AT395111B

AT395111B - Verfahren zur herstellung von infusionsloesungen zur pareuteralen ernaehrung

Info

Publication number: AT395111B
Application number: AT0495580A
Authority: AT
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1979-10-05
Filing date: 1980-10-06
Publication date: 1992-09-25
Also published as: BE885527A; GB2059262A; DE3037479A1; IL61190A; DE3037479C2; IT1120033B; FR2468371B1; CA1154678A; LU82818A1; JPS5661310A; CH641675A5; NL8005450A; JPS643847B2; FR2468371A1; ATA495580A; GB2059262B; US4320145A; IT7950467A0; IL61190A0

Description

AT395111B

Die vorliegende Erfindung beziehtsichauf einVerfahren zur Herstellung von Infusionslösungen zur parenteralen Ernährung.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung einer Glucoselösung zur Ernährung durch Tropfeninfusion in die Venen beliebiger Patienten, die während eines längeren oder kürzeren Zeitraumes auf parenteralem 5 Wege ernährt werden müssen. Einederartige Lösung istdaher zur Ernährung von Patienten geeignet, die nur wenige

Tage auf parenteralem Weg ernährt werden müssen, wie dies bei Patienten der Fall ist, die kleineren Abdominaloperationen, wie Appendektomie oder Cholezystektomie, unterworfen wurden, oder von Patienten, die mehrere Wochen lang auf enteralem Wege keine Nahrung aufnehmen können, wie dies bei Patienten der Fall ist, die ausgedehnten Resektionen des Dünndarmes, ösophagealen Perforationen u. dgl., unterworfen wurden. 10 Während der postoperativen Periode kann u. a. das Problem auftreten, wie man den Patienten mit Energie in geeigneter Form versorgt Der Patient ist während längerer oder kürzerer Zeiträume, je nach Schwere und Größe der Operation, nicht imstande, auf enteralem Wege die Saccharid-, Protein- und Lipidsubstrate zu absorbieren, die Quellen verwertbarer Energie liefern.

Der Patient muß daher auf parenteralem Wege, im allgemeinen durch intravenöse Verabreichung, ernährt wer-15 den.

Die Zufuhr von Sacchariden ist als Energiequelle und für optimale Proteinsynthese unerläßlich, und es ist bekannt, daß etwa 200 g/Tag notwendig sind, um das Auftreten von Gluconeogenese aus Aminosäuren zu vermeiden.

Lange Zeit hindurch wurde die Glucosezufuhr den oberwähnten Patienten durch Tropfeninfusion in die Venen von Glucoselösungen verabreicht, nämlich 5 % isotonische Glucoselösungen und hypotonische Lösungen mit bis 20 zu 30 % Glucose.

Sowohl die isotonischen als auch die hypertonischen Lösungen bringen ernste und wohlbekannte Nachteile mit sich.

Die isotonischen Lösungen sind absolut unzureichend, um den Energieerfordemissen eines Individuums zu entsprechen und um die Verwertung von endogenen Proteinen zu verhindern. Tatsächlich enthalten 500 ml 5 % 25 Glucoselösungen 25 g Glucose, die 418,7 J produzieren. Mindestens 51 einer derartigen Glucoselösung müßten verabreicht werden, um ca. 4187 J zu erzielen, was kaum der Hälfte der metabolischen Anforderungen einer Person im Ruhezustand entspricht

Die Infusion einer Lösung mit hohem Glucosegehalt gibt sogar zu noch ernsteren Nachteilen Anlaß. Tatsächlich besteht die Gefahr des Auftretens von Glykosurie. Wenn diese besonders ausgeprägt ist, tritt unvermeidlich ein osmo-30 rischer Effekt mit sekundärer Polyurie auf.

Eine weitere Gefahr ist die Hyperglykämie. Es ist bekannt, daß, je stärker die Glykämie ist, desto mehr die ß-Zellen der Langerhansschen Inseln veranlaßt werden, Insulin auszuscheiden, siehe A. Lutjens, H. Verleur und M. Plooij „Glucose and Insulin Levels in Loading with Different Carbohydrates“, Clin.Chim. Acta,62(1975),239; N.W. Rodger, BP. Squires und EL. Du „Changes in Plasma Insulin related to the type of Dietary Carbohydrates in 35 Overweight Hyperlipidemic Male Patients“, Canad.Med.Assoc J., 105 (1971), 923.

