CN111329836B - 畜用复方氨基酸注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种畜用复方氨基酸注射液的制备方法，属于畜牧兽医技术领域，包括注射用水经煮沸杀菌后CO2气流保护下于75~95℃加入抗氧剂乙二胺四乙酸二钠和抗氧剂亚硫酸氢钠；CO2气体保护下于70~100℃加入15种氨基酸，再于60~70℃加入色氨酸、酪氨酸、盐酸半胱氨酸，最后再于20~35℃加入γ‑氨基丁酸，调节pH值、脱色等步骤，解决了畜用氨基酸注射液稳定性差的问题。本发明采用分步加料制备畜用氨基酸注射液，在CO2保护下于60~70℃同时加入色氨酸、酪氨酸、盐酸半胱氨酸，有效提高色氨酸和酪氨酸的稳定性，防止色氨酸和酪氨酸氧化；本发明制备的注射液适用于畜牧动物疾病治疗期间及病后恢复期的机体修复。
Description
技术领域
本发明属于畜牧兽医技术领域，涉及一种畜用注射液的制备方法，具体地说是一种畜用复方氨基酸注射液的制备方法。
背景技术
目前用于增强动物体能的补充液主要使用葡萄糖注射液、氯化钠注射液和葡萄糖氯化钠注射液。这三种注射液主要起补充水分和能量，以及调节机体电解质的平衡作用，但无法改善动物机体营养状况和补充动物机体所需氨基酸，进而无法有效调节动物采食量，尤其针对是体弱、发病期间的动物，更需要通过补充氨基酸提高营养，进而促进动物的痊愈。
一般体弱、发病的动物大多表现出食欲下降、采食量减少、身体虚弱等症状，其体内营养物质由于上述症状随着时间的延长，大量流失。如果上述症状不及时改善，将导致动物生长缓慢甚至死亡，进而为养殖业带来较大的经济损失。
专利号为201210000911.5的中国发明专利公开了一种复方氨基酸注射液的技术方案，该技术方案主要用于动物疾病治疗及病后恢复期的机体修复，补充动物机体所需的必须氨基酸和非必须氨基酸，辅助治疗疾病和病后恢复期增强体能，增加动物的采食量。
该技术方案对动物疾病治疗及病后恢复期的机体修复有一定的疗效，虽然该发明专利公开了复方氨基酸注射液的制备方法，但制备的畜用复方氨基酸注射液仍存在稳定性差的缺陷，存在上述缺陷的具体原因如下：
现有的畜用复方氨基酸注射液制备过程中是在二氧化碳保护下，将酪氨酸和其他氨基酸一并加入到75～95℃的基础液中。但由于酪氨酸在高温下不稳定，容易氧化变质，进而降低了畜用复方氨基酸注射液的稳定性，不利于畜用复方氨基酸注射液的制备和储存。
综上所述，现有的畜用复方氨基酸注射液中氨基酸稳定性差，不利于畜用复方氨基酸注射液的储存。
发明内容
本发明的目的，是要提供一种畜用复方氨基酸注射液的制备方法，以解决畜用注射液中各氨基酸稳定性差的问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种畜用复方氨基酸注射液的制备方法，包括依次进行的以下步骤：
步骤1)制备基础液：
取重量份数600～800份注射用水煮沸杀菌，通入CO2气体，同时将水温控制在75～100℃，在CO2气流保护下，加入抗氧剂乙二胺四乙酸二钠和抗氧剂亚硫酸氢钠，溶解，制得基础液A；
步骤2)制备中间溶液：
在CO2气体保护下，基础液A中加入B组氨基酸，70～100℃溶解，再自然降温至60～70℃，制得溶液C；
其中，B组氨基酸以重量份数计，包括：1.00～4.00份精氨酸、0.80～2.54份组氨酸、1.50～2.88份亮氨酸、0.50～2.00份异亮氨酸、1.00～4.50份赖氨酸、1.00～2.96份苯丙氨酸、0.80～2.11份苏氨酸、0.50～2.50份缬氨酸、0.50～2.10份甲硫氨酸、1.00～3.45份甘氨酸、0.80～3.00份丙氨酸、0.50～2.40份脯氨酸、0.25～1.50份丝氨酸、0.50～1.25份门冬氨酸、0.80～2.25份谷氨酸；
在CO2气体保护下，溶液C中加入D组氨基酸，60～70℃溶解，自然降温至20～35℃，制得溶液E；
