DE69002201T2

DE69002201T2 - Formulierung zur Behandlung der Nierenkrankheiten.

Info

Publication number: DE69002201T2
Application number: DE90111519T
Authority: DE
Inventors: Pamela Ann Anderson; Kent Lee Cipollo; Tivadar Gabor Mohacsi
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1989-06-21
Filing date: 1990-06-19
Publication date: 1994-01-05
Anticipated expiration: 2010-06-20
Also published as: AU627041B2; EP0405295B1; EP0405295A2; EP0405295A3; AU5767390A; CA2019472A1; JPH0331211A; ES2058687T3; ATE91392T1; US4957938A; KR910000140A; DE69002201D1

Description

Diese Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die Verwendung zur Ernährungsbehandlung von chronischem Nierenversagen. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Gemisch, welches vier Salze, gebildet zwischen verzweigtkettigen α-Ketosäuren und basischen L- Aminosäuren; ein Salz von α-Hydroxy-γ-Methylthiobutyrat und drei Aminosäuren umfaßt. Die neue Zusammensetzung dieser Erfindung kann in Verbindung mit einer Diät mit sehr wenig Protein, einem Vitamin- und Mineraladditiv und anderen Medikamenten für die Behandlung von Nierenkrankheiten verwendet werden.

Technischer Hintergrund

US-Patent 4,752,619 beschreibt und beansprucht ein Verfahren und eine Zusammensetzung für die Ernährungsbehandlung von chronischem Nierenversagen. Diese Druckschrift beschreibt ein Gemisch aus Salzen, welche das Reaktionsprodukt sind aus basischer L- Aminosäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus L-Ornithin L-Lysin und L-Histidin und einem verzweigtkettigen α-Keto-Analogon einer essentiellen Aminosäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus α-Ketoisocaproat, α-Ketoisovalerat und α-Keto-β-Methylvalerat. Die '619-Druckschrift beansprucht Zusammensetzungen von nicht mehr als fünf dieser Salze in angegebenen Anteilen. Die Beschreibung und alle in der '619-Druckschrift genannten Beispiele betreffen Gemische aus fünf Salzen. Die '619-Druckschrift beschreibt weder noch legt sie die Verwendung einer vier-Salze- Formulierung nahe, welche unerwartete Produktstabilität zur Verfügung stellt, während äquivalente Ernährungswerte beibehalten werden können. Diese Druckschrift beschreibt auch nicht oder nimmt die Vorteile der vorliegenden vier-Salze-Zusammensetzung vorweg. Diese Vorteile schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt niedrigere Bestandteil kosten, erhöhte Produktstabilität, verminderte Qualitätskontrolle, verbesserter Duft, verbesserter Geschmack und verbesserte Produkthomogenität.
Europäische Patentanmeldung 295,166 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Urämie, welche ketosäuresalze von Ornithin, Histidin und Lysin umfaßt. Diese Druckschrift beschreibt nicht oder nimmt vorweg, daß eine spezifische Ernährungsformulierung aus vier Ketosalzen deutlich verbesserte thermische Stabilität und Schmackhaftigkeit aufweist, während gleichzeitig die notwendigen Ernährungsanforderungen für den Urämiepatienten abgedeckt werden.
US-4,677,121 beschreibt und beansprucht ein Verfahren zum Reduzieren von Muskel- Proteinabbau bei Patienten, die unter solchem Abbau leiden, welches umfaßt Verabreichen diesem Patienten eine wirksame Menge einer Zusammensetzung bestehend im wesentlichen aus α- Ketoisocapronsäure (Ketoleucin) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon. US-Patent 4,352,814 beschreibt und beansprucht eine Zusammensetzung, geeignet, um dem Körper essentielle und semi-essentielle Aminosäuren für die Behandlung von Nierenkrankheit bei Menschen zur Verfügung zu stellen. Die Zusammensetzung umfaßt das Reaktionsprodukt aus den folgenden Verbindungen: α-Ketoisovaleriansäure, α-Ketoisocapronsäure, α-Keto-β-Methylvalenansäure, Histidin, Threonin und Lysin. Das Reaktionsprodukt wird in wäßrigem Medium gefolgt von Entfernen des Wassers gebildet. Diese Druckschriften schlagen weder vor noch beschreiben sie die unerwarteten Vorteile, die mit der erfindungsgemäßen spezifischen vier-Salze-Formulierung erreicht werden können.
US-Patent 4,320,146 betrifft neue Verbindungen, die hergestellt werden durch Umsetzen von Ornithin oder Arginin mit α-Keto-Analoga von verzweigtkettigen essentiellen Aminosäuren, nämlich Valin, Leucin und Isoleucin. Diese Druckschrift beschreibt, daß die Verbindungen entweder allein oder als Gemisch bei der Behandlung von Leberkrankheiten geeignet sind. Die Druckschrift schlägt auch vor, daß die Verbindungen dieser Druckschrift Eignung für die Behandlung von Nierenversagen besitzen. Insbesondere betrifft diese Druckschrift eine Zusammensetzung zum Unterstützen der Proteinsynthese, welche einen Träger und eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung mit der Formel AK x H&sub2;O umfaßt, worin A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Arginin und Ornithin; K ist ein α-Keto-Analogon einer verzweigtkettigen essentiellen Aminosäure und x variiert von 0 bis etwa 1. Diese Druckschrift beschreibt weder noch schlägt sie die spezifische Formulierung der vorliegenden Erfindung vor, welche unerwarteterweise verbesserte thermische Stabilität und Schmackhaftigkeit besitzt.
US-4,296,127 beschreibt eine Verbindung, die geeignet ist bei der Behandlung von stickstoffverzehrenden Krankheiten und Proteinmangelernährung, welche eine Verbindung mit der Formel AN x H&sub2;O umfaßt, worin A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus essentiellen Aminosäuren und semi-essentiellen Aminosäuren, N ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus α- Keto- und α-Hydroxy-Analoga von essentiellen oder semi-essentiellen Aminosäuren, aber wenn A L- Ornithin oder L-Arginin ist, ist N nicht ein α-Keto-Analogon einer verzweigtkettigen essentiellen Aminosäure, und x kann Null oder eine positive Zahl sein, die keine ganze Zahl sein muß.
US-4,228,099 beschreibt und beansprucht Verbindungen, die durch Umsetzen von Ornithin oder Arginin mit α-Keto-Analoga von verzweigtkettigen essentiellen Aminosäuren hergestellt werden. Diese in der Druckschrift '099 beschnebenen Verbindungen sind entweder einzeln oder als ein Gemisch zur Behandlung von Lebererkrankungen geeignet und können auch zur Behandlung von Nierenversagen verwendet werden.