Es ist auch bekannt, daß dieser Stimulus eine erhebliche Gefahr von Diabetes darstellt, insbesondere beiPersonen, die für diese Krankheit anfällig sind. Tatsächlich nimmt man an, daß eine längere belastende Einwirkung - die durch Hyperglykämie vermittelt wird - auf die Insulin ausscheidenden Zellen die irreversible Erschöpfung bestimmt.

Andere Nachteile sind die Reizung der Venen, in welche die Infusion erfolgt, auch bei langsamen Infusionen, 40 sogar wenn die Vene einen großen Durchmesser aufweist, und die Gefahr von Septikämie.

Die parenterale Verabreichung von Lösungen von Fructose, Sorbit und Xylit wurde bei einem Versuch vorgeschlagen, die durch die Verwendung von Glucose auftretenden Nachteile zu überwinden.

Mehr als zwei Dekaden experimenteller Studien und klinischer Beobachtungen ermöglichten den definiten Schluß, daß trotz der Nachteile und manchmal sogar ernsten Gefahren, die mit der parenteralen Verabreichung 45 derartiger Substanzen verbunden sind, noch immer der Glucose als Saccharid der Wahl der Vorzug gegeben wird.

Beispielsweise geben G. Van de Berghe und H.G. Hers in „Dangers of Intravenous Fructose and Sorbitol“, Acta Paediatr.Belg. 21,115-123 (1978), an, daß die rasche Umwandlung von Fructose im Vergleich zu Glucose anstatt einen Vorteil eine potentielle Gefahr bei der parenteralen Ernährung darstellt. Auch diese Autoren sind der Ansicht, daß die Verwendung von Fructose, Invertzucker und Sorbit für diesen Zweck daher streng zurückgewiesen werden 50 soll. Tatsächlich ist es bekannt, daß ein Teil der Fructose beim Umwandeln durch die Leber in Glucose übergeführt wird, was anschließend zu Hyperglykämie führt.

Bei Verabreichung in erheblichen Anteilen, insbesondere an sehr unterernährte Patienten, tritt eine Umwandlung in Lactat mit Milchsäureazidose auf, ein ziemlich ernster Fall, auch wenn er relativ häufig ist. Auch sind manche elektrolytischeUnausgewogenheiten (insbesondere Verlust an Na und K)bei Personen deutlicher, diedurch Infusion 55 von Fructose behandelt wurden, als bei Personen, die vergleichbare Glucoselösungen erhielten.

Xylit, ein Zucker mit 5 C-Atomen, durch den Pentosezyklus umgewandelt und eine Quelle toxisch» Wirkungen, ist der Glucose hinsichtlich des Joule-Gehaltes nicht überlegen. -2-

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Es wurde auch vorgeschlagen, Glucoselösungen Insulin zuzusetzen, um die Verwertung der Glucose zu erleichtern und Proteolyse zu verhindern.

Jedoch »gibt das Zusetzen von Insulin einige Probleme. Vor allem erhöhen Infusionen von Glucose/Insulin die Glucosekonzentration innerhalb der Zellen mit darauffolgender Hyperhydratisierung der Zellen selbst. Zweitens kann, wenn die Glucoseinfusion nicht richtig verabfolgt wird, als Reaktion auf die verabreicht»! Joules ein hypoglykämischer Rebound-Effekt auftieten, der mit der hohen Insulinkonzentration im Kreislauf verknüpft ist Aus den obigen Ausführungen geht hervor, daß keine der vorgeschlagenen Sacchaiidlösungen seit der Einführung derselben in die Therapie der parenteralen Ernährung bis heute in adäquat» Weise geeignet ist, dem Glucosebedarf eines Patienten zu entsprechen, d» nicht auf enterale Weise während lang» Zeiträume ernährt w»den kann.

