0.026的显著性水平，指示最终分析的统计学显著性。事件比率表示为累积发生率的Kaplan-Meier估计值。使用Cox比例危险模型生成危险比和95％置信区间，并且所有报告的P值均为双侧的。由于临床试验在广泛变化的条件下进行，临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的比率进行比较，并且也不能反映实际观察到的比率。
2010年10月和2013年4月之间共将21,162名患者随机分组。确定试验样本容量，基于在类似人群中的先前研究，假定安慰剂组的主要终点每年事件比率为3.5％，并且与安慰剂分支相比，替卡格雷90mg bid分支的目标相对风险降低为20％且替卡格雷60mg bid剂量为约19％。患者的基线特征在实验治疗分支和比较物安慰剂治疗分支间平衡良好(表5和表6)。
表5.PEGASUS-TIMI 54试验中所有患者的基线特征
Figure BDA0002749298970000261
表6.治疗组患者的基线特征
Figure BDA0002749298970000262
Figure BDA0002749298970000271
Figure BDA0002749298970000281
*自报
ACEI，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体阻滞剂。
平均(SD)年龄为65岁(8)，近四分之一患者为女性，并且近三分之一患有糖尿病。患者主要是白种人(87％)，并且99.8％的患者接受了先前阿司匹林治疗。安全人群主要是白种人(86.7％)。征募进PEGASUS的12.1％的患者是西班牙裔或拉丁裔，并且黑人(1.7％)、亚洲人(10.7％)和其他(0.9％)种族也参加了该研究。从预选心肌梗塞到随机分组的中位时间是1.7年(IQR 1.0-2.0)，54％的预选事件为ST段抬高型心肌梗塞。大多数的患者具有经皮冠状动脉介入(PCI)(83％)和多支冠状动脉疾病(59％)的病史。关于额外预定义的动脉粥样硬化血栓形成风险因素，54.4％的患者年龄≥65岁，28.5％患有需要药物治疗的糖尿病，16.5％具有推测的继发性陈旧性自发性MI病史(随机分组前≥1年)，59.3％具有多支CAD的血管造影证据病史，并且5.9％患有慢性非终末期肾功能障碍(据研究人员报告)。47.8％的患者的动脉粥样硬化血栓形成风险因素多于一个，并且14.6％具有三个或更多个风险因素。随机治疗组在这些预定义的动脉粥样硬化血栓形成风险因素方面是平衡的。
根据当前指南患者治疗良好(表7)(参见Fihn SD,Gardin JM,Abrams J,etal.2012“ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis andmanagement of patients with stable ischemic heart disease:a report of theAmerican College of Cardiology Foundation/American Heart Association taskforce on practice guidelines,and the American College of Physicians,AmericanAssociation for Thoracic Surgery,Preventive Cardiovascular NursesAssociation,Society for Cardiovascular Angiography and Interventions,andSociety of Thoracic Surgeons.”Circulation 2012；126:e354-471[Fihn SD、GardinJM、Abrams J等人，2012，“患有稳定型缺血性心脏病的患者的诊断和管理的ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS指南：美国心脏病学会基金会/实践指南美国心脏协会专责小组，以及美国医师学会、美国胸外科协会、预防心血管护士协会、心血管血管造影和干预协会和胸外科医师协会的报告”，循环，2012；126:e354-471]以及Task Force Members,MontalescotG,Sechtem U,et al.“2013ESC guidelines on the management of stable coronaryartery disease:the Task Force on the management of stable coronary arterydisease of the European Society of Cardiology.”Eur Heart J 2013；34:2949-3003[专责小组成员，Montalescot G、Sechtem U等人，“关于稳定型冠状动脉疾病的管理的2013ESC指南：欧洲心脏病学会的关于稳定型冠状动脉疾病的管理的专责小组”，欧洲心脏杂志，2013；34：2949-3003])。
几乎所有患者(95.7％)以75mg和100mg之间的剂量接受阿司匹林。少数患者(2.7％)服用了多于100mg的阿司匹林，并且极少数患者(<0.1％，N＝97)服用多于或少于在PEGASUS-TIMI 54研究方案中强制规定的75至150mg的每日维持剂量的阿司匹林。如预期的那样，由于美国和其他地方的处方实践，75至81mg和100mg阿司匹林的剂量占主导地位(分别为48.9％和48.3％)。在PLATO试验中，超过100mg的维持剂量的阿司匹林显示降低替卡格雷对急性冠脉综合征患者的有效性。
20,942名患者(99.0％)接受了至少一剂研究药物。在试验持续期间，每个分支中过早停止治疗的患者比例在替卡格雷90mg、替卡格雷60mg和安慰剂分支中分别为32.0％、28.7％和21.4％(每种剂量相对于安慰剂P<0.001)。患者对研究药物的依从性(定义为治疗期间服用≥80％的给予的丸剂)在替卡格雷90mg、替卡格雷60mg和安慰剂分支中分别为79％、80％和82％。
中位随访持续时间为33个月(IQR 28-37)，导致随访55,266患者年。针对随访的98.8％的潜在患者年完成了主要终点确定。患者处置的细节如图1所示。与安慰剂相比，实验分支中两种剂量的替卡格雷显著降低心血管死亡、心肌梗塞或中风的主要终点，3年Kaplan-Meier比率为替卡格雷90mg分支7.85％，替卡格雷60mg分支7.77％，并且安慰剂分支9.04％(替卡格雷90mg相对于安慰剂的HR为0.85，95％CI 0.75-0.96，P＝0.0080；替卡格雷60mg相对于安慰剂的HR为0.84，95％CI 0.74-0.95，P＝0.0043)(图2A，图3)。心血管死亡、心肌梗塞和中风的主要终点组成部分中的每者有助于主要复合终点的降低。基于意向治疗数据(即，无论研究药物停用)，如果开始用替卡格雷相对于安慰剂治疗10,000名患者，分别使用替卡格雷90mg bid和替卡格雷60mg bid预防了40例和42例缺血事件。替卡格雷对主要终点的组成部分中的每者的影响是高度一致的(图2B)。类似地，与安慰剂相比，针对两种替卡格雷剂量都存在冠心病死亡、心肌梗塞或中风复合比率的数值降低(针对90mg bid，18％RRR，HR 0.82(95％CI 0.72，0.93)，p＝0.0016，并且针对替卡格雷60mg bid，17％RRR，HR 0.83(95％CI 0.73,0.94)，p＝0.0033)。此外，与安慰剂相比，针对两种替卡格雷剂量都存在冠状动脉支架血栓形成比率的数值降低(针对替卡格雷90mg bid，36％RRR，HR 0.64(95％CI 0.41，1.00)，p＝0.0499，并且针对替卡格雷60mg bid，18％RRR，HR 0.82(95％CI0.54,1.23)，p＝0.3328)。每个治疗组第一次支架血栓形成的时间分析示于表7中。替卡格雷有向着单独的心血管死亡比率数值降低的趋势，但作用在统计学上不显著。与安慰剂相比，针对两种剂量的替卡格雷，来自任何原因的死亡的比率差异在统计学上都不显著(表8)。针对替卡格雷90mg bid、替卡格雷60mg bid和安慰剂分支的死亡频率(包括出血)分别是4.8％(n＝333)、4.2％(n＝290)和4.7％(n＝329)。当出血事件被排除时，针对替卡格雷90mg bid、替卡格雷60mg bid和安慰剂分支的死亡频率分别是4.4％(n＝304)、3.9％(n＝274)和4.4％(n＝309)。应注意，PEGASUS仅具有检测CV死亡、MI或中风的主要复合终点的变化的效力。该研究没有检测心血管死亡或总死亡率的变化的效力。除了心血管死亡终点、全因死亡率终点以及心血管死亡、心肌梗塞或中风的主要复合终点以外，表8中所述的P值不受多重性控制，并且应被视为名义上的。其他预先设定的疗效终点(包括不稳定型心绞痛的住院治疗和暂时性缺血发作)在所有分支中均不常见(3年≤1％)，并且示于表9和表10中。与安慰剂相比，在任一替卡格雷剂量的情况下，在紧急血运重建、不稳定型心绞痛的住院治疗或暂时性缺血发作的比率上不存在显著性差异(表9)。
表7.第一次支架血栓形成时间分析(全分析集)
Figure BDA0002749298970000301
从治疗组作为唯一的解释变量的Cox比例危险模型，分开地计算每种替卡格雷剂量相对于安慰剂的危险比和p值。
在36个月时计算Kaplan-Meier百分比。
对于具有归因于在随机分组前植入的支架的支架血栓形成的患者，从随机分组的日期计算时间。
对于具有归因于在随机分组后植入的支架的支架血栓形成的患者，从支架植入的日期计算时间。
如果患者具有多于1个支架，并且支架血栓形成不能归因于具体的支架，则假设发生在最近的支架中。
bd每日两次；CI置信区间；HR危险比；KM Kaplan-Meier；N治疗组中的患者数目
Figure BDA0002749298970000321
Figure BDA0002749298970000331
Figure BDA0002749298970000341
任一剂量的替卡格雷在对跨主要亚组(包括年龄、性别、指标心肌梗塞类型、自预选心肌梗塞的时间、糖尿病、阿司匹林剂量、经皮介入史和随机分组区域)的主要复合终点的比率的效果上无明显异质性(图4)。额外的亚组示于图5、图6和图7中，并且按阿司匹林剂量分层的替卡格雷疗效数据示于表11中。
表11.按随机分组后阿司匹林剂量分层的心血管死亡、心肌梗塞或中风的疗效终点
Figure BDA0002749298970000351
治疗分支(替卡格雷加阿司匹林)相对于单独的阿司匹林的三年绝对风险降低在替卡格雷60mg bid分支中是1.27％，并且在90mg bid分支中是1.19％。与安慰剂相比，针对替卡格雷60mg bid分支，心血管疾病、心肌梗塞或中风从1至360天(17％RRR)和从361天及以后(16％RRR)的复合终点的相对风险降低(RRR)是相似的。此外，相对于安慰剂分支，针对替卡格雷60mg bid分支，心血管疾病、心肌梗塞或中风从1至360天(0.83)和从361天及以后(0.84)的复合终点的危险比是相似的(表12)。在整个研究中，替卡格雷的优越治疗效果是一致的，如通过心血管死亡、心肌梗塞和中风的3年Kaplan-Meier图证明的(图2A，图3)，其中替卡格雷分支的曲线在随机分组后开始与安慰剂分支的曲线分离，并在整个研究中继续分离。
替卡格雷60mg bid分支中的患者接受研究药物持续长达48个月(图8)。对于替卡格雷90mg bid、替卡格雷60mg bid和安慰剂分支，暴露于研究药物的平均总体持续时间(第一剂到最后一剂)分别是23.9、25.3和27.3个月；中位总体暴露持续时间分别是28.3、29.4和30.4个月。相对于安慰剂分支，两个替卡格雷分支中过早停用研究药物的患者的较高比例导致替卡格雷分支中较低的平均总体暴露持续时间和中位总体暴露持续时间。替卡格雷随时间的推移的优越治疗效果表明，只要患者仍然处于动脉粥样硬化血栓形成事件的高风险，继续用替卡格雷进行治疗就可能是恰当的。
与安慰剂相比，在两种剂量的替卡格雷的情况下，TIMI大出血的主要安全终点更高，3年比率为替卡格雷90mg bid分支2.60％，替卡格雷60mg bid分支2.30％，并且安慰剂分支1.06％(替卡格雷90BID相对于安慰剂的HR为2.69，95％CI 1.96-3.70，p<0.001；替卡格雷60BID相对于安慰剂的HR为2.32，95％CI 1.68-3.21，p<0.001，表14)，主要亚组之间没有明显异质性(图9-图11)。
表12.主要临床终点的界标分析(全分析集)
Figure BDA0002749298970000361
来源：CSR表11.2.4.5
a仅第一期(1-360天)中无事件的患者被包括在第二期(第361天及以后)中。
b分别是随机分组后从第1天至第360天，以及从第361天至第720天和第1080天的累积百分比。
从治疗组作为唯一的解释变量的Cox比例危险模型，分开地计算每种替卡格雷剂量相对于安慰剂的危险比
CI置信区间；HR危险比；KM Kaplan-Meier；n按类别或分析计的患者数目；N治疗组中的患者数目
表13.随时间的推移的累计暴露(安全分析集)
Figure BDA0002749298970000371
来源：CSR表11.3.1.2.2
a在间隔开始时接受治疗的患者数目。
百分比是基于治疗组中的患者总数(N)计算出的。
此表是基于从第一剂日期到最后一剂日期的总持续时间。
bd每日两次
致命性出血或非致命性颅内出血的比率在治疗分支之间没有明显不同，即差异非常小(表14)。致命性出血事件数目较低，对应于针对替卡格雷90mg bid、替卡格雷60mg bid和安慰剂分支的36个月Kaplan-Meier比率分别是0.1％(n＝6)、0.3％(n＝11)和0.3％(n＝12)。类似地，颅内出血发生率较低，对应于针对替卡格雷90mg bid、替卡格雷60mg bid和安慰剂分支的36个月Kaplan-Meier比率分别是0.6％(n＝29)、0.6％(n＝28)和0.5％(n＝23)。用替卡格雷相对于安慰剂的情况下，TIMI轻微出血和导致输血的出血也是相似地增加的(表3)。导致输血的出血的比率针对替卡格雷90mg是2.4％，针对替卡格雷60mg是2.1％，并且针对安慰剂是0.7％(针对每种剂量相对于安慰剂，P<0.001)。
“其他TIMI大出血”虽然重要，归因于其潜在地造成发病率和增加的护理需求，在临床上是可管理的，并且不会造成不可逆伤害。
与安慰剂相比，两种剂量的替卡格雷的情况下，出血的过早治疗停用更高，替卡格雷90mg bid为7.8％，替卡格雷60mg bid为6.2％，并且安慰剂为1.5％(表14)。图12显示了基于安全分析集的归因于出血的研究药物过早永久停用的时间的Kaplan-Meier估计。PEGASUS-TIMI 54试验中出血事件的总体结果示于表15中。
然而，与安慰剂分支相比，替卡格雷分支显示了降低的致命性出血比率的趋势，在90mg和60mg替卡格雷分支中分别发生6次和11次致命性出血，相比于安慰剂分支中发生12次致命性出血。具体地，每个替卡格雷实验分支中致命性出血事件相对于TIMI大出血事件的比率(对于90mg分支为6/127，即约1/21且对于60mg分支为11/115，即约1/10)远小于安慰剂比较物分支中的(12/54，即1/4.5)。总体而言，绝对出血比率与其他长期双重抗血小板治疗试验中观察到的相符。
两种剂量的替卡格雷的情况下，呼吸困难频率更高，替卡格雷90mg bid分支中的患者的3年事件比率为18.9％，替卡格雷60mg bid分支中的患者为15.8％，并且安慰剂分支中的患者为6.4％(每种剂量相对于安慰剂，P<0.001，表3)。在替卡格雷90mg bid分支、替卡格雷60mg bid分支和安慰剂分支中解决呼吸困难不良事件的中位持续时间分别为22、31和49天。相对于替卡格雷90mg bid分支，针对替卡格雷60mg bid分支中的患者，呼吸困难的频率和解决呼吸困难不良事件的中位持续时间数值上较低。任一剂量的替卡格雷的情况下，大多数的呼吸困难发作的特征是轻微(57％)或中等(38％)严重程度，并且在接受替卡格雷的患者中严重不良事件的呼吸困难是不常见的(3年比率0.3％)。无论治疗组如何，具有呼吸困难不良事件的大多数的患者只有一次发作。导致研究药物停用的呼吸困难的比率对于替卡格雷90mg bid是6.5％，对于替卡格雷60mg bid是4.3％，并且对于安慰剂是0.7％(针对每种剂量相对于安慰剂，P<0.001，表3)。在PLATO的子研究中，其中199名受试者经历肺功能测试，无论他们是否报告呼吸困难，没有指示在慢性治疗一个月后或至少6个月后对所评估的肺功能存在不良影响。
Figure BDA0002749298970000401
表15.出血事件
Figure BDA0002749298970000411
肾、肝、缓慢型心律失常或痛风不良事件的比率无明显差异，并且在PEGASUS试验期间未鉴定肝或肾相关问题(表14)。预定义的缓慢型心律失常AE的频率在治疗组间是相似的。PLATO和PEGASUS排除处于增加的心动过缓事件风险的患者(例如，患有病态窦房结综合征、二度或三度AV阻滞或心动过缓相关的晕厥，并且未用起搏器保护的患者)。可能与缓慢型心律失常相关的不良事件的评估显示，与安慰剂分支相比，替卡格雷90mg bid和替卡格雷60mg bid分支中报告了频率更高的眩晕、低血压和晕厥。在PEGASUS试验中，接受60mg替卡格雷和安慰剂的患者的晕厥分别报告为1.2％和0.9％。