其中，D组氨基酸以重量份数计，包括：0.20～0.70份色氨酸、0.05～0.15份酪氨酸、0.20～1.00份盐酸半胱氨酸；
在CO2气体保护下，溶液E中加入0.50～2.00份γ-氨基丁酸，20～35℃溶解后，调节pH值至5.7～7.0，定容至体积份数1000份，得中间溶液F；
其中，重量份数与体积份数单位的比为kg：L；
步骤3)制备畜用复方氨基酸注射液：
在CO2气体保护下，中间溶液F中加入活性炭，20～35℃脱色，过滤，制得所述畜用复方氨基酸注射液。
作为本发明的一种限定，对制得的所述畜用复方氨基酸注射液进行灭菌。
作为本发明的进一步限定，灭菌前，在CO2气体保护下，灌装所述畜用复方氨基酸注射液。
作为本发明的一种限定，步骤3)中，活性炭与中间溶液F的重量体积比为0.5～1kg：1000L。
作为本发明的进一步限定，步骤3)中，脱色的温度为20～35℃、时间为30～40min。
作为本发明的进一步限定，步骤3)中，过滤依次包括粗滤、精滤；
精滤为微孔滤芯过滤；
微孔滤芯的孔径为0.45μm、0.22μm或0.20μm。
作为本发明的更进一步限定，所述灌装过程中容器内残氧量≤3％。
作为本发明的进一步限定，所述灭菌的温度为110～121℃、时间为15～40min。
本发明与现有技术相比，通过改变工艺参数，提高了畜用复方氨基酸注射液中氨基酸的含量和稳定性，具体如下：
其一，本发明采用分步加料制备畜用氨基酸注射液，在CO2保护下于60～70℃同时加入色氨酸、酪氨酸、盐酸半胱氨酸，降低了酪氨酸的加料温度，在保证酪氨酸的溶解度不降低的同时，有效防止色氨酸和酪酸的氧化，提高畜用复方氨基酸注射液的稳定性；
其二，盐酸半胱氨酸与酪氨酸和色氨酸一起添加，能够保护色氨酸和酪氨酸不被氧化，有效提高色氨酸和酪氨酸的稳定性，且色氨酸在60～70℃时溶解度达到最佳，在提高了畜用氨基酸注射液中色氨酸和酪氨酸的含量的同时，也提高了酪氨酸和色氨酸的稳定性。
其三，通过改变加料条件制备畜用氨基酸注射液，缩短了溶解时间，进而减少了制备时间，提高了生产效率。
本发明制备的畜用复方氨基酸注射液适用于畜牧动物疾病治疗期间及病后恢复期的机体修复。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步详细说明，应当理解所描述的实施例仅用于解释本发明，并不限定本发明。
实施例1畜用复方氨基酸注射液的制备方法
本实施例为畜用复方氨基酸注射液的制备方法，以1m3畜用复方注射液为例，其具体制备方法包括依次进行的以下步骤：
步骤1)制备基础液：
取1000L注射用水经煮沸杀菌40min，备用；
称取0.89kg亚硫酸氢钠和0.10kg乙二胺四乙酸二钠，备用；
取600L注射用水置于浓配罐中，通入CO2气流，同时将水温控制在95℃，在CO2气流保护下加入0.89kg乙二胺四乙酸二钠和0.10kg亚硫酸氢钠，搅拌使其完全溶解，制得基础液A。
其中，亚硫酸氢钠具有防止色氨酸和酪氨酸氧化的作用，因此在加入各氨基酸之前加入亚硫酸氢钠，抗氧化作用更佳，乙二胺四乙酸二钠可以和原料中所带入的金属离子进行螯合作用，避免金属离子催化氧化氨基酸，因此在本实施例中加入各氨基酸之前先溶解亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠。
复方氨基酸注射液中色氨酸是属于易于氧化分解的成分，其他氨基酸也存在氧化分解的可能，在生产及储存过程中，氨基酸的稳定性受药液中氧含量影响较大，药液中含氧量越高，氨基酸氧化分解越多，稳定性越差，药液颜色加深，因此在制备开始时就使用惰性气体保护，能够有效降低药液中氧的含量，使得氨基酸在之后的灭菌及储存过程中更加稳定。
步骤2)制备中间溶液：
称取1.00kg精氨酸、2.54kg组氨酸、2.54kg亮氨酸、1.52kg异亮氨酸、3.33kg赖氨酸、2.96kg苯丙氨酸、0.80kg苏氨酸、2.50kg缬氨酸、1.79kg甲硫氨酸、3.24kg甘氨酸、0.80kg丙氨酸、2.40kg脯氨酸、0.25kg丝氨酸、0.50kg门冬氨酸、1.34kg谷氨酸，统称为B组氨基酸；