Um das Bild des Standes der Technik zu vervollständigen, der für die vorliegende Erfindung relevant ist, sei erwähnt, daß auch bereits vorgeschlagen wurde, Camitin zu einer Glucoselösung, jedoch in Kombination mit einem Substrat des Lipidtyps, zuzusetzen; d» Ausdruck „Substrat des Lipidtyps“ wird von M. Reynier, B. Broussolle, J. Drouet, B. Danoy und H. Laborit in „Effets compards de perfusion de glucose seule et de glucose associd au 4-hydroxybutyrate de sodium avec on sans camitine sur la survie du lapin soumis an jeüne“. Revue Agressologie, 1(5), 711-719 (1962), wie nachfolgend definiert Die Autoren beschreiben einen Versuch hinsichtlich des Überlebens von Kaninchen, die mit Wasser fasten gelassen wurden, wobei sie parenteral entwed» mit Glucoselösung allein oder mit mitNatrium-4-hydroxybutyrat als Lipidsubstrat versetzter Glucoselösung oder mit mit diesem Lipidsubstrat und mit Camitin versetzt» Glucoselösung gefüttert wurden.

Die Autoren berichten, daß die Kaninchen, die mit Glucose+Lipidsubstrat+Camitinlösung gefüttert wurden, läng» überleben als jene, die mit Glucose+Lipidsubstratlösung gefüttert wurden, und sogar länger als jene, die mit der Glucoselösung allein gefütt»t wurden.

Es ist wichtig darauf hinzuweisen, daß R. Reynier et al. den positiven Effekt von Camitin in Kombination mit Glucose und 4-Hydroxybutyrat auf den Stickstoffmetabolismus betonen und die Möglichkeit d» Verwendung d» Glucoselösung mit dem alleinigen Zusatz von Camitin, d. h. ohne Lipidsubstrat, ignorieren. Sie übergehen die Untersuchung des Effektes von Camitin auf die Insulinsekretion, die durch Glucoseverabreichung hervorgerufen wird. Weiterhin verwenden sie die racemische Form von Camitin bei ihrem Versuch und überlegen nicht die Möglichkeit der Erzielung unterschiedlicher Wirkungen, je nachdem ob die racemische Form oder die beiden getrennten optischen Isomeren verwendet werden. Es ist tatsächlich bekannt, daß Camitin ein asymmetrisches Zentrum aufweist und daher in den beiden D- und L-Stereoisomerenformen auftreten kann. Überraschenderweise wurde nun gefunden, und dies ist der Grundgedanke vorliegender Erfindung, daß die Anwesenheit entweder von L-Camitin oder eines Acyl-L-camitins, worin der Acylrest 2 bis 6 C-Atome aufweist, oder d»en pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Estern und Amiden in einer Glucoselösung für die parenterale Ernährung eine Reihe von therapeutisch vorteilhaften Wirkungen bestimmt, die in keiner Weise durch den Stand der Technik, insbesondere durch den oberwähnten Artikel von M. Reynier et al., ableitbar waren. Im folgenden wird der Einfachheit halber lediglich L-Camitin genannt, wobei jedoch alle oberwähnten Verbindungen darunter fallen.

Es ist wesentlich, darauf hinzuweisen, daß derartige therapeutisch vorteilhafte Wirkungen durch die Tatsache bestimmt werden, daß Camitin das L-Camitin und nicht das D-Camitin oder die racemische Form (D, L) ist, die von den obigen Autoren verwendet wurde.

Es sei bemerkt, daß gefunden wurde, daß die D-Form im Vergleich mit der L-Form nicht gerade inaktiv ist, d. h. nichtals einfaches „Verdünnungsmittel“ der aktivenL-Form wirkt, sondern eher den therapeutisch vorteilhaften Wirkungen von L-Camitin entgegenwirkt und sie zumindest teilweise zunichte macht

Insbesondere wurde überraschenderweise gefunden, daß die Anwesenheit von L-Camitin in einer Glucoselösung die folgenden Wirkungen bestimmt: a) eine »höhte Verwertung der Glucose durch das Gewebe und dah» verminderte Glykämie und herabgesetzter Glucosespiegel im peripheren Blut, b) das V»schwinden von übermäßiger Insulinsekretion, die in Abwesenheit von L-Camitin bei Verabreichung eines gleichen Anteils Glucose auftreten würde, und c) eine erhöhte Proteinsynthese und Glykogensynthese und daher eine rasche Wiederauffüllung der En»gie-ieserven des Körpers.

