JP5749255B2 - L−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復 - Google Patents
L−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5749255B2 JP5749255B2 JP2012515079A JP2012515079A JP5749255B2 JP 5749255 B2 JP5749255 B2 JP 5749255B2 JP 2012515079 A JP2012515079 A JP 2012515079A JP 2012515079 A JP2012515079 A JP 2012515079A JP 5749255 B2 JP5749255 B2 JP 5749255B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- administration
- composition
- phenylacetate
- liver
- ornithine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Description
本明細書で用いているように、「対象」は、治療、観察又は実験の対象である動物を意味する。「動物」は、魚、甲殻類、爬虫類及び特に哺乳動物などの冷及び温血脊椎動物並びに無脊椎動物を含む。「哺乳動物」は、制限なしに、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、サル、チンパンジー及び類人猿などの霊長類、並びに特に、ヒトを含む。
BDL=胆管結紮
OP=オルニチンフェニル酢酸塩
LPS=リポ多糖
iNOS=誘導型一酸化窒素合成酵素
eNOS=内皮一酸化窒素合成酵素
門脈圧亢進は、門脈(消化器官から肝臓に血液を運ぶ静脈)内部の圧力の増加である。門脈圧亢進の主な症状及び合併症は、消化管出血、例えば、黒色、タール状大便若しくは大便中血液、又は静脈瘤の自然破裂及びそれからの出血に起因する血液の嘔吐;腹水、例えば、腹部における液の蓄積;脳症、例えば、不良な肝機能及び肝臓からの血流の分流により引き起こされる錯乱及び健忘症;並びに血小板のレベルの低下又は白血球数の減少を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、門脈圧亢進を治療し且つ/又は予防するために対象にL−オルニチンをフェニルアセテート若しくはフェニルブチレートと併用投与する。いくつかの実施形態において、門脈圧亢進の発症を遅らせる又はその可能性を低減するために対象にL−オルニチンをフェニルアセテート又はフェニルブチレートと併用投与する。いくつかの実施形態において、治療は、肝機能の修復(例えば、肝臓潅流の増加)をもたらし、それにより門脈圧亢進を改善する。いくつかの実施形態において、部分的肝機能が修復される。いくつかの実施形態において、全肝機能が修復される。肝機能の修復(例えば、肝臓潅流の増加)は、1つ又は複数の次の測定により示され得る:アラニントランスアミナーゼ(ALT)試験、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)試験、アルファグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)試験、アルブミン(Alb)試験、プロトロンビン時間試験及び複合スコア(例えば、チャイルドピュースコアのMELDスコア)。さらに、肝臓血行動態は、肝臓血流量及び/又は門脈圧を検出することにより測定することができる。
他の実施形態において、脳損傷から保護するために慢性肝疾患を有する対象における急性肝不全又は急性肝代償不全を有する対象にL−オルニチンをフェニルアセテート又はフェニルブチレートと併用投与する。いくつかの実施形態において、急性肝不全のリスクがある(例えば、まだ急性肝不全を発現していないタイレノール(Tylenol)の過剰投与を受けている対象)又は急性肝代償不全を伴わない慢性肝疾患を有する対象に該組合せを予防的に投与する。特定の理論に拘束されるものではないが、いくつかの実施形態において、急性肝不全又は急性肝代償不全を有する患者へのL−オルニチンとフェニルアセテート又はフェニルブチレートとの早期投与により、本明細書で述べるように炎症性経路を抑制することについてのその作用により脳損傷が発生することを予防することができる。したがって、いくつかの実施形態において、肝臓移植を含み得る追加的な一連の治療にかかわりなく、急性肝不全又は急性肝代償不全の診断の前又は直後にL−オルニチンをフェニルアセテート又はフェニルブチレートと併用投与する。いくつかの実施形態において、そのような早期投与により、静脈瘤出血、脳症の発症、頭蓋内圧の上昇の発現、昏睡の発症、挿管及びICU治療の必要が防止され、高アンモニア血症が軽減又は逆転され、それにより、そのような合併症によって引き起こされる脳損傷から保護される。
他の態様において、本開示は、生理的に許容される界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、平滑剤、懸濁剤、膜形成物質及びコーティング助剤又はそれらの組合せ並びに本明細書で開示した化合物を含む医薬組成物に関する。治療上使用するための許容される担体又は賦形剤は、製薬技術分野において周知であり、例えば、参照によりその全体として組み込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences、18版、Mack Publishing Co.、Easton、PA(1990年)に記載されている。保存剤、安定化剤、色素、甘味料、芳香剤、着香料などは、医薬組成物に供することができる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びp−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、保存剤として加えることができる。さらに、抗酸化剤及び懸濁化剤を用いることができる。種々の実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどは、界面活性剤として用いることができ、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、デンプン、微結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどは、賦形剤として用いることができ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などは、平滑剤として用いることができ、ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ダイズは、懸濁剤又は滑沢剤として用いることができ、セルロース若しくは糖などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、又はポリビニルの誘導体としてのメチル酢酸−メタクリル酸コポリマーは、懸濁剤として用いることができ、フタル酸エステルなどの可塑剤は、懸濁剤として用いることができる。