此外，在PEGASUS试验期间观察到与以前的发现相一致的血清尿酸水平的可逆增加。在PLATO试验中，与给予了氯吡格雷的患者自基线增加约0.2mg/dL相比，给予了替卡格雷90mg bid的患者的血清尿酸水平自基线增加约0.6mg/dL。PLATO试验期间观察到的血清尿酸水平差异在停用治疗30天内消失。此外，PLATO中治疗组间痛风报告没有差异(各组为0.6％)。在PEGASUS试验期间，观察到给予了替卡格雷60mg bid的患者的血清尿酸水平自基线增加约0.2mg/dL。安慰剂分支中没有观察到血清尿酸水平升高。实验分支中(1.5％)患者的痛风比安慰剂分支中(1.1％)发生更普遍，并且无尿酸性肾病报告。在替卡格雷60mg bid(0.66次事件/100患者(pt)年)和替卡格雷90mg bid(0.66次事件/100pt年)分支的患者中，相对于安慰剂分支(0.45次事件/100pt年)，低血压发生更普遍。
在PEGASUS试验中，治疗停止后平均血清尿酸浓度降低。此外，在PEGASUS-TIMI 54试验中，给予了60mg bid替卡格雷的患者的约4％中的血清肌酐浓度增加>50％，这与在安慰剂分支的患者中观察到的增加相当。没有证据表明替卡格雷治疗组中的血清肌酐增加与肾损伤有关。此外，无论年龄和基线肾功能，针对单独的替卡格雷和阿司匹林，肾脏相关不良事件的频率相似。不良事件及严重不良事件的比率列于表16中。在PEGASUS试验中以3％或更高的比率发生的不良事件的比率示于表17中。
表16.不良事件
Figure BDA0002749298970000421
Nb，在意向治疗人群中分析的死亡率数据。
表17.>3.0％的患者中报告的非出血性不良反应
Figure BDA0002749298970000422
已患有心肌梗塞的患者长期处于缺血事件的升高的风险。PEGASUS临床试验结果表明，在这类患者中的低剂量阿司匹林中加入P2Y12受体拮抗剂替卡格雷显著降低心血管死亡、心肌梗塞或中风的风险。替格格雷的益处在主要临床亚组之间是一致的，并且按区域计，主要终点的单个致命和非致命组成部分之间是一致的，且随着时间的推移而继续累积。
PEGASUS临床试验的结果用于开发针对替卡格雷60mg bid、替卡格雷90mg bid和安慰剂分支的暴露反应模型。使用针对安慰剂数据开发的RF模型评价与心血管死亡、心肌梗塞和中风的复合终点和TIMI大出血的安全终点相关的风险因素(RF)的影响。然后将RF模型用于所有治疗组，以评价与用替卡格雷60mg bid或替卡格雷90mg bid治疗的患者中的每个风险因素相关的危险。分析中所包括的风险因素是年龄、血清肌酐、体重指数、糖尿病、高血压、外周动脉疾病、多于一种陈旧性MI的病史、预选STEMI事件、不稳定型心绞痛的病史、阿司匹林剂量、种族、性别、吸烟者状况、族群、研究期间冠状动脉旁路移植(CABG)、研究期间PCI、需要住院的先前自发性出血和左心室疾病。
此外，使用暴露反应建模来研究替卡格雷的血浆暴露与心血管死亡、心肌梗塞和中风的复合终点和TIMI大出血的安全终点之间的潜在剂量-暴露-反应关系以对剂量-暴露-反应关系的及潜在的协变量影响。图13显示了使用最终剂量-暴露-反应模型，按治疗分支分层的三年内心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的预测概率和TIMI大出血事件的预测概率。安慰剂、替卡格雷60mg bid、替卡格雷90mg bid分支中事件的平均预测概率是：针对心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的8.47％、6.82％和6.74％，以及针对TIMI大出血事件的1.02％、2.46％和2.65％。图14描绘了使用最终暴露-反应分析数据集，相对于暴露的心血管死亡、心肌梗塞和中风事件/无事件的复合终点，并且图15描绘了使用最终暴露-反应分析数据集，相对于暴露的TIMI大出血事件/无事件。
在PEGASUS-TIMI 54临床试验中产生的治疗数据上，心血管死亡、心肌梗塞或中风事件还通过参数时间对事件模型进行描述。图16显示了按剂量分层的心血管死亡、心肌梗塞和中风事件次数的分布。基线危险随Weibull分布描述的时间略有降低。在描述RF和药物暴露的影响时，假设了比例危险模型。
从PEGASUS研究数据开发的暴露反应模型证明替卡格雷跨亚组的相似且一致的益处，鉴定了增加安慰剂分支中心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的风险的八个风险因素：年龄(超过65岁，每岁的危险比(HR)为1.03)；血清肌酐(超过87μmol/L，每μmol/L的HR为1.01)；不稳定型心绞痛的病史(HR为1.41)；糖尿病(HR为1.58)；外周动脉疾病(HR为1.51)；多于一种先前MI(HR为2.04)；西班牙裔/拉丁裔族群(HR为1.33)；以及现时吸烟者(HR为1.43)。除了日本族群之外，在考虑了风险因素之后，没有亚组在统计学上被鉴定为对替卡格雷暴露或多或少敏感。
基于暴露反应模型的结果，与总人群相比日本患者中事件的风险较低(例如，60mg组(606nM)中位暴露的日本患者与安慰剂相比的HR为0.29，并且60mg组(606nM)中位暴露的非日本患者与安慰剂相比的HR为0.83)。日本患者中观察到的事件的较低风险可能归因于较低的潜在风险，日本患者对替卡格雷暴露或两者的组合更敏感。然而，日本人群数据有限(901名患者中有20例事件)。
估计的暴露-反应关系是平直的，指示接近最大反应。稳态暴露的替卡格雷的平均浓度(css,av)是在所研究的暴露范围内比60和90mg剂量的合并的综合替卡格雷治疗效果略强的事件预测物。
在PEGASUS-TIMI 54临床试验中的治疗数据上，TIMI大出血进一步通过参数时间对事件模型进行描述。图17显示了按剂量分层的TIMI大出血事件次数的分布。基线危险随指数分布描述的时间的推移是恒定的。在描述风险因素和药物暴露的影响时，假设了比例危险模型。针对TIMI大出血只鉴定出两个风险因素：年龄(随着年龄增长风险增加，超过65岁，每岁的HR为1.04)和冠状动脉旁路移植(CABG)(术后长达7天的临时效果，HR为575)。
与安慰剂患者相比，PEGASUS试验中用替卡格雷60mg bid和替卡格雷90mg bid治疗的患者展现了更高的TIMI大出血发生率，与其他可商购P2Y12受体拮抗剂的安全曲线一致。描述了事件风险随着药物暴露(替卡格雷css,av)的增加而增加，依据对数线性暴露-反应关系。36个月后相对于安慰剂的估计的相对风险增加针对替卡格雷60和90mg bid分别为142％和160％，而替卡格雷暴露的情况下，TIMI大出血的风险增加在亚组间相似且一致。图18显示了按剂量分层的相对于时间的没有TIMI大出血事件的患者的Kaplan-Meier估计。在考虑了风险因素之后，没有亚组在统计学上被鉴定为对替卡格雷暴露或多或少敏感。
在最终的CV死亡/心肌梗塞/中风模型以及最终的TIMI大出血模型中都鉴定出年龄是唯一的风险因素。然而，对于所有经比较的年龄组，替卡格雷60mg bid和替卡格雷90mgbid分支中的患者的CV死亡、心肌梗塞或中风的平均风险相对于安慰剂分支是降低的(表18)。与安慰剂相比，在替卡格雷60mg bid的情况下，在年龄高于75岁的患者中的心血管死亡、心肌梗塞和中风的复合终点的三年绝对风险降低比年龄小于65岁的患者的情况更高(2.15％相对于1.38％)。然而，与安慰剂相比，在替卡格雷(60mg)的情况下，在年龄高于75岁的患者中的TIMI大出血的三年绝对风险增加也比年龄小于65岁的患者的情况更高(2.38％相对于1.05％)。
表18.相对于年龄组的心血管死亡、心肌梗塞和中风事件以及TIMI大出血事件的预测(观察)3年平均风险
Figure BDA0002749298970000441
*CV事件：CV死亡、MI或中风
**出血：TIMI大出血
在PEGASUS-TIMI 54试验中给予替卡格雷60mg bid的患者经历净临床益处(从随机分组到第一次发生来自心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的复合的任何事件的时间)，相对风险相对于安慰剂组减少5％(表19)。此外，与安慰剂分支相比，针对给予了替卡格雷60mg bid的患者和给予了90mg bid的患者，证明了不可逆伤害的风险降低(从随机分组到第一次发生来自心血管死亡、心肌梗塞(MI)、中风、颅内出血(ICH)或致命性出血的复合的任何事件的时间)。在PEGASUS试验中，相对于安慰剂分支，针对替卡格雷90mg bid和替卡格雷60mg bid证明了不可逆伤害的相对风险降低12％和14％。图19和图20分别描绘了在PEGASUS试验中，在替卡格雷60mg bid和替卡格雷90mg bid分支中治疗3年的每1000名患者中的事件。
表19.净临床益处和不可逆伤害
Figure BDA0002749298970000451
*净临床益处是CV死亡、MI、中风或TIMI大出血的复合终点
**不可逆伤害是CV死亡、心肌梗塞、中风、ICH或致命性出血的复合终点
不可逆伤害分析集中在最严重后果的事件上，并排除了“其他TIMI大出血事件”。如本文所用，“其他TIMI大出血事件”是指除颅内出血或致命性出血外的TIMI大出血事件。虽然“其他TIMI大出血事件”在临床上是重要的，因为它们造成发病率和护理需求，但是这些事件在临床上仍然是可管理的，并且不会造成不可逆伤害。从收益-风险评价中排除“其他TIMI大出血事件”与食品和药物管理局以前用于其他药物的方法一致。基于意向治疗数据(即，无论研究药物停用)，如果开始用替卡格雷相对于安慰剂治疗10,000名患者，分别使用替卡格雷90mg bid和替卡格雷60mg bid预防了41例和31例TIMI大出血事件/年。
观察到替卡格雷90mg bid和替卡格雷60mg bid相对于安慰剂针对如下的绝对风险降低：CV死亡、MI或中风的主要复合终点；以及单个终点CV死亡、MI和中风(表20)。因此，当权衡收益与不可逆伤害事件的风险时，与安慰剂相比，对于替卡格雷90mg bid和替卡格雷60mg bid均证明了有利的收益-风险平衡。
表20.绝对风险降低(ARR)、绝对风险增加(ARI)和需要治疗的数目(NNT)或需要对伤害处理的数目(NNH)
Figure BDA0002749298970000461
关于患有冠状动脉疾病的患者需要的双重抗血小板治疗的持续时间存在很大的不确定性。对于具有自发性心肌梗塞病史的患者，来自其他研究的观察结果已表明对更长持续时间的更密集的抗血小板治疗有益。例如，在呈现急性冠脉综合征的患者中，在来自三种主要的P2Y12受体拮抗剂(氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷)的试验的界标分析中，在急性冠脉综合征后的最近时期之后的数月内P2Y12受体阻滞的临床益处似乎继续自然增长。
类似地，在来自蛋白酶活化的血小板受体拮抗剂试验的具有陈旧性心肌梗塞的患者的亚组中，在治疗第一年之后临床益处似乎继续自然增长。应注意，在具有动脉粥样硬化疾病或风险因素的广泛患者人群中，阿司匹林背景上氯吡格雷的长期预防专项试验并没有显示统计学上显著的益处。后续分析(特别检查患有陈旧性心肌梗塞的患者的子集)确实表明缺血性风险减少，但这是事后分析，并且现行的实践指南继续推荐在心肌梗塞后1年停止P2Y12受体拮抗剂。
进一步促进持续很久的双重抗血小板治疗的有效性的不确定性，一系列随机试验并未显示对经皮冠状动脉介入(PCI)后(包括ACS后)持续很久的双重抗血小板治疗有益。然而，这些研究相对较小，并且征募了相对较低风险的患者。
PEGASUS-TIMI 54中的患者进一步按自最后的P2Y12抑制剂的时间进行分类(天数：≤30天、31-360、>360)。在安慰剂分支中，新近停止P2Y12抑制剂治疗的患者具有更大数目的风险因素，但在多变量调整后仍有较高的MACE风险[≤30天，危险比(HR)经调整的1.47，95％置信区间(CI)1.12-1.93，P＝0.005；30天-1年，HR经调整的1.28，95％CI 0.98-1.67，P＝0.073)，与>前1年停止的那些相比(P趋势＝0.0097)(图21)。替卡格雷的益处取决于自最后一剂的时间，按类别，替卡格雷(合并的剂量)相对于安慰剂的HR(95％CI)分别为0.73(0.61-0.87)、0.86(0.71-1.04)和1.01(0.80-1.27)(交互P趋势<0.001)(图22)。图23显示了与安慰剂相比，每日两次替卡格雷90mg bid、每日两次替卡格雷60mg bid情况下在随机分组30天内、30天和1年之间、以及多于1年从P2Y12抑制剂治疗中撤出的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的3年Kaplan-Meier曲线。≤30天停止的那些中的益处是相似的，无论自MI的时间(<2年，HR 0.73，95％CI 0.60-0.89相对于≥2年，HR 0.71，95％CI 0.50-1.00)(图24)。
表21.按自P2Y212抑制剂撤出的时间，替卡格雷(合并的剂量)相对于安慰剂针对减少CVD、MI或中风的疗效-限于N＝17,885名在随机分组一年内没有MI或PCI史的患者。
Figure BDA0002749298970000471
征募进PEGASUS研究的在撤出双重抗血小板治疗后30天内开始或恢复替卡格雷(合并的60mg和90mg)治疗的患者经历了发生后续动脉粥样硬化血栓形成事件的风险的27％减少(2.2％绝对减少)。征募进PEGASUS研究的在撤出双重抗血小板治疗后31天和一年之间开始或恢复替卡格雷(合并的60mg和90mg)治疗的患者经历了发生后续动脉粥样硬化血栓形成事件的风险的14％减少(1.1％绝对减少)。在撤出先前的双重抗血小板治疗事件后多于一年开始或恢复替卡格雷治疗的患者没有经受发生后续动脉粥样硬化血栓形成事件的风险的降低。因此，具有陈旧性心肌梗塞的稳定患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的风险降低在新近停止P2Y12治疗的那些患者中最大，针对60mg bid替卡格雷分支中的患者的危险比分别为0.75、0.82和1.06。
在撤出双重抗血小板治疗后30天内开始或恢复替卡格雷(合并的60mg和90mg)治疗的患者的亚组中，心血管死亡、心肌梗塞或中风的风险降低是相似的，无论患者的预选心肌梗塞在随机分组前是否少于2年(HR 0.73，95％CI 0.60-0.89)或者2年或以上(HR 0.71，95％CI 0.50-1.00)。在随机分组后的前90天，替卡格雷(合并的剂量)的益处是显著的，HR为0.54(95％CI0.34-0.86)，并且针对合并的两种剂量还超过90天(HR 0.76，95％CI 0.63-0.92)(图25)。对于主要终点的单个组成部分，看到类似的效应量，合并的替卡格雷剂量相对于安慰剂情况下心血管死亡的HR为0.78(95％CI 0.57-1.07)，心肌梗塞的HR为0.72(95％CI 0.58-0.90)，并且中风的HR为0.64(95％CI 0.43-0.95)。
在PEGASUS试验中，按自最后一剂P2Y12抑制剂的时间，患者的基线特征对于大多数特征来说在组间是相似的(表22)。然而，在过去30天内停用了P2Y12抑制剂的患者在时间上更接近其最近的心肌梗塞(中位数16个月相对于19个月相对于29个月，P<0.001)。他们也更频繁地患有糖尿病、多支冠状动脉疾病(CAD)和陈旧性PCI，并且在北美更有可能被随机分组。
应注意，安慰剂分支中的在过去30天内停用了P2Y12抑制剂的患者处于更高风险的心血管死亡、心肌梗塞或中风下(3年为9.91％)，当与在随机分组前30天至1年停用了的那些患者(8.70％)和在随机分组前多于1年停止的那些患者(6.91％，P趋势0.0097)相比时。另一方面，随机分组到安慰剂的患者中的TIMI大出血在自撤出P2Y12抑制剂的时间块间是相似的，在小于30天、30天至1年和多于1年的那些患者中的3年比率分别为0.7％、1.2％和0.9％。调整基线差异后，TIMI大出血危险比针对小于30天停止的患者为0.51(95％CI0.20-1.33，P＝0.17)，并且针对30天至1年停止的那些患者为0.69(0.29-1.66，P＝0.41)，两者均与自随机分组0.1年停止的那些患者相比(组间P趋势0.18)。
Figure BDA0002749298970000491
当与曾经证明自其MI多于2年且停下P2Y12抑制剂治疗多于一年自身稳定的患者相比时，替卡格雷对具有陈旧性MI和至少一个额外的风险因素的患者中的长期二级预防的益处在仅短暂中断P2Y12抑制之后继续或重新开始的患者中似乎更明显。无论这个时间间隔，替卡格雷情况下的出血事件增加是相似的。对于考虑了在高风险患者中持续很久的P2Y12抑制剂治疗策略的临床医生，这些数据表明，更有益的是继续这种治疗(MI后没有中断)，而不是在长期保持稳定的患者中重新启动此类治疗。表23显示了按自撤出P2Y12到随机分组的时间在36个月时的结果。
Figure BDA0002749298970000511
Figure BDA0002749298970000521
Figure BDA0002749298970000531