Aus den obigen Wirkungen a) und b) geht hervor, daß es möglich ist in Anwesenheit von L-Camitin Lösungen mit einem hohen Glucosegehalt (10,20 und 30 %) zu verwenden, ohne daß irgendeine Gefahr für d»i Patienten besteht während aus Wirkung c) resultiert daß nicht nur der Anteil vom Joule’schen Gesichtspunkt dessen, was dem Patienten verabreicht wird, verbessert wird, sondern auch die Qualität der Verabreichung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Infusionslösungen zur parenteralen Ernährung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 50 bis 300 g/1 Glucose und 1 bis 10 gd L-Camitin -3-

AT395 111 B oder Acyl-L-camitin, worin die Acylgruppe 2 bis 6 C-Atome aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, einen Ester oder ein Amid hievon mischt und gegebenenfalls unter Zusatz eines Aminosäuregemisches, jedoch unter Ausschluß weiterer Stoffe, abgesehen von einem geringen Anteil an dem entsprechenden D-Camitin(derivat), mit destilliertem Wasser auf 11 auffüllt.

Das Wesen der vorliegenden Erfindung liegt somit in der Herstellung einer L-Camitin oder Acyl-L-camitin enthaltenden Lösung zum Ernähren von Patienten durch Tropfeninfusion, die hauptsächlich wegen einer kleineren odra1 größeren Operation des Magen· bzw. Darmtraktes während eines längeren oder kürzeren Zeitraumes auf entera-lem Wege nicht ernährt werden können.

O

Parenteral verabreichbareghicosehaltigeZusammensetzungen sind bereitsbekannt; jedochkann der Glucosegehalt dieser bekannten Lösungen 5 % nicht überschreiten, damit für den Patienten keine ernsten Gefahren, wie sie eingangs dargelegt wurden, auftreten.

Unerwarteterweise verbessert die Anwesenheit von L-Camitin die Verwertung von Glucose und verhindert über-mäßigelnsulinsekretion. Dies ermöglichtdieVerwertung von 10%igenGlucoselösungenbzw.auchhöherprozentigen Lösungen (wogegen.laufend verwendete Tropfeninfusionslösungen notwendigerweise maximal 5 % Glucose enthalten), ohne daß für den Patienten auch bei Langzeitbehandlung irgendeine Gefahr besteht.

Diese vorteilhaften Effekte konnten aus dem Stand der Technik nicht abgeleitet werden, da die Patienten, die mit den erfindungsgemäß erhältlichenLösungenbehandelt werden sollen, metabolisch normal sind (und somit eine übermäßige und gefährlichelnsulinsekretion erwartet werden könnte, die durch eine große Glucoseüberdosis hervorgerufen wird), während die Ratten gemäß Tabelle X der DE-OS 2 903 579 diabetisch gemacht wurden (sie besitzen somit unter allen Umständen keine Insulinsekretion, entweder normal oder abnormal). Demgemäß können die Versuchsdaten der erwähnten DE-OS nicht als Anzeige dafür interpretiert werden, daß in Anwesenheit von L-Camitin oder L-Acylcamitin große Glucoseanteile an metabolisch normale Patienten verabreicht werden können, ohne ihre Insulinreaktion wesentlich zu beeinflussen.

In der Praxis ermöglicht somit die vorliegende Erfindung die Herstellung von Lösungen für Tropfeninfusion, die einen großen Glucoseanteil enthalten (der sogar 10 % übersteigt), ohne daß dabei bei metabolisch normalen Menschen Nebenwirkungen auftreten.

Unter den Acylgruppen werden Acetyl, Propionyl, Pyruvyl, Butyryl, Hydroxybutyryl und Hexanoyl bevorzugt. Acetyl und Pyruvyl werden besonders bevorzugt

Wie bereits erwähnt, handelt es sich beim Camitingehalt ausschließlich um L-Camitin.

