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Arzneimittel zur Förderung der Proteinsynthese und zur Unterdrückung
der Harnstoffbildung Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelzubereitung, die wertvoll
ist für die Therapie von Nierenstörungen wie Urämie, für die Behandlung von Beberkrankheiten
wie Hyperammonämie und portal-systemische Enzephalopathie und für die Milderung
der Wirkungen von Proteinmangel in der Nahrung.
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Die bisherige Behandlung verschiedener Krankheiten, auf die die Erfindung
gerichtet ist, ist verschieden in Abahängigkeit von der jeweiligen Krankheit. Diese
Unterschiede ergeben sich in gewissen Fällen aus einem mangelnden Verständnis der
an den jeweiligen Situationen beteiligten Stoffwechselvorgänge. Anders als die Dialyse
beruhen die bisher bekannten Behandlungen, die auf Nierenerkrankungen wie Urämie
anwendbar sind, auf dem Ersatz von Aminosäuren, die in den an dieser Krankheit leidenden
Individuum fehlen.
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In einen Fall dieser Art werden stickstoffhaltige Ausscheidungsprodukte,
die beim normalen Abbau von Aminosäuren im Körper entstehen, nicht ausreichend ausgeschieden,
so daß sie sich im Blut anreichern. Durch die Unfähigkeit, diese Ausscheidungsprodukte
abzuscheiden, muß die Aufnahme von Probe: a in der Nahrung begrenzt werden. Dies
hat Aminosäuremangel zur Folge. Bei einer speziellen Behandlung,
die
in der USA-Patentschrift 2 457 820 beschrieben wird, werden gewisse essentielle
Aminosäuren verabreicht, um diesen Proteinmangel zu beheben, ohne die verbleibende
Nierenfunktion zu überlasten. Die Zufuhr zusätzlicher Aminosäurer. im Blutstrom
hat jedoch häufig eine solche Überlastung der Nierenfuntion, insbesondere in schweren
Fällen, bedingt durch den resultierenden Abbau der eingeführten Aminosäuren zu übermäßig
großen Mengen stickstoffhaltiger Ausscheidungsprodukte, zur Folge.
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Andere Forscher, die das Nierenversagen untersuchten, schlugen die
diätetische Verwendung von Ketosäureanalogen von Aminosäuren einzeln vor, jedoch
wurde von ihnen nie die Verwendung von Ketoanalogen einer Kombination bestimmter
essentieller Aminosäuren als Behandlung für Urämie vorgeschlagen oder demonstriert0
Die bisherigen Vorschläge beruhten auf der Annahme, daß diese Ketosäureanaloen sich
mit dem aus dem Harnstoffabbau im Intestinum abgeleiteten Stickstoff verbinden könnte.
Anschließend fanden solche Vorschläge, die die Verwendung von Ketosäuren betrafen,
kein Gehör. Die Arbeit, die zu der vorliegenden Erfindung führte, hat den Wert der
Verwendung von Ketosäuren veranschaulicht und nachgewiesen, daß die bisheringen
Annahmen unrichtige waren. Insbesondere läßt die vorliegende Beschreibung erkennen,
daß der Stickstoffabbau im Intestinum tatsächlich den Harnstoffbildungszyklus in
der Leber beschleunigt. Die Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein Mittel
zu finden, den Stickstoff, von dem nunmehr bekannt ist, daß er aus den Stoffwechselprozessen
des Körpers selbst stammt, von der Harnstoffbildun abzulenken. Ein besonderes Ziel
der Erfindung ist somit die Unterdrückung der Harnstoffbildung und hierbei die weitgehende
Ausschaltung des Harnstoffabbaues im Intestinum.
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Die tisherige Behandlung von Leberversagen, das beispielsweise durch
Hyperammonämie und portal-systemische Enzephalopathie
gekennzeichnet
ist, beruht allgemein auf Versuchen, die Ammoniakbildung im Intestinum zu reduzieren
und das Protein in der Diät zu begrenzen. Personen, die an den vorstehend genannten
Krankheiten leiden, weisen Proteinmangel auf. Daher soll durch die Erfindung ein
Arzneimittel, das den Am.moniakgehalt im Blut senkt, aber gleichzeitig die Proteinsynthese
fördert, verfügbar gemacht werden.
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Proteinmangel als Folge eines ungenügenden Proteingehalts in der Ernährung
läßt sich am leichtesten durch Zugabe von ausreichendem Protein zur Diät behandeln.