治療上使用するための許容される賦形剤は、製薬技術分野において周知であり、例えば、それぞれ参照によりその全体として組み込まれる、Handbook of Pharmaceutical Excipients、5版(Raymond C Rowe、Paul J Sheskey及びSian C Owen編、2005年)及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy、21版(Lippincott Williams & Wilkins、2005年)。本明細書における「担体」物質又は「賦形剤」は、対象への治療薬の送達のための担体及び/又は希釈剤及び/又は佐剤、又は媒体として用いられる、或いはその取扱い若しくは貯蔵特性を改善するために又はカプセル剤、錠剤、フィルムコーティング錠、カプレット剤、ゲルキャップ剤、丸剤、ペレット剤、ビーズ剤及び経口投与に適する同類のものなどの個別の物品への組成物の用量単位の形成を可能にする若しくは促進するために医薬組成物に添加されるそれ自体は治療薬でない物質を意味し得る。賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、コーティング剤、甘味料、可溶化剤、不快な味又は臭気を隠す又は防ぐために添加される物質、着香料、着色剤、芳香剤及び組成物の外観を改善するために添加される物質を実例として制限なく含み得る。
いくつかの実施形態において、滑沢剤は、特定の剤形の製造に用いられる。例えば、滑沢剤は、錠剤を製造する場合にしばしば用いられる。いくつかの実施形態において、滑沢剤は、打錠ステップの直前に加えることができ、良好な分散を得るために最小限の時間にわたり製剤と混合することができる。いくつかの実施形態において、1つ又は複数の滑沢剤を用いることができる。適切な滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドポリマー(例えば、ポリエチレングリコールについてはCarbowax(登録商標)、ポリエチレンオキシドについてはPolyox(登録商標)の登録商標のもとにDow Chemical Company、Midland、Michから入手可能である)、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、DL−ロイシン、コロイドシリカ及び当技術分野で公知の他のものを含むが、これらに限定されない。一般的な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物である。
いくつかの実施形態において、着色添加物も含めることができる。着色剤は、剤形力価を識別するのに十分な量で用いることができる。好ましくは、薬物における使用について承認された着色添加物(参照によりその全体として本明細書に組み込まれる、21CFR74)を市販用製剤に加えて錠剤の力価を識別する。他の薬学的に許容される着色剤及びそれらの組合せの使用は、本開示により包含される。
結合剤は、例えば、製剤に凝集性を付与し、それにより、得られる剤形が圧縮後に完全なままであることを保証するために用いることができる。適切な結合剤材料は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖(例えば、ショ糖、ブドウ糖、デキストロース及びマルトデキストリンを含む)、ポリエチレングリコール、ワックス、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファデンプン、ポビドン、セルロースポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)などを含むが、これらに限定されない。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で開示した製剤は、主要な賦形剤(単数又は複数)の圧縮性を向上させるために少なくとも1つの結合剤を含み得る。いくつかの実施形態において、結合剤(単数又は複数)は、結合活性を増加させるために例えば、湿式造粒で溶液から噴霧する。
いくつかの実施形態において、崩壊剤は、例えば、投与後の錠剤の崩壊を促進するために用いられ、一般的にデンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム又は架橋ポリマーである。適切な崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン(PVP−XL)、グリコール酸デンプンナトリウム、アルギン酸、メタクリル酸DYB、微結晶セルロース、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、デンプン、アルファデンプン、クロスカルメローストリウムなどを含むが、これらに限定されない。所望の場合、医薬製剤は、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤等、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等及び同等のものなどの少量の非毒性補助物質も含み得る。
いくつかの実施形態において、製剤は、コーティング、例えば、フィルムコーティングを含み得る。フィルムコーティングが含まれている場合、コーティング製剤は、例えば、膜形成ポリマー、可塑剤又は同等のものを含み得る。また、コーティングは、顔料及び/又は乳白剤を含み得る。膜形成ポリマーの非限定的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン及びデンプンなどを含む。可塑剤の非限定的な例は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油及びアセチル化モノグリセリドなどを含む。さらに、顔料及び乳白剤の非限定的な例は、種々の色の酸化鉄、多くの色のレーキ色素、二酸化チタン及び同等のものなどを含む。
いくつかの実施形態において、希釈剤が用いられ、ショ糖、果糖、ブドウ糖、ガラクトース、乳糖、麦芽糖、転化糖、炭酸カルシウム、乳糖、デンプン、微結晶セルロース、乳糖一水和物、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、イソマルトース及びグリセロールなどの薬学的に許容されるポリオール、ポリデキストロース、デンプン若しくは同等のものなどの化合物の1つ若しくは複数のもの又はそれらのいずれかの混合物から一般的に選択される。
いくつかの実施形態において、界面活性剤が用いられる。経口薬剤における湿潤剤としての界面活性剤の使用は、文献、例えば、H. Sucker、P. Fuchs、P. Speiser、Pharmazeutische Technologie、2版、Thieme、1989年、260頁に記載されている。とりわけ薬剤活性化合物の浸透性及び生物学的利用能を改善するために界面活性剤を使用することも可能であることがAdvanced Drug Delivery Reviews (1997年)、23巻、163-183頁に公表されているような他の論文から公知である。界面活性剤の例は、陰イオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性イオン界面活性剤及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、界面活性剤は、ポリ(オキシエチレン)ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ(オキシエチレン)ステアリン酸エステル、ポリ(オキシエチレン)アルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリ(オキシエチレン)ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、脂肪酸塩、胆汁酸塩、硫酸アルキル、レシチン、胆汁酸塩とレシチンとの混合ミセル、グルコースエステル、ビタミンE TPGS(D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸)、ラウリル硫酸ナトリウムなど及びそれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、流動促進剤が用いられる。用いることができる流動促進剤の例は、コロイド二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、タルク及びリン酸カルシウム又は同等のもの並びにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