Der Ausdruck „ausschließlich L-Camitin“ bedeutet im vorliegenden Fall nicht nur, daß der Bestandteil der Zubereitung, der von Camitin gebildet wird, praktisch reines L-Camitin ist, d. h. ungeachtet der möglichen Verunreinigungen oder Spuren von D-Camitin, sondern auch, daß Camitin hauptsächlich L-Camitin sein kann, d. h. klar den Anteil an D-Camitin übeisteigt, beispielsweise um ein L: D Verhältnis von 95:5.

Der Anteil des gegebenenfalls zugesetzten Aminosäuregemisches beträgt im allgemeinen 25 bis 70 g/1.

Aminosäurezubereitungen und Proteinhydrolysate als Quelle von Aminosäuren, die für die parenterale Ernährung geeignet sind, sind dem Fachmann auf dem vorliegenden Gebiet wohl bekannt Im Handel erhältliche aminosäurehaltige Zubereitungen für intravenöse Hyperemährung sind beispielsweise in „Total parenteral nutrition" von Parshotam L. Madam, Devendra K. Madam und Joseph F. Palumbo, Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, Bd. 10, Dez. 76,684-696, geoffenbarL

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1:

Eine Zubereitung wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 50 - 300 g/1 1 -10 g/1 8 -10 g/1 6 -8 g/1 6 -8 g/1 5 -6 g/1 4 -5 g/1 3 -4,5 g/1 24-3,5 g/1 24-3,5 g/1 04-1,0 g/1 auf 11.

Glucose L-Camitin

Leucin

Valin

Lysin

Isoleucin

Phenylalanin

Threonin

Methionin

Histidin

Tryptophan destilliertes Wasser 4-

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Beispiel 2:

Eine Zubereitung wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Glucose 50 - 300 g/1 L-Camitin 1 - 10 g/1 L-Leucin 6,5- 8 g/1 L-Valin 1,5- 2 g/1 L-Lysin 4 - 5 g/1 L-Isoleucin 2,5- 3 g/1 L-Phenylalanin 1 - 1,5 g/1 L-Threonin 2,5- 3 g/1 L-Methionin 1 - 1,5 g/1 L-Arginin 2,5- 3,5 g/1 L-Histidin 1 - Ugn L-Tryptophan 0,5- 1,0 g/1 L-Tyrosin 1 - 1,5 g/1 L-Glutaminsäure 0,3- 0,5 g/1 L-Asparaginsäure 0,3- 0,5 g/1 L-Cystein 0,3- 0,5 g/1 Glycin 1 - 2,5 g/1

Wie erwähnt, dienen die erfindungsgemäß erhaltenen Zubereitungen zur Ernährung von Patienten, die die

Nahrung auf parenterale Weise erhalten. Dabei wird parenteral, insbesondere intravenös, ein nahrungsmäßig wirksamer Anteil an Glucose und in Kombination mit Glucose ein Anteil an L-Camitin, Acyl-L-camitin, worin die Acylgruppe 2 bis 6 C-Atome aufweist, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Ester oder Amid hievon verabreicht.

Die Wirksamkeit von L-Camitin bei der parenteralen Ernährung mit glucosehaltigen Lösungen wurde durch verschiedene Versuche und durch klinische Studien, von welchen einige im folgenden erläutert werden, bewiesen.

Versuche:

Die Wirkung von L-Camitin auf die Glucoseaufnahme in Rattendiaphragmapräparaten wurde untersucht (siehe Tabellen I und II).

Tabelle I

Wirkung von L-Camitin auf die Glucoseaufnahme in Rattendiaphragmapräparaten Tiere: Wistar-Ratten o mit einer Masse von 180 bis 200 g, ad libitum gefüttert Verfahren: Diaphragmapräparat gemäß der Methode von PJ. Rändle und G.H. Smith,

BiochemJ. 2Q, 490,1958).

Die Hemidiaphragmen wurden 60 min bei 37 °C in 3 ml Krebs-Ringer-Bicarbonatmedium pH 7,4 in Anwesenheit von 8,3 mM Glucose inkubiert.

