DE3037479C2

DE3037479C2 -

Info

Publication number: DE3037479C2
Application number: DE3037479A
Authority: DE
Inventors: Claudio Rom/Roma It Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1979-10-05
Filing date: 1980-10-03
Publication date: 1988-09-08
Also published as: FR2468371A1; DE3037479A1; IT1120033B; CH641675A5; IT7950467A0; IL61190A0; LU82818A1; AT395111B; BE885527A; CA1154678A; IL61190A; JPS5661310A; JPS643847B2; GB2059262B; GB2059262A; ATA495580A; NL8005450A; FR2468371B1; US4320145A

Description

Die Erfindung betrifft eine eine ernährungswirksame Menge Glukose enthaltende parenteral verabreichbare, pharmazeutische Zusammensetzung, die L-Carnitin oder O-Acyl-L-carnitin enthält.

In der älteren Patentanmeldung P 29 21 852.8 werden pharmazeutische Zubereitungen, die Carnitin enthalten, in Verbindung mit Aminosäuren, Zuckern und Vitaminen beschrieben. Weiterhin wird in der älteren Anmeldung P 29 21 331.8 ein pharmazeutisches Mittel für die vollständig parenteral Ernährung beschrieben, welches Triglyceride und bestimmte Acylcarnitine enthält.

Aus Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., Bd. 358 (1977) Seiten 675 bis 683 ist es bekannt, daß L-Carnitin und einige O-Acyl-L-carnitine in vivo hydrolisieren.

Es ist weiterhin bekannt, Patienten über mehr oder weniger lange Zeiträume parenteral mit Glukoselösungen zu ernähren.

Zu Zufuhr von Sacchariden ist als Energiequelle und für eine optimale Proteinsynthese nicht zu ersetzen, wobei bekannt ist, daß täglich annähernd 200 g notwendig sind, um das Auftreten einer Glukoneogenese aus Aminosäuren zu vermeiden.

Während einer langen Zeit hat man Glukose den vorerwähnten Patienten durch Tropfinfusion von Glukoselösungen zugeführt: 5%ige isotonische Glukoselösungen und hypertonische Lösungen mit bis zu 30% Glukose.

Sowohl isotonische als auch hypertonische Lösungen weisen beachtliche und bekannte Nachteile auf.

Die isotonischen Lösungen sind absolut unzureichend, um die Kalorienerfordernisse eines Individuums zu erfüllen und die Verwertung von endogenen Proteinen zu vermeiden. 500 cm³ einer 5%igen Glukoselösung enthalten 25 g Glukose, die 100 Kalorien erzeugen. Man müßte wenigstens 5 l einer solchen Glukoselösung zuführen, um 1000 Kalorien, die kaum die Hälfte der metabolischen Erfordernisse einer in Ruhe befindlichen Person ausmachen, zu liefern.

Die Infusion von Lösungen mit hohem Glukosegehalt ist noch wesentlich problematischer. Es besteht nämlich das Risiko, eine Glykosurie auszulösen. Wenn diese besonders ausgeprägt ist, dann tritt unvermeidbar ein osmotischer Effekt ein, der eine sekundäre Polyurie bewirkt.

Eine weitere Gefahr besteht durch Hyperglykämie. Es ist bekannt, daß je höher die Glykämie ist, desto mehr β-Zellen der Langerhans'schen Inseln zur Insulinsekretion angeregt werden (Lutjens A., Verleur H. und Plooÿ M.: "Glucose and Insulin Levels in Loading with Different Carbohydrates", Clin. Chim. Acta, 62 (1975), 239: Roger N. W., Squires B. P., und Du E. L.: "Changes in Plasma Insulin related to the type of Dietary Carbohydrates in Overweight Hyperlipidemic Male Patients", Canad. Med. Assoc. J., 105 (1971) 923.

Weiterhin ist bekannt, daß durch diese Anregung ein erhebliches Risiko besteht, eine Diabetes auszulösen, insbesondere bei Personen, die eine Neigung dazu haben. Man nimmt an, daß eine durch Hyperglykämie ausgelöste, länger einwirkende Belastung der Zellen, Insulin abzusondern, eine irreversible Depletion bewirkt.