本明細書で開示した化合物(単数若しくは複数)若しくは化合物の組合せ又は医薬組成物は、適切な手段により患者に投与することができる。投与の方法の非限定的な例としては、本明細書で開示した化合物又は化合物の組合せを生組織と接触させるために当業者により適切であると考えられているような、とりわけ、(a)カプセル剤、錠剤、顆粒剤、噴霧剤、シロップ剤又はそのような他の剤形での投与を含む、経口経路による投与;(b)水性懸濁剤、油性製剤若しくは同等のものとしての又は点滴、噴霧剤、坐剤、塗布剤、軟膏剤若しくは同等のものとしての投与を含む、直腸、膣、尿道内、眼内、鼻腔内又は耳介内などの非経口経路による投与;(c)注入ポンプ送達を含む、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、包内、脊椎内、胸骨内又は同等の注射による投与;(d)腎臓又は心臓領域における直接的注射による、例えば、デポ埋込みによるなどの限局的投与;並びに(e)局所投与などが含まれる。
(実施例)
体重が200〜250gの34匹の雄Sprague−Dawleyラットを用いた。すべてのラットをユニットに収容し、12時間の明/暗サイクル、19〜23℃の温度及び約50%の湿度のもとで、標準げっ歯類用飼料と水を自由に摂取させた。
OPを投与することにより、ACLFを示す高アンモニア血症の背景に対する併発炎症(superimposed inflammation)を治療する効果を検討した。手術の4週間後に、BDLラットをOP(0.3g/kg)、マウスキメラ抗TNF−αモノクローナル抗体又は生理食塩水(プラセボ)の3日間の連続腹腔内(IP)注射を受けるように無作為化した。終了の3時間前に、すべてのBDLラットにIP−1mg/kg LPS(Sigma、Poole、UK)を投与した。対照として、シャム手術ラットにIP生理食塩水のみを投与した。試験群は、1)シャム手術(n=6)、2)BDL+生理食塩水(n=6)、3)BDL+LPS(n=6)及び4)BDL+OP+LPS(n=6)であった。
血漿及び脳皮質試料を急速凍結し(−80℃)、保存した。分析の前に、100μgの大脳皮質を300μl氷冷細胞溶解緩衝溶液中でホモジナイズし、タンパク質を除去した(ガラス管テフロン乳棒ホモジナイザーを使用)。4℃で12000xgで10分間遠心分離した後、上清を処理のために収集した。平衡化脳タンパク質試料及び血漿上清(50μl)のタンパク質濃度の定量後に、製造業者の指示書により記述されているようにBecton Dickinson(BD(商標)biosciences)ラット炎症細胞計測ビーズアッセイ(CBA)キットを用いてフローサイトメトリによりサイトカインレベル(pg/ml)について分析した。これらは、前炎症性サイトカインTNF−α及びインターロイキン6(IL−6)を含んでいた。FACS Canto(商標)IIフローサイトメトリシステム(BD(商標)Sciences)上のCBAビーズにより発生した蛍光を測定することにより試料を分析し、BD(商標)CTAソフトウエアを用いてデータを解析した。
急速凍結し(−80℃)、保存した100μgの脳皮質試料を300μl氷冷細胞溶解緩衝溶液中でホモジナイズし、タンパク質を除去した(ガラス管テフロン乳棒ホモジナイザーを使用)。4℃で12000xgで10分間遠心分離した後、上清を処理のために収集した。試料タンパク質濃度(平衡化50μl前頭皮質脳組織の)の定量後に、NuPAGE(登録商標)プレキャストゲルシステム(Invitrogen Ltd、UK)を用いてタンパク質の分離及び転移について準備した試料についてウエスタンブロットを実施した。特異的タンパク質バンドは、マウスIgGに対するiNOSマウス一次(BD Biosciences、UK)及び二次ヤギポリクローナル抗体(HRP結合(Hycult biotechnology、Netherlands))並びにウサギIgGに対するp65 NFκB−ウサギ一次(cell signalling、UK)と二次ヤギポリクローナル抗体(HRP結合(Hycult biotechnology、Netherlands))を用いて検出した。検出のためにマウスIgGに対する二次ヤギポリクローナル抗体(HRP結合(Hycult biotechnology、Netherlands))を必要とする試料組織間の総タンパク質発現の正確な差を確認するために偏在する細胞の細胞骨格タンパク質であるアルファ−チューブリン(α−チューブリン;Santa Cruz Biotechnology,Inc.、USA)に対する抗体を測定した。すべての抗体を1:1000の希釈度で用いた。Amersham ECL(商標)advanceウエスタンブロッティング検出試薬及びHyperfilm(商標)(GE Healthcarea、UK)を用いてタンパク質バンドを視覚化した。Image−Jソフトウエア(freeware;rsbweb.nih.gov/ij)を用いてデンシトメトリ測定を行った。
データは、平均値±SEMとして表す。差の有意性は、ニューマン・クール多重比較検定又は二元配置ANOVAを用いて検定し、p<0.05を統計的に有意であるとした。必要に応じて、2群の比較に対応のあるt検定又はウィルコクソン符号付順位検定を用いた。異なる処置群における前昏睡/昏睡までの時間についてカプラン・マイヤー生存解析を行い、生存曲線を比較するデータの統計解析に対数順位検定を用いた。用いたソフトウエアは、Microsoft Excel 2003(Microsoft Corp.、Redmond、WA)及びGraphPad Prism 4.0(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA)などが含まれる。
すべてのラットが手術後に体重を増加し続けた。終了直前に測定した最終体重から、BDLラット(平均値±SEM;342g±42)は、シャム手術対照(平均値±SEM;380g±38)と有意に異なっていなかった。BDL動物における全身血行動態は、以前に示されたように十分に維持されていた。
すべての試験群を通して、平均前頭皮質脳組織のサイトカインレベルは、それらの各循環血漿レベルと比較してほぼ10倍程度高かった(図1A〜D及び表1)。多重比較群解析により、以下のことが明らかになった。
血漿サイトカイン:シャム手術ラット(114.8±40.4pg/ml)と比較した場合、BDLは、TNF−αの血漿レベルの有意な増加(902.2±176.1pg/ml;p<0.001)を伴い、これは、OPの前処置により有意に減少した(270.5±59.4pg/ml;p<0.001)。
シャム手術ラット(1.46±0.17;図2A)と比較した場合、BDLによる脳iNOSの有意な増加(2.87±0.14;p<0.001)があり、これは、OPの前投与後に減少した(2.32±0.17;p<0.05)。
NFκB発現
非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)は、eNOSの内因性阻害物質であり、そのレベルは、肝不全において増加する。L−オルニチンとフェニルアセテートの併用投与がNO経路に対して影響を及ぼすかどうかを究明するための試験を実施した。この実施例では、次の疑問を検討する:(a)肝硬変脳においてeNOS活性は低下するのか?(b)肝硬変脳においてADMAレベルが増加し、ジヒドロジアミノヒドロラーゼ(DDAH、ADMAを分解する酵素)が減少するのか、(c)肝硬変脳においてeNOS活性の他の調節因子は変化し、これらはL−オルニチンとフェニルアセテートの併用(OP)により回復するかどうか?