Berechnungen: Glucoseaufnahme = Anfangsglucosekonzentration im Medium - Endglucosekonzentration im Medium

Zusatz zum Inkubationsmedium Glucoseaufnahme mg/gNaßmasse/h Unterschied Signifikanz des Unterschiedes Puffer Insulin (0,1 U/ml) 3,15 ± 0,203 (12) 5,26 ±0,25 (12) 2,11 ±0,18 p < 0,001 Puffer D,L-Camitin (10'^ M) 3,45 ±0,25 (9) 3,64 ±0,29 (9) 0,19 ±0,29 n. s. Puffer L-Camitin(10'3 M) 3,13 ±0,21 (8) 4,04 ±0,19 (8) 0,91 ±0,28 p < 0,01 -5

AT395111B (Tabelle 1 Fortsetzung-) Zusatz zum Inkubationsmedium

Puffer D-Camitin (10'3 M)

Glucoseaufnahme mg/g Naßmasse/h 3,12 ±0,13 (9) 3,65 + 0,14(9)

Unterschied 0,53 ± 0,12

Signifikanz des Unterschiedes p < 0,01 a = mittlerer Wert! Standardfehler In Klammem die Anzahl der Hemidiaphragmen

Tabellen

Wirkung von L-Camitin auf die Glucoseaufnahmen in Rattendiaphragmapräparaten

Zusatz zum Inkubationsmedium Glucoseaufnahme mg/g Naßmasse/h Unterschied Signifikanz des Unterschiedes Insulin (0,1 U/ml) 5,72±0,34a(6) Insulin (0,1 U/ml) D,L-Camitin (10*3 M) 5,19+0,50(6) -0,53 ± 0,48a n. s. Insulin (0,1 U/ml) 5,78 + 0,32(8) Insulin (0,1 U/ml) L-Camitin (10‘3 M) 6,33 ±0,30 (8) +0,55 ±0,15 p < 0,01 Insulin (0,1 U/ml) 5,76 ±0,26(6) Insulin (0,1 U/ml) D-Camitin (10'3 M) 5,19 ±0,14 (6) -0,57 ± 0,27 n. s. a = mittlerer Wert± Standardfehler In Klammem die Anzahl der Hemidiaphragmen.

Klinische Versuche: Eine Gruppe von 10 männlichen und weiblichen Patienten zwischen 39 und 74 Jahren, die vorher operiert worden waren, wurden dem Versuch unterzogen.

Diese Patienten zeigten keinerlei Anzeichen von Begleitkrankheiten während der postoperativen Zeit.

Zuerst erhielten diePatienten 120 min lang tropfenweise eine 5 % Glucoselösungsinfusion und dann 120 min lang tropfenweise eine 5 % Glucoselösungsinfusion mit einem Gehalt an L-Camitin (40 mg/kg Körpermasse). Zwischen der ersten der zweiten Infusion war ein Intervall von 18 h.

Unmittelbar vor jeder Infusion, am Ende der Infusion und nach 30,60 und 120 min wurden zur Bestimmung der Blutglucose, von Insulinämie und C-Peptid Blutproben entnommen. Das C-Peptid wurde durch die Heding-Methode (siehe JRadioimmunological analysis of insulin by retrotitration with ethanol (Heding method). Preliminary results“ von Serrano Rios, M.; Sarroder, L; Hawikins, F. G.; Escobar, F.; and Rodrigued Minon, J. S. Rev. Clin. Espan.; (72) S. 13 -18; Bd. 125; No. 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen III und IV und in den Fig. 1 und 2 zusammengefaßt. -6-

AT395 111B cs ε 8 gp · C *2 3 P CA 3 2 o ,3 ^ bo Λ äj ε a Tf >. B vo 5¾ cs o O • «4 e in o\ G 00 σ\ 'S oo oo t> \o s- m cs o vo ιλ c^ bo . § 3 _ 2 £ iS 5 §Si •i 3 ο ε o 00. CS CS, 'S- VO„ Tf moMnwooooiooooin ÜDSSS'OOootO'oe OMjoooeoooNyot'Ooo oo en *1 es" r~' ef +1 +1 \Λ ^ ^ t- +i +i Γ- g ^ © eo rt 00 +| +1 IO Jo· H Ov 00 oo +1 +1

