DE1667887C2 - Aminosäurelösung zur parenteralen Infusion - Google Patents
Aminosäurelösung zur parenteralen InfusionInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Aminosäurelösung zur parenteralen Infusion mit einem Gehalt an Alanin,
Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystin, Glutaminsäure, Glykokoll, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin,
Methionin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin und Valin in wäßriger Lösung,
die dadurch gekennzeichnet ist, daß das Aminosäuregemisch die folgende- Zusammensetzung hat:
| 10,7 | Gewichtsteile | Alanin |
| 7,2 | Gewichtsteile | Arginin |
| 2,6 | Gewichtsteile | Asparagin |
| 1,0 | Gewichtsteile | Asparaginsäure |
| 0,4 | Gewichtsteile | Cystin |
| 3,6 | Gewichtsteile | Glutaminsäure |
| 6,2 | Gewichtsteile | Glykokoll |
| 5,5 | Gewichtsteile | Histidin-HCI |
| 4,0 | Gewichtsteile | Isoleucin |
| 7,0 | Gewichtsteile | Leucin |
| 5.5 | Gewichtsteile | Lysin-HCl |
| 3,0 | Gewichtsteile | Methionin |
| 2,5 | Gewichtsteile | Ornithin-HCI |
| 4,0 | Gewichtsteile | Phenylalanin |
| 7,0 | Gewichtsteiie | Prolin |
| 1,9 | Gewichtsteile | Serin |
| 3,2 | Gewichtsteile | Threonin |
| 1,4 | Gewichtsteile | Tryptophan |
| 1,0 | Gewichtsleile | Tyrosin |
| 3,8 | Gewichtsteile | Valin |
Ks sind bereits Aminosäiirelösungen zur parenteralen
Infusion bekannt, die bestimmte Mengen der essentiellen Aminosäuren sowie von Glykokoll und gegebenenfalls
Alanin und Prolin enthalten. Alle bekannten Aminosiiureinfusionslösungen basieren auf Jen Untersuchungen
von Rose, der durch orale Ernährungsversuche für die essentiellen Aminosäuren (Arginin,
Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin) die zur Ernährung
benötigten Minimalmengen ermittelte, bei deren Unterschreitung die Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichtes
nicht mehr gewährleistet isL Dabei ergab sich, daß nicht nur die Absolutmengen, sondern auch das
gegenseitige Verhältnis zwischen den einzelnen essentiellen Aminosäuren sowie das Verhältnis von essentiel-
K) lern zu nichtessentiellem Stickstoff von Bedeutung ist
Die bekannten Aminosäurelösungen enthalten nichtessentiellen Stickstoff in Form von Glykokoll und
gegebenenfalls Alanin und Prolin.
Die Ergebnisse von Rose wurden jedoch mit einer
r> für heutige Verhältnisse unzureichenden Methodik gewonnen. Neuere Untersuchungen führten zu wesentlich
anderen Minimalmengen. Sodann können Ergebnisse von oralen Ernährungsversuchen nicht ohne weiteres
auf die parenteral Ernährung mit Infusionsiösungen
j(i übertragen werden. Bei natürlicher Ernährung verfügt
der Organismus über verschiedene Möglichkeiten, um ein oral zugeführtes Aminosäuremuster seinem körpereigenen
Aminosäuremuster anzugleichen. Bereits im Darmlumen werden die Nahrungsproteine mit der
r> 5fachen Menge körpereigener Aminosäuren aus Fermentproteinen,
Darmmucosazellen und freien Aminosäuren vermischt. Die Darmwand mit ihrem lebhaften
Aminosäurestoffwechsel und die Leber als wichtigstes Organ des Intermediärstoffwechsels verändern das
zugeführte Aminosäuregemisch sehr weitgehend. Das Aminosäuremuster des peripheren Blutes und damit
auch das Aminosäureangebot an die peripheren Organe bleibt daher auch nach Aufnahme eines einseitig
zusammengesetzten Nahrungsgemisches ziemlich konstant. Dies ist wichtig, da sonst bei der Aminosäureeinschlcusung
in die Zelle, bei der Proteinsynlhese und bei verschiedene!) Reaktionen des intermediären Stoffwechsels
Konkurrenzen und Antagonismen zwischen den einzelnen Substanzen auftreten, die ihre Verwertung
beeinträchtigen.