肝硬変症において、門脈圧亢進は、内因性NOS阻害物質カベオリン1及び非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)の増加に関連する、肝臓内内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)活性の低下に寄与する肝臓炎症に関連する。この実施例は、L−オルニチンフェニル酢酸塩配合剤(OP)の投与が、内皮NOSのこれらの炎症依存性阻害物質の調節によりNFκBを減少させ、肝臓内NO利用率を増加させ、それにより門脈圧を低下させるかどうかを究明するためのものである。
本発明は、以下の態様を含むものである。
<1> フェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つと併用してL−オルニチンを対象に投与し、それにより、門脈圧亢進を低減することを含む、対象における門脈圧亢進を治療する方法。
<2> 前記対象が肝疾患に罹患している、<1>に記載の方法。
<3> 前記肝疾患が慢性肝疾患である、<2>に記載の方法。
<4> 前記慢性肝疾患が肝硬変である、<3>に記載の方法。
<5> 前記肝疾患が急性肝不全である、<2>に記載の方法。
<6> 門脈圧亢進の治療が、対象における前炎症性サイトカインのレベルを低下させることにより達成される、<1>に記載の方法。
<7> 門脈圧亢進の治療が、内皮一酸化窒素合成酵素活性を増大させることにより達成される、<1>に記載の方法。
<8> 前記L−オルニチン及びフェニルアセテートをL−オルチンフェニル酢酸塩として投与する、<1>に記載の方法。
<9> 前記L−オルニチン並びにフェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つの別個の生理的に許容される塩を対象に投与する、<1>に記載の方法。
<10> 前記L−オルニチンが、遊離単量体アミノ酸又はその生理的に許容される塩として存在し、投与される、<1>に記載の方法。
<11> フェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つをフェニル酢酸ナトリウム又はフェニル酪酸ナトリウムとして投与する、<1>に記載の方法。
<12> 前記投与が経口、静脈内、腹腔内、胃内又は血管内投与である、<1>に記載の方法。
<13> 前記投与が静脈内投与である、<12>に記載の方法。
<14> 前記投与が経口投与である、<12>に記載の方法。
<15> 投与されるL−オルニチン及びフェニルアセテート又はフェニルブチレートの用量が20gから40gまでである、<1>に記載の方法。
<16> フェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つと併用してL−オルニチンを対象に投与し、それにより門脈圧亢進の発症を遅延させる、又はその可能性を低減することを含む、対象における門脈圧亢進の発症を遅延させる、又はその可能性を低減する方法。
<17> 前記対象が肝疾患に罹患している、<16>に記載の方法。
<18> 前記肝疾患が慢性肝疾患である、<17>に記載の方法。
<19> 前記慢性肝疾患が肝硬変である、<18>に記載の方法。
<20> 前記肝疾患が急性肝不全である、<17>に記載の方法。
<21> 門脈圧亢進の発症の遅れ又はその可能性の低減が、対象における前炎症性サイトカインのレベルを低下させることにより達成される、<16>に記載の方法。
<22> 門脈圧亢進の発症の遅れ又はその可能性の低減が、内皮一酸化窒素合成酵素活性を増大させることにより達成される、<16>に記載の方法。
<23> 前記L−オルニチン及びフェニルアセテートをL−オルチンフェニル酢酸塩として投与する、<16>に記載の方法。
<24> 前記L−オルニチン並びにフェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つの別個の生理的に許容される塩を対象に投与する、<16>に記載の方法。
<25> 前記L−オルニチンを遊離単量体アミノ酸又はその生理的に許容される塩として投与する、<16>に記載の方法。
<26> フェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つをフェニル酢酸ナトリウム又はフェニル酪酸ナトリウムとして投与する、<16>に記載の方法。
<27> 前記投与が経口、静脈内、腹腔内、胃内又は血管内投与である、<16>に記載の方法。
<28> 前記投与が静脈内投与である、<27>に記載の方法。
<29> 前記投与が経口投与である、<27>に記載の方法。
<30> 投与されるL−オルニチン及びフェニルアセテート又はフェニルブチレートの用量が20gから40gまでである、<16>に記載の方法。
<31> 対象へのフェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つと併用してL−オルニチンを対象に投与し、それにより肝機能を改善することを含む、不良な肝機能を有する対象における肝機能を修復する方法。
<32> 前記対象が門脈圧亢進に罹患している、<31>に記載の方法。
<33> 肝機能を改善することが門脈圧亢進を低下させる、<32>に記載の方法。
<34> 肝機能を改善することが肝臓潅流を増加させることを含む、<31>に記載の方法。
<35> 肝機能の前記修復が、対象における前炎症性サイトカインのレベルを低下させることにより達成される、<31>に記載の方法。
<36> 肝機能の前記修復が、内皮一酸化窒素合成酵素活性を増大させることにより達成される、<31>に記載の方法。
<37> 前記L−オルニチン及びフェニルアセテートをL−オルチンフェニル酢酸塩として投与する、<31>に記載の方法。
<38> 前記L−オルニチン並びにフェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つの別個の生理的に許容される塩を対象に投与する、<31>に記載の方法。
<39> 前記L−オルニチンが、遊離単量体アミノ酸又はその生理的に許容される塩として存在し、投与される、<31>に記載の方法。
<40> フェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つをフェニル酢酸ナトリウム又はフェニル酪酸ナトリウムとして投与する、<31>に記載の方法。
<41> 前記投与が経口、静脈内、腹腔内、胃内又は血管内投与である、<31>に記載の方法。
<42> 前記投与が静脈内投与である、<41>に記載の方法。
<43> 前記投与が経口投与である、<41>に記載の方法。
<44> 投与されるL−オルニチン及びフェニルアセテート又はフェニルブチレートの用量が20gから40gまでである、<31>に記載の方法。
<45> フェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つと併用してL−オルニチンを対象に投与し、それにより静脈瘤出血を低減することを含む、門脈圧亢進に罹患している対象における静脈瘤出血を治療する方法。
<46> 静脈瘤出血の前記治療が、対象における前炎症性サイトカインのレベルを低下させることにより達成される、<45>に記載の方法。
<47> 静脈瘤出血の前記治療が、内皮一酸化窒素合成酵素活性を増大させることにより達成される、<45>に記載の方法。
<48> 前記L−オルニチン及びフェニルアセテートをL−オルチンフェニル酢酸塩として投与する、<45>に記載の方法。
<49> 前記L−オルニチン並びにフェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つの別個の生理的に許容される塩を対象に投与する、<45>に記載の方法。
<50> 前記L−オルニチンが、遊離単量体アミノ酸又はその生理的に許容される塩として存在し、投与される、<45>に記載の方法。
<51> フェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つをフェニル酢酸ナトリウム又はフェニル酪酸ナトリウムとして投与する、<45>に記載の方法。
<52> 前記投与が経口、静脈内、腹腔内、胃内又は血管内投与である、<45>に記載の方法。
<53> 前記投与が静脈内投与である、<52>に記載の方法。
<54> 前記投与が経口投与である、<52>に記載の方法。
<55> 投与されるL−オルニチン及びフェニルアセテート又はフェニルブチレートの用量が20gから40gまでである、<45>に記載の方法。
<56> フェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つと併用してL−オルニチンを対象に投与し、それにより腹水を低減することを含む、門脈圧亢進に罹患している対象における腹水を治療する方法。
<57> 腹水の前記治療が、対象における前炎症性サイトカインのレベルを低下させることにより達成される、<56>に記載の方法。
<58> 腹水の前記治療が、内皮一酸化窒素合成酵素活性を増大させることにより達成される、<56>に記載の方法。
<59> 前記L−オルニチン及びフェニルアセテートをL−オルチンフェニル酢酸塩として投与する、<56>に記載の方法。
<60> 前記L−オルニチン並びにフェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つの別個の生理的に許容される塩を対象に投与する、<56>に記載の方法。
<61> 前記L−オルニチンが、遊離単量体アミノ酸又はその生理的に許容される塩として存在し、投与される、<56>に記載の方法。
<62> フェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つをフェニル酢酸ナトリウム又はフェニル酪酸ナトリウムとして投与する、<56>に記載の方法。
<63> 前記投与が経口、静脈内、腹腔内、胃内又は血管内投与である、<56>に記載の方法。
<64> 前記投与が静脈内投与である、<63>に記載の方法。
<65> 前記投与が経口投与である、<63>に記載の方法。
<66> 投与されるL−オルニチン及びフェニルアセテート又はフェニルブチレートの用量が20gから40gまでである、<56>に記載の方法。
<67> 患者を急性肝不全又は急性肝代償不全に罹患していると同定する工程、並びに
フェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つと併用してL−オルニチンを対象に投与し、それにより患者が脳損傷を発現する可能性を低減する工程
