DE2636828C2

DE2636828C2 -

Info

Publication number: DE2636828C2
Application number: DE19762636828
Authority: DE
Inventors: H. Dr. 6380 Bad Homburg De Dietl
Original assignee: Fresenius SE and Co KGaA
Current assignee: Fresenius SE and Co KGaA
Priority date: 1976-08-16
Filing date: 1976-08-16
Publication date: 1988-01-14
Also published as: DE2636828A1

Description

Die Erfindung betrifft ein essentielle und nicht-essentielle L-Aminosäuren enthaltendes Gemisch - das auch in Form einer wäßrigen Lösung vorliegen kann - für die Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz.

Ursache für das Auftreten von Leberinsuffizienz kann bekanntlich ein zu großer Alkoholkonsum (Alkoholleber), Hepatitis und schließlich die Leberzirrhose sein. Leberinsuffizienz liegt vor, wenn die Leber nicht mehr in ausreichendem Maße in der Lage ist, ihre vielfältigen Entgiftungs-, d. h. Abbau- und Synthesefunktionen zu erfüllen. Bei fortschreitender Leberinsuffizienz kommt es - aufgrund dieser Störungen - schließlich zu präkomatösen und komatösen Zuständen, die letztendlich zum Tode führen.

Aus diesen Gründen stellt die Versorgung von Patienten mit Leberinsuffizienz mit den lebensnotwendigen Substanzen in der klinischen Praxis ein großes Problem dar. Problematisch ist hierbei weniger die Versorgung mit kalorienliefernden Substanzen - die notwendige Kalorienzufuhr kann auch bei diesen Patienten durch Kohlenhydrate und evtl. Fette erfolgen -, problematisch ist dagegen die Versorgung mit Protein bzw. den entsprechenden L-Aminosäuren. Die insuffiziente Leber ist nämlich nicht mehr in der Lage, die Proteine bzw. die entsprechenden L-Aminosäuren in der üblichen Weise abzubauen. Infolge dieser Störung werden toxisch wirkende Stoffwechselprodukte gebildet, die zu einer Vergiftung des Organismus und schließlich zum Tode führen.

Um das mit der Anhäufung von solchen toxisch wirkenden Stoff wechselprodukten verbundene Risiko möglichst gering zu halten, hat man bislang Patienten mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz - je nach Krankheitszustand - gar nicht oder nur mit äußerst geringe Mengen an Protein versorgt. Da jedoch Protein- bzw. L-Aminosäuren für den Organismus lebenswichtige Substanzen sind, kam es bei solchen Behandlungen zwangsläufig zu schweren Mangelerscheinungen, die ihrerseits zum Tode führten.

Indiz für das Auftreten toxischer Stoffwechselprodukte ist der L-Aminosäurespiegel im Serum, der bei Patienten mit Leberinsuffizienz meistens sehr große Abweichungen im Normbereich zeigt. Konkret heißt das: die Aminosäurespiegel im Serum liegen für die verzweigten Aminosäuren: Isoleucin, Leucin und Valin unterhalb des Normbereichs und für die aromatischen Aminosäuren: Phenylalanin und Tyrosin sowie für Methionin oberhalb des Normbereichs.

Die DE-OS 25 56 100 gibt die Lehre, diese Imbalancen mit Aminosäuregemischen aufzufangen, die einen relativ geringen Gehalt an den aromatischen Aminosäuren: Phenylalanin und Tyrosin und an Methionin sowie einen relativ hohen Gehalt an den verzweigten Aminosäuren: Isoleucin, Leucin und Valin aufweisen, wobei gewisse Mengenverhältnisse zwischen den drei verzweigten Aminosäuren einerseits und

a) dem Tryptophan sowie
b) dem Phenylalanin plus Tyrosin andererseits

eingehalten werden müssen (vgl. Anspruch 1). Derartige Mischungen werden als adaptierte Aminosäuremischungen bezeichnet.

Ziel der Erfindung war die Entwicklung eines L-Aminosäuregemisches, das eine ausreichende Versorgung von Patienten mit Leberinsuffizienz mit Proteinen ermöglicht, ohne daß es zu einer Anhäufung von toxisch wirkenden Stoffwechselprodukten kommt.

