CH642541A5

CH642541A5 - Essentielle aminosaeuren enthaltende loesung zur verabreichung an krebspatienten.

Info

Publication number: CH642541A5
Application number: CH799179A
Authority: CH
Inventors: Koji Ozeki
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1978-09-04
Filing date: 1979-09-04
Publication date: 1984-04-30
Also published as: SE7907316L; JPS6154007B2; FR2434622B1; NL190266B; AU526207B2; GB2029220A; AU5036879A; NL190266C; FR2434622A1; NL7906620A; GB2029220B; CA1134275A; SE448679B; JPS5535049A; IT1194844B; DE2935709A1; IT7905216A0; DE2935709C2

Description

Die Erfindung wird nun anhand einiger Beispiele näher erläutert. Die dabei angegebenen Werte in Klammern entsprechen den Umrechnungsresultaten von in Salzform vorgelegten Aminosäuren zu freien Säuren.

35

40

45

50

60

Die in den erfindungsgemässen Aminosäurelösungen enthaltenen Aminosäuren sind bevorzugterweise die kristal-

Beispiel 1

Die folgenden Aminosäuren wurden in den angegebenen 65 Konzentrationen (mg/100 ml) in sterilem Wasser gelöst, so dass eine erfindungsgemässe Aminosäurelösung formuliert werden konnte. Die erhaltene Lösung wird anschliessend mindestens 10 Min. lang bei 110°C sterilisiert.

642 541

4

mg/

100ml

Leucin Valin Isoleucin Lysin-HCl

Phenylalanin Threonin Tryptophan Arginin-HCl

Histidin-HCl-2H20

Glycin

410 200 180 620 (496) 290 180 60 270 (223,3) 130 (88,7) 340

Total Aminosäuren Total freie Aminosäuren Total Stickstoff

2680 mg/ 100ml 2480 mg/ 100ml 0,397 g/ 100ml

Beispiele 2 bis 6

Entsprechend Beispiel 1 wurden die folgenden Aminosäurelösungen hergestellt:

Zusammensetzung (mg/ 100ml)

Komponenten

Beispiel 2

Beispiel 3

Beispiel 4

Beispiel 5

Beispiel 6

Leucin

410

1090

267

175

Valin

200

960

198

175

Isoleucin

180

960

192

189

Lysin-HCl

620

963

189

330

(500)

(770)

(151)

(264)

Phenylalanin

290

640

138

175

Threonin

180

646

138

180

Tryptophan

60

320

48

45

Arginin-HCl

—

270

830

147

165

(220)

(686,4)

(121,6)

(136,5)

Histidin-HCl-2H20

—

130

370

—

143

(252,3)

(97,5)

Glycin

—

1490

—

236

Alanin

—

81

150

Asparaginsäure

- —

—

246

240

Glutaminsäure

—

600

300

Prolin

—

222

143

Serin

—

171

150

Tyrosin

—

165

5

Im folgenden werden experimentelle Untersuchungen und klinische Teste beschrieben, die die Verwendung der erfindungsgemässen Aminosäurelösungen erläutert.

Experimentelle Untersuchung Donryu- und Wistar-Ratten von je 150 bis 160 g Lebendgewicht wurden mit einem Katheter versehen, der eine Dauerinfusion an den Tieren erlaubte. Die Tiere wurden 3 Tage lang an das Katheter akklimatisiert.

An das Katheter wird, über einen Dreiweg-Hahn, eine Infusionspumpe angeschlossen. Die verwendete Pumpe war die «Bio-Canulla»" der Bio Medica Ltd., Japan. Während der genannten dreitätgigen Akklimatisation wurde den Tieren die Infusionslösung Pan-Amin " der Firma Otsuka

55 Pharm. Co., Ltd., Japan, im folgenden «PA», eingegeben. Die genannte PA-Lösung wurde mit einer kontinuierlichen Verabreichungsgeschwindigkeit von 1,5 ml/h eingegeben, wobei die Tiere freien Zugang zu Wasser und zu proteinfreier Diät hatten. Die PA-Lösung hatte die folgende Zusam-60 mensetzung (Angaben in mg/100 ml):

Leucin 410

Valin 200

Isoleucin 180

Phenylalanin 290

Threonin 180

Tryptophan 60

Arginin • HCl 270

5

642 541

Histidin • HCl • 2H20

Methionin

Glycin

130 240 340

Die Zusammensetzung der proteinfreien Diätnahrung war die folgende:

a-Stärke Saccharose Vitaminmischung1 Salzmischung2 Getreideöl Cellulose «Chocola A»3 Cholinchlorid