を含む、急性肝不全を有する患者における脳損傷を防ぐ方法。
<68> 前記投与が前記同定する工程の直後に行われる、<67>に記載の方法。
<69> 急性肝不全又は急性肝代償不全を治療する工程をさらに含む、<67>に記載の方法。
<70> 前記治療する工程が肝臓移植を含む、<69>に記載の方法。
<71> 急性肝不全又は急性肝代償不全により引き起こされる合併症を治療する工程をさらに含む、<67>に記載の方法。
<72> 前記合併症が静脈出血を含む、<71>に記載の方法。
<73> 投与されるL−オルニチン及びフェニルアセテート又はフェニルブチレートの用量が20gから40gまでである、<67>に記載の方法。
Claims (19)
- L−オルニチンと、フェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つとを含むことを特徴とする、対象における門脈圧亢進の治療のための組成物。
- 前記対象が肝疾患に罹患している、請求項1に記載の組成物。
- 前記肝疾患が慢性肝疾患である、請求項2に記載の組成物。
- 前記慢性肝疾患が肝硬変である、請求項3に記載の組成物。
- 前記肝疾患が急性肝不全である、請求項2に記載の組成物。
- L−オルニチンと、フェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つとを含むことを特徴とする、不良な肝機能を有する対象における肝機能を改善するための組成物であって、該肝機能を改善することが肝臓潅流を増加させることを含む、前記組成物。
- 前記対象が門脈圧亢進に罹患している、請求項6に記載の組成物。
- 肝機能を改善することが門脈圧亢進を低下させる、請求項7に記載の組成物。
- 静脈瘤出血または腹水の治療のための請求項1に記載の組成物。
- 治療または改善が、対象における前炎症性サイトカインのレベルを低下させることにより達成される、請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
- 治療または改善が、対象における内皮一酸化窒素合成酵素活性を増大させることにより達成される、請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、L−オルニチンフェニル酢酸塩を含有する、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、前記L−オルニチン並びにフェニルアセテート及びフェニルブチレートの少なくとも1つの別個の生理的に許容される塩を含有する、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、前記L−オルニチンの遊離単量体アミノ酸又はその生理的に許容される塩を含有する、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、フェニル酢酸ナトリウム又はフェニル酪酸ナトリウムを含有する、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、経口、静脈内、腹腔内、胃内又は血管内投与用である、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が静脈内投与用である、請求項16に記載の組成物。
- 前記組成物が経口投与用である、請求項16に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記L−オルニチン及びフェニルアセテート又はフェニルブチレートを20gから40gまで含有する、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18515809P | 2009-06-08 | 2009-06-08 | |
US61/185,158 | 2009-06-08 | ||
US24074809P | 2009-09-09 | 2009-09-09 | |
US61/240,748 | 2009-09-09 | ||
US29637710P | 2010-01-19 | 2010-01-19 | |
US61/296,377 | 2010-01-19 | ||
PCT/US2010/037838 WO2010144498A2 (en) | 2009-06-08 | 2010-06-08 | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using l-ornithine phenylacetate |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015098205A Division JP6250588B2 (ja) | 2009-06-08 | 2015-05-13 | L−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012529523A JP2012529523A (ja) | 2012-11-22 |
JP2012529523A5 JP2012529523A5 (ja) | 2013-07-18 |
JP5749255B2 true JP5749255B2 (ja) | 2015-07-15 |
Family
ID=43309444
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012515079A Active JP5749255B2 (ja) | 2009-06-08 | 2010-06-08 | L−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復 |
JP2015098205A Active JP6250588B2 (ja) | 2009-06-08 | 2015-05-13 | L−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復 |
JP2016238546A Active JP6527497B2 (ja) | 2009-06-08 | 2016-12-08 | L−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015098205A Active JP6250588B2 (ja) | 2009-06-08 | 2015-05-13 | L−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復 |
JP2016238546A Active JP6527497B2 (ja) | 2009-06-08 | 2016-12-08 | L−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20120157526A1 (ja) |
EP (3) | EP2440200B8 (ja) |
JP (3) | JP5749255B2 (ja) |
KR (2) | KR20170026672A (ja) |
CN (2) | CN104434894A (ja) |
AU (1) | AU2010258888B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1012956A8 (ja) |
CA (2) | CA2764587C (ja) |
DK (2) | DK2440200T3 (ja) |
EA (2) | EA201691430A1 (ja) |
ES (2) | ES2728948T3 (ja) |
HK (2) | HK1174264A1 (ja) |
IL (2) | IL216811A (ja) |
MX (2) | MX2011013129A (ja) |
NZ (2) | NZ596916A (ja) |
PL (1) | PL2440200T3 (ja) |
SG (1) | SG176675A1 (ja) |
WO (1) | WO2010144498A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201108988B (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2153870B1 (en) | 2004-11-26 | 2013-12-25 | UCL Business PLC | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
CN106810464B (zh) | 2009-04-03 | 2019-01-22 | 欧塞拉治疗有限公司 | L-鸟氨酸苯乙酸盐及其制备方法 |
EA201691430A1 (ru) | 2009-06-08 | 2017-02-28 | ЮСиЭл БИЗНЕС ПиЭлСи | Лечение портальной гипертензии и восстановление функции печени с помощью l-орнитинфенилацетата |
WO2012048043A1 (en) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Ocera Therapeutics, Inc. | Methods of making l-ornithine phenyl acetate |
CN102993037B (zh) * | 2012-11-20 | 2015-03-04 | 南京工业大学 | 一种l-鸟氨酸苯乙酸盐的制备方法 |
RU2684616C2 (ru) | 2014-01-29 | 2019-04-10 | Умекрин Когнишн Аб | Стероидное соединение для применения в лечении печеночной энцефалопатии |
CN114028536A (zh) | 2014-10-24 | 2022-02-11 | 马林克罗特医疗产品知识产权公司 | 治疗患1型肝肾综合征的患者的方法 |
NZ732632A (en) | 2014-11-24 | 2021-07-30 | Ucl Business Ltd | Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies |
TWI748936B (zh) | 2015-01-12 | 2021-12-11 | 瑞典商優鎂奎認知Ab公司 | 新穎化合物 |
CN107708684A (zh) * | 2015-04-20 | 2018-02-16 | 欧塞拉治疗有限公司 | L‑鸟氨酸苯乙酸盐制剂 |