Glykämie- und Insulinwerte nach Verabreichung einer 5 % Glucoselösung bzw. einer 5 % Glucoselösung mit 40 mg/kg L-Camitin. Infusionszeit: 2h Grundwerte am Ende der Infusion und nach 30 min, 60 min und 120 min io .s ε .ε ε ο m e .ο ’S ’i

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Ov **2. tj- 3 vo +1 +1 s·, _ h'' ® Ον +1 +1 eo £ es' H,n h t- +1 +1 _ es vo ^ oo S 38 +1 £ S S S S > Ό. o eo 10Fälle Insulin 30min Student'st 1,679: <0,20 60 min Student's t 2,509: < 0,025 120 min Student's t: 3,473 : < 0,005 IO eo -7-

Claims

AT395111B Tabelle IV 30 min Student's t = 1,448 03 Δ% -303 60 min Student’s t = 1,4302 03 -36,8 120 min Student's t = 1,6639 03 -36,08 C-Peptid nach Verabreichung einer 5 % Glucoselösung+L-Camitin (40 mg/kg) Grundwerte Ende der Infusion 30 min 60 min 120 min M. 1,4 2,15 2,86 2,16 1,47 S. D. 0,41 1,46 1,76 1,74 0,79 VAR. 0,158 1,93 2,81 2,74 0368 C-Peptid nach Verabreichung einer 5 % Glucoselösung Grundwerte Ende der Infusion 30 min 60 min 120 min M. 1,55 2,77 4,12 3,42 23 S.D.0,51 2,0 2,3 236 1,46 VAR. 0,238 3,63 4,76 5,02 1,92 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Infusionslösungen zur parenteralen Ernährung, dadurch gekennzeichnet, daß man 50 bis 300 g/1 Glucose und 1 bis 10 g/1 L-Camitin oder Acyl-L-camitin, worin die Acylgruppe 2 bis 6 C-Atome aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, einen Ester oder ein Amid hievon mischt und gegebenenfalls unter Zusatz eines Aminosäuregemisches, jedoch unter Ausschluß weiterer Stoffe, abgesehen von einem geringen Anteil an dem entsprechenden D-Camitin(derivat), mit destilliertem Wasser auf 11 aufföllt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acyl-L-camitin einsetzt, worin die Acylgruppe Acetyl, Pyruvyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl oder Hexanoyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 25 bis 75 g/1 Aminosäuregemisch zusetzt
3. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 50 bis 300 g/1 Glucose, 1 bis 10 g/1 L-Camitin, 8 bis 10 g/1 Leucin, 6 bis 8 g/1 Valin, 6 bis 8 g/1 Lysin, 5 bis 6 g/1 Isoleucin, 4 bis 5 g/1 Phenylalanin, 3 bis 4,5 g/1 Threonin, 2,5 bis 3,5 g/1 Methionin, 2,5 bis 3,5 g/1 Histidin, 0,5 bis 1,0 g/1 Tryptophan, Rest Wasser auf 11, mischt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 50 bis 300 g/1 Glucose, 1 bis 10 g/1 L-Camitin, 6.5 bis 8 g/1 L-Leucin, 1,5 bis 2 g/1 L-Valin,4 bis 5 g/1 L-Lysin, 2,5 bis 3 g/lL-Isoleucin, 1 bis 1,5 g/1 L-Phenylalanin, 2.5 bis 3 g/1 L-Threonin, 1 bis 1,5 g/1 L-Methionin, 2,5 bis 3,5 g/1 L-Arginin, 1 bis 1,5 g/1 L-Histidin, 0,5 bis 1,0 g/1 L-Tryptophan, 1 bis 1,5 g/1 L-Tyrosin, 0,3 bis 0,5 g/1 L-Glutaminsäure, 0,3 bis 0,5 g/1 L-Asparaginsäure, 0,3 bis 0,5 g/1 L-Cystein und 2 bis 2,5 g/1 Glycin mischt. Hiezu 1 Blatt Zeichnung -8-