在CO2气流保护下，将称量好的B组氨基酸加至温度为100℃的基础液A中，搅拌溶解，制得溶液C，溶液C自然降温至70℃；
称取0.32kg色氨酸、0.15kg酪氨酸、0.76kg盐酸半胱氨酸，统称为D组氨基酸
在CO2气流保护下，将D组氨基酸加入到温度为70℃的溶液C中，搅拌溶解，制得溶液E，溶液E自然降温至30℃；
在CO2气流保护下，将0.89kgγ-氨基丁酸加入到温度为30℃的溶液E中，搅拌溶解，加入注射用水至近1000L，再用质量浓度为20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，最终定容至1000L，制得中间溶液F。
氨基酸的溶解时间随温度的升高而缩短，温度为100℃时，溶解时间最短，而高于70℃时的各温度条件下，大部分氨基酸含量变化不再发生明显变化。
但由于酪氨酸、色氨酸不稳定，随着温度升高，含量反而大幅度下降，酪氨酸、色氨酸在60～70℃的溶液内溶解含量较高(其中色氨酸含量相对于100℃时提高了7.4～9.0％，酪氨酸含量也有所提高)。综合考虑含量与溶解时间等因素，分步加入各氨基酸，将精氨酸、组氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、门冬氨酸、谷氨酸于70～100℃之间溶解，将色氨酸和酪氨酸于60～70℃时溶解，并同时溶解盐酸半胱氨酸，以降低色氨酸和酪氨酸溶解过程中的氧化作用。
由于γ-氨基丁酸在60～100℃时溶解度较高，但是不稳定，且其易溶于水，因此，将γ-氨基丁酸在20～35℃时溶解，效果最佳。
在制备复方氨基酸注射液过程中，将pH值控制在5.7～7.0，各氨基酸含量控制在80.0～120.0％之间，渗透压摩尔浓度差别不大，氨基酸在溶液中能够稳定储存。
步骤3)制备畜用复方氨基酸注射液：
在CO2气体保护下，将1kg活性炭加至温度为30℃的中间溶液F中，脱色30min，经粗滤、0.45μm的微孔滤芯精滤，制得溶液G，即为畜用复方氨基酸注射液。
加入0.05～0.1％的活性炭脱色，各氨基酸含量均有不同程度的降低，这是由于随着活性炭加入量的增加，氨基酸的被吸附量也会增加，尤其是色氨酸和酪氨酸。加入量为0.05％时，活性炭对氨基酸有吸附作用，但经活性炭吸附后再经灭菌，溶液澄明度良好，样品稳定。为提高产品质量，在制备工艺中加入0.05～0.1％的活性炭，并在投料时对吸附适当增加对其影响较大的色氨酸和酪氨酸原料投料量。
步骤4)制备瓶装的畜用复方氨基酸注射液：
在CO2气体保护下，将溶液G灌装至1000mL输液瓶中，115℃灭菌30min，灯检合格，制得瓶装的畜用复方氨基酸注射液；
整个灌装过程中输液瓶内残氧量一直控制在3.0％以下。
在灌装过程中将输液瓶内残氧量控制在3.0％以下，能够有效提高注射液中各氨基酸的稳定性。
实施例2～6畜用复方氨基酸注射液的制备方法
实施例2～6分别为一种畜用复方氨基酸注射液的制备方法，与实施例1中的制备方法基本相同，不同之处在于各氨基酸原料的用量，以及各步骤中的参数有区别。以1000L畜用复方注射液为例，制成其具体有效成分原料的用量分别按照表1中给出的各有效成分原料的用量称量，具体有效成分原料见表1；各实施例中的各步骤中各项工艺参数，具体参数见表2：
表1各有效成分原料的用量一览表
表2实施例2～6的各项工艺参数一览表
实施例1～6制备的畜用复方氨基酸注射液中各氨基酸含量与现有畜用复方氨基酸注射液中各氨基酸含量的具体情况见表3：
表3实施例1～6中制得的畜用复方氨基酸注射液质量检测结果一览表
由表3可知，实施例1～6制备的畜用复方氨基酸注射液的颜色相对于现有畜用复方氨基酸注射液由微黄色变成无色透明，且相对于现有的畜用复方氨基酸注射液均有所提高，且其他检查相关项均已全部合格。
实施例7畜用复方氨基酸注射液的质量检测
本实施例利用实施例1中的方法所制得的畜用复方氨基酸注射液，进行了质量检测。具体检测方法如下：
加速试验在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，在试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，按《国家食品药品监督管理局药品标准》WS1～(X～324)～2003Z的质量标准进行了检测，具体检测结果见表4：
表4畜用复方氨基酸注射液质量检测结果
由表4可知，实施例1制备的畜用复方氨基酸注射液经过加速试验，各指标无明显变化，样品质量稳定性良好，具有很好的稳定性，因此，本发明的制备方法能够制备出更加稳定的畜用复方氨基酸注射液。
实施例8畜用复方氨基酸注射液的稳定性对比
分别按照实施例7的质量检测方法，利用实施例1～6的制备方法制得的畜用复方氨基酸注射液和现有畜用复方氨基酸注射液放置24个月后分别进行质量检测对比，具体检测结果如下：
表5畜用复方氨基酸注射液质量检测对比结果
由表5可知，现有的畜用复方氨基酸注射液放置24个月后，色氨酸、脯氨酸、γ-氨基丁酸、酪氨酸的含量均有所下降，而本发明制备的畜用复方氨基酸注射液则更加稳定，含量变化不大。实施例1～6制得的畜用复方氨基酸注射液中的各氨基酸含量均高于现有的畜用复方氨基酸注射液，其在24个月内稳定，质量可控，安全可靠。
实施例9畜用复方氨基酸注射液的应用
本实施例将实施例1～6中任一制备方法所制得的畜用复方氨基酸注射液应用于试验动物，具体方式如下：
a1)治疗牛病毒性腹泻上的应用
牛病毒性腹泻病，幼龄牛较易感，一般表现轻度症状，但有时突然暴发，全群表现严重症状。急性型临床症状表现为突然发热，体温升高至40～42℃，白细胞减少，少食或拒食，反刍停止，呼吸、心跳加快，咳嗽、流鼻涕，口腔黏膜潮红，唾液增多，继而出现糜烂，腹泻如水，持续数天，粪便中混有气泡和血液。严重者因脱水和衰竭而死。病程1～3周，犊牛发病死亡率可大于90％。慢性型临床症状不明显，病牛呈现生长发育缓慢，消瘦，持续或间歇性腹泻病程2～6个月。
采用实施例1～6中任一制备方法所制得的畜用复方氨基酸注射液，进行临床试验：
莱西市众合兴牧的荷斯坦牛，存在腹泻症状，经当地兽医确诊，是由于感染牛病毒引起的，遂采用表6所示的方案配合盐酸林可霉素(使用量为3g/头)进行治疗。
表6畜用复方氨基酸注射液在牛病毒性腹泻上的应用
由表6可知，畜用复方氨基酸注射液对牛腹泻后体弱奶牛具有改善精神、增加食欲、促进体能恢复作用，可用于体弱牛的辅助治疗。而实施例1～6中制备的畜用复方氨基酸注射液对牛腹泻后体弱恢复的作用优于现有的畜用复方氨基酸注射液。
a2)治疗犬细小病毒上的应用
不同年龄、性别、品种的犬一年四季均可发生犬细小病毒病(主要是幼犬，特别是断奶前后的幼犬最易感)。本病的临床症状为患犬精神沉郁，食欲废绝，剧烈呕吐，腹泻，便血，严重者会因水、电解质平衡失调，体内营养物质大量流失并发酸中毒而死亡。发病率为20～100％，死亡率为50～100％。病犬发病期间需禁食禁饮，因此对病犬的补液、能量和营养物质是关键，否则病犬易产生低蛋白血症而出现水肿，由于频繁呕吐，不宜使用口服药物，采用输液疗法是治疗的关键，及时补充动物机体所需能量、蛋白和营养物质是重中之重。
采用实施例1～6中任一制备方法所制得的畜用复方氨基酸注射液，进行临床试验：
北京安默赛斯生物科技有限公司的比格犬，存在腹泻症状，经临床症状结合细小病毒试纸检测，诊断为细小病毒病，其治疗方案是表7所示的方案与10mg/kg抗菌素硫酸卡那霉素和1mL的ATP～2Na配合治疗。
表7畜用复方氨基酸注射液在犬细小病毒上的应用
由表7可知，畜用复方氨基酸注射液对细小病毒感染犬具有改善营养状况、促进症状消退、缩短康复时间的作用，可用于细小病毒感染犬的辅助治疗。畜用复方氨基酸注射液能够使犬病后及时补充营养，注射后，犬只食欲明显增加，体重恢复增长，有助于呕吐、脱水等症状的消退，且能够降低病犬的死亡率。而实施例1～6中制备的畜用复方氨基酸注射液对病犬恢复的作用优于现有的畜用复方氨基酸注射液。
需要注意，实施例1～6，仅是本发明的较佳实施例，并非是对本发明所作的其他形式的限定，任何熟悉本专业的技术人员都可能利用上述技术内容作为启示加以变更或改型为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明权利要求的技术实质，对以上实施例所作出的简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种畜用复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，该制备方法包括依次进行的以下步骤：
步骤1）制备基础液：
取重量份数600~800份注射用水煮沸杀菌，通入CO2气体，同时将水温控制在75~100℃，在CO2气流保护下，加入0.15~0.30重量份抗氧剂乙二胺四乙酸二钠和0.50~1.79重量份抗氧剂亚硫酸氢钠，溶解，制得基础液A；
步骤2）制备中间溶液：
在CO2气体保护下，基础液A中加入B组氨基酸，70~100℃溶解，再降温至60~70℃，制得溶液C；
其中，B组氨基酸以重量份数计，包括：1.00~4.00份精氨酸、0.80~2.54份组氨酸、1.50~2.88份亮氨酸、0.50~2.00份异亮氨酸、1.00~4.50份赖氨酸、1.00~2.96份苯丙氨酸、0.80~2.11份苏氨酸、0.50~2.50份缬氨酸、0.50~2.10份甲硫氨酸、1.00~3.45份甘氨酸、0.80~3.00份丙氨酸、0.50~2.40份脯氨酸、0.25~1.50份丝氨酸、0.50~1.25份门冬氨酸和0.80~2.25份谷氨酸；
在CO2气体保护下，溶液C中加入D组氨基酸，60~70℃溶解，降温至20~35℃，制得溶液E；
其中，D组氨基酸以重量份数计，包括：0.20~0.70份色氨酸、0.05~0.15份酪氨酸和0.20~1.00份盐酸半胱氨酸；
在CO2气体保护下，溶液E中加入0.50~2.00重量份γ-氨基丁酸，20~35℃溶解后，调节pH值至5.7~7.0，定容体积份数1000份，得中间溶液F；
其中，重量份数与体积份数单位的比为kg：L；
步骤3）制备畜用复方氨基酸注射液：
在CO2气体保护下，中间溶液F加入活性炭，脱色，过滤，制得所述畜用复方氨基酸注射液。
2.根据权利要求1所述的畜用复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，对制得的所述畜用复方氨基酸注射液进行灭菌。
3.根据权利要求2所述的畜用复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，灭菌前，在CO2气体保护下，灌装所述畜用复方氨基酸注射液。
4.权利要求1-3中任一项所述的畜用复方氨基酸注射液的一种制备方法，其特征在于，步骤3）中，活性炭与中间溶液F的重量体积比为0.5~1kg：1000L。
5.根据权利要求4所述的畜用复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，步骤3）中，脱色的温度为20~35℃、时间为30~40min。
6.根据权利要求4所述的畜用复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，步骤3）中，过滤依次包括粗滤、精滤。
7.根据权利要求3所述的畜用复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，所述灌装过程中容器内残氧量≤3%。
8.根据权利要求2或3所述的畜用复方氨基酸注射液的制备方法，其特征在于，所述灭菌的温度为110~121℃、时间为15~40min。
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