JP2017014206A (ja) * | 2015-06-30 | 2017-01-19 | ナノアンティバイオティクス,インコーポレイテッド | 腹水の治療 |
AU2016308641B2 (en) * | 2015-08-18 | 2022-02-03 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
CA2998490A1 (en) * | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of neuronal cell loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
SG11201802987UA (en) * | 2015-11-13 | 2018-05-30 | Ocera Therapeutics Inc | Formulation of l-ornithine phenylacetate |
US11219611B2 (en) * | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
CN106109429A (zh) * | 2016-07-26 | 2016-11-16 | 北京百奥药业有限责任公司 | 一种苯丁酸钠片剂及其制备方法 |
JOP20190146A1 (ar) | 2016-12-19 | 2019-06-18 | Axcella Health Inc | تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد |
US11160826B1 (en) | 2017-03-03 | 2021-11-02 | United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Cholesterol lowering drugs for the treatment of hepatic encephalopathy |
CA3063134A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Ocera Therapeutics, Inc. | Processes of making l-ornithine phenylacetate |
IL296055A (en) | 2017-08-14 | 2022-10-01 | Axcella Health Inc | Amino acid compounds for the treatment of liver disease |
WO2019173148A1 (en) * | 2018-03-05 | 2019-09-12 | The United States Government As Represented By The United States Department Of Veterans Affairs | Cholesterol lowering drugs for the treatment of hepatic encephalopathy |
CN112839643A (zh) | 2018-06-20 | 2021-05-25 | 胺细拉健康公司 | 用于治疗肌肉中脂肪浸润的组合物及方法 |
KR102237526B1 (ko) * | 2019-11-07 | 2021-04-07 | 한국식품연구원 | 오르니틴 생성능이 우수한 락토바실러스 브레비스 wikim47를 이용한 마늘 발효 조성물 |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB965637A (en) | 1962-04-23 | 1964-08-06 | Tanabe Seiyaku Co | L-ornithine l-aspartate |
NL302572A (ja) | 1962-12-27 | |||
GB1067742A (en) | 1963-09-16 | 1967-05-03 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for the preparation of l-ornithine l-aspartate |
ZA716628B (en) | 1970-10-15 | 1972-06-28 | Richardson Merrell Spa | Composition and method for treatment of hepatic disease and mental fatigue |
FR2113774A1 (en) | 1970-11-13 | 1972-06-30 | Roques Ets | Prepn of l-ornithine salts with org acids - using silver oxides |
US4100293A (en) | 1974-04-15 | 1978-07-11 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids |
US3950529A (en) | 1975-02-03 | 1976-04-13 | Massachusetts General Hospital | Amino acid formulations for patients with liver disease and method of using same |
US4228099A (en) | 1978-03-17 | 1980-10-14 | The Johns Hopkins University | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
US4320146A (en) | 1978-03-17 | 1982-03-16 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids |
US4352814A (en) | 1979-04-18 | 1982-10-05 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs |
US4284647A (en) | 1980-03-31 | 1981-08-18 | The Johns Hopkins University | Process for waste nitrogen removal |
US4457942A (en) | 1982-08-20 | 1984-07-03 | Brusilow Saul W | Process for waste nitrogen removal |
US4857555A (en) | 1985-09-12 | 1989-08-15 | Brigham & Women's Hospital | Method of treating catabolic dysfunction |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
US5139981A (en) | 1987-06-24 | 1992-08-18 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Process for preparing silver(I)-exchanged resins |
JP2522034B2 (ja) | 1988-12-27 | 1996-08-07 | 味の素株式会社 | α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法 |
US5591613A (en) | 1990-07-02 | 1997-01-07 | Degussa Aktiengesellschaft | Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine |
DE4020980C1 (ja) | 1990-07-02 | 1991-09-26 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | |
JP3127484B2 (ja) | 1991-02-28 | 2001-01-22 | 味の素株式会社 | 肝炎治療薬 |
US5767086A (en) | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
US5571783A (en) | 1993-03-09 | 1996-11-05 | Clintec Nutrition Company | Composition and method for treating patients with hepatic disease |
JP3273578B2 (ja) | 1993-09-21 | 2002-04-08 | 第一化学薬品株式会社 | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 |
US5856481A (en) | 1994-07-28 | 1999-01-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
IL139728A (en) | 1995-01-09 | 2003-06-24 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient |
ES2145997T3 (es) * | 1995-02-23 | 2000-07-16 | Novartis Nutrition Ag | Composiciones de aminoacidos y uso de las mismas en la nutricion clinica. |
WO1997030167A1 (en) | 1996-02-13 | 1997-08-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of treating liver disorders |
ZA986614B (en) | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
US6258849B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-07-10 | Stanislaw R. Burzynski | Treatment regimen for administration of phenylacetylglutamine, phenylacetylisoglutamine, and/or phenylacetate |