Japanisches Patentblatt Nr. Showa 54(1979)-117020 beschreibt eine verbesserte Flüssigkeit, die geeignet ist zum Reinigen von Körperflüssigkeiten. Diese Druckschrift beschreibt, daß der Stickstoffausgleich im Körper verbessert werden kann durch Hinzufügen einer definierten Substanz zur Körperflüssigkeit während dessen Reinigung. Die Druckschrift beschreibt, daß Hinzufügen mindestens einer α-Ketosäure-Art einer essentiellen Aminosäure zur Lösung, die als ein Dialytikum verwendet wird, vorteilhaft ist.
US-Patent 4,100,161 beschreibt und beansprucht Zusammensetzungen, die Keto-Analoga von bestimmten Aminosäuren enthalten, welche für Menschen essentiell sind und therapeutisch bei der Behandlung von Patienten eingesetzt werden kann, welche auf Diäten mit geringem Proteingehalt eingeschränkt sind. Die Zusammensetzung der Druckschrift '161 besteht aus wirksamen Mengen von Ketosäure-Analoga der verzweigtkettigen, essentiellen Aminosäuren Valin, Leucin und Isoleucin. Auf eine ähnliche Weise beschreibt US-Patent 4,100,160 eine Zusammensetzung, die in der Lage ist, Proteinsynthese zu unterstützen und Stickstoff bei einem Patienten, der dieses benötigt, aufrecht zu erhalten. Die Zusammensetzung des Patents '160 liegt in der Form eines Gemisches vor, welches an Objekte mit einer proteinreduzierten einer Diät für orale oder parenterale Verabreichung angepaßt ist. Die Zusammensetzung '160 umfaßt ein Gemisch aus wirksamen Mengen Hydroxy-Säure- oder Ketosäure-Analoga der essentiellen Aminosäuren Valin, Phenylalanin, Isoleucin, Leucin und Methionin. Das Patent '160 fordert, daß mindestens eines der Analoga der essentiellen Aminosäuren ein Hydroxysäure-Analogon ist. Das Hydroxysäure- oder Ketosäure-Analogon liegt in der Form der Säure-Analoga per se oder der Salze der Säure-Analoga vor.
US-Patent 4,100,293 beschreibt, daß bestimmte Zusammensetzungen, die Keto-Analoga von bestimmten essentiellen Aminosäuren einschließen, geeignet sind zur Behandlung von Lebererkrankungen. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Druckschrift enthält die Zusammensetzung die Keto-Analoga von Valin, Phenylalanin, Methionin, Leucin und Isoleucin.
Der Stand der Technik schlägt weder vor noch beschreibt er die spezifische Formulierung der vorliegenden Erfindung, welche die erforderlichen Ernährungswerte für Patienten liefert, die eine Diät mit niedrigem Protein einnehmen, während unerwarteterweise Produktstabilität steigt, verbesserter Duft und Geschmack zur Verfügung gestellt werden, während zur gleichen Zeit die Herstellungskosten und die Kosten für die Qualitätskontrolle reduziert werden.
Von organischen Salzen von basischen L-Aminosäuren und α-Keto-Analoga von verzweigtkettigen essentiellen Aminosäuren ist bekannt, daß sie zur Behandlung von Lebererkrankungen und zur Behandlung bei Nierenversagen geeignet sind. Insbesondere ist von verzweigtkettigen Ketosäuren und α-Ketoisocaproat bekannt, daß sie eine proteinsparende Wirkung bei Patienten mit chronischem Nierenversagen aufweisen. Das bedeutet, daß verzweigtkettige Ketosäuren den Stickstoffverlust über den Urin reduzieren. Diese Ketosäuren wurden verwendet, um das Stickstoffgleichgewicht bei Patienten zu verbessern, die unter einer Vielzahl von verschiedenen stickstoffverzehrenden Bedingungen leiden.
Von Ketosäure-Analoga ist auch bekannt, daß sie adäquate Ernährungssubstitute für bestimmte essentielle Aminosäuren sind. Substitution der essentiellen Aminosäuren durch Keto- Analoga macht eine Reduktion der Stickstoffaufnahme bei Urämiepatienten möglich. Die stickstoffsparende Wirkung von Keto-Analoga wurde klinisch bestätigt.
In der Medizin hat man lange nach einer wirksamen Ernährungsdiät für die Behandlung von chronischem Nierenversagen (Prä-Dialysephase) gesucht, die eine geeignete Proteinversorgung sowie Energiebalance aufrecht erhalten kann, während die Aufnahme von proteinhaltigen Lebensmitteln, die zur urämischen Toxizität beitragen, minimiert wird. Von der Proteinrestriktion wird angenommen, daß sie die Geschwindigkeit des Fortschreitens von chronischer Niereninsuffizienz verzögert.
Einige vom oben diskutierten Stand der Technik haben versucht, die Ernährungsbehandlung von chronischem Nierenversagen durch eine Diät ergänzt mit Calciumsalzen von essentiellen Aminosäure-Keto-Analoga zu optimieren. Dieser Versuch leidet jedoch darunter, daß von Calciumsalzen der Keto-Analoga bekannt ist, daß sie sehr schlecht schmecken und daher als beschichtete Granula oder Tabletten eingenommen werden müssen. Die medizinische Gesellschaft hat auch bestimmt, daß die Kreislaufkonzentrationen von Aminosäuren im Blut abnormal bleiben, selbst wenn bei dieser bestimmten Diät, Ergänzungen, die auf essentiellen Aminosäuren selbst basieren, gegeben werden.
Ein wesentlich früherer Versuch ersetzt die Calciumsalze der Keto-Analoga durch Salze gebildet zwischen verzweigtkettigen α-Ketosäuren und basischen L-Aminosäuren. Es wurde gefunden, daß diese Salze besser löslich sind und weniger schlecht schmecken als die Calciumsalze der Ketosäuren und sie daher als Pulver gelöst in Wasser oder Fruchtsaft eingenommen werden können. Es wurde jedoch bestimmt, daß eine lange Lagerzeit der Zusammensetzungen des Standes der Technik zum Abbau der Zusammensetzungen führen. Ein variables Produkt das in kommerziellem Maßstab geeignet ist, muß eine verlängerte Stabilität aufweisen, während zur gleichen Zeit Ernährungsäquivalenz und hoffentlich verbesserte Schmackhaftigkeit aufrecht erhalten werden.
Diese Ergänzungen aus dem Stand der Technik werden durch Mischen von bis zu 10 verschiedenen Bestandteilen hergestellt. Die große Zahl der Bestandteile erhöht die Schwierigkeit die Ergänzung herzustellen sowie die damit verbundenen Kosten. Da Lagerzeit des Gemisches beschränkt ist durch die Lagerstabilität der am wenigsten stabilen Einzelkomponente des Gemisches, neigen Gemische mit einer großen Komponentenzahl zu einer kürzeren Lagerzeit als diejenigen mit einer relativ geringen Bestandteilzahl. Daher ist es erwünscht, eine Ergänzung zu erhalten, die weniger Bestandteile besitzt und die die gleiche Wirksamkeit beim Aufhalten des Fortschrittes von chronischem Nierenversagen zeigt, während geeignete Ernährung aufrecht erhalten wird.