Man hat auch schon die Zugabe von Carnitin zu einer Glukoselösung, und zwar mit einem lipidartigen Substrat, in Betracht gezogen. So wird von M. Reynier, B. Broussolle, J. Drouet. B. Danoy und H. Laborit in "Effets compaes de perfusion de glucose seule et de glucose associ´ au 4-hydroxybutyrate de sodium avec ou sans carnitine sur la survie du lapin soumis an jêune", Revue Agressologic, 3(5), 711-719 (1962) eine Studie über das Überleben von fasten gelassenen (Wasser stand zur Verfügung) Kaninchen berichtet, die parenteral entweder mit einer Glukoselösung allein oder mit einer Glukoselösung, der Natrium-4-hydroxybutyrat als Lipidsubstrat zugegeben worden war, oder mit Lipidsubstrat plus einer Glukoselösung, der Carnitin zugegeben worden war, ernährt wurden.

Die Autoren berichten, daß die Kaninchen, die mit Glukose plus Lipidsubstrat plus Carnitinlösung ernährt worden waren, länger überlebten als solche, die mit Glukose plus Lipidsubstratlösung ernährt worden waren, und auch länger als solche, die nur mit der Glukoselösung allein ernährt worden waren.

Es ist wesentlich, festzuhalten, daß R. Reynier et al die positive Wirkung von Carnitin in Kombination mit Glukose und 4-Hydroxybutyrat auf den Stickstoffmetabolismus betonen und die Möglichkeit, eine Glukoselösung unter alleiniger Zugabe von Carnitin, d. h. ohne das Lipidsubstrat, ignorieren; es wurde somit von diesen Forschern versäumt, die Wirkung von Carnitin auf die durch die Glukoseverabreichung verursachte Insulinsekretion zu untersuchen.

Außerdem verwendeten die Forscher Carnitin bei ihren Untersuchungen als Racemat und ließen die Möglichkeit außer Betracht, daß man unterschiedliche Wirkungen erzielen könnte, wenn man die Racematform oder die beiden einzelnen optischen Isomere verwendet. Bekanntlich hat Carnitin ein asymmetrisches Zentrum und tritt deshalb in den beiden D- und L-stereoisomeren Formen auf.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine eine ernährungswirksame Menge Glukose enthaltende parenteral verabreichbare, pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die eine erhöhte Gewebeverwertung von Glukose und dadurch eine verminderte Glukämie und eine Abnahme des Glukoseniveaus im peripheren Blut ermöglicht, die keine überstarke Insulinsekretion verursacht und die eine erhöhte Proteinsynthese und Glukogensynthese damit eine schnelle Ergänzung der Energiereserven des Körpers bewirkt zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß dem Patentanspruch 1 gelöst. Die Unteransprüche 2 bis 6 stellen bevorzugte Ausführungsformen dar.

In der nachfolgenden Beschreibung wird jeweils L-Carnitin genannt, wobei jedoch sinngemäß auch O-Acyl-L-carnitine mit einem Acylrest von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und pharmazeutisch annehmbares Salz davon eingeschlossen sind.

Es ist wesentlich, festzuhalten, daß die therapeutisch vorteilhaften Wirkungen sich aus der Tatsache ergeben, daß Carnitin als L-Carnitin eingesetzt wird, und nicht als D-Carnitin oder als Racemat (D,L), wie es die obigen Autoren eingesetzt hatten.

Dabei ist zu betonen, daß gefunden wurde, daß die D-Form nicht nur einfach inaktiv im Vergleich zur L-Form ist, daß sie nicht nur als ein einfaches "Verdünnungsmittel" der aktiven L-Form wirkt, sondern daß sie den therapeutisch vorteilhaften Wirkungen von L-Carnitin entgegensteht oder diese wenigstens zum Teil aufhebt.

Durch die Gegenwart von L-Carnitin in einer Glukoselösung ergeben sich folgende Effekte:

(a) Erhöhte Gewebeverwertung von Glukose und dadurch eine verminderte Glykämie und eine Abnahme des Glukoseniveaus im peripheren Blut.
(b) Wegfall einer überstarken Insulinsekretion, die bei der Verabreichung einer äquivalenten Menge Glukose in Abwesenheit von L-Carnitin eintreten würde.
(c) Erhöhte Proteinsynthese und Glykogensynthese und daher schnelle Ergänzung der Energiereserven des Körpers.

Aus den vorerwähnten Wirkungen (a) und (b) geht hervor, daß es in Gegenwart von L-Carnitin möglich ist, Lösungen mit hohem Glukosegehalt (10%, 20%, 30%) ohne jedes Risiko für den Patienten zu verwenden, während aus der Wirkung (c) hervorgeht, daß nicht nur hinsichtlich der dem Patienten zugeführten Menge eine Verbesserung unter kalorischem Gesichtspunkt vorliegt, sondern daß auch die Qualität der Verabreichung verbessert wird.

Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthält:

Glukose50-300 g/l L-Carnitin, O-Acyl-L-carnitin, worin der Acylrest
2 bis 6 Kohlenstoffatome hat oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz, davon1-10 g/l destilliertes Wasser, bis zu1 l

Bevorzugte Acylgruppen sind Acetyl, Propionyl, Pyruvyl, Butyryl, Hydroxybutyryl und Hexanoyl. Acetyl und Pyruvyl werden besonders bevorzugt.

Wie schon erwähnt, besteht der Carnitingehalt ausschließlich aus L-Carnitin.

Der Ausdruck "ausschließlich L-Carnitin" bedeutet bei der vorliegenden Erfindung, daß die Carnitin darstellende Komponente in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im wesentlichen reines L-Carnitin ist und mögliche Verunreinigungen oder Spuren von D-Carnitin zu vernachlässigen sind, und auch, daß das Carnitin in überwiegenden Mengen L-Carnitin ist und die Menge an D-Carnitin eindeutig übersteigt, wie dies z. B. bei einem L : D-Verhältnis von 95 : 5 der Fall ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich verschiedene Aminosäuren in einer Menge von 25 bis 75 g/l.

Aminosäurezusammensetzungen und Proteinhydrolysate als Quellen für Aminosäuren, die zur parenteralen Ernährung geeignet sind, sind der Fachwelt bekannt. Im Handel erhältliche, aminosäurehaltige Zusammensetzungen für intravenöse Ernährung werden z. B. in "Total parenteral nutrition", von Parshotam L. Madam, Devendra K. Madam und Joseph F. Palumbo, Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, Bd. 10, Dezember 1976, 684-696 beschrieben, wobei die Beschreibung dieses Aufsatzes hier eingeschlossen wird.

Beispiele für erfindungsgemäße, aminosäurehaltige Zusammensetzungen sind folgende:

Zusammensetzung A

Glukose50-300 g/l L-Carnitin1-10 g/l Leucin8-10 g/l Valin6-8 g/l Lysin6-8 g/l Isoleucin5-6 g/l Phenylalanin4-5 g/l Threonin3-4,5 g/l Methionin2,5-3,5 g/l Histidin2,5-3,5 g/l Tryptophan0,5-1,0 g/l destilliertes Wasser, bis auf1 l

Zusammensetzung B

Glukose50-300 g/l L-Carnitin1-10 g/l L-Leucin6,5-8 g/l L-Valin1,5-2 g/l L-Lysin4-5 g/l L-Isoleucin2,5-3 g/l L-Phenylalanin1-1,5 g/l L-Threonin2,5-3 g/l L-Methionin1-1,5 g/l L-Arginin2,5-3,5 g/l L-Histidin1-1,5 g/l L-Tryptophan0,5-1,0 g/l L-Tyrosin1-1,5 g/l L-Glutaminsäure0,3-0,5 g/l L-Asparaginsäure0,3-0,5 g/l L-Cystein0,3-0,5 g/l Glyzin2-2,5 g/l

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Ernährung von Patienten, die parenteral ernährt werden müssen. Dabei wird dem Patienten parenteral, inbesondere intravenös, eine ernährungsausreichende Menge an Glukose und in Kombination mit Glukose eine Menge an L-Carnitin, O-Acyl-L-carnitin, in welchem der Acylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, davon, verabreicht.

Die Wirksamkeit von L-Carnitin bei parenteraler Ernährung mit glukosehaltigen Lösungen ist durch eine Reihe experimenteller Untersuchungen und an klinischen Fällen, von denen einige nachfolgend geschildert werden, bestätigt worden.

Experimentelle Untersuchungen

Die Wirkung von L-Carnitin bei der Aufnahme von Glukose in Zubereitungen von Rattendiaphragmen, wurde untersucht (siehe Tabelle 1 und 2).

Tabelle 1

Wirkung von L-Carnitin auf die Glukoseaufnahme in Zubereitungen von Rattendiaphragmen

Tabelle 2

Klinische Untersuchungen

Die Untersuchung wurde an einer Gruppe von 10 männlichen und weiblichen Patienten zwischen 39 und 74 Jahren, die zuvor operiert worden waren, vorgenommen

Diese Patienten zeigten in dem postoperativen Zeitraum keine Anzeichen von Begleitkrankheiten.

Die Patienten wurden zunächst an einen 120-Minuten-Tropf einer 5%igen Glukoselösung und dann an einen 120-Minuten-Tropf einer 5%igen Glukoselösung enthaltend L-Carnitin (40 mg/kg Körpergewicht) gehängt. Zwischen der ersten und der zweiten Infusion lagen 18 Stunden.

Unmittelbar vor der Einleitung einer jeden Infusion und am Ende der Infusion sowie nach +30 Minuten, +60 Minuten und +120 Minuten wurden Blutproben entnommen für die Bestimmung von Blutglukose, Insulinämie und C-Peptid. C-Peptid wurde nach der Heding-Methode bestimmt. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 3, 4 und in den Fig. 1 und 2 zusammengefaßt.

Tabelle 3

Glykämie- und Insulinwerte nach Verabreichung einer 5%igen Glukoselösung und einer Glukoselösung Puls L-Carnitin 40 mg/kg

Infusionszeit: 2 h
Grundwerte nach Beendigung der Infusion, nach 30, 60 und 120 Minuten

10 Fälle

Insulin
30 min Student's t: 1,679 < 0,20
60 min Student's t: 2,509 < 0,025
120 min Student's t: 3,473 < 0,005

Tabelle 4

C-Peptid nach Verabreichung einer 5%igen Glukoselösung

30 min Student's t: 1,448 0,2 Δ%-30,5
60 min Student's t: 1,4302 0,2-36,8
120 min Student's t: 1,6639 0,2-36,08

Claims

1. Eine eine ernährungswirksame Menge Glukose enthaltende parenteral verabreichbare, pharmazeutische Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich 1-10 g/l L-Carnitin oder O-Acryl-L-carnitin, worin der Acylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die durch Tropfinfusion verabreichbar ist, aus: Glukose50-300 g/l L-Carnitin oder O-Acyl-L-carnitin, worin die Acylgruppe
2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder einem pharmazeutisch
annehmbaren Salz davon1-10 g/l destilliertes Wasser, Rest bis auf1 l

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der O-Acylrest im O-Acyl-L-carnitin eine Acetyl-, Pyruvyl-, Propionyl-, Butyryl-, Hydroxybutyryl- oder Hexanoylgruppe ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich verschiedene Aminosäuren in einer Menge von 25 bis 75 g/l enthält.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Bestandteile enthält: Glukose50-300 g/l L-Carnitin1-10 g/l Leucin8-10 g/l Valin6-8 g/l Lysin6-8 g/l Isoleucin5-6 g/l Phenylalanin4-5 g/l Threonin3-4,5 g/l Methionin2,5-3,5 g/l Histidin2,5-3,5 g/l Tryptophan0,5-1,0 g/l destilliertes Wasser, Rest bis auf1 l

6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Bestandteile enthält: Glukose50-300 g/l L-Carnitin1-10 g/l L-Leucin6,5-8 g/l L-Valin1,5-2 g/l L-Lysin4-5 g/l L-Isoleucin2,5-3 g/l L-Phenylalanin1-1,5 g/l L-Threonin2,5-3 g/l L-Methionin1-1,5 g/l L-Arginin2,5-3,5 g/l L-Histidin1-1,5 g/l L-Tryptophan0,5-1,0 g/l L-Tyrosin1-1,5 g/l L-Glutaminsäure0,3-0,5 g/l L-Asparaginsäure0,3-0,5 g/l L-Cystein0,3-0,5 g/l Glyzin2-2,5 g/l