Bei Voruntersuchungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung über das Verhalten der Plasmaaminosäuren
nach oraler Zufuhr einer großen Proteinmenge ergab sich nur ein relativ geringer Anstieg der einzelnen
Aminosäuren im Plasma, der bemerkenswerterweise für die einzelnen Aminosäuren proportional erfolgte. Die
gegenseitige Relation der Einzelaminosäuren zueinander blieb gewahrt. Das natürliche, für den Menschen
charakteristische Aminosäuremuster des Blutplasmas wurde während und nach der Resorptionsphase nicht
verändert. Eine vermehrte Aminosäureausscheidung in den Harn trat nicht auf Hingegen wurde bei
intravenöser Zuführung einer der bekannten Aminosäurelösungen in Mengen von 0,25 g Aminosäuren,
entsprechend 42 mg Stickstoff pro kg Körpergewicht, die in 45 Minuten infundiert wurden, eine wesentlich
stärkere Verschiebung des Aminosäuremusters im Plasma erhalten als nach oraler Gabe einer viermal
größeren Proleinmenge. Einige Plasmaaminosäuren erreichten das 4- bis lOfachc ihres Ausgangswertes.
Andere fielen deutlich ab. Auch 3 Stunden nach Beendigung der Infusion waren diese Veränderungen
noch nicht ausgeglichen. Die Aminosäureausscheidung im Harn stieg wahrend und nach tier Infusionsperiode
erheblich an. Als Folge der starken Verschiebungen der Relation der Plasmaaminosäiircn zueinander wurden
auch solche Aminosäuren vermehrt ausgeschieden, die
nicht zugeführt worde ι waren. Hei Untersuchungen der
Stickstoffbilanz an Versuchspersonen, denen diese Lösung als einzige Stickstoffquelle zugeführt wurde,
konnten auch mit großen Mengen (128 mg pro kg Körpergewicht und Tag) nur negative Stickstoffbilanzen
erzielt werden.
Auf Grund dieser Erfahrungen wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung neue Infusionslösungen
zusammengestellt und experimentell und klinisch an gesunden Versuchspersonen sowie an Patienten mit
verschiedenen Erkrankungen geprüft. Zunächst wurde eine Lösung geprüft, die alle physiologischen Aminosäuren
in gleicher Relation enthielt, wie sie normalerweise im Plasma vorkommen. Die essentiellen Aminosäuren
waren darin in größerer Menge vorhanden als in den bekannten Lösungen, und zwar auf Kosten des
nichtessentiellen Stickstoffs. Dieser wurde aber nicht allein als Glykokoll angeboten, sondern enthielt das
volle Spektrum der nichtessentiellen Aminosäuren. Nach Infusion einer gleich großen Menge dieser Lösung
in gleicher Zeit stieg die Konzentration des Gesamtaminostickstoffs und der meisten Einzelaminosäuren im
Plasma weniger stark an als bei den bekannten Lösungen. Die physiologische Relation der einzelnen
Plasmaaminosäuren zueinander zeigte ebenfalls geringere Verschiebungen und entsprach etwa der physiologischen
Nahrungsaufnahme. 3 Stunden nach Beendigung der Infusion lag die Kon/entration der meisten
Plasmaaminosäuren wieder im Bereich der Ausgangswerte. Einige Aminosäuren waren aber trotz beachtlicher
Zufuhr etwas unter ihren Ausgangswert abgesunken, insbesondere Leucin, Isoleucin und Threonin. Dies
war ebenfalls unerwünscht, da im Absinken des Plasmaspiegels einer bestimmten Aminosäure das
feinste Anzeichen dafür zu sehen ist, daß für diese ein Defizit auftritt, daß das zugeführte Gemisch also in
dieser Beziehung ungenügend ausbalanciert ist. Bei kurzfristigen Versuchen ist dies zwar unerheblich, da die
Konzentration keiner einzigen Aminosäure bei diesen Versuchen den normalen Streubereich verließ. Bei
längerer parenteraler Ernährung sollte aber auch ein geringes Ungleichgewicht beachtet werden. Durch
orale Ernährungsversuche war außerdem bekannt, daß mit einer dem Aminosäuremuster des Plasmas genau
entsprechenden Nahrung ungünstigere Resultate erzielt werden als z. B. mit Eierprotein, da gewisse Aminosäuren,
insbesondere die Leucine, hierbei in zu geringer Menge zugeführt werden.