Beschreibung der Erfindung

Es wird eine verbesserte Diätergänzung zur Anwendung bei Nierenpatienten auf Diät mit wenig Protein beschrieben, welche die notwendigen Mengen essentieller Aminosäuren zur Verfügung stellt, während verbesserte Schmackhaftigkeit und thermische Stabilität gezeigt werden.
Insbesondere beschreibt diese Erfindung ein Verfahren zur Ernährungsbehandlung bei Nierenversagen, welches enterale oder parenterale Verabreichung den Objekten umfaßt, die unter dieser Krankheit leiden, einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, welche umfaßt:
a) ein Gemisch aus Salzen bestehend aus L-Ornithin-α-ketoisovalerat, L-Ornithin-α- ketoisocaproat, L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat, L-Histidin-α-ketoisocaproat;
b) Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat; und
c) die Aminosäuren L-Tryptophan, L-Tyrosin und L-Threonin.
Es wird auch ein Verfahren zur Ernährungsbehandlung bei Nierenversagen beschrieben, welches umfaßt enterale oder parenterale Verabreichung den Objekten, die unter dieser Bedingung leiden, einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, welche umfaßt:
a) ein Gemisch aus Salzen bestehend aus L-Ornithin-α-ketoisosvalerat, L-Ornithin-α- keto-β-methylvalerat, L-Lysin-α-ketoisocaprnat, L-Histidin-α-ketoisocaproat; und
c) die Aminosäuren L-Tryptophan, L-Tyrosin und L-Threonin.
Auch wird eine Zusammensetzung beschrieben, die im wesentlichen aus einem Gemisch aus L-Ornithin-α-ketoisovalerat, L-Ornithin-α-ketoisocaproat, L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat, L- Histidin-α-ketoisocaproat, dem Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ- methylthiobutyrat, L-Tryptophan, L-Tyrosin und L-Threonin besteht.
Es wird auch eine Zusammensetzung beschrieben, die im wesentlichen aus einem Gemisch aus L-Ornithin-α-ketoisovalerat, L-Ornithin-α-keto-β-methylvalerat, L-Lysin-α- ketoisocaproat, L-Histidin-α-ketoisocaproat, dem Calcium, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ -methylthiobutyrat, L-Tryptophan, L-Tyrosin und L-Threonin besteht.
Bevorzugt liegen die Zusammensetzungsbereiche der Komponenten in den folgenden Gewichtsanteilen vor:
L-Ornithin-α-ketoisovalerat 20-25 %
L-Ornithin-α-ketoisocaproat 20-25 %
L-Lysin-keto-β-methylvalerat 20-25 %
L-Histidin-α-ketoisocaproat 5-9 %
Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat 1-3 %
L-Tryptophan 0,1-1 %
L-Tyrosin 15-20 %
L-Threonin 3-7 %.
Besonders bevorzugt ist eine Zusammensetzung, worin die Komponenten in den folgenden Gewichtsanteilen vorliegen:
L-Ornithin-α-ketoisovalerat 21-24 %
L-Ornithin-α-ketoisocaproat 21-24 %
L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat 21-24 %
L-Histidin-α-ketoisocaproat 6-8 %
Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat 1,5-2,5 %
L-Tryptophan 0,25-0,75 %
L-Tyrosin 16-19 %
L-Threonin 4-6 %.
Bevorzugt ist eine Zusammensetzung, worin die Komponenten in den folgenden Gewichtsanteilen vorliegen:
L-Ornithin-α-ketoisovalerat 20-25 %
L-Ornithin-α-keto-β-methylvalerat 20-25 %
L-Lysin-α-ketoisocaproat 20-25 %
L-Histidin-α-ketoisocaproat 5-9 %
Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat 1-3 %
L-Tryptophan 0,1-1 %
L-Tyrosin 15-20 %
L-Threonin 3-7 %.
Besonders bevorzugt ist eine Zusammensetzung, worin die Komponenten in den folgenden Gewichtsanteilen vorliegen:
L-Ornithin-α-ketoisovalerat 21-24 %
L-Ornithin-α-keto-β-methylvalerat 21-24 %
L-Lysin-α-ketoisocaproat 21-24 %
L-Histidin-α-ketoisocaproat 6-8 %
Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat 1,5-2,5 %
L-Tryptophan 0,25-0,75 %
L-Tyrosin 16-19 %
L-Threonin 4-6 %.
Die vorliegende Erfindung wird als Diätergänzung bevorzugt Nierenpatienten in Verbindung mit einer Diät mit relativ wenig Protein (20-30 g pro Tag) gegebenenfalls ergänzt mit Vitaminen und Mineralien verabreicht.