Ziel der Erfindung war weiterhin, ein L-Aminosäurengemisch zu entwickeln, das eine Normalisierung des L-Aminosäurespiegels im Serum von Patienten mit Leberinsuffizienz ermöglicht und eine ausreichende Versorgung mit den lebenswichtigen Proteinen bzw. L-Aminosäuren gestattet, ohne daß eine Verschlechterung des Gesamtzustandes eintritt.

Diese Ziele sind gemäß der Erfindung in einfacher Weise mit der Entwicklung eines essentielle und nicht-essentielle Aminosäuren enthaltenden Gemisches erzielt worden, das die einzelnen L-Aminosäuren in bestimmten Mengenverhältnissen zueinander enthält und zweckmäßig in wäßriger Lösung angewandt wird.

Die Erfindung betrifft ein L-Aminosäurengemisch - das auch in Form einer wäßrigen Lösung vorliegen kann - für die Behandlung von Leberinsuffizienz, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in 100 g eines essentielle und nicht- essentielle Aminosäuren enthaltendes Gemisches

11,80-14,2 gL-Isoleucin 15,00-18,0 gL-Leucin 7,80- 9,2 gL-Lysin 0,40- 1,0 gL-Methionin 0,70- 2,2 gL-Cystein (bzw. die äquivalente Menge L-Cystin) 0,80- 1,3 gL-Phenylalanin 5,45- 6,0 gL-Threonin 0,60- 1,0 gL-Tryptophan 11,10-14,1 gL-Valin 9,00-16,0 gL-Arginin 3,00- 4,0 gL-Histidin 4,00- 7,0 gL-Alanin 3,00-11,0 gGlykokoll 6,00- 9,0 gL-Prolin 1,40- 4,0 gL-Serin

enthält. Anstelle von Cystein bzw. Cystin kann es auch äquimolare Mengen an Cystein- bzw. Cystinderivaten, wie z. B. Cystathionin, Homocystein, Homocysteintiolacton, Thiazolidincarbonsäure etc. enthalten.

Obwohl bei den L-Aminosäuregemischen der Erfindung sowohl der Gehalt an essentiellen wie auch der an nicht-essentiellen Aminosäuren wichtig ist, ist der Gehalt an und des Verhältnis der essentiellen Aminosäuren zueinander von entscheidener Bedeutung.

Unter essentiellen Aminosäuren sind die Aminosäuren zu verstehen, die der Organismus nicht selbst synthetisieren kann und die ihm deshalb exogen (d. h. von außen) zugeführt werden müssen. Essentielle Aminosäuren sind L-Leucin, L-Isoleucin, L-Lysin, L-Methionin, L-Cystein bzw. L-Cystin, L-Phenylalanin, L-Threonin, L-Tryptophan und L-Valin.

Der Vorzug wird einem L-Aminosäurengemisch gegeben, das durch einen Gehalt an

12,50-13,50 gL-Isoleucin 16,00-18,00 gL-Leucin 8,20- 9,00 gL-Lysin 0,45- 0,85 gL-Methionin 1,20- 2,20 gL-Cystein (bzw. L-Cystin) 0,80- 1,30 gL-Phenylalanin 5,45- 6,00 gL-Threonin 0,70- 0,95 gL-Tryptophan 12,00-13,00 gL-Valin 11,00-15,00 gL-Arginin 3,00- 4,00 gL-Histidin 4,00- 7,00 gL-Alanin 3,00-11,00 gGlykokoll 6,00- 9,00 gL-Prolin 1,40- 4,00 gL-Serin,

insbesondere durch einen Gehalt an

13,00 gL-Isoleucin 16,40 gL-Leucin 8,60 gL-Lysin 0,70 gL-Methionin 1,60 gL-Cystein (bzw. L-Cystin) 1,10 gL-Phenylalanin 5,50 gL-Threonin 0,88 gL-Tryptophan 12,60 gL-Valin 13,40 gL-Arginin 3,50 gL-Histidin 5,80 gL-Alanin 7,00 gGlykokoll 7,14 gL-Prolin 2,80 gL-Serin

gekennzeichnet ist.

Die erfindungsgemäßen L-Aminosäuregemische bzw. Lösungen, die derartige Gemische enthalten, werden dadurch hergestellt, daß man L-Arginin, L-Histidin und L-Lysin in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, L-Cystein in Salzform oder die äquivalente Menge an L-Cystin und die übrigen L-Aminosäuren in freier Form in an sich bekannter Weise miteinander vermischt und - wenn eine Lösung hergestellt werden soll - in Abwesenheit von Sauerstoff in Wasser in Lösung bringt.