Nach diesen Versuchen wurde in jahrelangen systematischen Untersuchungen die Zusammensetzung
von Aminosäiireinfusionslösungen mehrfach variiert. Dabei wurde als Richtschnur das Verhalten der
Plasmaaminosäuren nach der Infusion bei Versuchspersonen benutzt, denen die Lösungen sowohl in
kurzfristigen als auch in lang dauernden Versuchen als einzige Stickstoffquelle zugeführt wurde. Die dabei mit
einer Versuchslösung erzielten Ergebnisse dienten jeweils als Grundlage für die Zusammenstellung einer
weiteren Lösung. Dadurch wurde in schrittweiser Näherung die crfindungsgcm"ße Aminosäiirezusanimcnsetz.ung
gefunden, die optimal für Zwecke der parenteralen Ernährung ist.
Die erfindungsgemäße Aiuinosäurelösung bietet
folgende Vorteile:
I. Die Lösung ist klinisch ausgezeichnet verträglich.
Auch bei schneller Infusion werden keine Nebenerscheinungen beobiichlei, wie dies bei bekannten
I .ösuMgcn sehr häufig der l'all ist.
2. Das physiologische Aminosäuremuster des Plasmas bleibt während und nach der Infusion
weitgehend gewahrt. Dies bedeutet, daß das den Körperzellen zur Verfügung stehende Aminosäureangebot
deren Bedürfnissen entspricht und optimal genutzt werden kann. Der Stickstoffverlust,
der durch den Ausgleich eines unphysiologischen Aminosäuremusters entsteht, und die dazu
notwendige, einen hohen Kalorienverbrauch bedingende Stoffwechselarbeit wird reduziert.
3. Die erfindungsgemäße Aminosäurelösung führt auch dann zu keiner nennenswerten Aminoacidurie,
wenn große Mengen in kurzer Zeit infundiert werden. Dagegen ist der Aminosäureverlust im
Harn bei Infusion bekannter Lösungen beachtlich und beträgt bei einzelnen Aminosäuren bis zu 30%
der zugeführten Menge.
4. In langfristigen Stoffwechseluntersuchungen wurde
die Stickstoffbilanz bei gesunden Versuchspersonen und bei Kranken geprüft, die eine erfindungsgemäße
Aminosäurelösung als einzige Stickstoffquelle bekamen. Dabei konnten ebenso gute
Bilanzen erzielt werden wie bei oraler Ernährung mit dem biologisch hochwertigsten Nahrungsprotein.
Mit drei verschiedenen handelsüblichen Lösungen, die unter denselben Bedingungen in
gleicher Menge zugeführt wurden, wurde dagegen kein Bilanzausgleich erreicht. Die damit behandelten
Versuchspersonen nahmen an Gewicht ab und zeigten erhebliche Stiekstoffverluste. Die eindeutige
und sehr auffällige Überlegenheit der erfindungsgemäßen Aminosäurelösung war bei allen
Versuchspersonen nachweisbar, unabhängig davon, welche Lösung in der ersten Periode des Versuches
und welche in der folgenden Kontrollperiode zugeführt wurde. Die Bilanzuntersuchungen lieferten
also den Beweis, daß eine parenterale Ernährung mit einer erfindungsgemäßen Aminosäurelösung
als alleiniger Stickstoffquelle gut möglich ist, während dies mit keiner der bisherigen
Lösungen erreicht werden konnte.
Die drei Veigleichslösungen hatten die folgenden Zusammensetzungen:
Lösung A Lösung B Lösung C
| Alanin | 20,01 | — | 7,06 |
| Arginin | 11,13 | 1,87 | 10,00 |
| Asparagin | — | — | — |
| Asparaginsäure | — | — | — |
| Cystin | — | — | — |
| Glutaminsäure | — | — | — |
| Glykokoll | 19,33 | 31,25 | 20,00 |
| Histidin-HCl | 3,12 | — | 4,28 |
| Isoleucin | 2,16 | 2,63 | 3,32 |
| Leucin | 3,71 | 4,18 | 4,40 |
| Lysin-HCI | 3,86 | 7,18 | 10,00 |
| Methionin | 3,71 | 4,27 | 7,06 |
| Ornithin-HCI | — | — | 0,68 |
| Phenylalanin | 3,40 | 3,56 | 4,40 |
| Prolin | 4,63 | — | — |
| Serin | — | — | — |
| Threonin | 1,54 | 2,63 | 3,20 |
| Tryptophan | 0,77 | 1,55 | 1,60 |
| Tyrosin | — | — | — |
| Valin | 2,74 | 3,56 | 4,00 |
Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Aminosäurclösung,
die in mühevoller, experimenteller Arbeit ermittelt wurde, stellt einen echten Fortschritt
für die parenterale Ernährung des Menschen dar. Sie wurde als einzige Lösung nicht auf Grund oraler
Ernährungsversuche zusammengestellt, sondern sie beruht auf experimenteller Erfahrung mit verschiedenen
Infusionslösungen, die laufend verbessert wurden. Sie wurde als bisher einzige Lösung sowohl nach dem
Verhalten der Plasmaaminosäuren während der Infusionsperiode als auch der Stickstoffbilanz entwickelt.