Geeigneteste Weise, die Erfindung auszuführen

Der organische Salzanteil (basische Aminosäure plus Ketosäure) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird hergestellt durch Vereinigen einer basischen L-Aminosäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ornithin, Lysin und Histidin mit einem verzweigtkettigen α-Ketosäure- Analogon ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus α-Ketoisovalerat, α-Ketoisocaprnat und α-Keto- β-Methylvalerat. Die so erhaltenen Salze werden vereinigt (bevorzugt trocken gemischt) mit dem Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-gamma-Methylthiobutyrat und den Aminosäuren L-Tryptophan, L-Tyrosin und L-Threonin, um die erfindungsgemäße Zusammensetzung zu erhalten.
Die verzweigtkettigen Ketosäuren, die verwendet werden, um die organischen Salze herzustellen, sind als Calcium- oder Natriumsalze im Handel erhältlich. Die Verfahren zur Herstellung dieser Ketosäuren sind im Stand der Technik gut bekannt. Die freie Säureform kann aus den Calcium- oder Natriumsalzen durch Zugabe eines Überschusses Salzsäure und nachfolgender Extraktion mit Ether und Abdampfen hergestellt werden.
Die L-Ornithin-, L-Lysin- und L-Histidin-Salze der verzweigtkettigen Ketosäuren werden hergestellt durch Vereinigen equimolarer Anteile der Aminosäure als freie Basen mit den freien Ketosäuren und Ausfällen der Salze mit Ethanol. Die Herstellung dieser organischen Salze aus basischen Aminosäuren und α-Keto-Analoga wird in den US-Patenten Nrn. 4,228,099 und 4,296,127 beschrieben und die Lehren dieser Patente sind unter Bezugnahme hier eingearbeitet.
Wirksame Mengen der Zusammensetzung können je nach Patientengewicht, Schwere der Krankheit und anderen Faktoren, die dem Gesundheitspflegepersonal bekannt sind, variieren. Ein Vertreter der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, welcher zur Behandlung bei chronischem Nierenversagen ist, besteht aus einem Gemisch aus spezifischen Bestandteilen innerhalb der Bereiche, wie in der folgenden Tabelle I dargestellt. TABELLE I Verbindung L-Ornithin-α-ketoisovalerat L-Ornithin-α-ketoisocaproat oder L-Lysin-α-ketoisocaproat L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat oder L-Ornithin-α-keto-β-methylvalerat L-Histidin-α-ketoisocaproat Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat L-Tryptophan L-Tyrosin L-Threonin
Während die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung entweder oral oder parenteral verabreicht werden können, werden sie für die orale oder enterale Verabreicht besonders angepaßt. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung werden bevorzugt durch Auflösen oder Suspendieren dieser in einem Fruchtsaft wie Orangensaft verabreicht oder sie können in Wasser, welches Geschmacksstoffe enthält, gelöst oder suspendiert werden. Es ist bevorzugt, daß die Gemische vollständig aufgelöst oder mindestens in einem wäßrigen Medium suspendiert sind. Die erfindungsgemäßen Mischungen können jedoch auch oral in trockener Form, wie als Tabletten oder Kapseln, verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch andere diätische Ergänzungen wie Vitamine und Mineralien enthalten.
Die Behandlung von Menschen mit chronischem Nierenversagen mit Salzen von basischen Aminosäuren und α-Keto-Analoga von verzweigtkettigen essentiellen Aminosäuren wurde bereits vorher dokumentiert. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung stellt etwa die gleichen Ernährungswerte zur Verfügung, wie es die Ergänzung "EE" macht, wie in US 4,752,619 beschrieben, welche klinische Wirksamkeit bei der Regelung von Nierenkrankheit gezeigt hat.