In Fällen, in denen sich entweder aus wirtschaftlichen oder anderen Gründen ein
solcher Weg als nicht gangbar erweist, kann das Arzneimittel gemäß der Erfindung
verwendet werden, um den Proteinbedarf durch Verhinderung der Harnstoffbildung durch
die Stickstoffvorstufen im Körper zu vermindern (Harnstoff wird ausgeschieden, was
einen Proteinverlust im Körper zur Folge hat), indem diese Vorstufen mit Ketosäureanalogen
von essentiellen Aminosäuren unter Bildung der Aminosäuren kombiniert werden.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, das die Proteinsynthese
fördert und die Harnstoffbildung im menschlichen Körper unterdrückt, und das in
gewissen Ausführungsformen wertvoll für die ärztliche Behandlung sowohl von Nierenerkrankungen
als auch Lebererkrankungen und für die Behandlung von diätetischem Proteinmangel
ist. Die arzneimittel gemäß der Erfindung enthalten Ketosäureanaloge gewisser essentieller
Aminosäuren. Die orale oder intravenöse Verabreichung dieser Ketosäuren ist als
Therapie von Nierenversagen wirksam, und zwar durch Förderung der Proteinsynthese
im Blutstrom. Dies hat eine Unterdrückunu des Harnstoffabbaues zur Folge, wodurch
die Neigung der Leber zur Harnstoffbildung entsprechend vermindert wird. Entgegen
der bisherigen Voraussage, daß eine hohe iIarnstoffabbaugeschwindigkeit die Verwendung
von
Ketosäuren im Körper erleichtern würde, wird durch die Erfindung
nachgewiesen, daß der Harnstoffabbau die Verwendung von Ketosäuren in Wirklichkeit
ausschließt. Die Verminderuno- Ces Harnstoffabbaues pflegt die reine Geschwindigkeit
des Auftretens von Harnstoffstickstoff im Körper zu senken und legt hierdurch die
Verwendung einer Ausführungsform der Arzneimittel gemäß der Erfindung nahe, um den
Harnstoffabbau im Körper so zu vermindern, daß die Geschwindigkeit der Harnstoffbildung
durch die Leber auf ein Minimum herabgesetzt wird. Nierenstörunaen, z.B. Urämie,
können somit in gewissen Fällen ohne Dialyse oder als Ergänzung der Dialyse bekampft
werden.
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Die Behandlung von Lebererkrankungen mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln
erfordert ebenfalls die wirksame Unterdrückung der Harnstoffbildung im Körper auf
Grund der Verbindung von stickstoffhaltigen Harnstoffvorstufen wie Ammoniak mit
den Ketosäureanalogen gewisser essentieller Aminosäuren. Dieser Prozess hat sowohl
die Bildung der essentiellen Aminosäuren über die Synthese ihrer Ketosäureanalogen
mit Ammoniak im normalen Muskelgewebe als auch die Herabsetzung von Ammoniak im
Blut zur Folge. Beides sind äußerst erwünschte Ziele bei der Behandlung von Leberstörungen.
Diese Synthese im normalen Muskelgewebe, wie sie nunmehr verstanden wird, stellt
eine Grundlage für die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung
von Leberstörungen dar, bei denen die Leber nicht in der Lage ist, eine solche Stoffwechselfunktion
auszuüben.
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Die Arzneimittel gemäß der Erfindung eignen sich ferner zur Behandlung
von diätetischen Proteinmangelzuständen durch Verminderung des Proteinbedarfs. Die
Umwandlung der Ketosäureanalogen gewisser essentieller Aminosäuren im Körper unterdrückt
die Harnstoffbildung, indem die Harnstoffbildung durch die stickstoffhaltigen Vorstufen
durch Verbindung dieser Vorstufen mit den Ketosäuren unter
Bildung
von Aminosäuren unterbunden wird. Der im Körper gebildete Harnstoff wird normalerweise
ausaeschieden.
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-Dies hat einen systematischen Verlust von elementaren Proteinkomponenten
zur Folge. Die Verminderung dieses Harnstoffverlustes in Verbindung mit -der Umwandlung
der stickstoffhaltigen Harnstoffvorstufen in verfügbare Aminosäuren ermöglicht die
Erhaltung des Proteins im Körper ohne toxische Wirkungen Gegenstand der Erfindung
sind demgemäß Arzneimittel, die im menschlichen Körper die Proteinsynthese fördern
und die Harnstoffbildung unterdrücken und die medikamentöse Behandlung von Nieren-
und Leberstörungen und die Behandlung von diätetischen Proteinmangelzuständen ermöglichen0
Dieser Behandlung liegt die Verabreichung der Ketosäureanalogen gewisser essentieller
Aminosäuren an Patienten zu Grunde, die an Nierenstörungen, Leberstörungen und diätetischen
Proteinmangelzuständen leiden, wodurch die symptomatischen Reaktionen dieser Patienten
gemildert und abgeschwächt werden.
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Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden nachstehend beschrieben.
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Die Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel in ihren verschiedenen
Ausführungsformen beruht, wie bereits erwähnt, auf der Förderung der Proteinsynthese
und der Unterdrückung der Harnstoffbildung im Körper. Dieser Behandlung liegt die
nunmehr erkannte Notwendigkeit zu Grunde, den Abbau von Harnstoff im menschlichen
Intestinum während der Behandlung von Nierenversagen, Lebererkrankungen und diätetischem
Proteinmangel auf ein Minimum herabzusetzen anstatt ihn zu beschleunigen. Die erfindungsgemaßen
Arzneimittelzubereitungen enthalten als wesentlicne Bestandteile die Ketosäureanalogen
gewisser essentieller Aminosäuren und werden im allgemeinen in Verbindung mit Versuchen
angewendet, den Abbau von Harnstoff im Körper so zu reduzieren, daß die Gesnhwindigkeit
der
Harnstoffbildung durch die Leber auf ein Minimum verringert wird.