PEGASUS-TIMI 54的结果现在提供了前瞻性定义的证据基础，肯定了以下假设，即替卡格雷的情况下，长期更密集的血小板抑制减少具有陈旧性自发性心肌梗塞的患者中的缺血事件。
解决相关但不同的问题，最近报道的DAPT试验证明，在冠状动脉支架术后多于12个月，在阿司匹林背景上，继续用P2Y12受体阻滞剂进行双重抗血小板治疗，非致命性缺血事件减少。应注意，DAPT中的患者仅限于在前12个月没有出血并发症的患者，并且将他们在此期间结束后立即随机分组，以继续或撤出治疗。因此，该试验选择了最近耐受P2Y12受体阻滞的患者的子集，这将倾向于使他们的出血并发症最小化。此外，在停用P2Y12受体阻滞后不久就观察到主要的不良心血管事件的增加。(参见Mauri L,Kereiakes DJ,Yeh RW,etal.Twelve or 30months of dual antiplatelet therapy after drug-elutingstents.N Engl J Med 2014；371:2155-66[Mauri L、Kereiakes DJ、Yeh RW等人，药物洗脱支架后12个月或30个月的双重抗血小板治疗，新英格兰医学杂志，2014；371：2155-66])。这一观察结果表明，在PEGASUS试验中观察到的临床益处，在该试验中患者进一步被从其指示事件和从双重抗血小板治疗中移除，可能会低估在心肌梗塞后成功完成一年进程的患者中在不中断的情况下继续替卡格雷所实现的益处。
替卡格雷(与其他抗血小板药类似)可引起显著的，有时致命的出血。两种剂量的替卡格雷都增加出血，包括TIMI大出血、导致输血的出血和导致研究药物停用的出血。然而，在三年随访中颅内出血和致命性出血的最严重的出血事件的比率较低并且在替卡格雷和安慰剂分支之间是相似的。在所评价的任何主要亚组中，替卡格雷情况下的出血没有差异。然而，重要的是要注意，该研究方案排除了具有最近出血、陈旧性中风或需要口服抗凝治疗的患者，并且因此观察到的长期替卡格雷的安全性不应该被推广到其他处于较高流血风险的人群。两种剂量的替卡格雷还引起呼吸困难，其早在治疗开始之后发生，并且与安慰剂相比导致更高的治疗停用率。本试验中替卡格雷的情况所见的由于呼吸困难而停用药物的比率高于PLATO中所见的那些。然而，该试验征募了患有急性冠脉综合征的患者(其中的暂时性呼吸困难常与其急性疾病相关)，与稳定的患者(其中的呼吸困难发作可能令人意外)形成对照，并且因此更有可能导致停用。
呼吸困难可能不会出现在已经耐受替卡格雷的决定在心肌梗塞后超过一年继续治疗的患者中。此外，PEGASUS中的药物停用率与在其他长期二级预防研究中观察到的那些相似，并且在替卡格雷和安慰剂分支之间的停用率的大部分差异在随机分组后不久就有积累。因此，在临床实践中，如果患者在心肌梗塞后12个月耐受替卡格雷，超过12个月继续替卡格雷不会引发新的呼吸困难发作或进一步增加出血事件的风险。
所研究的两种剂量的替卡格雷在意向治疗分析中达到了相似的疗效量级。然而，替卡格雷60mg每日两次的情况下的出血和呼吸困难的比率相比替卡格雷90mg每日两次的情况数值上要低，导致60mg剂量的治疗停用率更低且耐受性更好。因此，通常，60mg剂量可以提供更有吸引力的收益-风险和耐受性曲线。还应注意，在低剂量阿司匹林的背景上研究了两种剂量，这是针对具有稳定型缺血性心脏病的患者建议的。
向低剂量阿司匹林中加入替卡格雷90mg每日两次或60mg每日两次使1到3年前患有心肌梗塞的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的风险降低。替卡格雷增加了TIMI大出血，但没有显著增加颅内出血。替卡格雷至少显示出减少致命性出血的趋势。结合替卡格雷在急性冠脉综合征环境下的既定益处，并考虑到收益-风险曲线，这些数据支持考虑在患有心肌梗塞的处于心血管事件高风险下而没有重大出血风险因素的患者中超过1年继续替卡格雷。总而言之，PLATO和PEGASUS-TIMI 54临床试验提供了一致的证据，证明替卡格雷可以在急性和慢性二级预防中为患有冠状动脉疾病的患者带来益处。
实例2：替卡格雷60mg每日两次在患有陈旧性心肌梗塞(MI)的患者中提供有效的血小板抑制-PEGASUS-TIMI 54血小板功能子研究
PEGASUS-TIMI 54试验研究了2种剂量的替卡格雷，90mg口服每日两次(bid)和60mg bid，用于长期预防患有陈旧性MI的患者中的缺血事件。如实例1所示，与安慰剂相比，两种剂量降低12至36个月前患有心肌梗塞的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的风险。以前没有研究过60mg bid剂量的药代动力学(PK)和药效学。本项子研究旨在表征用替卡格雷60mg bid相对于90mg bid的情况的PK和血小板抑制。对接受>4周研究药物治疗的180名患者在早晨预维持剂量时和剂量后再2小时进行采血。所有患者均接受阿司匹林。测定了替卡格雷和活性代谢物(AR-C124910XX)的血浆水平。执行公知的
Figure BDA0002749298970000551
P2Y12测定和透光率集合度测定(LTA；ADP 20uM)。使用Kruskal-Wallis检验比较各组，显著性系于P<0.01，以允许多组比较。随机分组时的人口统计学特征在组间通常很好地匹配(表23)。
表23.人口统计学特征
Figure BDA0002749298970000552
Figure BDA0002749298970000561
替卡格雷证明了剂量比例药代动力学，其在患者和健康志愿者中是相似的。结果显示，血浆替卡格雷水平60mg相对于90mg低约1/3(剂量后：448相对于717ng/mL；P<0.001)。两种剂量均达到剂量前后的高血小板抑制水平，60mg的情况变异性略高(表24)。通过
Figure BDA0002749298970000562
(PRU>208)评估的高血小板反应性在60mg剂量前(3.5％)是罕见的并且在剂量后不存在。如通过LTA测量的剂量前后的血小板反应性在90mg的情况数值上(但不显著)低于60mg的情况。此外，替卡格雷没有显著影响对阿司匹林反应的测量：安慰剂组和任一替卡格雷组之间的VerifyNow阿司匹林测定结果无差异，并且血清血栓素B2水平无差异。
替卡格雷60mg bid几乎在所有患者中达到了高水平的峰和谷血小板抑制，与90mgbid相比具有相似的效果一致性。这些结果有助于解释在PEGASUS-TIMI 54研究中较低替卡格雷剂量的疗效。
Figure BDA0002749298970000571
其他实施例
如果通过引用并入的专利或公开的任何部分中的术语的含义与本披露中使用的术语的含义相冲突，则以本披露中的术语的含义为准。在一个方面，本披露提供了降低公认对其有需要的患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率的方法，该方法包括每日两次向该患者给予包含60mg替卡格雷的药物组合物，其中该患者还被给予75至150mg的每日维持剂量的阿司匹林，并且此外其中该患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的比率相对于该患者仅接受75至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案是降低的。
在一些实施例中，阿司匹林的每日维持剂量是75mg至100mg。
在一些实施例中，阿司匹林的每日维持剂量是75mg至81mg。
在一些实施例中，阿司匹林的每日维持剂量是100mg。
在一些实施例中，该患者具有心肌梗塞病史。
在一些实施例中，该患者由于ST段抬高型心肌梗塞而具有心肌梗塞病史。
在一些实施例中，该患者在每日两次给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物之前至少12个月具有心肌梗塞病史。
在一些实施例中，该患者在每日两次给予包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物之前12至36个月具有心肌梗塞病史。
在一些实施例中，该患者具有冠状动脉支架。
在一些实施例中，还向该患者给予降脂治疗。
在一些实施例中，还向该患者给予选自他汀、β-阻滞剂、ACEI或ARB的至少一种药物。
在一些实施例中，该患者满足表2所列的PEGASUS-TIMI 54研究的入选标准。
在一些实施例中，该患者至少50岁。在一些另外的实施例中，该患者至少65岁。
在一些实施例中，该患者具有需要药物治疗的糖尿病。
在一些实施例中，该患者具有多支CAD造影证据的历史。
在一些实施例中，该患者具有慢性非终末期肾功能障碍。
在一些实施例中，该患者具有动脉粥样硬化血栓形成的多于一个风险因素。在一些另外的实施例中，该患者具有动脉粥样硬化血栓形成的三个或更多个风险因素。
在一些实施例中，该患者是白种人。
在一些实施例中，该患者是日本人。在一些另外的实施例中，该患者是日本人，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比为0.29。
在一些实施例中，该患者患有高血压。
在一些实施例中，该患者患有高胆固醇血症。
在一些实施例中，该患者是现时吸烟者。
在一些实施例中，该患者具有多于一种陈旧性心肌梗塞的病史。
在一些实施例中，该患者患有外周动脉疾病。
在一些实施例中，该患者具有经皮冠状动脉介入(PCI)史。
在一些实施例中，该患者的肌酐清除率小于60mL/min。
在一些实施例中，该患者不满足表2所列的PEGASUS-TIMI 54研究的任何排除标准。
在一些实施例中，该患者没有正在服用双嘧达莫或西洛他唑。
在一些实施例中，该患者没有正在服用CYP3A的有效诱导剂、抑制剂或底物。
在一些实施例中，该患者不具有慢性抗凝。
在一些实施例中，该患者不具有已知的出血性素质或凝血障碍。
在一些实施例中，该患者不处于归因于以下原因的增加的出血风险：
任何时候的颅内出血史，
任何时候的中枢神经系统肿瘤或颅内血管
异常(例如，动脉瘤、动静脉畸形)，
5年内的颅内或脊髓手术，或
在过去6个月内胃肠道(GI)出血或在30天内进行大手术
在一些实施例中，该患者不具有缺血性中风病史。
在一些实施例中，该患者不被认为处于心动过缓事件的风险下。
在一些实施例中，该患者被认为处于心动过缓事件的风险下，但是用永久起搏器进行治疗。
在一些实施例中，该患者在过去5年没有经历冠状动脉旁路移植。
在一些实施例中，该患者不患有已知的重症肝病。
在一些实施例中，该患者具有至少一年的预期寿命。
在一些实施例中，该患者由于急性冠脉综合征而具有心肌梗塞病史。在一些另外的实施例中，在给药前，每日两次向该患者给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物持续急性冠脉综合征后12个月的一部分。在一些另外的实施例中，在给药前，每日两次向该患者给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物持续急性冠脉综合征后的12个月。在又一些另外的实施例中，在给药前，在每日两次给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物持续急性冠脉综合征后12个月的一部分之前，向该患者给予包含180mg替卡格雷负荷剂量的药物组合物。
在一些实施例中，该患者先前用ADP受体阻滞剂进行了治疗。在一些另外的实施例中，该患者先前用选自氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定(ticlodipine)或替卡格雷的ADP受体阻滞剂进行了治疗。
在一些实施例中，该患者最后一剂ADP受体阻滞剂在给药前少于7天发生。在一些实施例中，该患者最后一剂ADP受体阻滞剂在给药前8至90天发生。在一些实施例中，该患者最后一剂ADP受体阻滞剂在给药前30天内发生。在一些实施例中，该患者最后一剂ADP受体阻滞剂在给药前3至12个月发生。在一些实施例中，该患者最后一剂ADP受体阻滞剂在给药前多于12个月发生。
在一些实施例中，患者亚组中的主要疗效终点与图4-图7所示的主要疗效亚组分析一致。
在一些实施例中，患者亚组中的TIMI大出血与图9-图11所示的TIMI大出血亚组分析一致。
在一些实施例中，安全和耐受终点与表14所示的数据一致。
在一些实施例中，出血事件与表15所示的数据一致。
在一些实施例中，不良事件以与表16和表17中披露的那些一致的比率发生。
在一些实施例中，小于65岁的患者的三年平均风险与表18所示的数据一致。
在一些实施例中，65岁至75岁的患者的三年平均风险与表18所示的数据一致。
在一些实施例中，超过75岁的患者的三年平均风险与表18所示的数据一致。
在一些实施例中，相对于时间的没有TIMI大出血事件的患者的Kaplan-Meier比率与图18所示的曲线一致。
在一些实施例中，按自撤出P2Y12抑制剂到随机分组的时间的3年安全和疗效结果与表22所示的数据一致。
在一些实施例中，该方法导致与表24所示数据一致的血小板反应性。
在一些实施例中，该方法满足以下疗效终点中的至少一个：
1.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率；
2.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的绝对风险；
3.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险小于一；
4.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的Kaplan-Meier比率；
5.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的统计学显著降低；
6.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险统计学上显著小于一；
7.该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约7.8％；
8.该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为7.8％；
9.该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为7.77％；
10.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的危险比小于1；
11.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比统计学上显著小于1；
12.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的百分比的数值降低；
13.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.84；
14.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为0.84；
15.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为0.74至0.95；
16.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比的95％置信区间为0.74至0.95；
17.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低约1.27％；
18.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低1.27％；
19.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的从第1天至360天的复合终点的相对风险降低约17％；
20.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的从第1天至360天的复合终点的相对风险降低17％；
21.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低约1.2％；
22.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低1.2％；
23.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的三年百分比降低约1.3％；
24.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的三年百分比降低1.3％；
25.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风中的至少一个的绝对风险；
26.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风中的至少一个的相对风险小于一；
27.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风中的至少一个的Kaplan-Meier比率；
28.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次心血管死亡事件的时间的相对风险小于1；
29.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次心血管死亡事件的时间的危险比小于1；
30.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡事件的患者的百分比的数值降低；
31.该方法导致心血管死亡的三年Kaplan-Meier比率为约2.9％；
32.该方法导致心血管死亡的三年Kaplan-Meier比率为2.9％；
33.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡的三年Kaplan-Meier比率降低约0.5％；
34.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡的三年Kaplan-Meier比率降低0.5％；
35.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次心血管死亡事件的时间的三年危险比为约0.83；
36.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次心血管死亡事件的时间的三年危险比为0.83；
37.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次心血管死亡事件的时间的三年危险比为0.68至1.01；
38.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次心血管死亡事件的时间的三年危险比的95％置信区间为0.68至1.01；
39.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次心肌梗塞事件的时间的危险比小于1；
40.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次心肌梗塞事件的时间的相对风险小于1；
41.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心肌梗塞事件的患者的百分比的数值降低；
42.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心肌梗塞事件的患者的百分比的降低；
43.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次心肌梗塞事件的时间的三年危险比为约0.84；
44.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次心肌梗塞事件的时间的三年危险比为0.84；
45.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次心肌梗塞事件的时间的三年危险比为0.72至0.98；
46.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次心肌梗塞事件的时间的三年危险比的95％置信区间为0.72至0.98；
47.该方法导致心肌梗塞的三年Kaplan-Meier比率为约4.5％；
48.该方法导致心肌梗塞的三年Kaplan-Meier比率为4.5％；
49.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心肌梗塞的三年Kaplan-Meier比率降低约0.7％；
50.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心肌梗塞的三年Kaplan-Meier比率降低0.7％；
51.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次中风事件的时间的危险比小于1；
52.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次中风事件的时间的相对风险小于1；
53.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有中风事件的患者的百分比的数值降低；
54.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次中风事件的时间的三年危险比为约0.75；
55.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次中风事件的时间的三年危险比为0.75；
56.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次中风事件的时间的三年危险比为0.57至0.98；
57.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次中风事件的时间的三年危险比的95％置信区间为0.57至0.98；
58.该方法导致中风的三年Kaplan-Meier比率为约1.5％；
59.该方法导致中风的三年Kaplan-Meier比率为1.5％；
60.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将中风的三年Kaplan-Meier比率降低约0.5％；
61.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将中风的三年Kaplan-Meier比率降低0.5％；
62.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次缺血性中风事件的时间的危险比小于1；
63.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次缺血性中风事件的时间的相对风险小于1；
64.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有缺血性中风事件的患者的百分比的数值降低；
65.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次缺血性中风事件的时间的三年危险比为约0.76；
66.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次缺血性中风事件的时间的三年危险比为0.76；
67.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次缺血性中风事件的时间的三年危险比为0.56至1.02；
68.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次缺血性中风事件的时间的三年危险比的95％置信区间为0.56至1.02；
69.该方法导致缺血性中风的三年Kaplan-Meier比率为约1.3％；
70.该方法导致缺血性中风的三年Kaplan-Meier比率为1.3％；
71.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将缺血性中风的三年Kaplan-Meier比率降低约0.4％；
72.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将缺血性中风的三年Kaplan-Meier比率降低0.4％；
73.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次冠心病死亡事件的时间的危险比小于1；
74.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次冠心病死亡事件的时间的相对风险小于1；
75.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有冠心病死亡事件的患者的百分比的数值降低；
76.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次冠心病死亡事件的时间的三年危险比为约0.80；
77.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次冠心病死亡事件的时间的三年危险比为0.80；
78.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次冠心病死亡事件的时间的三年危险比为0.62至1.04；
79.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次冠心病死亡事件的时间的三年危险比的95％置信区间为0.62至1.04；
80.该方法导致冠心病死亡的三年Kaplan-Meier比率为约1.7％；
81.该方法导致冠心病死亡的三年Kaplan-Meier比率为1.7％；
82.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将缺血性中风的三年Kaplan-Meier比率降低约0.4％；
83.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将缺血性中风的三年Kaplan-Meier比率降低0.4％；
84.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了冠心病死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率；
85.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了冠心病死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的绝对风险；
86.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致冠心病死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险小于一；
87.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了冠心病死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的Kaplan-Meier比率；
88.该方法导致将冠心病死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年相对风险降低约17％；
89.该方法导致将冠心病死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年相对风险降低17％；
90.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到冠心病死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比小于1；
91.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有冠心病死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的百分比的数值降低；
92.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到冠心病死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.83；
93.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到冠心病死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为0.83；
94.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到冠心病死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为0.73至0.94；
95.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到冠心病死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比的95％置信区间为0.73至0.94；
96.该方法导致冠心病死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约7.1％；
97.该方法导致冠心病死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为7.1％；
98.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将冠心病死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低约1.2％；
99.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将冠心病死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低1.2％；
100.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了冠心病死亡或心肌梗塞的复合终点的比率；
101.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了冠心病死亡或心肌梗塞的复合终点的绝对风险；
102.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致冠心病死亡或心肌梗塞的复合终点的相对风险小于一；
103.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了冠心病死亡或心肌梗塞的复合终点的Kaplan-Meier比率；
104.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到冠心病死亡或心肌梗塞的第一复合终点的时间的危险比小于1；
105.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有冠心病死亡或心肌梗塞的复合终点事件的患者的百分比的数值降低；
106.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到冠心病死亡或心肌梗塞的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.84；
107.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到冠心病死亡或心肌梗塞的第一复合终点的时间的三年危险比为0.84；
108.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到冠心病死亡或心肌梗塞的第一复合终点的时间的三年危险比为0.73至0.96；
109.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到冠心病死亡或心肌梗塞的第一复合终点的时间的三年危险比的95％置信区间为0.73至0.96；
110.该方法导致冠心病死亡或心肌梗塞的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约5.6％；
111.该方法导致冠心病死亡或心肌梗塞的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为5.6％；
112.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将冠心病死亡或心肌梗塞的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低1.1％；
113.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将冠心病死亡或心肌梗塞的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低约1.1％；
114.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡或心肌梗塞的复合终点的比率；
115.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡或心肌梗塞的复合终点的绝对风险；
116.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡或心肌梗塞的复合终点的相对风险小于一；
117.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡或心肌梗塞的复合终点的Kaplan-Meier比率；