Experimentelles

BEISPIEL 1

Um die Ernährungseigenschaften dieser Erfindung zu bestimmen, wird eine Formulierung gemäß der Erfindung (Formulierung A) mit einer Formulierung aus dem Stand der Technik verglichen, die eine sieben-Ketosäuren-Zusammensetzung ist und der "EE"-Ergänzung, beschrieben in US-4,752,619 (Kontrolle) entspricht. Die Kontrollformulierung ist in Tabelle II dargestellt und die erfindungsgemäße Formulierung ist in Tabelle III dargestellt. Tabelle II Kontrollformel - Kontrolle "EE" Verbindung L-Ornithin-α-ketoisocaproat L-Ornithin-α-keto-β-methylvalerat L-Lysin-α-ketoisovalerat L-Lysin-α-ketoisocaproat L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat L-Histidin-α-ketoisocaproat Calcium-α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat L-Tryptophan L-Tyrosin L-Threonin Insgesamt Tabelle III Formel A - erfindungsgemäß Verbindung L-Ornithin-α-ketoisovalerat L-Ornithin-α-ketoisocaproat L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat L-Histidin-α-ketoisocaproat Calcium-α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat L-Tryptophan L-Tyrosin L-Threonin Insgesamt
Wie bereits vorher diskutiert, wurden diese Ergänzungen zusammengestellt, um die Ernährungsanforderungen von Nierenpatienten zu erfüllen, die eine Diät mit wenig Protein einnehmen. Die Proteinquellen bestehen üblicherweise aus Brot, Getreideprodukten, Makkaroni, Broccoli und dergleichen. Diesen Lebensmittelquellen können bestimmte essentielle Aminosäuren fehlen, und so wurden diese Ergänzungen zusammengestellt, um solche Aminosäuren zur Verfügung zu stellen, die bei einer Diät mit wenig Protein fehlen.
Die folgende Tabelle IV stellt den Aminosäuregehalt einer Diät mit wenig Protein dar, die Formulierung dieser Erfindung (Formel A), die "EE"-Kontrolle, Summe aus Diät plus Erfindung (Formel A), Summe aus Diät plus Kontrolle und von Erwachsenen erforderliche tägliche Mengen. Diese Werte sind in Millimol/Tag dargestellt. Tabelle IV. Ketosäureformulierungen Nahrungsäquivalenz Aminosäuren oder Aminoanaloga Proteinaufnahme Diät (a) mmol/Tag Ketosäureformulierung Formel A mmol/Tag (b) Kontrolle "EE" Erwachsene RDA (b,c) (mg/Tag) Gesamtdiät Plus Formel ISOLEUCINE (KMV)* LEUCINE (KIC)* VALINE (KIV)* L-LYSINE L-ORNITHINE L-HISTIDINE L-THREONINE L-TRYPTOPHAN L-PHENYLALANINE + L-TYROSINE L-METHIONINE (OH-MET)*+ L-CYSTINE L-ARGININE L-ALANINE L-ASPARAGINE L-GLUTAMIC ACID L-GLYCINE L-PROLINE L-SERINE TOTAL (a) 25 Gramm Protein/Tag (b) bezogen auf 64 kg Körpergewicht (c) Empfohlene diätetisch Erlaubtes, ed. 9, Washington DC, National Academy of Science, 1980. * Die Aminosäure oder deren Keto-Analoga: + Zum Zweck de RDA's wird L-Phenylalanin mit L-Tyrosin kombiniert und L-Methionin wird mit L-Cystin kombiniert.
Aus Tabelle IV ist ersichtlich daß die erfindungsgemäße Formulierung zusammengestellt ist, um gleiche Mengen α-Ketoisocaproat und α-Keto-β-methylvalerat, aber etwa mehr α-Ketoisovalerat als die "EE"-Kontrollformel aus dem Stand der Technik zur Verfügung zu stellen. Diese Veränderung wurde gemacht, um das verfügbare Valin zu erhöhen, da Patienten mit chronischem Nierenversagen, die eine Diät mit wenig Protein einnehmen, diese erhöhten Mengen benötigen, wie aus den folgenden Artikeln bekannt ist: Alvestrand A. Furst P. Bergstrom J: Intracellular amino acids in uremia. Kidney Int 24 (supp 16): 59-516,1983 und Jones MR, Kopple KD: Valine metabolism in normal and chronically uremic man. Am J Clin Nutr31: 1660-1664,1978.
Die Menge von α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat wurde reduziert in der vorliegenden Formulierung, um die Akzeptanz der Formel zu verbessern und die Toleranz des Patienten gegenüber Schwefelaminosäuren zu akkomodieren. Threonin wurde ebenfalls in der Formel dieser Erfindung reduziert, um Threoninkonzentrationen im Plasma zu verbessern, von denen beobachtet wurde, daß sie oberhalb des Normalen erhöht wurden, wenn der Aufnahmegehalt erhöht wurde, wie durch die folgende Veröffentlichung gezeigt: Mitch WE, Abras E. Walser M: Long-term effects of a new ketoacid-amino acid supplement in patients with chronic renal failure. Kidney Int 22:48-53,1982.
Außerdem wurden Veränderungen in der Zusammensetzung bei dem Lysin-, Ornithin- und Tyrosingehalten sowie der Zugabe von Tryptophan gemacht, um eine Angemessenheit der vorliegenden Erfindung bei der Ernährung sicherzustellen.
Tabelle IV stellt in der Spalte Proteinaufnahme-Diät die Aufnahme jeder Aminosäure bei einer üblichen Diät dar, die dem Patienten verfügbar ist. Die Ernährungswerte aus der Diät plus denjenigen aus jeder Ketosäure-Formulierung (einschließlich Ornithin) ergibt der Gesamtdiät zur Verfügung gestellt, die ein Nierenpatient bei jeder Diät erhalten würde.
Aus einem Vergleich der Aminosäuregehalte der Kontrolle "EE" vs. die der vorliegenden Erfindung ist es ersichtlich, daß der Lysingehalt, zur Verfügung gestellt durch die Kontrolle "EE", sehr hoch ist und 16 % der Ketosäure-Präparation darstellt, und so die Lysingesamtkonzentration der Diät auf etwa 9,5 % des gesamten Proteins erhöht. Typische Proteine liefern im Durchschnitt 6,7 % Lysin. Siehe Stegink LD, Bell EF, Daabees TT et al: Factors influencing utilization of glycine, glutamate and aspartate in clinical products, in Amino Acids: Metabolism and Medical Applications, Blackburn GL, Grant JP, Young VR ed. John Wright, PSG Inc., Boston, 1983. pp 123-146. Typische Diäten mit wenig Protein können Lysin mit nur 5 % zur Verfügung stellen. Reduktion des Lysingehaltes der vorliegenden Erfindung wurde nicht so übermäßig durchgeführt, während zur gleichen Zeit den Nierenpatienten mehr Lysin zur Verfügung gestellt wurde, was ernährungsbedingt geeignet ist.
Da die Ketosäuren in dieser Erfindung teilweise als Lysinsalze angeboten werden, muß eine andere basische Aminosäure, Ornithin, erhöht werden, um geeignete Gehalte an Ketosäuren aufrecht zu erhalten. Die erhöhten Ornithingehalte der vorliegenden Erfindung sind annehmbarer, da es erwünscht ist und eine verzichtbare Aminosäure, die selbst bei sehr hohen Gehalten das Blut sehr schnell klärt. Siehe Cynober L, Vaubourdolle M, Dore A, et al: Kinetics and metabolic effects of orally administered ornithine α-ketoglutarate in healthy subjects fed with a standardized regimen. Am J Clin Nutr 39:514-519, 1984 und auch Walser M, Mitch WE, Abras E: Supplements containing amino acids and keto-acids in the treatment of chronic uremia. Kidney Int 24 (supp 16): S285-S289, 1983.
Auch der Tyrosingehalt wurde in der vorliegenden Formulierung reduziert, basierend auf Berichten über Plasma-Tyrosin-Reaktion auf Tyrosinaufnahme. Siehe Alvestrand A, Furst P, BergstromJ: Intracellular amino acids in uremia. Kidney Int 24 (supp 16): S9-S16, 1983 und Walser M, Mitch WE, Abras E: Supplements containing amino acids and keto-acids in the treatment of chronic uremia. Kidney Int 24 (Supp 16): S285-S289, 1983
Tryptophan wurde in die vorliegende Erfindung aufgenommen wegen der Sorge, daß eine pflanzliche Proteindiät, die häufig von Menschen mit Nierenversagen eingenommen wird, von nicht so hoher Qualität ist und nur geringfügig adäquat im Hinblick auf Tryptophan sein würde. Die in der vorliegenden Formulierung zur Verfügung gestellte Menge stellt etwa 25 % der empfohlenen erforderlichen Menge dar, was bestimmt ausreichend ist.
Im Vergleich zu einer bekannten Ergänzungsformulierung zur Behandlung bei Nierenversagen wird die Formel der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einer Diät mit niedrigem Protein adäquat die Ernährungsanforderungen der Patienten erreichen.