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Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung enthalten im allgemeinen
die Ketosäureanalogen der in der linken Spalte der folgenden Tabelle I genannten
Aminosäuren, während in der rechten Spalte die Bezeichnungen der Ketosäuren selbst
genannt sind0 Tabelle I Aminosäure Ketosäureanaloge Valin a-Ketoisovaleriansäure
Phenylalanin Phenylbrenztraubensäure Methionin a-Keto-y-methylthiobuttersäure Leucin
«-Ketoisocapronsäure Isoleucin S-(-)-a-Keto-ß-methylvaleriansäure Histidin Imidazolbrenztraubensäure
Tryptophan Indolbrenztraubensäure Lysin a-Keto-y-aminocapronsäure Threonin a-Keto-ß-hydroxybuttersäure
Arginin a-Keto-y-g uanidinovaleriansäure Die vorstehend genannten Ketosäuren können
oral oder parenteral als Natrium- oder Calciumsalze verabreicht werden, wobei Patienten,
die zur Zurückhaltung von Natrium neigen, besser mit den Calciumsalzen behandelt
werden.
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Die intravenöse VerabreichurlS dieser Ketosäuren kann in schweren
Fällen von Nieren- oder Lebererkrankungen oder bei Patienten, die keine Medikamente
oral aufzunehmen vermögen, häufig wirksXgler zein. Die dem Isoleucin analoge Ketosäure
kommt in zwei optischen Isomeren vor, wobei die rechtsdrehende Form die Bildung
einer anomalen Aminosäure, des Alloisoleucins, im Körper bewirkt. Um die Bildung
von Alloisoleucin zu verhindern, muß das reine linksdrehende
Isomere
des Ketosäureanalogen von Isoleucin, d.h. die S-(-)-α-Ketomethylvaleriansäure
(wie in Tabelle I angegeben), verwendet werden. Darüber hinaus werden mit dem Arzneimittel
gemäß der Erfindung die besten Ergebnisse erhalten, wenn die dem Valin, Leucin und
Isoleucin analogen Ketosäuren in den dreifachen Menen der anderen Bestandteile des
Arzneimittels vorliegen.
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Vom praktischen Standpunkt sind nur die Ketosäureanalogen der ersten
fünf genannten Aminosäuren in Tabelle I leicht verfügbar. Demgemäß werden im Falle
der letzten fünf genannten Aminosäuren im allgemeinen die Aminosäuren selbst in
den verschiedenen Ausführungsformen der Arzneimittel gemäß der Erfindung verwendet.
Die Ketosäureanalogen von Histidin und Tryptophan sind leichter erhältlich als die
Ketosäureanalogen von Lysin, Threonin und Arginin, so daß sie häufiger in den Arzneimitteln
gemäß der Erfindung verwendet werden. Histidin und Arginin werden zur Zeit in allen
Ausführungsformen der Erfindung nicht gemeinsam verwendet. Histidin dient entweder
als L-Histidin oder als Imidazolbrenztraubensäure zur Behandlung von Nierenstörungen
und diätetisch bedingten Proteinmangel, während Arginin entweder als L-Arginin oder
als analoge Ketosäure an Stelle von Histidin bei der Behandlung von Bebererkrankungen
verwendet wird.
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Bei der Ausführungsform der Erfindung, die sich zur Zeit als die praktischste
erweist und dabei therapeutisch entwicklungsfähig bleibt, werden die oben genannten
Ketosäureanalogen von Valin, Phenylalanin, Methionin, Leucin und Isoleucin entweder
oral oder intravenös zusammen mit der Aminosäure verabreicht, deren analoge Ketosäuren
zur Zeit nicht leicht erhältlich sind, d.h. mit L-Tryptophan, L-Threonin, L-Lysin
und entweder L-Histidin oder L-Arginin.
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Diese Aminosäuren werden in der 1- bis 1,5fachen täglichen A;indestmence
gegeben, die gewöhnlich beim behandelten Patienten erforderlich ist. Die jeweiligen
Gemische
dieser Verbindungen, die die verschiedenen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung
darstellen, insbesondere der Verbindungen, die zur Behandlung von Nierenerkrankungen
verwendet werden, werden in den meisten Fällen in vier gleichen Taoeesdosen verabreicht.
Natürlich kann die Dosierung der Einzelkomponenten der Arzneimittelzubereitungen
gemäß der Erfindung verändert werden, wenn die Analyse des Bluts des Patienten auf
die entsprechenden Aminosäuren eine anomale Bilanz zeit.
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Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneimittel im Körper zu
verstehen, wurden sorgfältige Versuche an Ratten durcheführt. Es wurde gefunden,
daß die isolierte Leber von Ratten, der 2 bis 5 mol a-Ketoisovaleriansaure, a-Keto-y-methylvaleriansäure,
Phenylbrenztraubensäure, a-Keto-y-methylthiobuttersäure und a-Ketoisocapronsäure
durch Perfusion zugeführt wurden, alle fünf Verbindungen schnell in einer Geschwindigkeit
von 1 bis 4 /uMol/Minute verwertet. Freigesetzte Glucose und Harnstoffbildung waren
unbeeinflußt, jedoch wurde die Freisetzung der entsprechenden Aminosäuren auffallend
gesteigert. Etwa 25% Keto-Leu, Keto-Met und Keto-Phe, etwa 8 Keto-Ile und etwa 8
Keto-Val, die aufgenommen wurden, erschienen wieder als Aminosaure. Die Konzentrationen
kritischer Metabolite in der durch Gefrieren abgeklemmten Leber waren unbeeinflußt.
Keto-Phe, Keto-Val und Keto-Ile wurden auch in Hintervierteln, denen sie mit 2 bis
8 mMol durch Perfusion zugeführt wurden, getestet. Alle Verbindungen wurden schnell
in einer Menge von 2 bis 4 µMol/Minute pro 30 g Muskel verwertet. Die entsprechenden
Aminosäuren erschienen im Medium in stark erhöhten Mengen. Die Freisetzung von Alanin
wurde teriner. Diese 5 Ketosäuren werden somit sowohl in der Rattenleber als auch
im Rattenmuskel sowohl bei Verabreichung dieser Verbinden einzeln als auch bei gleichzeitirer
Verabreichung von fünf dieser Verbindaunen schnell in Aminosäuren umwandelt. Abbau
findet
ebenfalls statt, insbesondere in den Ketosäureanalogen von
Valin, Leucin und Isoleucin.
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Unvollstandier Abbau von Ketosäuren kann Anreicherung von Ketosäuren
im Blut zur Folge haben, wodurch Anreicherung von verzweigten Ketosäuren im Blut
verursacht wird, was geistige Schäden, Konvulsionen und Tod zur Folge hat. Die Behandlung
mit den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereizungen hatte keine Anreicherung von
Ketosäuren im Blut zur Folge.
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Da die Arzneimittel gemäß der Erfindung zur Behandlung mehrerer Störungen
von Körperfunktionen wertvoll sind, bei denen die Proteinsynthese und die Unterdrückung
der Harnstoffbildung wichtige therapeutische Rollen spielen, ist es zweckmäßig,
diese Behandlunen einzeln zu betrachten, um die jeweiligen Ausführungsformen der
Erfindung deutlicher abzugrenzen. Die folgende Beschreibung ist somit in die verschiedenen
Erkrankungen unterteilt, die mit den Arzneimitteln gemäß der Erfindung behandelt
werden, Verwendung der Arzneimittel gemäß der Erfindung für die Behandlung von Nierenerkrankungen
Im menschlichen Körper werden stickstoffhaltige Ausscheidungaprodukte durch den
Abbau von Proteinen und Aminosäuren gebildet. Diese Abbauprodukte werden normalerweise
durch die Nieren ausoeschiedenO Wenn die Nierenfunktion mangelhaft wird, reichern
sich stickstoffhaltige Abbauprodukte bis zu toxischen Konzentrationen in den Körperflüssigkeiten
an und führen zu der als Urämie bekannten Krankheit. Eine Begrenzung des Proteingehalts
der Wahrung vermindert die Anreicherung der Abbauprodukte, kann jedoch eine negative
Stickstoffbilanz zur Folge haben, die den Proteinvorrat im Körper allmählich erschöpft.
Exogenes Protein kann (unzureichend) durch Aminosäuren, die oral oder parenteral
verabreicht werden, ergänzt werden.
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Selbst bei einer solchen Behandlung reichern sich die Endprodukte
des Stickstoffstoffwechsels, in erster Linie Harnstoff, weiterhin an, teilweise
bedingt durch den Abbau der exoLenen Aminosäuren selbst.
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Gemäß einer Ausführuno3form der Erfindung können die Ketosäureanalogen
von Valin, Methionin, Isoleucin, Leucin, Phenylalanin, Histidin, Tryptophan, Lysin
und Threonin entweder oral oder intravenös verabreicht werden, um eine verbesserte
symptomatische Reaktion bei Personen, die an Urämie leiden, hervorzubrinzen. Je
nach Verfügbarkeit dieser Ketosäuren können die Aminosäuren L-Histidin, L-Tryptophan,
L-Lysin und L-Threonin in einer Arzneimittelzubereitung, die außerdem a-Ketoisovaleriansäure,
a-Ketoy-methylthiobuttersäure, S-(-)-a-Keto-ß-methylvaleriansäure, a-Ketoisocapronsäure
und Pbenylbrenztraubensäure enthält, für die orale oder intravenöse Verabreichung
an urämische Patienten verwendet werden. Es ist häufig möglich, die dem Histidin
analoge Ketosäure, d.h. Imidazolbrenztraubensäure, und die dem Tryptophan analoge
Ketosäure, d.h. Indolbrenztraubensäure, an Stelle von L-Histidin bzw. L-Tryptophan
in der beschriebenen Arzneimittelzubereitung zu verwenden, Die vorstehend beschriebenen
Ketosäureanalogen von Valin, Methionin, Isoleucin, Leucin und Phenylalanin als Natrium-oder
Calciumsalze und die Aminosauren L-Histidin, L-Tryptophan, L-Lysin und L-Threonin
wurden Urämie-Patienten in Dosen von insgesamt 6 bis 15 g an 17 + 4 Tagen in Verbindung
mit einer Diät mit minimalem Proteingehalt oral verabreicht. Die reine Stickstoflaufnahme,
d.h.
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Aufnahme abzüglich Proteinstickstoff im Urin,betruo durchschnittlich
1,8 g/Ta. In fünf mäig schweren Urämie-Fällen (durchschnittliche otickstoff-Clearance
weniger als 2 ml/Minute) fiel der Harnstoffstickstoff im Serum um 40 + 5, während
der lichtprcetinstickstoff im Urin durchschnittlich 2,2 g/Tag betrug. Wenige Tage
nach dem
Absetzen der Aufnahme der vorstehend genannten Arzneimittelzubereitung
stieg der Harnstoffstickstoff im Serum0 Bei Verabreichung des Arzneimittels gemäß
der Erfindung an Urämiekranke im Endstadium, doh. an Patienten, deren durchschnittliche
Stickstoff-Clearance weniger als 0,4 ml/ Minute betrug, stabilisierte sich der Harnstoffstickstoff
im Serum mit einer leicht negativen Stickstoffbilanz bei einer Netto-Stickstoffaufnahme
von 1,2 g.
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Gewisse Patienten mit Urämie sind nicht in der Lage, zu essen oder
Medikamente oral einzunehmen. Demgemäß muß für parenterale Ernährung gesorgt werden0
Bisher wurden Lösungen von Aminosäuren intravenös verabreicht0 Wie jedoch oben erwähnt,
erwies sich eine solche Behandlung als unwirksam. Gemäß der Erfindung können die
Ketosäureanalogen der oben genannten Aminosäuren intravenös verabreicht werden,
um den sIarnstolSstickstoff im Blut zu senken und daher die Schwere des urämischen
Syndroms zu vermindern, indem die Verwertung des aus dem Harnstoffabbau im Darmtrakt
stammenden Ammoniaks in der Proteinsynthese gefördert wird0 Die intravenöse Verwendung
des Arzneimittels gemäß der Erfindung ist daher für die Behandlung von Fällen schwerer
Urämie besonders gut geeignet0 Bei einer Ausführungsform der Arzneimittel gemäß
der Brfindung besteht die tägliche Mindestdosis für die intravenöse Verabreichung
aus folgenden engen und Verbindunpen: M e n g e V e r b i n d u n g 1,5 bis 2,5
g Pyhenylbrenztraubensäure; Natrium-oder Calciumsalz 2,0 bis 4,0 g a-Ketoisovaleriansäure;
Natrium- oder Calciumsalz 3,0 bis 5,0 g a-Ketoisocapronsäure; Natrium- oder Calciumsalz
2,5 bis 3,5 g S-(-)-α-Keto-ß-methylvaleriansäure; Natrium- oder Calciumsalz
1,5 bis 2,5 g -Reto-y-methylthiobuttersäure; Natrium-oder Calciumsalz etwa C,54
g L-Histidin
Menge Verbindung etwa 0,8 g I-Lysinaonohydrochlorid
etwa 0,5 g L-Threonin etwa 0,25 g L-Tryptophan Eine Lösung der Arzneimittelzubereitung
wird hergestellt, indem zunächst das Natrium- oder Calciumsalz von Phenylbrenztraubensäure
in 50 ml destilliertem Wasser unter Erwärmen gelöst wird und dann die übrigen Komponenten
des Gemisches der erhaltenen Lösung zugesetzt werden0 Nach vollständier Auflösung
aller Substanzen wird die Lösung durch Milliporenfiltration sterilisiert und auf
Sterilität und Pyrogenfreiheit geprüft. Die Lösung wird bis zum Gebrauch eingefroren.
Beim Gebrauch wird die Lösung bis auf Raumtemperaturen aufgestaut und mit sterilem
pyrogenfreiem Wasser auf 250 ml verdünnt. Die hierbei erhaltene isotonische Lösung
hat einen pH-Wert im neutralen Bereich und eignet sich für die intravenöse Anwendung.
Die Lösung ist wenigstens 6 Stunden bei Raumtemperatur stabil. Die intravenöse Verabreichung
der Lösung kann über eine Zeit von 3 bis 4 Stunden aus einer Flasche, die mit einer
Aluminiumfolie gegen Licht geschützt ist, erfolgen, In gewissen Fällen kann mehr
als eine Infusion täglich geoeben werden.
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Die Wirkung der Urämiebehandlung mit der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung
ergibt sich eindeutig aus den Werten in der folgenden Tabelle II. Das in Tabelle
II mit "EA" bezeichnete, oral angewandte Gemisch von Substanzen bestand, wie bereits
erwähnt, aus den a-Ketosäureanalogen von Valin, Leucin, Methionin, Phenylalanin
und Isoleucin (das linksdrehende optische Isomere) zusammen mit L-Histidin, L-Tryptophan,
L-Lysin und L-Threonin.
Tabelle II Stickstoffstoffwechsel bei Urämie-Patienten
während und nach der Verabreichung von Ketosäuren (KA) Patient Tage Rx Netto-N-Auf-
Erscheinen von Stickstoff- Harnstoffnahme, g/Tag Harnstoff-N bilanz Clearance g/Tag
g/Tag ml/Min.
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A 1-8 KA* 0,99 # 0,27 1,07 # 0,49 0,61 # 0,06 9-15 KA 1,68 # 0,11
-0,37 # 0,23 +0,87 # 0,26 0,69 # 0,14 16-20 - 1,18 # 0,04 1,30 # 0,32 -0,95 # 0,38
1,58 # 0,25 Änderung+ -0,50 # 1,12** +1,67 # 0,39** -1,82 # 0,46** +0,89 # 0,29**
B 1-8 KA* 2,47 # 0,17 2,32 # 0,16 1,64 # 0,06 9-15 KA 1,84 # 0,30 0,04 # 0,11 +0,36
# 0,22 1,44 # 0,07 16-20 - 1,53 # 0,29 3,09 # 0,05 -2,95 # 0,34 1,62 # 0,04 Änderung+
-0,31 # 0,42 +3,05 # 0,12** -3,31 # 0,40** +0,18 # 0,08*** C 1-7 KA 0,95 # 0,27
2,60 # 0,84 -2,96 # 0,52 5,35 # 0,30 8-18 KA 3,04 # 0,14 2,44 # 0,11 -0,90 # 0,26
5,82 # 0,74 19-23 - 2,89 # 0,11 3,18 # 0,29 -1,88 # 0,37 5,04 # 0,56 Änderung+ -0,15
# 0,18 +0,74 # 0,31** -0,98 # 0,45*** -0,78 # 1,31 D 1-9 KA 1,18 # 0,19 0,58 # 0,12
-0,62 # 0,28 1,05 # 0,12 10-17 KA 1,66 # 0,06 0,48 # 0,04 +0,03 # 0,12 1,34 # 0,08
18-21 - 1,44 # 0,16 1,63 # 0,01 -0,91 # 0,25 1,17 # 0,13 Änderung+ -0,22 # 0,17
+1,15 # 0,04** -0,94 # 0,28** -0,17 # 0,15
Tabelle II (Forts.)
Patient Tage Rx Netto-N-Auf- Erscheinen von Stickstoff- Harnstoffnahme, g/Tag Harnstoff-N
bilanz, Clearance g/Tag g/Tag ml/Min.
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E 1-9 KA 2,09 ~ 0,17 0,05 ~ 0,06 -0,04 ~ 0,26 1,09 ~ 0,02 10-18 KA
2,23 ~ 0,04 0,61 ~ 0,10 +0,89 ~ 0,15 1,10 ~ 0,04 19 - 24 - 1,68 ~ 0,07 1,73 ~ 0,07
-0,72 ~ 0,08 1,19 ~ 0,06 Änderung+ -0,55 0,08** +1,12 0,12** -1,61 0,17** +0,09
0,09 *Ketosäuredosierung wurde allmählich bis zum Endwert während dieser Zeit erhöht.
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+Unterschied zwischen der zweiten Periode der Ketosäuretherapie und
der ab-+schließenden Kontrollperiode.
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**Unterschied ist bedeutsam (P < 0,02) *** Unterschied ist bedeutsam
(P < 0,05)
Tabelle II gibt die Daten für die orale Verabreichung
der vorstehend beschriebenen Arzneimittelzubereitung bei fünf Patienten mit Nierenversagen,
die in zwei Behandlungsperioden it dem Arzneimittel gemäß der Erfindung bei proteinarmer
Diät und auch während einer anschließenden Kontrollperiode, während der das Arzneimittel
gemäß der Erfindung nicht verabreicht wurde* untersucht wurden Die Spalte "Erscheinen
von Harnstoff-N" in Tabelle II gibt die Mengen pro Zeiteinheit an, in denen Harnstoff
in die Körperflüssigkeiten freigesetzt wird. Bei den Patienten A bis E stieg die
Harnstoffbildungsgeschwindigkeit beim Absetzen des erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Wie die Spalte "Stickstoffbilanz" zeit, wurde die Stickstoffbilanz nach dem Absetzen
des erfindungsgetnäßen Arzneimittels negativer. Wie direkt aus den Werten in der
Tabelle bestimmt werden kann, ist ein wesentlicher Anstieg der endgültigen stetigen
Harnstoffkonzentration im Blut zu erwarten, wenn das Arzneimittel gemäß der Erfindung
nicht mehr verabreicht wird. Ohne Verabreichung des erfindunsgemäßen Arzneimittels
ist also damit zu rechnen, daß diese Patienten A bis E wesentlich kranker werden.
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Betrachtet man die Spalte "Harnstoff-Clearance" in Tabelle II, so
zeigt sich, daß die Rate der Harnstoff-Clearance für die Patienten A bis E so niedrig
ist, daß diese Personen normalerweise außer durch Dialyse nicht mehr zu retten wären.
Die Verabreichung des Arzneimittels gemäß der Erfindung ermöglicht im allgemeinen
bei diesen Personen eine Aufrechterhaltung einer niedrigen Harnstoffkonzentration
im Blut und einer positiven Stickstoffbilanz, wobei diese Patienten im wesentlichen
frei von urämischen Symptomen sind, ohne eine Dialyse zu benötigen.
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Bei Personen, bei denen keine Nierenfunktion mehr vorhanden ist, ermöglicht
die Behandlung mit dem Arzneimittel gec.äS der Erfindung eine weniger häufige Vornahme
der Dialyse. Bei Personen, die die Dialyse zweimal
wöchentlich
benötigen, ist häufig eine Dialyse nur noch einmal monatlich erforderlich, wenn
sie mit dem Arzneimittel gemäß der Erfindung behandelt werden. Bei einer solchen
Situation tritt nur ein minimaler Anstieg des Blutharnstoffs ein. Der Ausfall einer-Nierenfunktion
bei solchen Personen wird durch den allmählichen Anstieg des Kreatinins (das keine
Symptome hervorruft) im Blut bestätigt.
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Die Behandlung mit dem Arzneimittel gemäß der Erfindung wird durch
eine hohe Blutharnstoffkonzentration weniger wirksam gemacht, wie die Werte in Tabelle
III zeigen.
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Tabelle III Stickstoffstoffwechsel bei vier Patienten während der
Verabreichung von Ketosäure bei hohen Harnstoffkonzentrationen im Blut Patient Harn-
Dauer Netto-N- Erschei- N- Harnstoff-N der Aufnahme nen von Bilanz stoffi.Serum
Keto- g/Tag Harn- g/Tag Cleamg/100 ml säure- stoff-N rance Thera- g/Tag ml/ pipe
/tage Min.
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F 168 25 1,04 0,03 -1,74 0,32 +0,21 +0,20 +0,13 +0,02 G 204 8 1,52
0,93 -1,56 0,42 +0,11 +0,40 +0,47 +0,02 H 156 15 0,89 1,13 -2,16 0,52 +0,10 +0,15
+0,57 +0,04 I 174 5 1,57 2,55 -5,43 1,47 +0,15 +0,23 +0,26 +0,10 Die Werte in Tabelle
III zeigen, daß die bei den Patienten F bis I vorliegenden hohen Harnstoffabbaugeschwindigkeiten
tatsächlich die Anwendung des Arzneimittels gemäß der Erfindung verhindern. Auf
Grund früherer Untersuchungen der Wirkung von dem mensc;lwchen Körper einzeln verabreichten
Ketcsäuren wurde fälschlicherweise eine Erleichberuht
der Anwendung
von Ketosäuren durch hohe Harnstoffabbaugeschwindigkeiten vorausgesagt. Die Ausschaltung
des Harnstoffabbaues bei den Patienten F bis I würde ihr Ansprechen auf die Behandlung
mit dem Arzneimittel gemäß der Erfindung erleichtern. Die durch die Tabellen II
und III gemachte Aussage bestätigt, daß durch die Behandlung mit dem Arzneimittel
gemäß der Erfindung die Neigung der Leber zur Bildung von Harnstoff auf Grund der
Verminderung des Harnstoffabbaues im Körper verringert wird. Die reine Rate des
Auftretens von Harnstoffstickstoff wird hierdurch herabgesetzt. Es ist somit ersichtlich,
daß die Verabreichung des Arzneimittels gemäß der Erfindung auch wirksam in Kombination
mit zusätzlichen Versuchen, den Harnstoffabbau im Körper zu reduzieren, angewandt
werden kann, um hierdurch die Rate der Harnstoffbildung durch die Leber auf ein
Minimum zu bringen.
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Anwendung des Arzneimittels gemäß der Erfindung zur Behandlung von
Teberkrankheiten Die Behandlung von Leberkrankheiten, z.B.solchen, die durch Hyperammonämie
und portal-systemische Enzephalopathie gekennzeichnet sind, bestand bisher in Versuchen,
die Freigabe von Ammoniak im Intestinum zu vermindern, da angenommen wurde, daß
die unter diesen Bedingungen vor liegende hohe periphere Blutammoniakkonzentration
für die Symptome der Störungen verantwortlich sind0 Ferner ist gewöhnlich eine Einschränkung
der Proteinzufuhr erfordert licht Die übliche Behandlung besteht aus einer Vermindrung
der Bakterienflora des Darms durch orale Verabreichune von schlecht resorbierten
Antibiotika, z.B. Neomycin.
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Die als portal-systemische oder portokavaie Enzephalopathie bekannte
Krankheit, ein Zustand, bei dem der Pfortaderkreislauf, der das Blut aus dem Intestinum
abführt, in anomaler Weise mit dem systemischen Kreislauf in Verbindung steht, hat
zur Folge, daß Ammoniak in den systemischen Kreislauf gelangt, woraus sich Änderungen
der
Hirnfunktion und Nervenfunktion ergeben. Ammoniak wird somit
im Blut angereichert und nicht in der Leber in Harnstoff umgewandelt, wie dies normalerweise
der Fall ist. Personen, die an dieser Krankheit leiden, haben ungenügenue Leberfunktiünen
und können Protein nicht vertragen. Auch hier konzentriert sich die bisherige Behandlung
auf Versuche, die Bildung von Ammoniak im Intestinum durch Antibiotika, Lactulose
oder Cathartica zu vermindern. Zwar wird heute angenommen, daß diese Personen allgemein
an Proteinmangelzuständen leiden, jedoch war die Verabreichung von Aminosäuren auf
Grund der hohen zusätzlichen Belastung mit Ammoniak das durch den schließlichen
Abbau der Aminosäuren gebildet wird, kontraindiziert.
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Die Arzneimittel gemäß der Erfindung ermöglichen eine wirksame Behandlung
dieser Leberkrankheiten durch Förderung der Verwertung des zirkulierenden Ammoniaks
in der Proteinsynthese, was zu einer teilweisen Korrektur des Proteinmangels führt.
Die Ammoniakkonzentration im Blut wird somit reduziert nwit einer daraus resultierenden
symptomatischen Besserer; auf Grund der Verbindung von stickstoffhaltigen Harnstoffvorstufen1
z.B. Ammoniak, mit den Ketosäureanalogen von Aminosäuren. Diese Verbindung führt
zur Bildung essentieller Aminosäuren, die die Ernährungsstörung behebt und gleichzeitig
die toxischen Wirkungen von Ammoniak im Kreislauf reduziert.
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Die spezielle Ausführungsform des Arzneimittels gemäß der Erfindung
umfallt die Ketosäureanalogen von Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phnylaianin,
Lysin, Tryptophan, Threonin und Arginin. In der Praxis erfordert die Verfüabarkeit
der den letzten vier genannten Aminosäuren analogen Ketosäuren die Verwendung von
L-Tryptophan, L-Threonin, L-Lysinmonohydrochlorid und L-Arginin. Es ist hier zu
bemerken, daß diese Ausführungsform des Arzneimittels gemäß der Erfindung sich von
der vorstehend für die Behandlung von Nierenkrankheiten beschriebenen Ausführunasform
nur
durch den Ersatz von Histidin durch Arginin unterscheidet. Diese Ausführungsform
des Arzneimittels gemäß der Erfindung kann oral als Gemisch in salzfreier Rinderbouillon
oder in Gelatinekapseln verabreicht werden.
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Eine für die intravenöse Verabreichung geeignete Lösung kann nach
dem Verfahren hergestellt werden, das bereits im Zusaumenhang mit der Herstellung
des für die intravenöse Behandlung von Nierenerkrankungen verwendeten Gemisches
beschrieben wurde. Die Zubereitungen für die orale oder intravenöse Anwendung könnten
einmal bis dreimal täglich gegeben werden. Eine Lösung für die intravenöse Verabreichung
würde die folgende Zusammensetzung haben: M e n g e V e r b i n d u n g 1,0 bis
2,0 g Phenylbrenztraubensäure; Natrium- oder Calciumsalz 4,0 bis 8,0 g -Ketoisovaleriansäure;
Natrium- oder Calciumsalz 3,0 bis 5,0 g -Ketoisocapronsäure; Natrium- oder Calciumsalz
4,0 bis 6,0 g a-Keto-y-methylthiobuttersäure; Natrium-oder Calciumsalz 0,8 bis 1,5
g S-(-)-a-Keto-ß-methylvaleriansäure; Natrium- oder Calciumsalz etwa 0,1 g L-Tryptophan
etwa 0,4 g Threonin etwa 0,4 g L-Lysinmonohydrochlorid 1,0 bis 4,0 g L-Arginin Die
Behandlung mit den vorstehend beschriebenen Arzneimitteln führt zu einem Anstieg
der Konzentration essentieller Aminosäuren im Körperplasma und zu einer Verminderunder
Aminoniakgehalte im Blut. Der neurologische Status der in dieser Weise behandelten
Patienten wird ebenfalls verbessert. Diese Wirkungen sind jedoch vorübergehend,
so daß eine tägliche Behandlung erforderlich ist.
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Die Behandlung von Lebererkrankungen gemäß der Erfindung wird hierbei
durch Förderung der Proteinsynthese im Körper und Senkung des Ammoniakgehalts im
Blut erreicht, wodurch die Harnstoffbildung wirksam unterdrückt wird0 Es kann nachgewiesen
werden, daß die Umwandlung der mit den erfindunsgemäßen Arzneimitteln verabreichten
Ketosäuren in die entsprechenden Aminosäuren im normalen Muskelgewebe stattfindet
und eine Abschwächung der auf hohen Ammoniakgehalt im Blut zurückzuführenden symptomatischen
Reaktionen und eine teilweise Behebung des Proteinmangels zur Folge hat. Diese erwünschten
Ergebnisse sind auf die Verbindung der stickstoffhaltigen Harnstoffvorstufen, z.B.
Ammoniak, im Blut mit den mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zugeführten Ketosäuren
zurückzuführen.
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Verwendung des erfindunsgemäßen Arzneimittels zur Behandlun der Folgen
des Entzuges von diätetischem Protein Proteinmangel tritt gewöhnlich als Folge der
geringen Zufuhr von Protein in der Nahrung auf. Die hier beschriebene Ausführungsform
des Arzneimittels gemäß der Erfindung soll den exogenen Proteinbedarf in einer solchen
Weise reduzieren, daß das Protein tatsächlich im Körper erhalten bleibt. Im allgemeinen
ist diese husführunasform des Arzneimittels gemäß der Erfindung mit der vorstehend
im Zusammenhang mit der Behandlung von Nierenerkrankungen beschriebenen Ausführungsform
identisch, außer daß das L-Histidin oder die ihm analoge Ketosäure weggelassen werden
kann. Das Arzneimittel würde dann die Ketosäureanalogen von Valin, Leucin, Isoleucin
(nur das linksdrehende optische Isomeres Methionin, Phenylalanin, Lysin, Threonin
und Tryptophan enthalten. Die dem Histidin analoge Ketosäure kann ebenfalls als
Komponente des Gemisches verwendet werden. Als Alternative und auf Grund der praktischen
Verfügbarkeit kann das Gemisch unter Verwendung der Aminosäuren L-Lysin, L-Threonin,
L-Tryptophan und L-Histidin an Stelle der analogen Ketosäuren bergestellt
werden.
Dieses Gemisch wird höchstwahrscheinlich oral verabreicht, könnte jedoch, falls
erforderlich, auch intravenös verabreicht werden.
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Es kann nachgewiesen werden, daß durch die Verabreichung dieser Ausführungsform
des Arzneimittels gemäß der Erfindung die Harnstoffbildung aus den stickstoffhaltigen
Harnstoffvorstufen dadurch unterbunden wird, daß diese Vorstufen sich mit den Ketosäuren
zu Aminosäuren verbinden. Diese Behandlung führt zu einer solchen Veränderung des
Stoffwechselmechanismus des Körpers, daß die Harnstoffbilduno und damit der Proteinbedarf
selbst noch einige Zeit nach dem Aufhören der Behandlung vermindert wird. Die in
dieser Weise behandelten Patienten werden somit in stärkerem Maße in die Lage versetzt,
Protein als Folge der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zu konservieren.
Es ist zu bemerken, daß zwar noch Protein aus dem Körper verlorengeht, daß jedoch
die Fähigkeit des Körpers, Protein zu konservieren, gesteigert und hierdurch der
Bedarf an exogenem Protein verringert wird.