Zu diesem Zweck werden die L-Aminosäuren entweder in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze in an sich bekannter Weise in den angegebenen Mengenverhältnissen miteinander vermischt und für die orale Verabreichung unter Anwendung an sich bekannter Hilfsstoffe zu den üblichen Arzneimittelformen, wie z. B. Granulat, Drage´s, Tabletten, weiterverarbeitet und für die parenterale bzw. enterale Applikation in Abwesenheit von Sauerstoff in Wasser gelöst.

Zur Herstellung der das L-Aminosäurengemisch der Erfindung enthaltenden Lösungen wird zweckmäßig so vorgegangen, daß man L-Arginin, L-Histidin und L-Lysin in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, z. B. mit Mineralsäuren, wie als Hydrochlorid, oder mit organischen Säuren, z. B. als Acetate, L-Cystein in Salzform, vorzugsweise als L-Cystein · H₂O · HCl in Wasser mit möglichst geringem Sauerstoffgehalt, zweckmäßig mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als etwa 0,5 mg/l löst.

Die Konzentration der wäßrigen Lösung an dem L-Aminosäurengemisch beträgt gewöhnlich etwa 2 bis 12 Gew.-%.

Diesen L-Aminosäurengemischen können noch andere Substanzen, wie Zucker, Mineralstoffe, Vitamine etc. zugemischt werden. Wichtig ist jedoch, daß hierbei Gehalt und Verhältnis der angegebenen Aminosäuren zueinander nicht verändert werden.

Mit den L-Aminosäurengemischen der Erfindung gelingt es, Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht nur ausreichend mit den für sie lebenwichtigen L-Aminosäuren zu versorgen, sondern gleichzeitig den pathologisch veränderten L-Aminosäurespiegel im Serum zu normalisieren und somit einer Verschlechterung ihres Gesundheitszustandes sicher entgegenzuwirken.

Die L-Aminosäurengemische der Erfindung können oral verabreicht werden. Sie werden gewöhnlich parenteral (als Infusionslösung) oder enteral appliziert. Im allgemeinen sind Tagesdosen von etwa 30 g bis 60 g des L-Aminosäurengemisches der Erfindung ausreichend, um den gewünschten Effekt: ausreichende Versorgung und Normalisierung des L-Aminosäurespiegels im Serum, zu erreichen.

Beispiel

Ein L-Aminosäurengemisch bestehend aus

13,00 gL-Isoleucin 16,40 gL-Leucin 8,60 gL-Lysin 0,70 gL-Methionin 1,60 gL-Cystein · H₂O · HCl 1,10 gL-Phenylalanin 5,50 gL-Threonin 0,88 gL-Tryptophan 12,60 gL-Valin 13,40 gL-Arginin 3,50 gL-Histidin 5,80 gL-Alanin 7,00 gGlykokoll 7,14 gL-Prolin 2,80 gL-Serin.

wird in Abwesenheit von Sauerstoff in Wasser, mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als 0,5 mg/l, zu einer 5%igen bzw. zu einer 8%igen (nachgereicht) Lösung gelöst, die folgende Zusammensetzungen haben:

Mit der erhaltenen Lösung wurden 5 Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, die sich bereits im Koma, Stadium II, das durch Verwirrtheitszustände gekennzeichnet ist, befanden, 14 Tage wobei die Dosis an L-Aminosäurengemisch 50 g pro Tag betrug, behandelt.

Bei Behandlungsbeginn waren die L-Aminosäurespiegel des Serums dieser Patienten anormal, was insbesondere die Werte für L-Leucin, L-Isoleucin, L-Valin, L-Methionin, L-Phenylalanin betraf. Der Ammoniakspiegel im Blut betrug etwa 200 µg/100 ml.

Nach der 14tägigen Behandlung mit dem Gemisch gemäß der Erfindung war der Blutammoniak-Wert auf 100 µg/100 ml gefallen, die Werte für die freien L-Aminosäuren im Serum hatten sich weitgehend normalisiert, das klinische Bild hatte sich signifikant gebessert, die Patienten wiesen keine Verwirrtheitszustände mehr auf, und das zuvor pathologische EEG hatte sich normalisiert.

Vergleich mit den Aminosäurengemischen der DE-OS 25 56 100

Aus den nachfolgenden Vergleichstabellen ist der Unterschied zwischen den anmeldungsgemäßen Aminosäurengemischen und denen der DE-OS 25 56 100 klar ersichtlich.

Sie zeigen, daß sich die anmeldungsgemäßen Aminosäurengemische einerseits durch einen relativ hohen Gehalt an verzweigten Aminosäuren und
andererseits durch einen relativ hohen Gehalt an Arginin von den Mischungen der DE-OS 25 56 100 unterscheiden.

Der Gehalt an verzweigten Aminosäuren beträgt bei der Mischung des vorstehenden Beispiels 42 Gew.-%, bei der Mischung des Beispiels 1 der DE-OS 25 56 100 dagegen nur 35,5 Gew.-%. Das hat zur Folge, daß mit 1 l einer 8%igen Lösung des vorstehenden Beispiels dem leberkranken Patienten 33,6 g verzweigte Aminosäuren, mit 1 l einer 8%igen Lösung des Beispiels 1 der DE-OS 25 56 100 dagegen nur 28,4 g zugeführt werden.

Da der Bedarf an verzweigten Aminosäuren 5 g/kg/Tag beträgt, werden einem Patienten mit einem Gewicht von etwa 70 kg (und infolgedessen mit einem täglichen Bedarf von etwa 35 g an verzweigten Aminosäuren) bereits mit 1 l der 8%igen Aminosäurenlösung der Erfindung die täglich erforderliche Menge an verzweigten Aminosäuren zugeführt.

Claims

1. L-Aminosäurengemisch für die orale und parenterale Behandlung von Leberinsuffizienz, das essentielle und nicht-essentielle Aminosäuren enthält und das auch in Form einer wäßrigen Lösung vorliegen kann, dadurch gekennzeichnet, daß es die L-Aminosäuren, bezogen auf 100 g des Aminosäurengemisches, in folgenden Mengenverhältnissen enthält: 11,80-14,2 gL-Isoleucin 15,00-18,0 gL-Leucin 7,80- 9,2 gL-Lysin 0,40- 1,0 gL-Methionin 0,70- 2,2 gL-Cystein (bzw. L-Cystin) 0,80- 1,3 gL-Phenylalanin 5,45- 6,0 gL-Threonin 0,60- 1,0 gL-Tryptophan 11,10-14,1 gL-Valin 9,00-16,0 gL-Arginin 3,00- 4,0 gL-Histidin 4,00- 7,0 gL-Alanin 3,00-11,0 gGlykokoll 6,00- 9,0 gL-Prolin 1,40- 4,0 gL-Serin.

2. L-Aminosäurengemisch gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die L-Aminosäuren in folgenden Mengen enthält: 12,50-13,50 gL-Isoleucin 16,00-17,00 gL-Leucin 8,20- 9,00 gL-Lysin 0,45- 0,85 gL-Methionin 1,20- 2,20 gL-Cystein (bzw. L-Cystin) 0,80- 1,30 gL-Phenylalanin 5,45- 6,00 gL-Threonin 0,70- 0,95 gL-Tryptophan 12,00-13,00 gL-Valin 11,00-15,00 gL-Arginin 3,00- 4,00 gL-Histidin 4,00- 7,00 gL-Alanin 3,00-11,00 gGlykokoll 6,00- 9,00 gL-Prolin 1,40- 4,00 gL-Serin.

3. L-Aminosäurengemisch gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch anstelle von L-Cystein oder L-Cystin äquimolare Mengen an Cystein- oder Cystinderivaten, wie z. B. Cystathionin, Homocystein, Homocysteinthiolacton, Thiazolidincarbonsäure oder L-Cystein · H₂O · HCl enthält.

4. L-Aminosäurengemisch gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es die L-Aminosäuren in folgenden Mengenverhältnissen enthält: 13,00 gL-Isoleucin 16,40 gL-Leucin 8,60 gL-Lysin 0,70 gL-Methionin 1,60 gL-Cystein (bzw. L-Cystin) 1,10 gL-Phenylalanin 5,50 gL-Threonin 0,88 gL-Tryptophan 12,60 gL-Valin 13,40 gL-Arginin 3,50 gL-Histidin 5,80 gL-Alanin 7,00 gGlykokoll 7,14 gL-Prolin 2,80 gL-Serin.

5. L-Aminosäuregemisch gemäß Patentanspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß im Falle einer wäßrigen Lösung der Aminosäuregemische Wasser mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als 0,5 mg/l als Lösungsmittel vorhanden ist.