118.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡或心肌梗塞的第一复合终点的时间的危险比小于1；
119.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡或心肌梗塞的复合终点事件的患者的百分比的数值降低；
120.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡或心肌梗塞的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.85；
121.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡或心肌梗塞的第一复合终点的时间的三年危险比为0.85；
122.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡或心肌梗塞的第一复合终点的时间的三年危险比为0.74至0.96；
123.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡或心肌梗塞的第一复合终点的时间的三年危险比的95％置信区间为0.74至0.96；
124.该方法导致心血管死亡或心肌梗塞的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约6.8％；
125.该方法导致心血管死亡或心肌梗塞的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为6.8％；
126.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡或心肌梗塞的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低约1.0％；
127.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡或心肌梗塞的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低1.0％；
128.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低来自任何原因的死亡的比率；
129.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低来自任何原因的死亡的Kaplan-Meier比率；
130.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次来自任何原因的死亡的时间的危险比小于1；
131.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次来自任何原因的死亡的时间的相对风险小于1；
132.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有来自任何原因的死亡事件的患者的百分比的数值降低；
133.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次来自任何原因的死亡的时间的三年危险比为约0.89；
134.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次来自任何原因的死亡的时间的三年危险比为0.89；
135.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次来自任何原因的死亡的时间的三年危险比为0.76至1.04；
136.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次来自任何原因的死亡的时间的三年危险比的95％置信区间为0.76至1.04。
137.该方法导致来自任何原因的死亡的三年Kaplan-Meier比率为约4.7％；
138.该方法导致来自任何原因的死亡的三年Kaplan-Meier比率为4.7％；
139.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将来自任何原因的死亡的三年Kaplan-Meier比率降低约0.5％；
相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将来自任何原因的死亡的三年Kaplan-Meier比率降低0.5％；
140.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低来自任何原因的不稳定型心绞痛的紧急冠状动脉血运重建的比率；
141.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低不稳定型心绞痛的紧急冠状动脉血运重建的Kaplan-Meier比率；
142.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到不稳定型心绞痛的第一次紧急冠状动脉血运重建的时间的危险比小于1；
143.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有不稳定型心绞痛的紧急冠状动脉血运重建事件的患者的百分比的数值降低；
144.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到不稳定型心绞痛的第一次紧急冠状动脉血运重建的时间的三年危险比为约0.82；
145.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到不稳定型心绞痛的第一次紧急冠状动脉血运重建的时间的三年危险比为0.82；
146.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到不稳定型心绞痛的第一次紧急冠状动脉血运重建的时间的三年危险比为0.58至1.14；
147.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到不稳定型心绞痛的第一次紧急冠状动脉血运重建的时间的三年危险比的95％置信区间为0.58至1.14；
148.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低来自任何原因的冠状动脉支架血栓形成的比率；
149.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低冠状动脉支架血栓形成的Kaplan-Meier比率；
150.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次冠状动脉支架血栓形成的时间的危险比小于1；
151.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有冠状动脉支架血栓形成事件的患者的百分比的数值降低；
152.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次冠状动脉支架血栓形成的时间的三年危险比为约0.82；
153.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次冠状动脉支架血栓形成的时间的三年危险比为0.82；
154.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次冠状动脉支架血栓形成的时间的三年危险比为0.54至1.23；
155.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到第一次冠状动脉支架血栓形成的时间的三年危险比的95％置信区间为0.54至1.23；
156.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致冠状动脉支架血栓形成的相对风险小于一；
157.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致冠状动脉支架血栓形成的三年相对风险降低约18％；
158.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致冠状动脉支架血栓形成的三年相对风险降低18％；
159.在图4-图7所示的亚组中，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率，排除图4-图7所示的以下亚组，其中相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比大于1；
160.针对具有小于1的平均危险比的图4-图7所示的亚组，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比小于1；
161.针对具有小于1的平均危险比的图4-图7所示的亚组，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的百分比的数值降低；
162.针对图4-图7所示的亚组，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比如图4-图7所示；
163.针对图4-图7所示的亚组，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比的95％置信区间如图4-图7所示；
164.该方法导致心血管死亡、心肌梗塞和中风的复合终点的三年绝对风险降低约2.15％，其中该患者超过75岁；
165.该方法导致心血管死亡、心肌梗塞和中风的复合终点的三年绝对风险降低2.15％，其中该患者超过75岁；
166.该方法导致心血管死亡、心肌梗塞和中风的复合终点的三年绝对风险降低约1.38％，其中该患者小于65岁；
167.该方法导致心血管死亡、心肌梗塞和中风的复合终点的三年绝对风险降低1.38％，其中该患者小于65岁；
168.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的复合终点的比率；
169.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的复合终点的绝对风险；
170.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的复合终点的相对风险；
171.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的第一复合终点的时间的危险比小于1；
172.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的复合终点事件的患者的百分比的数值降低；
173.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.95；
174.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的第一复合终点的时间的三年危险比为0.95；
175.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的第一复合终点的时间的三年危险比为0.85至1.06；
176.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的第一复合终点的时间的三年危险比的95％置信区间为0.85至1.06；
177.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的复合终点的三年相对风险降低约5％；
178.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞、中风或TIMI大出血的复合终点的三年相对风险降低5％；
179.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的复合终点的比率；
180.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的复合终点的绝对风险；
181.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的复合终点的相对风险小于一；
182.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的第一复合终点的时间的危险比小于1；
183.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的复合终点事件的患者的百分比的数值降低；
184.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的第一复合终点的时间的危险比小于一；
185.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.86；
186.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的第一复合终点的时间的三年危险比为0.86；
187.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的第一复合终点的时间的三年危险比为0.77至0.97；
188.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的第一复合终点的时间的三年危险比的95％置信区间为0.77至0.97；
189.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的复合终点的三年相对风险降低约14％；
190.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的复合终点的三年相对风险降低14％；
191.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低约1.27％；
192.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低1.27％；
193.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡的三年绝对风险降低约0.53％；
194.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡的三年绝对风险降低0.53％；
195.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心肌梗塞的三年绝对风险降低约0.72％；
196.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心肌梗塞的三年绝对风险降低0.72％；
197.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心肌梗塞的三年绝对风险降低约0.47％；
198.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心肌梗塞的三年绝对风险降低0.47％；
199.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致需要治疗的心血管死亡、心肌梗塞或中风复合终点数目为约79；
200.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致需要治疗的心血管死亡、心肌梗塞或中风复合终点数目为79；
201.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致需要治疗的心血管死亡数目为约189；
202.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致需要治疗的心血管死亡数目为189；
203.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致需要治疗的心肌梗塞数目为约139；
204.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致需要治疗的心肌梗塞数目为139；
205.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致需要治疗的中风数目为约213；
206.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致需要治疗的中风数目为213；
207.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的第一复合终点的时间的危险比小于一，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
208.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.75，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
209.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的第一复合终点的时间的三年危险比为0.75，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
210.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的第一复合终点的时间的三年危险比为0.61至0.92，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
211.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的第一复合终点的时间的三年危险比的95％置信区间为0.61至0.92，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
212.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的第一复合终点的时间的三年危险比小于一，其中该患者在给药前30天至1年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
213.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.82，其中该患者在给药前30天至1年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
214.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的第一复合终点的时间的三年危险比为0.82，其中该患者在给药前30天至1年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
215.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的第一复合终点的时间的三年危险比为0.65至1.02，其中该患者在给药前31天至1年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
216.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风事件的第一复合终点的时间的三年危险比的95％置信区间为0.65至1.02，其中该患者在给药前31天至1年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
217.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年相对风险降低27％，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
218.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年相对风险降低约27％，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
219.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低约2.2％，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
220.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低2.2％，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
221.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年相对风险降低约14％，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
222.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年相对风险降低14％，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
223.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低约1.1％，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
224.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低1.1％，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
225.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
226.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的绝对风险，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
227.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险小于一，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
228.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的Kaplan-Meier比率，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
229.该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约8.0％，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
230.该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为8.0％，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
231.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比小于1，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
232.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的百分比的数值降低，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
233.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低约1.9％，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
234.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低1.9％，其中该患者在给药前30天内停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
235.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
236.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的绝对风险，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
237.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险小于一，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
238.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的Kaplan-Meier比率，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
239.该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约8.1％，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
240.该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为8.1％，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
241.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比小于1，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
242.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的百分比的数值降低，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
243.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低约0.6％，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
244.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低0.6％，其中该患者在给药前31天至一年停止了先前的P2Y12抑制剂治疗；
245.相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致全因死亡率的数值降低；
246.该方法在降低该患者中的心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率方面与每日两次向患者给予包含90mg替卡格雷和药物上可接受的载体的药物组合物和75至100mg的每日维持剂量的阿司匹林的方法一样有效；
247.相对于每日两次向该患者给予包含90mg替卡格雷和药物上可接受的载体的药物组合物和75至100mg的每日维持剂量的阿司匹林的方法，该方法降低对该患者的不可逆伤害的比率；
248.相对于每日两次向该患者给予包含90mg替卡格雷和药物上可接受的载体的药物组合物和75至100mg的每日维持剂量的阿司匹林的方法，该方法降低心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的复合终点的比率；
249.相对于每日两次向该患者给予包含90mg替卡格雷和药物上可接受的载体的药物组合物和75至100mg的每日维持剂量的阿司匹林的方法，该方法数值上降低心血管死亡、心肌梗塞、中风、颅内出血或致命性出血的复合终点的比率；
250.相对于每日两次向该患者给予包含90mg替卡格雷和药物上可接受的载体的药物组合物和75至100mg的每日维持剂量的阿司匹林的方法，该方法改进了风险-收益曲线；或
251.该方法改进了在阿司匹林背景上给予的替卡格雷的风险-收益曲线.
在一些实施例中，该方法满足以下安全终点中的至少一个：
1.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
2.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
3.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
4.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
5.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致TIMI大出血事件的每100患者年的数目数值上增加小于0.5；
6.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致TIMI大出血事件的每100患者年的数目数值上增加约0.44；
7.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致TIMI大出血事件的每100患者年的数目数值上增加0.44；
8.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血事件的每100患者年的数目的数值增加；
9.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致颅内出血事件的每100患者年的数目数值上增加约0.05；
10.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致颅内出血事件的每100患者年的数目数值上增加0.05；
11.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致致命性出血的三年Kaplan-Meier比率的差异小于0.05％；
12.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致颅内出血的三年Kaplan-Meier比率的差异小于0.1％；
13.该方法导致致命性出血的三年Kaplan-Meier比率为约0.3％；
14.该方法导致致命性出血的三年Kaplan-Meier比率为0.3％；
15.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致致命性出血事件相对于TIMI大出血事件的比率的数值下降；
16.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致致命性出血事件相对于TIMI大出血事件的比率的数值下降；
17.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致致命性出血事件相对于TIMI大出血事件的比率的降低；
18.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致致命性出血事件相对于TIMI大出血事件的比率的降低；
19.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致致命性出血事件相对于TIMI大出血事件的比率数值上下降约0.13；
20.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致致命性出血事件相对于TIMI大出血事件的比率数值上下降0.13；
21.该方法导致3年呼吸困难事件比率为约15.8％；
22.该方法导致3年呼吸困难事件比率为15.8％；
23.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致解决的呼吸困难不良事件的中位持续时间的数值减少；
24.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致解决的呼吸困难不良事件的中位持续时间的减少；
25.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致解决的呼吸困难不良事件的中位持续时间数值上减少约18天；
26.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致解决的呼吸困难不良事件的中位持续时间数值上减少18天；
27.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致解决的呼吸困难不良事件的中位持续时间的数值减少；
28.该方法一个月后不会导致肺功能下降；
29.该方法至少6个月后不会导致肺功能下降；
30.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致肾脏不良事件的3年危险比大于一；
31.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致肾脏不良事件的3年危险比名义上显著大于一；
32.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致痛风不良事件的3年危险比大于一；
33.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致痛风不良事件的3年危险比名义上显著大于一；
34.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致缓慢型心律失常不良事件的3年危险比大于一；
35.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致缓慢型心律失常不良事件的3年危险比名义上显著大于一；
36.该方法在约0.9％的患者中导致晕厥；
37.该方法在0.9％的患者中导致晕厥；
38.该方法导致血清尿酸水平的可逆增加；
39.相对于给药前的血清尿酸水平，该方法导致血清尿酸水平增加约0.2mg/dL；
40.基于最终剂量-暴露-反应模型，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致TIMI大出血的相对风险数值上增加约142％；
41.基于最终剂量-暴露-反应模型，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致TIMI大出血的相对风险数值上增加142％；
42.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致TIMI大出血的三年绝对风险增加约2.38％，其中该患者超过75岁；
43.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致TIMI大出血的三年绝对风险增加约1.05％，其中该患者小于65岁；
44.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致TIMI大出血的绝对风险增加约1.24％；
45.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致TIMI大出血的绝对风险增加1.24％；
46.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致颅内出血的绝对风险增加约0.14％；
47.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致颅内出血的绝对风险增加0.14％；
48.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致致命性出血的绝对风险降低约0.01％；
49.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致致命性出血的绝对风险降低0.01％；
50.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致需要对伤害处理的TIMI大出血数目为约81；
51.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致需要对伤害处理的TIMI大出血数目为81；
52.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致需要对伤害处理的颅内出血数目为约714；或
53.相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致需要对伤害处理的颅内出血数目为714。
在一些实施例中，所披露的方法导致上述疗效终点之一。在一些另外的实施例中，所披露的方法导致上述疗效终点中的至少一个。在一些另外的实施例中，所披露的方法导致上述疗效终点中的至少两个。在又一些另外的实施例中，所披露的方法导致上述疗效终点中的至少两个、三个或四个。在一些另外的实施例中，所披露的方法导致上述疗效终点中的五至251个。
在一些实施例中，所披露的方法导致上述安全终点之一。在一些另外的实施例中，所披露的方法导致上述安全终点中的至少一个。在一些另外的实施例中，所披露的方法导致上述安全终点中的至少两个。在又一些另外的实施例中，所披露的方法导致上述安全终点中的至少两个、三个或四个。在一些另外的实施例中，所披露的方法导致上述安全终点中的五至53个。
在一些实施例中，所披露的方法导致上述疗效终点之一和上述安全终点之一。在一些另外的实施例中，所披露的方法导致上述疗效终点中的至少一个和上述安全终点中的至少一个。在又一些另外的实施例中，所披露的方法导致上述疗效终点中的两个、三个、四个、五个或六个和上述安全终点中的两个、三个、四个、五个或六个。在一些另外的实施例中，所披露的方法导致上述疗效终点中的一至251个和上述安全终点中的一至53个。
例如，在一些实施例中，该方法满足以下组合的安全和疗效条件中的至少一个：
(a)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(b)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险小于一，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(c)相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的Kaplan-Meier比率，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(d)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的统计学显著降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(e)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险统计学上显著小于一，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(f)该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约7.8％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(g)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比小于1，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(h)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的百分比的数值降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(i)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比统计学上显著小于1，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(j)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.84，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(k)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为0.74至0.95，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(l)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比的95％置信区间为0.74至0.95，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(m)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低约1.27％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(n)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年相对风险降低约17％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(o)相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低约1.2％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一；或
(p)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的三年百分比降低约1.3％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一。
在一些其他示例性实施例中，该方法满足以下组合的安全和疗效条件中的至少一个：
(a)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的绝对风险，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(b)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险小于一，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(c)相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的Kaplan-Meier比率，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(d)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的统计学显著降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(e)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险统计学上显著小于一，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(f)该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约7.8％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(g)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比小于1，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(h)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的百分比的数值降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(i)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比统计学上显著小于1，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(j)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.84，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(k)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的3年危险比为0.74至0.95，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(l)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的3年危险比的95％置信区间为0.74至0.95，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(m)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低约1.27％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(n)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年相对风险降低约17％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(o)相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低约1.2％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；或
(p)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的3年百分比降低约1.3％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一。
在一些另外的示例性实施例中，该方法满足以下组合的安全和疗效条件中的至少一个：
(a)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的绝对风险，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(b)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险小于一，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(c)相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的Kaplan-Meier比率，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(d)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的统计学显著降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(e)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险统计学上显著小于一，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(f)该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约7.8％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(g)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比小于1，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(h)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的百分比的数值降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(i)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比统计学上显著小于1，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(j)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的3年危险比为约0.84，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(k)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的3年危险比为0.74至0.95，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(l)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的3年危险比的95％置信区间为0.74至0.95，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(m)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低约1.27％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(n)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年相对风险降低约17％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(o)相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低约1.2％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一；或
(p)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的3年百分比降低约1.3％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比大于一。
在又一些另外的示例性实施例中，该方法满足以下组合的安全和疗效条件中的至少一个：
(a)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的绝对风险，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(b)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险小于一，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(c)相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的Kaplan-Meier比率，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(d)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的统计学显著降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(e)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险统计学上显著小于一，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(f)该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约7.8％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(g)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比小于1，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(h)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的百分比的数值降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(i)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比统计学上显著小于1，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(j)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的3年危险比为约0.84，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(k)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的3年危险比为0.74至0.95，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(l)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的3年危险比的95％置信区间为0.74至0.95，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(m)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低约1.27％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(n)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年相对风险降低约17％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(o)相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低约1.2％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；或
(p)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法将具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的3年百分比降低约1.3％，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一。
在一些实施例中，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的数值降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一。
在一些实施例中，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的统计学显著降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一。
在一些实施例中，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的数值降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一。
在一些实施例中，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的统计学显著降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比大于一。
在一些实施例中，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的统计学显著降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一。
在一些实施例中，相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的统计学显著降低，并且相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该方法不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一。

Claims (19)

1.下述药物组合物在制备用于降低患者的心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的药物中的用途，该药物组合物每日两次向该患者给予，并且每剂量单位包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体；
其中该患者具有心肌梗塞病史；
其中该患者还被给予75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林；并且
其中该患者中的该复合终点的比率相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案是降低的。
2.如权利要求1所述的用途，其中阿司匹林的每日维持剂量是75mg至100mg。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中该患者在每日两次给予每剂量单位包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物之前至少12个月具有心肌梗塞病史。
4.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中该患者在每日两次给予每剂量单位包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物之前12至36个月具有心肌梗塞病史。
5.如权利要求1至4中任一项所述的用途，其中该患者由于急性冠脉综合征而具有心肌梗塞病史。
6.如权利要求5所述的用途，其中在该给药前，每日两次向该患者给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物持续急性冠脉综合征后12个月的一部分。
7.如权利要求5所述的用途，其中在该给药前，每日两次向该患者给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物持续急性冠脉综合征后的12个月。
8.如权利要求6或7所述的用途，其中在每日两次给予包含90mg替卡格雷和药学上可接受的载体的药物组合物持续急性冠脉综合征后12个月的一部分之前，向该患者给予包含180mg替卡格雷负荷剂量的药物组合物。
9.如权利要求1至8中任一项所述的用途，其中该用途满足以下条件中的至少一个：
(a)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的绝对风险；
(b)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险小于一；
(c)相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途数值上降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的Kaplan-Meier比率；
(d)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的统计学显著降低；
(e)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的相对风险统计学上显著小于一；
(f)该用途导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率为约7.8％；
(g)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比小于1；
(h)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的百分比的数值降低；
(i)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的危险比统计学上显著小于1；
(j)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为约0.84；
(k)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比为0.74至0.95；
(l)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致到心血管死亡、心肌梗塞或中风的第一复合终点的时间的三年危险比的95％置信区间为0.74至0.95；
(m)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年绝对风险降低约1.27％；
(n)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年相对风险降低约17％；
(o)相比于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途将心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的三年Kaplan-Meier比率降低约1.2％；
(p)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途将具有心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点事件的患者的三年百分比降低约1.3％；
(q)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致心血管死亡的比率的数值降低；或
(r)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致全因死亡率的数值降低。
10.如权利要求1至9中任一项所述的用途，其中该用途满足以下条件中的至少一个：
(a)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途不会导致致命性出血的3年危险比大于一；
(b)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途不会导致致命性出血的3年危险比名义上显著大于一；
(c)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途不会导致颅内出血的3年危险比大于一；
(d)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途不会导致颅内出血的3年危险比名义上显著大于一；
(e)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途不会导致致命性出血的3年相对风险大于一；
(f)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途不会导致致命性出血的3年相对风险名义上显著大于一；
(g)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途不会导致颅内出血的3年相对风险大于一；
(h)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途不会导致颅内出血的3年相对风险名义上显著大于一；
(i)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致TIMI大出血事件的每100患者年的数目数值上增加小于0.5；
(j)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致TIMI大出血事件的每100患者年的数目数值上增加约0.44；
(k)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途不会导致致命性出血事件的每100患者年的数目的数值增加；
(l)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致颅内出血事件的每100患者年的数目数值上增加约0.05；
(m)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致致命性出血的三年Kaplan-Meier比率的差异小于0.05％；或
(n)相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案，该用途导致颅内出血的三年Kaplan-Meier比率的差异小于0.1％。
11.如权利要求1至10中任一项所述的用途，其中该用途满足的条件包含权利要求9的条件(d)和权利要求10的条件(a)。
12.如权利要求1至10中任一项所述的用途，其中该用途满足的条件包含权利要求9的条件(d)和权利要求10的条件(b)。
13.如权利要求1至10中任一项所述的用途，其中该用途满足的条件包含权利要求9的条件(d)和权利要求10的条件(c)。
14.如权利要求1至10中任一项所述的用途，其中该用途满足的条件包含权利要求9的条件(d)和权利要求10的条件(d)。
15.如权利要求1至10中任一项所述的用途，其中该用途满足的条件包含权利要求9的条件(d)和权利要求10的条件(e)。
16.下述药物组合物在制备用于降低患者的心血管死亡、心肌梗塞或中风的复合终点的比率的药物中的用途，该药物组合物每日两次向该患者给予，并且每剂量单位包含60mg替卡格雷和药学上可接受的载体；
其中该患者患有或曾患有急性冠脉综合征；
其中该患者还被给予75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林；并且
其中该患者中的复合终点的比率相对于该患者仅接受75mg至150mg的每日维持剂量的阿司匹林的给药方案是降低的。
17.如权利要求16所述的用途，其中该患者患有急性冠脉综合征。
18.如权利要求16所述的用途，其中阿司匹林的每日维持剂量是75mg至100mg。
19.一种口服给予的片剂，其包含60mg替卡格雷，以按重量计20％至70％的量存在的填料、以按重量计3％至6％的量存在的粘合剂、以按重量计2％至6％的量存在的崩解剂、以及以按重量计0.5％至1％的量存在的润滑剂。
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