Beispiel II

Organoleptische Qualität

Die effektivste Ernährungsdiät zur Behandlung von chronischem Nierenversagen in der Prädialysephase wäre eine, die Proteinernährung sowie Energiebalance aufrecht erhält, während die Aufnahme solcher Komponenten von proteinhaltigen Lebensmitteln minimiert wird, welche zur urämischen Toxizität beitragen. So wurde gefunden, daß eine Diät aus geeigneten Lebensmitteln, die keine merklichen Gehalte an Komponenten enthält, welche zur urämischen Toxizität beitragen, ergänzt durch Formeln dieser Erfindung oder denen aus dem Stand der Technik geeignet sind. Ein mit der zugegebenen Formel aus dem Stand der Technik begleitetes Problem ist die Patientenverträglichkeit, es sei denn, daß diese eingekapselt sind, da sie nicht sehr schmackhaft sind, selbst wenn sie in Fruchtsäften oder künstlich mit Geschmackstoffen versehenen wäßrigen Lösungen gelöst oder suspendiert sind. Um die Patiententoleranz der Formeln zu verbessern und dabei die Verträglichkeit zu erhöhen, ist es erwünscht, Ergänzungen zur Verfügung zu stellen, die für den Patienten schmackhafter sind. Ein Aspekt dieser Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß Ergänzungen dieser Erfindung zu einem Produkt führen mit verbesserten organoleptischen Eigenschaften oder in Kürze, besser schmecken.
Um den Geschmack oder organoleptische Eigenschaften dieser Erfindung zu bestimmen wurden die folgende Kontrolle oder experimentelle Formulierung hergestellt: Tabelle VII Organoleptische Bestimmung Formulierung D-Erfindung Komponenten L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat L-Ornithin-α-ketoisovalerat L-Ornithin-α-ketoisocaproat L-Tyrosin L-Histidin-α-ketoisocaproat L-Threonin Calcium-α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat L-Tryptophan Kontrolle - 5 Salze fünf-Salze-Formulierung aus dem Stand der Technik L-Lysin-α-ketoisocaproat L-Ornithin-α-keto-β-methylvalerat L-Tyrosin L-Lysin-α-ketoisovalerat L-Threonin L-Ornithin-α-ketoisovalerat L-Histidin-α-ketoisocaproat Calcium-α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat
Die fünf-Salze-Formulierungaus dem Stand der Technik (Kontrolle 5-Salze) entspricht der Formel dargestellt in Anspruch 15 aus US-4,752,619. Die Formulierungen wurden trocken vermischt und in Leitungswasser gelöst. 2,8 g der trockenen Formel (experimentelle und Kontrolle) wurden zu 104,0 g Leitungswasser zugegeben, um zu einer Formulierung aus 97,4 % Wasser und 2,6 % pro Gewicht zu führen.
Die Lösungen/Suspensionen wurden dann auf Duft, Geschmack und Nachgeschmack durch eine Reihe von vier Individuen bestimmt. Der Duft von beiden Formeln wurde charakterisiert als "stinkend", "muffig", "teerähnlich" und "ähnlich fermentierter Frucht". Diese unangenehmen Bezeichnungen wurden mehr für die Kontrolle als für die erfindungsgemäße Formulierung ausgesprochen. Auf die gleiche Weise war der Geschmack der Kontrolle unangenehmer in den Eigenschaften von "sehr bitter", "muffig", "erdig" und "fermentierte Frucht" deutlicher als die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung. Der Nachgeschmack der Formel des Standes der Technik blieb länger und war unangenehmer als der der erfindungsgemäßen Formel.
Eine offensichtliche Lösung des Problems von unangenehmem Duft, Geschmack und Nachgeschmack wäre, die Lösung/Dispersionen zu maskieren oder mit Geschmacksstoffen zu versehen. Die beiden in Tabelle VII dargestellten Formeln wurden auch mit einem Geschmackssystem, entweder Orange oder Golden Punch (golden punch) zusammenzustellen, um die Fähigkeit der Geschmackssysteme, die unangenehmen organoleptischen Eigenschaften der beiden Formulierungen auf einer Gewicht/Gewicht-Basis zu bestimmen. 2,8 g jeder Formel aus Tabelle VII wurden zu 104 g Wasser enthaltend 20,0 g eines Geschmackssystems zugegeben. Das Geschmackssystem bestand aus 98,17 Gew.-% Sucrose, 1,23 Gew.-% Zitronensäure und 0,60 Gew.- % Geschmacksstoff, entweder Orange oder Golden Punch.
Testteilnehmer bewerteten die Geschmacksformulierungen und es wurde bestimmt, daß unangenehme Merkmale der vier-Salze-Formulierung gemäß dieser Erfindung durch das Geschmackssystem wirksamer maskiert wurden als die der Formulierung des Standes der Technik. In allen Bewertungskategorien war die erfindungsgemäße Formulierung überragend über die mit Geschmacksstoffen versehene Formel aus dem Stand der Technik. In Gegenwart von Golden Punch- und Orangen-Geschmackssystemen wurden die unangenehmen Qualitäten der vorliegenden Formulierung wirksam maskiert, während die unangenehmen Eigenschaften der Formulierung des Standes der Technik noch bemerkt wurden. Außerdem unterdrückt die Formel des Standes der Technik das Geschmackssystem und hatte einen säuerlichen Geschmack in Gegenwart des Golden Punch-Geschmackssystems.
Zusammenfassend hat die Formulierung gemäß dieser Erfindung überragende Duft-, Geschmacks- und Nachgeschmackseigenschaften verglichen mit der Formulierung aus dem Stand der Technik wie in US-4,752,619 dargestellt, wenn in Wasser ohne zugegebene Geschmacksstoffe zusammengestellt, oder wenn in Wasser in Gegenwart von Orangen- oder Golden Punch- Geschmackssystemen zusammengestellt.

Beispiel III

Thermische Stabilität

Eine diätetische Ergänzung zur Behandlung von Nierenerkrankungen darf sich nicht während der Herstellung oder Lagerung des Produktes vor dessen Verwendung zersetzen. Es ist bekannt, daß Formulierungen des Standes der Technik sich thermisch zersetzen und so die Lagerzeit des Produktes begrenzen. Um die überragende Stabilität der erfindungsgemäßen Formulierungen zu demonstrieren, wurden die folgenden Stabilitätsstudien durchgeführt.
Die Kontrollen waren eine sieben-Salze-Formulierung und eine vier-Salze-Formulierung (außerhalb der Ansprüche). Die Experimente waren zwei vier-Salze-Formulierungen. Alle vier Formulierungen wurden in einem beschleunigten Lagerstabilitätsprogramm registriert, um die Stabilitätseigenschaften dieser trocken vermischten Gemische zu bestimmen. Die benötigten Komponenten wurden von Ajinomoto Chemical Company erhalten und wurden wie erhalten verwendet. Die Formulierungen wurden in einem PattersonαKelley-Trockenrnischer, ausgestattet mit einer Verstärkerstange, hergestellt.
Die Zusammensetzung jeder Formulierung ist unten aufgeführt: Kontrolle - 7 Salze Verbindung L-Ornithin-α-ketoisovalerat L-Ornithin-α-ketoisocaproat L-Ornithin-α-keto-β-methylvalerat L-Lysin-α-ketoisovalerat L-Lysin-α-ketoisocaproat L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat L-Histidin-α-ketoisocaproat Calcium-α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat L-Tryptophan L-Tyrosin L-Threonin Insgesamt Kontrolle - 4 Salze Verbindung L-Ornithin-α-ketoisocaproat L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat L-Lysin-α-ketoisovalerat L-Histidin-α-ketoisocaproat Calcium-α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat L-Tryptophan L-Tyrosin L-Threonin Insgesamt Experiment A - 4 Salze Verbindung L-Ornithin-α-ketoisovalerat L-Ornithin-α-ketoisocaproat L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat L-Histidin-α-ketoisocaproat Calcium-α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat L-Tryptophan L-Tyrosin L-Threonin Insgesamt Experiment B - 4 Salze Verbindung L-Ornithin-α-ketoisovalerat L-Ornithin-α-ketoisocaproat L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat L-Histidin-α-ketoisocaproat Calcium-α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat L-Tryptophan L-Tyrosin L-Threonin Insgesamt
Die hergestellten Formeln wurden in Glascontainer mit 15 Gramm pro Flasche gefüllt. Die Flaschen wurden mit Kappen aus Aluminiumfolie bedeckt, mit einem Temperaturbereich, Lagerzeit und anderen identifizierenden Informationen gekennzeichnet. Fünf verschiedene Temperaturbereiche wurden verwendet, um die Stabilität der Kontrollen und der Experimentellen zu bestimmen. Diese Bereiche waren 5, 25, 37, 43 und 55ºC. Die Proben wurden hergestellt und in einen Inkubator mit entsprechender Temperatur gestellt.
Proben wurden aus diesen Gefäßen zu den bezeichneten Zeiten entnommen und bis zur Analyse bei -20ºC gelagert.
Threonin- Tyrosin-, Histidin-, Ornithin- und Lysingehalte wurden durch Aminosäureanalyse bestimmt. Gehalte an Ketoisovaleriansäure (KIV), Hydroxymethylthiobutyrat (HMTB), Tryptophan (TrP), Ketoisocaproatsäure (KIC) und Ketomethylvaleriansäure (KMV) wurden durch HPLC mengenmäßig bestimmt. Alle Proben wurden auf Gewicht/Gewicht "als Basis" analysiert, ohne Korrekturen in den berichteten Daten in Bezug auf Feuchtigkeitsaufnahme, Feuchtigkeitsverlust, Restlösungsmittelverlust und/oder Verdampfung oder Abbau der Produkte, was während der Lagerung auftreten kann, durchzuführen. Die folgenden Tabellen stellen die Ergebnisse dieses Experiments für jede Zeitmessung und Temperatur dar.
Experimenteller Fehler wurde vorsichtigerweise auf +/- 3 % bestimmt, so daß alle Komponenten Verluste von 3 % oder weniger durch "-" in den folgenden Tabellen VIII bis XIV angezeigt ist. TABELLE VIII Prozentualer Verlust der Komponente über 555 Tage bei 5ºC Gemisch Kontrolle 7 Salze TABELLE IX Prozentualer Verlust der Komponente über 250 Tage bei 25ºC Gemisch Kontrolle 7 Salze TABELLE X Prozentualer Verlust der Kompenente über 75 Tage bei 37ºC Gemisch Kontrolle Salze TABELLE XI Prozentualer Verlust der Kaomponente über 75 Tage bei 43ºC Gemisch Kontrolle Salze TABELLE XII Prozentualer Verlust der Komponente über 5 Tage bei 55ºC Gemisch Kontrolle Salze
Aus dieser Studie wurde bestimmt, daß die Stabilität der Ketoisocaproatsalz (KIC)- Komponente Indikator für die Gesamtstabilität der Formulierungen war. Die folgende Tabelle XIII stellt den spezifischen prozentualen Verlust nur von der Ketoisocaproat-Komponente für jede Formulierung dar. TABELLE XIII Prozentualer Verlust von KIC Tage Kontrolle Salze
Aus Tabelle XIII ist ersichtlich, daß die Experimente A und B beide bessere Stabilität aufweisen als die Kontrollen, wie durch den prozentualen Verlust KIC angezeigt wird. Es ist sehr überraschend, daß Experiment A soviel besser war als die 4-Salze-Kontrolle. Es ist daher ersichtlich, daß nur Reduzieren der Zahl der Keto-Salze in der Formulierung nicht zu verbesserter Stabilität führt.
Um weiter die unerwartete thermische Stabilität der erfindungsgemäßen Formulierungen zu demonstrieren, stellt Tabelle XIV eine Zusammenstellung der in den Tabellen IX-XII enthaltenen Daten dar. TABELLE XIV Verlust insgesamt aller Komponenten auf A g/ 100g Basis Tage Kontrolle Salze
Aus Tabelle XIV wird sehr deutlich, daß Experiment A (gemäß der vorliegenden Erfindung) überraschenderweise überragend ist über beide, die 4-Salze und mit 7-Salze- Kontrollformulierungen.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Die effektivste Ernährungsdiät zur Behandlung von chronischem Nierenversagen in der Prädialysephase wäre eine, die die Proteinernährung aufrecht erhält, während die Aufnahme der Komponenten von proteinhaltigen Lebensmitteln, die zur urämischen Toxizität beitragen, minimiert wird. Die medizinische Gesellschaft hat einige Zeit spezielle Diäten verwendet, ergänzt mit Aminosäuren und Ketosäuren in der diätetischen Behandlung von Nierenpatienten. Die Grenzen der Ergänzungen aus dem Stand der Technik liegen in der schlechten thermischen Stabilität und im unangenehmen Geschmack. Die medizinische Gesellschaft hat nach einer Aminosäure/Ketosäure- Ergänzungsformulierung gesucht, die diese Grenzen überwindet.
Die vorliegende Erfindung stellt nun eine Formulierung zur Verfügung, die die speziellen diätetischen Bedürfnisse von Nierenpatienten erfüllt, während zur gleichen Zeit verbesserte thermische Stabilität und organoleptische Eigenschaften zur Verfügung gestellt werden. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen vier-Salz-Formulierungen überragend gegenüber den fünf- und sieben- Salz-Formulierungen aus dem Stand der Technik, da sie inherent niedrigere Bestandteilkosten besitzen, geringere Qualitätskontrollen erforderlich machen und eine verbesserte Produkthomogenität aufweisen.