CA2374273A1 (en) | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Liver function controlling agents |
US6768024B1 (en) | 2000-08-04 | 2004-07-27 | Lion Bioscience Ag | Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same |
JP3211824B1 (ja) | 2000-10-26 | 2001-09-25 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法 |
CN1304723A (zh) | 2001-01-16 | 2001-07-25 | 中山大学 | 含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物用于治疗肝性脑病的药物 |
TWI309162B (en) | 2001-03-15 | 2009-05-01 | Rikagaku Kenkyusho | Amino acid composition for improving functional disorder of liver |
US6503530B1 (en) | 2001-11-01 | 2003-01-07 | Chunghee Kimberly Kang | Method of preventing development of severe metabolic derangement in inborn errors of metabolism |
US20030105104A1 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Burzynski Stanislaw R. | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
US20030195255A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-16 | Summar Marshall L. | Method for treating hepatic encephalopathies |
US20040229948A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-11-18 | Summar Marshall L. | Method for preventing hepatic encephalopathic episodes |
CN1383815A (zh) | 2002-05-08 | 2002-12-11 | 刘万忠 | 防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法 |
US20040152784A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-08-05 | Special Products Limited | Pharmaceutical composition and method for treatment of a urea cycle deficiency or sickle-cell anaemia |
EP1541141A1 (en) | 2002-08-30 | 2005-06-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Therapeutic agent for hepatic disease |
US20050059150A1 (en) | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Becton, Dickinson And Company | Environments that maintain function of primary liver cells |
MXPA03009902A (es) | 2003-10-29 | 2005-05-03 | Manuel Francisco Lara Och Jose | Compuestos para reducir la hiperamonemia en pacientes con cirrosis u otras incapacidad para la eliminacion de amonio. |
EP1718667B1 (en) | 2004-02-23 | 2013-01-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
AU2005240257B2 (en) | 2004-05-06 | 2011-11-24 | Osteologix A/S | High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts |
CA2582255A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-08-08 | Lunamed, Inc. | 4-phenylbutyric acid controlled-release formulations for therapeutic use |
EP2153870B1 (en) | 2004-11-26 | 2013-12-25 | UCL Business PLC | Compositions comprising ornithine and phenylacetate or phenylbutyrate for treating hepatic encephalopathy |
GB0426141D0 (en) * | 2004-11-26 | 2004-12-29 | Ucl Biomedica Plc | Treatment |
WO2007077995A1 (ja) | 2006-01-05 | 2007-07-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 筋肉増量剤 |
DE102007009243A1 (de) | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit einer Wirkstoff-Matrix und einem Polymerüberzug, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Pellets |
WO2009149196A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Phenolics, Llc. | Enteric-coated formulations of polyethylene glycol and one or more soluble amino acids for oral ingestion and enhanced uptake of same |
CN106810464B (zh) | 2009-04-03 | 2019-01-22 | 欧塞拉治疗有限公司 | L-鸟氨酸苯乙酸盐及其制备方法 |
AU2015221466B2 (en) | 2009-04-03 | 2017-02-02 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
CA2763894A1 (en) | 2009-06-02 | 2011-01-13 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Use of rifaximin to maintain remission of hepatic encephalopathy |
AU2014250643B2 (en) | 2009-06-08 | 2016-07-14 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate |
EA201691430A1 (ru) | 2009-06-08 | 2017-02-28 | ЮСиЭл БИЗНЕС ПиЭлСи | Лечение портальной гипертензии и восстановление функции печени с помощью l-орнитинфенилацетата |
JP2011236160A (ja) | 2010-05-11 | 2011-11-24 | Shinshu Univ | 非アルコール性肝疾患治療薬 |
WO2012048043A1 (en) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Ocera Therapeutics, Inc. | Methods of making l-ornithine phenyl acetate |
SI2922576T1 (en) | 2012-11-21 | 2018-04-30 | Horizon Therapeutics, Llc | Procedures for the administration and evaluation of medicines for the elimination of nitrogen for the treatment of hepatitis encephalopathy |
CN103705490B (zh) | 2013-10-31 | 2016-08-17 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种门冬氨酸鸟氨酸的缓释制剂及其制备工艺 |
NZ732632A (en) | 2014-11-24 | 2021-07-30 | Ucl Business Ltd | Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies |
CN107708684A (zh) | 2015-04-20 | 2018-02-16 | 欧塞拉治疗有限公司 | L‑鸟氨酸苯乙酸盐制剂 |