Sie ist ausgezeichnet verträglich und gestattet eine voll ausreichende parenterale Ernährung. Sie kann daher als
Arzneimittel bei allen Patienten, die oral nicht ausreichend ernährt werden können, insbesondere bei
allen Formen des Proteinmangels, Verwendung finden. Ihre Zusammensetzung ist durch das festgelegte
Verhältnis der verschiedenen essentiellen und nichtessentiellen Einzelaminosäuren zueinander gekennzeichnet
und von allen bisher verwendeten \minosäurelösungen verschieden. Die Absolutmengen pro Liter
Lösung sind dabei unerheblich. Im Beispiel wird eine Lösung beschrieben, die etwa 8% Aminosäuren pro
Liter Wasser enthält. Die gleiche Aminosäurezusammensetzung kann jedoch auch in niedriger oder höher
konzentrierter Lösung hergestellt und infundiert werden.
Das zugrunde gelegte Prinzip und die Art seiner Prüfung wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung
entwickelt und hat sich als zweckmäßig erwiesen. Stärkere Veränderungen des Konzentrationsverhältnisses
der einzelnen essentiellen Aminosäuren sowie des Verhältnisses von essentiellem zu nichtessentiellem
Stickstoff würden zu Verschiebungen im Aminosäuremuster des Blutplasmas der damit behandelten Patienten
führen und die Verträglichkeit und Verwertbarkeit der Lösung beeinträchtigen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
H e i s D i e I
| de eine Aminosäuri | 10,7 |
| sinfusic | 7,2 |
| nmenselzung angesetzt: | 2,6 |
| Alanin | 1,0 |
| Arginin | 0,4 |
| Asparagin | 3,6 |
| Asparaginsäure | 6,2 |
| Cystin | 5,5 |
| Glutaminsäure | 4,0 |
| Glykokoll | 7,0 |
| Histidin-HCl | 5,5 |
| Isoleucin | 3,0 |
| Leucin | 2,5 |
| Lysin-HCI | 4,0 |
| Methionin | 7,0 |
| Ornithin-HCI | 1,9 |
| Phenylalanin | 3,2 |
| Prolin | 1.4 |
| Serin | 1,0 |
| Threonin | 3.8 |
| Tryptophan | |
| Tyrosin | |
| Valin |
Diese Lösung hatte einen Gesamtaminosäuregehalt von 81,5 g/l und entsprach somit einer etwa 8%igen
Lösung.
Die vorstehende Lösung wurde bei Gesunden und bei Schwerkranken geprüft. Sie war klinisch ausgezeichnet
verträglich. Auch bei schneller Infusion wurden keine Nebenerscheinungen beobachtet. Das physiologische
Aminosäuremuster des Plasmas blieb während und nach der Infusion weitgehend gewahrt. Auch wenn große
Mengen der Lösungen in kurzer Zeit infundiert wurden, trat keine nennenswerte Aminoacidurie auf.
Claims (1)
- Patentanspruch:Aminosäurelösung zur parenteralen Infusion mit einem Gehalt an Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystin, Glutaminsäure, Glykokoll, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin und Valin in wäßriger Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminosäuregemisch die folgende Zusammensetzung hat:10,7 Gewichtsteile
7,2 Gewichtsteile
2,6 Gewichtsteile
1,0 Gewichtsteile
0,4 Gewichtsteile
3,6 Gewichtsteile
6,2 Gewichtsteile
5,5 Gewichtsteile
4,0 Gewichtsteile
7,0 Gewichtsteile
5,5 Gewichtsteile
3,0 Gewichtsteile
2,5 Gewichtsteile
4,0 Gewichtsteile
7,0 Gewichtsteile
1,9 Gewichtsteile
3,2 Gewichtsteile
1,4 Gewichtsteile
1,0 Gewichtsteile
3,8 GewichtsteileAlaninArgininAsparaginAsparaginsäureCystinGlutaminsäureGlykokollHistidin-HCIIsoleucinLeucinLysin-HClMethioninOrnithin-HCIPhenylalaninProlinSerinThreoninTryptophanTyrosinValin.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1968K0064685 DE1667887C2 (de) | 1968-02-09 | 1968-02-09 | Aminosäurelösung zur parenteralen Infusion |
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Family Applications (1)
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