Claims

1. Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgenden Komponenten mit den folgenden Gewichtsanteilen umfaßt:

L-Ornithin-α-ketoisovalerat 20-25 %

L-Ornithin-α-ketoisocaproat 20-25 %

L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat 20-25 %

L-Histidin-α-ketoisocaproat 5-9 %

Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat 1-3 %

L-Tryptophan 0,1-1 %

L-Tyrosin 15-20 %

L-Threonin 3-7 %

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgenden Komponenten mit den folgenden Gewichtsanteilen umfaßt:

L-Ornithin-α-ketoisovalerat 21-24 %

L-Ornithin-α-ketoisocaproat 21-24 %

L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat 21-24 %

L-Histidin-α-ketoisoraproat 6-8 %

Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat 1,5-2,5 %

L-Tryptophan 0,2-0,75 %

L-Tyrosin 16-19 %

L-Threonin 4-6 %.

3. Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgenden Komponenten mit den folgenden Gewichtsanteilen umfaßt:

L-Ornithin-α-ketoisovalerat 20-25 %

L-Ornith-α-keto-β-methylvalerat 20-25 %

L-Lysin-α-ketoisocaproat 20-25 %

L-Histidin-α-ketoisocaproat 5-9 %

Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat 1-3 %

L-Tryptophan 0,1-1 %

L-Tyrosin 15-20 %

L-Threonin 3-7 %.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgenden Komponenten mit den folgenden Gewichtsanteilen umfaßt:

L-Ornithin-α-ketoisovalerat 21-24 %

L-Ornithin-α-keto-β-methylvalerat 21-24 %

L-Lysin-α-ketoisocaproat 21-24 %

L-Histidin-α-ketoisocaproat 6-8 %

L-Tryptophan 0,2.0,75 %

L-Tyrosin 16-19 %

L-Threonin 4-6 %.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in einem wässrigen Medium gelöst/suspendiert ist.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in einem wässrigen Medium enthaltend Geschmacksstoffe gelöst/suspendiert ist.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in einem Fruchtsaft gelöst/suspendiert ist.

8. Verwendung der folgenden Komponenten mit den folgenden Gewichtsanteilen:

L-Ornithin-α-ketoisovalerat 20-25 %

L-Ornithin-α-ketoisocaproat 20-25 %

L-Lysin-α-keto-β-methylvalerat 20-25 %

L-Histidin-α-ketoisocaproat 5-9 %

Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat 1-3 %

L-Tryptophan 0,1-1 %

L-Tyrosin 15-20 %

L-Threonin 3-7 %

zur Herstellung einer Zusammensetzung für die enterale oder parenterale Verabreichung zur Emährungsbehandlung eines Objektes, welches unter Nierenversagen leidet.

9. Verwendung der folgenden Komponenten mit den folgenden Gewichtsanteilen:

L-Ornithin-α-ketoisovalerat 20-25 %

L-Ornithin-α-keto-β-methylvalerat 20-25 %

L-Lysin-α-ketoisocaproat 20-25 %

L-Histidin-α-ketoisocaproat 5-9 %

Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz von α-Hydroxy-γ-methylthiobutyrat 1-3 %

L-Tryptophan 0,1-1 %

L-Tyrosin 15-20 %

L-Threonin 3-7 %

zur Herstellung einer Zusammensetzung für die enterale oder parenterale Verabreichung zur Ernährungsbehandlung eines Objektes, welches unter Nierenversagen leidet.

10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, zur Herstellung einer Zusammensetzung für die Ernährungsbehandlung in Verbindung mit einer Diät mit wenig Protein.

11. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, worin die Zusammensetzung vor der Verabreichung in einem wässrigen Medium gelöst/suspendiert wird.

12. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, worin die Zusammensetzung vor der Verabreichung in einem wässrigen Medium enthaltend Geschmacksstoffe gelöst/suspendiert wird.

13. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, worin die Zusammensetzung vor der Verabreichung in einem Fruchtsaft gelöst/suspendiert wird.