AU2016308641B2 (en) | 2015-08-18 | 2022-02-03 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using L-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
CA2998490A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of neuronal cell loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
-
2010
- 2010-06-08 EA EA201691430A patent/EA201691430A1/ru unknown
- 2010-06-08 SG SG2011089828A patent/SG176675A1/en unknown
- 2010-06-08 KR KR1020177005930A patent/KR20170026672A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-06-08 AU AU2010258888A patent/AU2010258888B2/en active Active
- 2010-06-08 KR KR1020127000293A patent/KR101715008B1/ko active IP Right Grant
- 2010-06-08 ES ES14175859T patent/ES2728948T3/es active Active
- 2010-06-08 MX MX2011013129A patent/MX2011013129A/es active IP Right Grant
- 2010-06-08 EP EP10786721.0A patent/EP2440200B8/en active Active
- 2010-06-08 JP JP2012515079A patent/JP5749255B2/ja active Active
- 2010-06-08 DK DK10786721.0T patent/DK2440200T3/en active
- 2010-06-08 CA CA2764587A patent/CA2764587C/en active Active
- 2010-06-08 ES ES10786721.0T patent/ES2517340T3/es active Active
- 2010-06-08 EP EP14175859.9A patent/EP2799067B1/en active Active
- 2010-06-08 CN CN201410350083.7A patent/CN104434894A/zh active Pending
- 2010-06-08 WO PCT/US2010/037838 patent/WO2010144498A2/en active Application Filing
- 2010-06-08 NZ NZ596916A patent/NZ596916A/xx unknown
- 2010-06-08 CN CN201080035200.0A patent/CN102625699B/zh active Active
- 2010-06-08 US US13/375,463 patent/US20120157526A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-08 DK DK14175859.9T patent/DK2799067T3/da active
- 2010-06-08 BR BRPI1012956A patent/BRPI1012956A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-06-08 PL PL10786721T patent/PL2440200T3/pl unknown
- 2010-06-08 EP EP19158338.4A patent/EP3517110A1/en active Pending
- 2010-06-08 EA EA201171396A patent/EA025735B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-08 CA CA2997484A patent/CA2997484C/en active Active
- 2010-06-08 NZ NZ61509110A patent/NZ615091A/en unknown
-
2011
- 2011-12-07 MX MX2020009703A patent/MX2020009703A/es unknown
- 2011-12-07 IL IL216811A patent/IL216811A/en active IP Right Grant
- 2011-12-07 ZA ZA2011/08988A patent/ZA201108988B/en unknown
-
2013
- 2013-01-31 HK HK13101381.0A patent/HK1174264A1/xx unknown
-
2015
- 2015-05-05 HK HK15104252.8A patent/HK1203419A1/xx unknown
- 2015-05-13 JP JP2015098205A patent/JP6250588B2/ja active Active
-
2016
- 2016-11-02 IL IL248696A patent/IL248696B/en active IP Right Grant
- 2016-12-08 JP JP2016238546A patent/JP6527497B2/ja active Active
-
2017
- 2017-11-20 US US15/817,847 patent/US11266620B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6250588B2 (ja) | L−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復 | |
AU2014250643A1 (en) | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using L-ornithine phenylacetate | |
EP2453743B1 (en) | N-acetyl cysteine compositions and their use in improving the therapeutic efficacy of acetaminophen | |
JP2005528430A5 (ja) | ||
JP2014169321A (ja) | 嚢胞性疾患の治療のためのプリン誘導体 | |
US20210069192A1 (en) | Use of neutrophil elastase inhibitors in liver disease | |
JP2022180477A (ja) | 特に、ヒトおよび動物の代謝障害の予防および治療のための医薬有効成分およびその使用 | |
BR112021006132A2 (pt) | compostos bifenil sulfonamida para o tratamento de doenças de colágeno tipo iv | |
JP5067160B2 (ja) | 肝癌発生・進展抑制剤 | |
JPH1017478A (ja) | 潰瘍性大腸炎の予防又は治療剤 | |
WO2020084348A1 (en) | Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use the treatment of non-viral hepatitis | |
US20060293218A1 (en) | Salicylate therapeutic compound and process for controlled delivery thereof | |
RU2690372C2 (ru) | Лекарственные средства, содержащие диацереин, и способы снижения уровней мочевой кислоты в крови с его использованием | |
UA146735U (uk) | Фармацевтичний препарат для лікування болю та запалення | |
CN101180053A (zh) | 铁在发病机制中发挥作用的肝病的治疗 | |
EA015508B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, стимулирующая биосинтез s-аденозилметионина, и пероральное лекарственное средство |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130531 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130531 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130531 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140701 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140930 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141007 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141022 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20141022 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150414 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150513 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5749255 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |