DE2516027A1

DE2516027A1 - Arzneimittel zur foerderung der proteinsynthese und zur konservierung des stickstoffs im koerper

Info

Publication number: DE2516027A1
Application number: DE19752516027
Authority: DE
Inventors: Mackenzie Walser
Original assignee: Johns Hopkins University
Current assignee: Johns Hopkins University
Priority date: 1973-04-30
Filing date: 1975-04-12
Publication date: 1975-10-16

Description

Arzneimittel zur Förderung der Proteinsynthese und zur Konservierung des Stickstoffs im Körper

Die Erfindung betrifft allgemein Arzneimittelzubereitungen, die sich zur Behandlung von Nierenstörungen, z.B. Urämie, zur Behandlung von leberkrankheiten, z.3. Hyperammonämie, und portalsystemischer Encephalopatiie, zur Milderung der Y/irkungen des Eiweißmangels und bei gewissen Ausführungsformen zur Veränderung der Stoffwechselwege in einer solchen Weise, daß der Verlust von Stickstoff aus dem Sammelbecken des Stoffwechsels (metabolic pool) verhindert wird, eignen»

Die bisherige Behandlung der verschiedenen Krankheiten, mit denen die Erfindung sich befaßt, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der jeweiligen Krankheit. Diese Unterschiedlichkeit ergibt sich in gewissen Fällen aus mangelndem Verständnis der Stoffwechselvorgänge, die in die jeweilige Situation hineinspielen. Außer der Dialyse konzentrieren sich die bisherigen Behandlungen von Nierenstörungen auf den Ersatz von Aminosäuren, die den an

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dieser Krankheit, z.B. Urämie, leidenden Personen fehlt. In einem solchen Fall werden stickstoffhaltige Schlacken, die "beim normalen Abbau von Aminosäuren im Körper gebildet werden, nicht ausreichend ausgeschieden, so daß sie sich im Blut anreichern. Auf Grund der Unfähigkeit, diese Schlacken auszuscheiden, muß die Aufnahme von Protein beschränkt werden. Hierdurch ergeben sich Aminosäuremangelzustände. Bei einer speziellen Behandlung, die in der US-PS 2 457 820 beschrieben wird, werden gewisse essentielle Aminosäuren verabreicht, um diesen Proteinmangel ohne Überlastung der verbliebenen Nierenfunktion zu beheben. Die Zufuhr zusätzlicher Aminosäuren in die Blutbahn hat jedoch häufig eine solche Überlastung der Nierenfunktion, insbesondere in schweren Fällen, durch den resultierenden Abbau der eingeführten Aminosäuren zu übermäßig großen Mengen stickstoffhaltiger Schlacken zur Folge.

Durch die Arbeiten, die zur vorliegenden Erfindung führten, wurde der Wert der Verwendung von Kombinationen von Hydroxysäureanalogen und Ketosäureanalogen von Aminosäuren als medizinische Behandlung für diese Krankheiten nachgewiesen. Durch die Verwendung dieser Kombinationen gemäß der Erfindung wird der Stickstoff, von dem nunmehr bekannt ist, daß er aus den Stoffwechselvorgängen des Körpers selbst stammt, von der Harnstoffbildung abgelenkt, Ein besonderer Gegenstand der Erfindung ist somit die ; Unterdrückung der Harnstoffbildung und hierdurch die weitgehende Ausschaltung der Harnstoffanreicherung in den

Körperflüssigkeiten. |

Die bekannte Behandlung von Leberversagen, wie sie beispielsweise durch Hyperammonämie und portalsystemische Encaphalopathie gekennzeichnet ist, basiert im allgemeinen auf Versuchen, die Bildung von Ammoniak im Darm zu verhindern und die Aufnahme von Protein durch die ' Diät zu begrenzen. Es ist bekannt, daß bei Personen, die

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an den vorstehend genannten Krankheiten leiden, Eiweiß-mangel vorliegt. Daher soll durch die Behandlung mit den Arzneimitteln gemäß der Erfindung der Ammoniakgehalt in der Blutbahn vermindert und gleichzeitig die Froteinsynthese gefördert und angeregt werden. i

Eiweißentzug durch Eiweißmangel in der Nahrung oder übermäßige Stickstoffverluste können durch Zugabe von ausreichendem Eiweiß zur Nahrung behandelt werden. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auch - häufig mit größerer Wirksamkeit - zur Verminderung des Eiweißbedarfs durch Ablenkung von Stickstoffvorstufen im Körper von der Harnstoffbildung verwendet werden (Harnstoff wird normalerweise ausgeschieden, was einen Stickstoffverlust des Körpers zur Folge hat). Diese Ablenkung der Stickstoffvorstufen hat die Bildung von essentiellen Aminosäuren im Körper durch Bindung der Vorstufen nicht nur an die Ketosäuren der Kombination gemäß der Erfindung, sondern auch an die Ketosäuren zur Folge, die ' durch enzymatische Aktivität des Körpers auf die Hydroxysäureanalogen in den Kombinationen, die in den Körper eingeführt werden, gebildet werden. Die Mechanismen des

Körpers zur Bewahrung des Eiweisses können auch durch Verabreichung dieser Kombinationen von Hydroxysäureanalogen und Ketosäureanalogen dieser Aminosäuren verändert werden. StickstoffVerluste aus dem Körper können somit verringert werden, gleichgültig, ob sie durch

Unterernährung, Krebs, Diabetes, Operationen oder be- ; liebige andere zehrende Krankheiten oder Zustände, die den Verlust von Körpergeweben bewirken, verursacht werden. Eine positive Stickstoffbilanz kann gemäß der Erfindung durch orale oder parenterale Verabreichung der erfin- j dungsgemäßen Arzneimittel zur Verminderung von Stickstoff Verlusten aus dem Körper erreicht werden.

T rmn

Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die die Proteinsynthese fördern und anregen und die Harnstoff-Bildung im menschlichen Körper unterdrücken, wobei gewisse Ausführungsformen für die medizinische Behandlung sowohl von Nieren- als auch Leberstörungen, für die Behandlung von Eiweißmangel und zur Verhinderung von Stickstoffverlusten aus dem Körper geeignet sind. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung enthalten Kombinationen von Hydroxysäureanalogen gewisser essentieller Aminosäuren mit Ketosäureanalogen gewisser anderer essentieller Aminosäuren. Die orale oder intravenöse Verabreichung dieser Arzneimittel ist wirksam als Behandlung von Fieren versagen durch Förderung der Eiweißsynthese im Blutstrom. Dies hat eine Unterdrückung der Harnstoffbildung und -anreicherung zur Folge. Da der Harnstoffabbau an sich die Verwendung von Hydroxysäureanalogen verbietet, pflegt die resultierende Verminderung des Harnstoffabbaus die reine Rate des Auftretens von Harnstoffstickstoff im Körper zu senken und hierdurch auf die Verwendung einer Ausführungsform der Arzneimittel gemäß der Erfindung für die Herabsetzung des Harnstoffabbaues im Körper hinzuweisen und hierdurch das Ausmaß der Harnstoffbildung durch die Leber auf ein Minimum zu senken. Nierenstörungen, z.B. Urämie, können somit in gewissen Fällen ohne Dialyse oder als Ergänzung der Dialyse bekämpft werden.

Die erfolgreiche Behandlung von Nierenversagen mit den Arzneimitteln gemäß der Erfindung wird auch dadurch ermöglicht, daß die Körpermechanismen zur Bewahrung des
Proteins durch die Einführung des Arzneimittels in den Körper verändert werden. Die normalen Stoffwechselwege werden so verändert, daß der Stickstoffverlust aus dem metabolic pool des Körpers vermindert oder verhindert
wird. Diese Veränderung der Stoffwechselprozesse findet statt, wenn die Stickstoffaufnähme auf einen niedrigen

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Wert durch Begrenzung des Eiweißes in der Nahrung vermindert wird. Auf Grund der Erhaltung des Eiweißes als Folge der Veränderung der grundlegenden Stoffwechselmechanismen, die auch nach dem Verstoffwechseln der Arzneimittel bestehen bleibt, sind die Behandlung von Nierenversagen sowie die nachstehend beschriebenen Behandlungen von Leberstörungen und von diätetischen Eiweißmangelzuständen erfolgreich.

Die Behandlung von Leberstörungen durch Verwendung der Arzneimittel gemäß der Erfindung erfordert ferner die wirksame Unterdrückung der Harnstoffbildung im Körper, die auf die Bindung von stickstoffhaltigen Harnstoffvorstufen, z.B. Ammoniak, an Ketosäuren zurückzuführen ist, die durch enzymatische V/irkung auf die Hydroxysäureanalogen gewisser essentieller Aminosäuren gebildet werden. i

Diese Prozesse haben beispielsweise sowohl die Bildung von essentiellen Aminosäuren im normalen Muskelgewebe als auch die Reduzierung von Ammoniak im Blutstrom zur Folge. Beides sind äußerst erwünschte Ziele bei der Behandlung von Leberstörungen. Diese Synthese im normalen Muskelgewebe, wie sie nun verstanden wird, bildet eine Grundlage für die Verwendung der Arzneimittel gemäß der Erfindung zur Behandlung von Leberstörungen, bei denen die Leber unfähig ist, eine solche Stoffwechselfunktion auszuüben.

Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittel zur Behandlung von Eiweißmangelzuständen durch Senkung des Eiweißbedarfs. Durch indirekte Umwandlung der Hydroxysäureanalogen gewisser essentieller Aminosäuren im Körper wird die Harnstoffbildung durch Ablenken der Stickstoffvorstufen von Harnstoff von der Harnstoffbildung unter Bildung von Aminosäuren unterdrückt. Der im Körper gebildete Harnstoff wird normalerweise ausgeschieden, wodurch sich

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ein systematischer Verlust an elementaren Eiweißkomponenten ergibt. Die Verminderung dieses Verlustes von Harnstoff in Verbindung mit der Umwandlung der stickstoffhaltigen Vorstufen des Harnstoffs in verfügbare Aminosäuren ermöglicht die Erhaltung des Körpereiweißes ohne toxische Y/irkungen. Die "Abwendung" der Mechanismen des Körpers von der Ausscheidung von Stickstoff aus dem Sammelbecken des Stoffwechsels trägt mit dazu bei, das Stickstoffgleichgewicht aufrecht zu erhalten.

Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die die. Proteinsynthese fördern und begünstigen, die Harnstoffbildung unterdrücken, durch Erhaltung des Proteins den Stickstoffverlust aus dem metabolic pool des Körpers vermindern und die medizinische Behandlung von Nieren- und Leberstörungen und eine Behandlung von diätetischen Eiweißmangelzuständen ermöglichen. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung enthalten Kombinationen von Hydroxysäure- '_ analogen gewisser essentieller Aminosäuren mit den Ketosäureanalogen gewisser anderer essentieller Aminosäuren und lindern bei Verabreichung an Patienten mit Nierenstörungen, Leberkrankheiten und diätetischen Eiweißmangelzuständen die symptomatischen Reaktionen dieser Patienten. Durch Veränderung der Mechanismen des Körpers zur Bewahrung des Proteins verhindern sie den Verlust von Körperstickstoff in Zeiten geringer Stickstoffaufnähme. \

Nachstehend werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung und die Methoden ihrer Anwendung hängen in ihren verschiedenen Ausführungsformen von der Förderung der Proteinsynthese und von der Unterdrückung der Harnstoffbildung im Körper ab. Der Erfindung liegt die nunmehr erkannte Notwendigkeit zu Grunde, den Abbau von Harnstoff im menschlichen Darm während der Behandlung von Nierenversagen, Lebererkrankungen und diätetischen Eiweißmangelzuständen weitgehend

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auszuschalten statt ihn zu beschleunigen. Die Erfindung ist insbesondere auf Arzneimittel gerichtet, die als Bestandteile die Hydroxysäureanalogen gewisser essentieller Aminosäuren enthalten.

Die Verabreichung der Arzneimittel gemäß der Erfindung verursacht beispielsweise eine Veränderung der Mechanismen des Körpers zur Bewahrung des Proteins und verhindert einen Stickstoffverlust aus dem metabolic pool des Körpers.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung enthalten allgemein die Hydroxysäureanalogen der in der linken Spalte der folgenden Tabelle I genannten Aminosäuren, während in der rechten Spalte der Tabelle I die richtigen Bezeichnungen für die Hydroxysäuren selbst genannt sind.

■ Tabelle I j

Aminosäure Hydroxysäureanaloge

Valin α-Hydroxyisovaleriansäure

leucin α-Hydroxyisocapronsäure

Isoleucin α-Hydroxy-ß-methylvaler!an

säure , ι

Methionin a-Hydroxy-γ-methylthiobutter-

säure ;

Phenylalanin oc-Hydroxy-ß-phenylpropionsäure

(Phenylmilchsäure)

Histidin α-Hydroxy-ß-imidazolpropion-

säure j

Tryptophan α-Hydroxy-ß-indolpropionsäure

Threonin α-Hydroxy-ß-hydroxybuttersäure

Arginin a-Hydroxy-y-g uanidinovalerian-

säure

Lysin a-Hydroxy-y-aminocapronsäure

Verschiedene Kombinationen der vorstehend genannten Hydroxysäuren können in Kombination mit den nachstehend genannten Ketosäuren oral oder parenteral als Natriumoder Calciumsalze verabreicht werden, wobei Patienten,

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die dazu neigen, Natrium zurückzuhalten, besser mit den Calciumsalzen behandelt werden. Die intravenöse Verabreichung dieser Hydroxysäuren kann häufig in schweren Fällen von Nieren- oder Leberkrankheiten oder bei Patienten, die Medikamente nicht oral einzunehmen vermögen, wirksamer sein. Pur die Arzneimittel gemäß der Erfindung werden vorzugsweise die L-Hydroxysäuren verwendet, weil sie durch Körperenzyme wirksamer in Ketosäuren der jeweiligen Aminosäuren umgewandelt werden. Ausgenommen hiervon ist das Hydroxysäureanaloge von Methionin, das in der ; D,L-Form verabreicht wird. Außerdem werden gewöhnlich die besten Ergebnisse erhalten, wenn die Hydroxysäureanalogen von Valin, Leucin und Isoleucin in den dreifachen Mengen der anderen Hydroxysäurebestandteile der Arznei-

i mittel vorhanden sind.

Gewisse Hydroxysäuren von den in Tabelle I genannten Hydroxysäuren können durch die verschiedenen oc-Ketosäureanalogen der gleichen essentiellen Aminosäuren ersetzt werden. Die Aminosäuren sind in der linken Spalte der folgenden Tabelle II genannt, während in der rechten Spalte dieser Tabelle die richtigen Bezeichnungen für die entsprechenden Ketosäureanalogen angegeben sind.

Tabelle II Aminosäure

VaIina Phenylalanin Methionin Leucin Isoleucin Histidin Tryptophan Lysin Threonin Arginin

Ketosäureanaloge

a-Ketovaleriansäure Phenylbrenztraubensäure <x-Ke to-γ-me thylthiobuttersäure cc-Ke toisocapr ons äure a-Keto-ß-methylvaleriansäure Imidazolbrenztraubensäure Indolbrenztraubensäure a-Keto-y-aminocapronsäure a-Keto-ß-hydroxybutt ersäure oc-Keto-y-guanidinovaleriansä ure

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Verfahren zur Herstellung sowohl der Hydroxysäure- als auch der Ketosäureanalogen der oben genannten Aminosäuren sind "bekannt. Die Hydroxysäuren werden zweckmäßig durch Umsetzung der entsprechenden Aminosäure mit salpetriger Säure hergestellt. :

Die Erfindung ist in erster Linie auf Arzneimittel gerichtet, die Kombinationen der in Tabelle I genannten Hydroxysäureanalogen und der in Tabelle II genannten Ketosäureanalogen enthalten. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung enthalten in einer Kombination entweder das Hydroxysäureanaloge oder das Ketosäureanaloge jeder der Aminosäuren, d.h. wenn das Hydroxysäureanaloge einer bestimmten Aminosäure in einem Gemisch vorhanden ist, braucht die dieser Aminosäure entsprechende Ketosäure nicht im Gemisch vorhanden zu sein. j

Gemische dieser Hydroxysäuren und Ketosäuren sind insofern vorteilhaft, als gewisse Gemische schmackhafter, beständiger, häufig billiger und wirksamer sind als die Hydroxysäuren allein. Diese Gemische erweisen sich außerdem als schmackhafter und billiger als die Ketosäuren

allein. j

Gewisse Hydroxysäureanaloge sind weniger wirksam als das Ketosäureanaloge der entsprechenden Aminosäure. Die : Hydroxysäureanalogen von Methionin, Phenylalanin und Isoleucin sind im Körper am wirksamsten. Das Hydroxysäureanaloge von Valin hat die geringste Wirksamkeit, so daß in den meisten Kombinationen gemäß der Erfindung das Hydroxysäureanaloge von Valin durch das Ketosäureanaloge von Valin ersetzt wird.

Die Hydroxysäureanalogen der ersten vier in Tabelle I

genannten Aminosäuren sind am leichtesten zu annehmbaren Preisen erhältlich. Demgemäß können von den letzten fünf genannten Aminosäuren die Aminosäuren selbst in den verschiedenen Ausführungsformen der Arzneimittel gemäß

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der Erfindung verwendet werden. Zusätzlich kann das Natrium- oder Calciumsalz von Phenylbrenztraubensäure, dem Ketoanalogen.von Phenylalanin, zweckmäßig als Ersatz des Hydroxysäureanalogen von Phenylalanin verwendet v/erden. Histidin und Arginin oder ihre entsprechenden Hydroxysäure- oder Ketosäureanalogen können in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung zusammen verwendet werden, aber die Verwendung von Histidin beispielsweise zur Behandlung von llierenstörungen und diätetischem Eiweißmangel erweist sich als befriedigend, während bei der Behandlung von Leberstörungen gewöhnlich Arginin an Stelle von Histidin verwendet wird.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung, die sich als wirtschaftlich interessant und gleichzeitig therapeutisch wertvoll und brauchbar erwies, werden die vorstehend genannten Hydroxysäureanalogen von Valin, Methionin, Leucin und Isoleucin oral oder intravenös zusammen

mit den Aminosäuren, deren Hydroxysäureanaloge zur Zeit nicht leicht erhältlich sind, d.h. mit L-Tryptophan, L-Threonin, L-Lysin und entweder L-Histidin oder L-Arginin, und mit dem Natrium- oder Calciumsalz von Phenylbrenztraubensäure verabreicht. Diese Verbindungen werden in einer Menge gegeben, die dem 1- bis 1,5-fachen der täglichen Mindestmenge der entsprechenden Aminosäure (oder der Aminosäure selbst) entspricht, die für den in Behandlung befindlichen Patienten erforderlich ist. Die jeweiligen Gemische der Verbindungen, die die verschiedenen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung bilden, insbesondere der Verbindungen, die zur Behandlung von Nierenerkrankungen verwendet werden, können in vier : gleichen Tagesdosen verabreicht werden. Natürlich kann

die Dosierung einzelner Komponenten der Arzneimittel j gemäß der Erfindung verändert werden, wenn die Analyse des Blutes des Patienten auf die entsprechenden Aminosäuren eine anomale Bilanz ergibt.

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Da die Arzneimittel gemäß der Erfindung sich für die Behandlung verschiedener Krankheiten und Störungen eignen, bei denen die Proteinsynthese und die Harnstoffunterdrückung wichtige therapeutische Rollen spielen, ist es zweckmäßig, die Behandlungen dieser Krankheiten einzeln zu betrachten, um die jeweiligen Ausführungsformen der Erfindung deutlicher zu definieren. Die folgende Beschreibung ist daher in Abschnitte eingeteilt, die sich jeweils mit den Krankheiten und Störungen befassen, die mit den Arzneimitteln gemäß der Erfindung behandelt werden. Ferner wird die Veränderung der Mechanismen des Körpers zur Bewahrung des Proteins besprochen, wobei zu bemerken ist, daß durch diese Veränderung die Wirkungen hervorgebracht werden, die bei der Behandlung der hier besprochenen verschiedenen Krankheiten festgestellt werden.

Behandlung von Nierenerkrankungen und -störungen

Im menschlichen Körper werden stickstoffhaltige Sehlakken beim Abbau von Proteinen und Aminosäuren gebildet. Diese Schlacken werden normalerweise durch die Nieren airsgeschieden. Wenn die Nierenfunktion ungenügend wird, reichern sich die stickstoffhaltigen Schlacken in den Körperflüssigkeiten bis zu toxischen Konzentrationen an. Dies führt zu einer als Urämie bekannten Krankheit. ■ Durch Begrenzung des Eiweißgehalts in der Nahrung wird die Anreicherung von Schlacken vermindert, jedoch kann dies eine negative Stickstoffbilanz zur Folge haben, die die Eiweißvorräte des Körpers allmählich erschöpft. Exogenes Eiweiß kann (unzureichend) durch oral oder parenteral verabreichte Aminosäuren ergänzt werden. Auch bei einer solchen Behandlung reichern sich die Endprodukte des StickstoffStoffwechsels, in erster Linie Harnstoff, weiterhin an, teilweise bedingt durch den Abbau der exogenen Aminosäuren selbst.

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Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung können Hydroxysäureanaloge von Valin, Methionin, Isoleucin, Leucin, Phenylalanin, Histidin, Tryptophan, Lysin und Threonin oral oder intravenös verabreicht werden, um eine verbesserte symptomatische Wirkung bei einem an Urämie leidenden Patienten hervorzubringen. Je nach Verfügbarkeit dieser Hydx'oxysäuren können die Aminosäuren L-Histidin, L-Tryptophan, L-Lysin und L-Threonin in einer Zubereitung, die außerdem a-Hydroxyisovaleriansäure, a-Hydroxy-γ-methylthiobuttersäure, a-Hydroxy-ß~methylvaleriansäure, α-Hydroxyisocapronsäure und Phenylbrenztraubensäure (als Ersatz für Phenylmilchsäure) enthält, zur oralen oder intravenösen Verabreichung an Patienten mit Urämie verwendet werden.

Gewisse Patienten, die an Urämie leiden, sind nicht in der Lage, zu essen oder Medikamente oral einzunehmen. Demgemäß muß parenterale Ernährung vorgesehen werden. Bisher wurden Lösungen von Aminosäuren intravenös verabreicht. Wie jedoch bereits erwähnt, erwies sich eine solche Behandlung nicht als genügend wirksam. Die vorstehend beschriebenen' erfindungsgeiaäßen Arzneimittel j können intravenös verabreicht werden, um durch Verminde- ^: rung der Harnstoffbildung durch Bindung an HarnstoffVorstufen die Harnstoffstickstoffkonzentration im Blut zu

senken und daher die Schwere des Urämiesyndroms zu vermindern, ι

Die intravenöse Verabreichung des Arzneimittels gemäß der Erfindung eignet sich daher besonders gut für die Behandlung von Patienten, die an schwerer Urämie leiden. Die tägliche Mindestdosis für die intravenöse Verabreichung einer praktischen Ausführungsform der Arzneimittel gemäß der Erfindung hat die folgende Zusammensetzung:

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Menge

1,5 - 2,5 g

2,0 - 4,0 g
3,0 - 5,0 g
2,5 - 3,5 £
1,5 - 2,5 g

etwa 0,5 g

" 0,8 g

¹¹ 0,5 g

" 0,25 g

Substanz

Pheny!brenztraubensäure; Natrium- oder Calciumsalz

a-Hydroxyisovaleriansäure; Natrium- oder Calciumsalz '

α-Hydroxyisocapronsäure; Natrium- oder Calciumsalz :

a-Hydroxy-ß-methylvaleriansäure; Natriumoder Calciumsalz _;

a-Hydroxy-γ-methylthiobuttersäure; Natrium- oder Calciumsalz

!-Histidin

L-Lysinmonohydrochlorid L-Threonin
L-Tryptophan

Eine Lösung des Arzneimittels wird v/ie folgt hergestellt: Zunächst wird das Natriumsalz von Phenylbrenztraubensäure in 50 ml destilliertem V/asser unter Erwärmen gelöst. Dann v/erden der erhaltenen Lösung die übrigen ' Komponenten des Gemisches zugesetzt. Nach vollständiger Auflösung aller Substanzen wird die Lösung durch Filtration durch ein Milliporenfilter sterilisiert und auf Sterilität und Pyrogengehalt untersucht. Die Lösung wird bis zum Gebrauch eingefroren. Zum Gebrauch wird sie auf Raumtemperatur aufgetaut und mit sterilem pyrogenfreiem Wasser auf 2 50 bis 400 ml verdünnt. Die hierbei erhaltene isotonische Lösung hat einen pH-Wert im neutralen Bereich und eignet sich zur intravenösen Verabreichung. Die Lösung ist wenigstens 24 Stunden (und langer) bei Raumtemperatur beständig. Die intravenöse Verabreichung der Lösung wird gewöhnlich über einen Zeitraum von 3 bis 4 Stunden vorgenommen. In gewissen Fällen kann mehr als eine Infusion täglich gegeben werden. I

I Da angenommen wird, daß die Hydroxysäuren in dem so verabreichten Präparat durch die enzymatische Aktivität

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des Körpers in die entsprechenden Ketosäuren umgewandelt werden, ist es verständlich, daß die Behandlung mit den Arzneimitteln gemäß der Erfindung auch wirksam in Kombination mit zusätzlichen Versuchen angewandt werden kann, den Harnstoffabbau im Körper herabzusetzen und hierdurch die Bildungsgeschwindigkeit von Harnstoff durch die Leber auf ein Minimum herabzusetzen.

Eine schmackhafte Kombination von Hydroxysäuren und Ketosäuren, die ihren therapeutischen Wert für die Behänd- ; lung von Merenversagen sowie der anderen hier behandelten Krankheiten, Störungen und Zustände bewahrt, kann '

i auch oral verabreicht werden. Das Gemisch enthält |

1) die a-Ketosäureanalogen von Valin und Leucin als ! Calcium- oder Natriumsalze; ι

2) das D,L-Hydroxysäureanaloge von Methionin als Calcium- oder Natriumsalz;

3) die L-Hydroxysäureanalogen von Phenylalanin und Isoleucin als Calcium- oder Natriumsalze und

4) die Aminosäuren L-Tryptophan, L-Threonin, L-Histidin und L-Lysinmonohydrochlorid.

Behandlung von Lebererkrankungen und -störungen

Leberstörungen, wie sie beispielsweise durch Hyperammonämie und portalsystemische Encephalopathie gekennzeichnet sind, wurden bisher durch Versuche behandelt, die Bildung von Ammoniak im Darm zu reduzieren, da die unter diesen Bedingungen im peripheren Blut vorhandene hohe Ammoniakkonzentration für verantwortlich für die Symptome dieser Störungen und Krankheiten gehalten wird. Eiweißeinschränkung ist gewöhnlich ebenfalls erforderlich. Die übliche Behandlung besteht in einer Verminderung der Bakterienflora des Darms durch orale Verabreichung von schlecht resorbierten Antibiotika, z.B. Neomycin. Die als portokavale Encephalopathie bekannte

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Krankheit, ein Zustand, bei dem der Portalkreislauf, der den Darm drainiert, anomal mit dem systemischen Kreislauf in Verbindung steht, hat den Eintritt von Ammoniak in den Körperkreislauf zur Folge, wodurch sich Veränderungen in der Gehirn- und Nervenfunktion ergeben. Hierbei reichert sich Ammoniak im Blut an anstatt in der Leber in Harnstoff umgewandelt zu werden, wie es normalerweise der Fall sein würde. Personen, die an dieser Krankheit leiden, haben mangelhafte Leberfunktionen und können kein Eiweiß vertragen. Auch hier konzentriert sich die bisherige Behandlung auf Versuche, die Bildung von Ammoniak im Darm durch Antibiotika, Lactulose oder Kathartica zu verringern. Zwar wird nun angenommen, daß diese '. Personen im allgemeinen an Eiweißmangel leiden, jedoch war die Verabreichung von Aminosäuren durch' die zusätzliche Belastung mit Ammoniak, das durch den schließ- | liehen Abbau der Aminosäuren gebildet wurde, kontraindiziert, i

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung ermöglichen eine > wirksame Behandlung dieser Lebererkrankungen durch ; Förderung der Ausnutzung des Ammoniaks im Kreislauf in ' der Proteinsynthese. Dies führt zu einer teilweisen Behebung des Eiweißmangels. j

Beispielsweise wird Blutammoniak demgemäß auf Grund nicht nur der Kombination von stickstoffhaltigen Harnstoff-Vorstufen, z.B. Ammoniak, mit den Ketosäureanalogen gewisser essentieller Aminosäuren, wobei die Ketosäuren . durch enzymatische Wirkung im Körper auf die gemäß der ; Erfindung dem Körper zugeführten Hydroxysäuren gebildet werden, sondern auch auf Grund der Veränderung der Mechanismen des Körpers zur Erhaltung des Eiweißes mit einer daraus resultierenden symptomatischen Besserung reduziert. Es werden essentielle Aminosäuren gebildet, die die | Ernährungsstörung korrigieren, während sie die toxischen Effekte des Ammoniaks im Kreislauf vermindern. i

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Diese spezielle Ausführungsform gemäß der Erfindung enthält die Hydroxysäureanalogen von Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Lysin, Tryptophan, Threonin und Arginin. In der Praxis erfordert die Verfügbarkeit der Hydroxysäureanalogen der letzten vier genannten Aminosäuren gewöhnlich die Verwendung von L-Tryptophan, L-Threonin, L-Lysinmonohydrochlorid und L-Arginin. Zusätzlich werden die Natrium- oder Calciumsalze von Phenylbrenztraubensäure in der Zubereitung verwendet.

Es ist hier zu bemerken, daß beispielsweise diese Ausführungsform der Zubereitung gemäß der Erfindung von der vorher beschriebenen, für die Behandlung von Nierenstörungen dienenden Ausführungsform sich nur dadurch unterscheidet, daß sie Arginin an Stelle von Histidin enthält. Diese Ausführungsform des Arzneimittels ; gemäß der Erfindung kann oral als Gemisch in salzfreier Rinderbouillon oder in Gelatinekapseln verabreicht werden. Eine für die intravenöse Verabreichung geeignete j Lösung kann hergestellt werden, wie oben im Zusammenhang mit der Herstellung des für die intravenöse Behandlung von Nierenstörungen verwendeten Gemisches beschrieben. Zubereitungen für die orale oder intravenöse Behandlung könnten einmal bis dreimal täglich verabreicht werden. Eine Lösung für die intravenöse Verabreichung würde die folgende Zusammensetzung haben:

Menge Substanz

1,0 - 2,0 g Phenylbrenztraubensäure; Natrium- oder

Calciumsalz

4,0 - 8,0 g a-Hydroxyisovaleriansäure; Natrium- oder

Calciumsalz j

3»0 - 5,0 g oc-Hydroxyisocapronsäure; Natrium- oder

Calciumsalz

4,0 - 6,0 g a-Hydroxy-y-methylthiobuttersäure; Natriumoder Calciumsalz i

0»8 - 1,5 g a-Hydroxy-ß-methylvaleriansäure; Natriumoder Calciumsalz j

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etwa 0-0,1 g !-Tryptophan

¹¹ 0 - 0,4 g L-Threonin

^tt 0 - 0,4 g I-Lysinmonohydrochlorid

1,0 - 4,0 g L-Arginin

Die Behandlung mit den vorstehend beschriebenen Arzneimitteln hat einen Anstieg der Konzentration von essentiellen Aminosäuren im Körperplasma und eine Verminderung der Ammoniakkonzentration im Blut zur Folge. Der neurologische Status der so behandelten Patienten wird ebenfalls verbessert. Diese Wirkungen sind jedoch vorübergehend, so daß täglich Behandlung erforderlich ist.

Eine besonders schmackhafte Kombination von Hydroxy- ; säuren und Ketosäuren, die sich für die Behandlung von Lebererkrankungen eignet, hat die folgende Zusammensetzung: ,

1) Die a-Ketosäureanalogen von Valin und Leucin als ; Calcium- oder Natriumsalze; j

2) das DjL-Hydroxysäureanaloge von Methionin als Calcium- oder Natriumsalz; j

3) die L-Hydroxysäureanalogen von Phenylalanin und Isoleucin als Calcium- oder Natriumsalze ι

4) die Aminosäuren L-Tryptophan, L-Threonin, L-Arginin und L-Lysinmonohydrochlorid. j

Die Behandlung von Leberstörungen gemäß der Erfindung wird hierbei teilweise durch Förderung der Proteinsynthese im Körper und Senkung der Ammoniakkonzentration im Blut erreicht. j

Es kann nachgewiesen werden, daß die Umwandlung der erfindungsgemäß verabreichten Ketosäuren in die entsprechenden Aminosäuren im normalen Muskelgewebe stattfindet. Diese Umwandlung hat eine Besserung der auf hohen Ammoniakgehalt des Blutes zurückzuführenden symptomatischen Erscheinungen und eine teilweise Korrektur des Eiweißmangels zur Folge. Diese erwünschten Ergebnisse

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sind auf Kombination von stickstoffhaltigen Harnstoffvorstufen, z.B. Ammoniak, im Blut mit den Ketosäuren, die im Körper durch enzymatische Wirkung auf die erfin- ^: dungsgemäß dem Körper zugeführten Hydroxysäuren gebildet werden, zurückzuführen. Auf die Wirkungen der Veränderung der Mechanismen des Körpers zur Bewahrung des Eiweißes wird nachstehend eingegangen. Diese Wirkungen gelten u.a. auch für die Behandlung der hier beschriebenen verschiedenen Störungen und Krankheiten einschließlich

Lebererkrankungen. ι

Behandlung von Eiweißmangel >

Eiweißmangel ist gewöhnlich die Folge von geringer biologischer Verfügbarkeit von diätetischem Protein oder · erhöhten Stickstoffverlusten. Zweck der jetzt beschriebenen Ausführungsform des Arzneimittels gemäß der Erfin- ' dung ist die Verminderung des exogenen Eiweißbedarfs in _: einer solchen V/eise, daß das Eiweiß tatsächlich im Kör- _; per erhalten bleibt. Im allgemeinen hat diese Ausfüh— j rungsform des Arzneimittels gemäß der Erfindung die j Zusammensetzung, die vorstehend im Zusammenhang mit der ', Behandlung von liierenstörungen genannt wurde, außer daß das L-Histidin oder sein Hydroxysäureanaloges weggelassen werden kann. Das Arzneimittel würde dann die Hydroxy- ; säureanalogen von Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Lysin, Threonin und Tryptophan enthalten. Das Hydroxysäureanaloge von Histidin kann ebenfalls als Komponente des Gemisches verwendet werden. Als Alternative und unter Berücksichtigung der praktischen Verfügbarkeit kann das : Gemisch unter Verwendung der Aminosäuren L-Lysin, L-Threonin, L-Tryptophan und L-Histidin an Stelle ihrer Hydroxysäureanalogen gebildet werden. Das Natrium- oder Calciumsalz von Phenylbrenztraubensäure wird ebenfalls in der Zubereitung verwendet. Dieses Gemisch dürfte höchstwahrscheinlich oral gegeben werden, könnte aber auch, falls erforderlich, intravenös verabreicht werden. ;

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Es kann nachgewiesen werden, daß durch Verabreichung dieser Ausführungsform des Arzneimittels gemäß der Erfindung die stickstoffhaltigen Vorstufen von Harnstoff von der Harnstoffbildung abgelenkt werden, da diese Vorstufen, wie bereits beschrieben, für die Bildung von Aminosäuren ausgenutzt werden. Diese Behandlung führt zu einer Veränderung der Stoffwechselvorgänge des Körpers in einer solchen Weise, daß die Harnstoffbildung und damit der Eiweißbedarf auch für eine gewisse Zeit nach dem Abbruch der Behandlung vermindert wird. In dieser Weise behandelte Patienten werden somit als Folge der Behandlung mit dem Arzneimittel gemäß der Erfindung in höherem Maße in die lage versetzt, Eiweiß zu konservieren. Zwar kann noch ein Eiweißverlust aus dem Körper stattfinden, jedoch wird die Fähigkeit des Körpers, Eiweiß zu konservieren, erhöht und hierdurch der Bedarf an exogenem Eiweiß vermindert.

Die Verabreichung von Kombinationen von Hydroxysäureana- ' logen mit a-Ketosäuren und/oder gewissen Aminosäuren ■! selbst in Verbindung mit eiweißarmer Nahrung bewirkt j eine wesentliche Verringerung der hier als Harnstoff '■ gemessenen Stickstoffausscheidung. Dies ist ein Anzeichen dafür, dass die Mechanismen des Körpers zur Konservie- j rung von Eiweiß so verändert werden, daß der Körper in j die Lage versetzt wird, Eiweiß wirksamer zu konservie- ,

ren. Der Mechanismus, nach dem die Stickstoffkonservie- ! rung bei der hier beschriebenen Behandlung der verschie- ; denen Krankheiten gefördert wird, besteht nicht einfach j in einer Umwandlung der Analogen in die entsprechenden Aminosäuren. Zwar wird die Stickstoffkonservierung durch , Wiederherstellung der durch Abbau verlorenen Kohlenstoffgerüste erleichtert, jedoch werden auch Stoffwechaelvorgänge verändert, die eine wirksamere Ausnutzung der Analogen im Körper ermöglichen.

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Bei der Behandlung der hier beschriebenen Krankheiten und Störungen wurde festgestellt, daß es durch Verabreichung der Arzneimittel gemäß der Erfindung den Patienten möglich ist, das Stickstoffgleichgewicht (und damit die Aufrechterhaltung des Gewebeproteins) zu erreichen, ein Zustand, der durch Behandlung mit Aminosäuren allein oder durch Aufnahme von Eiweiß mit der Nahrung nicht leicht erreichbar ist.

Eine lagesdosis eines bestimmten Gemisches von Hydroxysäuren, Ketosäuren und Aminosäuren, das sich als wirksam für die Wiederherstellung des Stickstoffgleichgewichts bei Patienten, die Gewebeeiweiß verloren hatten, als wirksam erwies, hat die folgende Zusammensetzung:

Me ng e Substanz

2,9 g a-Ketosäureanaloges von Valin; Natriura- oder Calciumsalz

4.0 g a-Ketosäureanaloges von Leucin; Eatrium-

oder Calciumsalz

2,9 g L-Hydroxysäureanaloges von Isoleucin;

Natrium- oder Calciumsalz J

2.1 g D,L-Hydroxyanaloges von Methionin; Natrium-

oder Calciumsalz i

2,0 g L-Hydroxysäureanaloges von Phenylalanin; Natrium- oder Calciumsalz

etwa 0,5 g L-Histidin

" 0,7 g L-Threonin

" 0,3 g L-Tryptophan

¹¹ 0,8 g L-Lysinhydrochlorid

Dieses Gemisch ist verhältnismäßig billig, beständig und besonders schmackhaft für die tägliche orale Einnahme. Dieses Gemisch und andere Ausführungsformen der Arzneimittel gemäß der Erfindung können in eiweißarmen Mahlzeiten und bei Krankheiten verwendet werden, die nach der bisherigen Ansicht am besten durch Proteinaufnahme heilbar waren. Die Verabreichung von Eiweiß steigert die StickstoffVerluste, so daß große Mengen gegeben werden

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müssen, um diesen Verlusten entgegenzuwirken. Eine positive Stickstoffbilanz ifit somit schwierig zu , erreichen. Die Verhinderung von Stickstoffverlusten aus dem Körper ist daher erwünscht, und zwar nicht nur in Fällen von Unterernährung, sondern auch "bei zehrenden Krankheiten oder Krankheiten wie Krebs, chronischer Infektion, Verbrennungen, Operationen, Trauma, Diabetes oder anderen Krankheiten, die durch Gewebeverlust oder -schwund gekennzeichnet sind. Das Stickstoffgleichgewicht wird durch orale oder parenterale Verabreichung der erfindunnsgemäßen Arzneimittel durch Verhinderung von :

Stickstoffverlusten aus dem Körper wiederhergestellt. So lange eine ge?:inge Stickstoffaufnahme beibehalten wird, wird der Verlust von Stickstoff aus dem metabolic pool des Körpers verhindert. \

Der Mechanismus, nach dem der Stickstoff erhalten bleibt, wird wahrscheinlich durch Verminderung gev/isser Aminosäuren im Blut, insbesondere des Alanins, erreicht. Die Konzentration von Alanin wird durch Reaktion zwischen Ketosäureanalogen, insbesondere denen von Valin, leucin und Isoleucin, mit Alanin im Muskelgewebe erreicht. Diese Senkung der Alaninkonzentration bewirkt eine verminderte Bildung von Harnstoff in der Leber. Die Lehren der Erfindung zeigen ferner, daß Polymerisate, z.B. die Glykolide und Lactide, der geweiligen Hydroxysäuren, die von

intaktem Körpergewebe in die entsprechenden a-Ketosäureanalogen umgewandelt werden können, ebenfalls in den _; Arzneimitteln gemäß der Erfindung verwendet werden ' können. \

Die Ergebnisse bei einem Patienten mit diabetischer Glomerulosklerose sind in der folgenden Tabelle angegeben. Der Patient wurde zunächst mit allen neuen essentiellen Aminosäuren bei einer gesamten N-Aufnähme von 4,5 g/Tag für eine Zeit von 4 Monaten behandelt. Während der letzten drei Tage dieser Zeit wurde er für Gleichgewichts-

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Untersuchungen aufgenommen. Er wurde dann auf ein Gemisch von fünf Ketosäureanalogen von essentiellen Aminosäuren
zuzüglich der vier verbleibenden essentiellen Aminosäuren umgestellt. Die Stickstoffbilanz wurde weniger ; negativ, und das Ausmaß des Auftretens von Harnstoff- i stickstoff wurde geringer. Die Nierenfunktion veränderte
sich nicht. Nach e-iner V/oche wurde er auf ein Gemisch
umgestellt, das die Ketosäureanalogen von Valin und ! Leucin, das D,L-Hydroxy- analoge von Methionin und die ! l-Hyäroxysaureanalogen von Isoleucin und Phenylalanin ;

i sowie die vier verbleibenden essentiellen Aminosäuren _; enthielt. Der Harnstoffstickstoff im Serum fiel weiter, ^! und das Stickstoffgleichgewicht und das Auftreten von _;

Harnstoffstickstoff blieben bei den gleichen Werten wie ^: während der Verabreichung der Ketosäuren. Die Harnstoffclearance stieg tatsächlich erheblich (p<0,05). Er '■. wurde für 11 Tage nach Hause entlassen. Hach der Wieder- ^; aufnahme waren sowohl Harnstoffstickstoff als auch j Creatinin im Serum gestiegen und Harnstoffclearance und ; Creatininclearance gefallen, ein Zeichen für den Port- · schritt seiner Grundkrankheit. Die Stickstoffbilanz ! war jedoch nun stärker positiv, und die Bildungs-« j geschwindigkeit von Harnstoffstickstoff war noch sehr _s

ι gering. Diese Ergebnisse lassen die Wirksamkeit dieses , Gemisches bei der Behandlung dieses Patienten mit ; starkem chronischem Nierenversagen erkennen.

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Behandlung
Tage

Serum Harnstoff-N Creatinin

Clearance Harn- Creatinin stoff ml/Miη.	N-AUf- nahme, g/Tag	1	ϊΤ-G-leich- gewicht g/Tag	Bildung von Harnstoff-IT, g/Tag	24	3,10+0,	16
2,4+0,1 3,8+0,6	4,5+0,	1	-1,28+0,	,22	2,10+0,	16
2,3+0,1 3,4+0,1	4,4+0,	1	-0,43+0	18	2,65+0,	21
2,9**+0,2 3,6+0,1	4,8+0,	,3	-0,25+0,	37	2,27 +0	,16 ,
2,1+0,1 3,ο**+0,2	4,4+0	+0,72+0,

Aminosäuren
120-122

Ketosäuren
123-130

Ke tosäure-Hydroxysäure-Gemisch
131-137

j Ketosäure-Hydroxy- ! säure-Gemisch
! 150-154

*p <0,01
j**p <0,05

83 + 2

79 + 1

70*+ 1

79*+2

11,6+ 0,1

11,7+ 0,1

13,2*+O,O5 ro cn

cn ο

Claims

Arzneimittel zur Forderung der Proteinsynthese und zur Konservierung des Stickstoffs im Körper, enthaltend ein Gemisch, dessen Komponenten aus der aus a-Hydroxysäureanalogen und a~Ketosäureanalogen der essentiellen Aminosäuren bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
2) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das a-Hydroxysäureanaloge jeder der Aminosäuren im Gemisch nicht vorhanden ist, wenn das a-Ketosäureanaloge der gleichen Aminosäure darin enthalten ist.
3) Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die essentiellen Aminosäuren Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, Lysin, Tryptophan, Threonin, Histidin und Arginin sind.
4) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die a-Hydroxysäureanalogen jeder der Aminosäuren im Gemisch nicht vorhanden sind, wenn die Aminosäure selbst darin vorhanden ist.
5) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch als v/eitere Komponenten essentielle Aminosäuren enthält.
6) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als essentielle Aminosäuren Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, Lysin, Tryptophan, Threonin, Histidin und/oder Arginin enthalten.
7) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das a-Hydroxysäureanaloge jeder der Aminosäuren im Gemisch nicht vorhanden ist, wenn das ct-Ketosäureanaloge der gleichen Aminosäure darin enthalten ist, und das£das a-Ketosäureanaloge und das α-Hydroxysäureanaloge jeder der Aminosäuren im Gemisch

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nicht vorhanden ist, wenn die entsprechende Aminosäure selbst darin enthalten ist.
8) Arzneimittel nach Anspruch 1 "bis 7, dadurch gekennzeichnet, dafi das Geraisch als a-Hydroxysäureanaloges das D,L-Hyäroxysäuroanalo£e von Methionin enthält.
9) Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als v/eitere cc-Hydroxysäureanaloge im Gemisch die L-Hydroxysäureanalogen von Isoleucin und Phenylalanin vorhanden sind. '
10) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9* dadurch gekennzeichnet, daß das oc-Ketosäureanaloge von Valin im Gemisch vorhanden ist.
11) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das a-Ketosäureanaloge von Leucin im : Gemisch vorhanden ist. !
12) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuren L-Histidin, L-Threonin, !,-Tryptophan und L-Lysin im Gemisch vorhanden sind.
13) Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,

daß das L-Lysin als Hydrochlorid vorhanden ist. ί
14) Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuren L-Arginin, L-Threonin, L-Tryptophan und L-Lysin im Gemisch vorhanden sind. j
15) Arzneimittel nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß das L-Lysin als Hydrochlorid vorhanden ist. ι
16) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ala Hydroxysäuren Analoge von Valin, Methionin, ; Leucin und Isoleucin enthalten. ί
17) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

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daß sie die L-Iaomeren der Hydroxysäuren enthalten.
18) Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Hydroxysäuren außerdem die Analogen von
Phenylalanin, Histidin, Tryptophan, Threonin und
Lysin enthalten.
19) Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Hydroxysäuren außerdem die Analogen von \ Phenylalanin, Tryptophan, Threonin, Lysin und Arginin ;

enthalten. " J
20) Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, ' daß sie außerdem Phenyrbrenztraubensäure enthalten.
21) Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, ' daß sie außerdem L-Tryptophan, L-Threonin und L-Lysin ! enthalten. j
22) Arzneimittel nach Anspruchn21, dadurch gekennzeichnet,
daß sie außerdem L-Histidin enthalten.
23) Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, ; daß sie außerdem L-Arginin enthalten.

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