47,83 g 23,92 g 1,0 g 5,0 g 5,0 g 2,0 g 0,05 ml 0,20 ml

Die Vitaminmischung 1 hatte die folgende Zusammensetzung (Angaben in Gewicht pro Vol-%):

Thiamin • HCl

Riboflavin

Nikotinsäure

Calciumpantothenat

Pyridoxin HCl

Menadion

Biotin

Folinsäure

Vitamin BJ2

Inositol

Ascorbinsäure

Milchsäure

0,059 0,059 0,294 0,235 0,029 0,006 0,001 0,002 0,0002 1,176 0,588 97,551

Die Salzmischung 2 hatte die folgende Zusammensetzung (Angaben in Gewicht pro Vol-%):

CaCO

29,29

CaHP04 • 2H20

0,43

kh2po4

34,31

NaCl

25,06

MgS04 • 7H20

9,98

Fe(C6H507) • 6H20

0,623

CuS04 • 5HzO

0,156

MnSO* • H20

0,121

ZnCl2

0,02

(NH+)6Mo704 • 4H20

0,0025

Kaliumjodid

0,005

Das «Chocola A» 3 ist eine Handelsmarke der Firma Eisai Co., Ltd., Japan und enthält einen Palmitinsäureester von Vitamin A mit 30 000 internationaler Einheiten/ml Vitamin A (20 mg/ml Retinol Palmitat).

Nachweis der inhibierenden Wirkung auf feste Tumore

Nach der oben beschriebenen Akklimatisationsperiode wurden verschiedene Tiere mit Tumorzellen präpariert. Den Donryu-Ratten wurden 2,7 x 10" Zellen ml Yoshida Sar-coma-Zellen und 9x10® Zellen ml AH 130 verabreicht, den Wistar-Ratten 1 x 107 Zellen/ml Walker Sarcoma-Zellen und Rhodamin Sarcoma-Zellen in einer Menge von 0,2 ml als Tumorzellenbrei. Die Tumorzellen wurden subcutan in die linke Leistengegend der Tiere transplantiert. Wie in der folgenden Tabelle 1 gezeigt wird, wurden anschliessend die Ratten mit den gleichen Tumorzellen und Ratten ohne Tumorzellen gleiehermassen in 12 Gruppen aufgeteilt. Den Gruppen A-l und A-4 wurde nur die erfindungsgemässe Aminosäurelösung gemäss Beispiel 1. im folgenden AO-30 genannt, verabreicht, den Gruppen A-2 und A-5 wurden sowohl AO-30 wie auch Mitomvcin-C. im folgenden «MMC»

genannt, verabreicht, den Gruppen A-3 und A-6 wurden AO-30, MMC und Diät verabreicht, und, zur Kontrolle, wurden den Gruppen P-l und P-4 nur PA, den Gruppen P-2 und P-5 PA und MMC und den Gruppen P-3 und P-6 s PA, MMC und Diät zusammen verabreicht. Jede Gruppe bestand aus 6 Ratten. AO-30 und PA wurden kontinuierlich mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1,5 ml/h verabreicht. MMC wird intraperitoneal in einer Dosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht, wobei mit der Verabio reichung 24 Stunden nach Implantation der Tumorzellen begonnen wird. Die Diät ist proteinfreie Diät, wie sie weiter oben beschrieben worden ist.

In Tabelle 1 bedeutet das Zeichen «+» die Tatsache,

dass die Ratten Tumorzellen implantiert bekommen haben i5 oder dass sie MMC erhalten oder Diät. Das Zeichen «—» bedeutet keine Tumorzellenimplantation, keine Verabreichung von MMC oder keine Diät.

40

45

55

Tabelle 1

20

Gruppe Implantation von MMC

Tumorzellen

Diät

30

35

Kontolle

P-l

—

P-2

—

+

P-3

—

+

P-4

+

—

P-5

+

P-6

+

Erfindung

A-l

—

A-2

—

+

A-3

—

+

A-4

+

—

A-5

+

A-6

+

Die Yoshida Tumore und die AH 130 werden am 12. Tag nach der Transplantation und die Walker Tumore und Rhodamin-Tumore am 15. Tag nach Transplantation aus den Tieren entfernt. Die entfernten Tumore werden anschliessend gewogen. In den Tabellen 2 bis 5 sind die entsprechenden Messresultate zusammengestellt. Dann werden die mittleren Tumorgewichte C aus der tumorbefallenen Gruppe P-4, die nur PA enthielt, berechnet. Ebenso wird das mittlere Gewicht T der Tumore der Gruppen P-5, P-6, A-4 und A-6 berechnet. Die Tabellen 2 bis 5 zeigen die erhaltenen Verhältnisse T/C. Die erhaltenen Werte werden als wirkungsvoll bezeichnet, wenn T/C kleiner als 0,50, als schwach wirkungsvoll, wenn das Verhältnis zwischen 0,5 und 0,7 liegt und als wirkungslos, wenn das genannte Verhältnis grösser als 0,7 ist.

Der Durchschnittswert der gewogenen Tumore in den Tabellen 2 bis 5 ist der Mittelwert des maximalen und minimalen Tumorgewichtes in den 6 Ratten der untersuchten Gruppe. Der Mittelwert «+» die Streuung ergibt das maximale, der Mittelwert «—» die Streuung das minimale Gewicht.

Tabelle 2 (Yoshida-Tumor)

Gruppe

Gewicht des Tumors (mg)

T/C

65 P-l

P-2 P-3 P-4

2689 + 588

642 541

Tabelle 2 (Fortsetzung)

6

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Gruppe Gewicht des Tumors (mg) T C

P-5 1860±814 0.69

P-6 - 1865±678 0.69

A-l -A-2

A-3 -

A-4 1720 + 960 0,64

A-5 1135 + 265 0,42

A-6 II 26 ±324 0.42

Die Tabelle 2 zeigt deutlich, dass die Verabreichung der erfindungsgemässen Aminosäure-Infusionslösung AO-30 allein (Gruppe A-4) eine Reduzierung des Tumorgewichtes bis zu l/3 des nichtbehandelten Tumors erwirkt. Die Lösung AO-30 zeigt also Tumor-inhibierende Wirkung. Weiter weist das T/C-Verhältnis der Gruppe A-4 - der entsprechende Wert ist 0,64 - daraufhin, dass die genannte Wirkung mindestens so gross oder sogar noch höher ist als die entsprechende Wirkung bei Verabreichung von MMC allein (Gruppe P-5) oder bei Verabreichung von MMC und Diät (Gruppe P-6). Die Gruppe A-5 mit Verabreichung von AO-30 und MMC und die Gruppe A-6 mit Verabreichung von AO-30, MMC und Diät zeigen T/C-Werte von 0,42. Dies bedeutet wirkungsvolle Aktivitäten der Behandlungen. Dadurch wird auch nachgewiesen, dass die gemeinsame Verabreichung von erfindungsgemässer A0-30-Lösung und MMC die tumorinhibierende Wirkung der einzelnen Substanzen erhöht.

Tabelle 3 (Walker-Tumor)

Gruppe

Gewicht des Tumors (mg)

T/C

P-l

P-2

P-3

—

P-4

5010± 1311

P-5

2783+1001

0,56

P-6

2712± 873

0,54

A-l

_

A-2

—

A-3

—

A-4

1816+ 878

0,36

A-5

1198+ 522

0,24

A-6

1262 + 375

0,25

Die Angaben in Tabelle 3 zeigen ebenfalls auf, dass die Verwendung der erfindungsgemässen A0-30-Lösung (Gruppe A-4) zu einer Reduzierung des Tumorgewichtes entsprechend ungefähr l/3 des unbehandelten Tumors (P-4) führt. Ebenso ergibt die Verabreichung von AO-30 zusammen mit MMC oder zusammen mit MMC und der Diät noch bessere Resultate.

Tabelle 4 (AH-130)

Gruppe Gewicht des Tumors (mg) T/C

P-I

P-2 - -P-3

P-4 8005+2891

P-5 4883 ±1460 0,61

P-6 5046 ± 1100 0,63

Gruppe Gewicht des Tumors (mg) T/C

A—1

A-2 - -

A-3 - -

A-4 4642 ± 910 0,58

A-5 2275 ±1518 0,28

A-6 2300 ±1005 0,29

Auch Tabelle 4, wie schon die vorangehenden Tabellen 2 und 3, zeigt, dass die erfindungsgemässen Aminosäurelösungen wirkungsvolle Resultate zeigen.

Tabelle 5 (Rhodamin Tumor)

Gruppe Gewicht des Tumors (mg) T/C

P-l

P-2 - -

P-3 - -

P-4 1007 ±508

P-5 567 ±416 0,56

P-6 500 ±143 0,50

A-l A-2 A-3

A-4 513± 171 0,51

A-5 268 ± 82 0,27

A-6 294 ± 46 0,29

Die Werte in Tabelle 5, wie schon in den Tabellen 2 bis 4, zeigen die Wirkung der erfindungsgemässen Aminosäureninfusionslösungen.

Untersuchungen betreffend Verlängerung der Lebensdauer

In Donryu-Ratten wurden je 1,7 x 105 Zellen/ml Yos-hida-Tumorzellen oder 1,1 x 106 Tumorzellen/ml von AH 130 transplantiert, in Wistar-Ratten je 1,0 x 105 Zellen/ ml von Walker Tumor. In diesen Untersuchungen wurde jeweils eine Infusionslösung von AO-30 (oder PA in der entsprechenden Kontrollgruppe) verabreicht, die zusätzlich Glucose, Elektrolyte und Vitamine enthielt. Die Nährlösung wurde mittels der sogenannten Totalparenteral-Ernährung (im folgenden «TPN-Methode» genannt) verabreicht.

Die Zusammensetzung der Infusionslösung ist die folgende:

Komponenten Erfindungsgenässe Kontroll-Lösung

Lösung

Aminosäuren

AO-30 16,1 g/I

PA 175 g/1

Glucose

200 g/1

Na+

53 mAeq/1

K+

25 mAeq/1

er

53 mAeq/1

hpo42"

25 mAeq/1

ch3ch(oh)-

48 mAeq/1

cocr

Vitamin B,

0,1 mg/Tier u.Tag

0,1 mg/Tier/Tag

Vitamin B2

0,01 mg/Tier/Tag

Vitamin B6

0,02 mg/Tier/Tag

Vitamin c

0,5 mg/Tier,Tag

0,5 mg/Tier/Tag

Nikotinsäure

0,2 mg/Tier Tag

0,2 mg/Tier/Tag

Panthenol

0,02 mg Tier Tag

0,02 mg/Tier/Tag

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

(Fortsetzung)

7

Tabelle 7

642 541

Komponenten Erfindungsgenässe Kontroll-Lösung Lösung

Nährwert 206 Cal/kg und Tag 208 Cal/kg und Tag

Dosis 240 ml/kg 240mg/kg

Körpergewicht und Körperghewicht und

Tag Tag

NPC/N* 337 317

Infusionsge- 1,5 ml/150 g 1,5 ml/150 g schwindigkeit Körpergewicht und Körpergewicht und

Stunde Stunde

* NPC/N steht fur proteinfreie Kaloricn/SlickstofF

Wie die folgende Tabelle 6 zeigt, werden nun die Ratten mit den gleichen Tumorzellen in 4 Gruppen à je 10 Tiere aufgeteilt: Gruppe A-l' erhält nur AO-30, Gruppe A-2' erhält beides, nämlich AO-30 und MMC. Die Kontrollgruppe P-l' erhält nur PA und die Gruppe P-2' erhält beides, nämlich PA und MMC. MMC wird wiederum wie oben intraperitoneal infundiert mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,1 mg/kg Körpergewicht und Tag.

In Tabelle 6 bedeutet die Bezeichnung «+» Gruppen mit Inokulation oder MMC und die Bezeichnung «—» Gruppen ohne Inokulation oder MMC.

Tabelle 6

Gruppe Inokulation mit MMC-lnfusion

Tumorzellen

Kontroll-Gruppe

P-l' +

P-2' + +

Erfindung

A-l' +

A-2' + +

Von den Tieren in den verschiedenen Untersuchungsgruppen wurde nun während 30 Tagen nach der Inokulation mit Tumorzellen die Lebensdauer bestimmt. Die durchschnittliche Überlebensdauer (im folgenden «MST» genannt) wird gemäss der folgenden Gleichung berechnet:

In der obigen Formel stehen:

n für die Anzahl untersuchter Tiere f für die Anzahl Tiere, die am Tag t eingingen und t für die Anzahl Überlebenstage nach der Transplantation.

Die Wirkung in bezug auf Lebensdauer wird ebenfalls bestimmt aufgrund des T/C Verhältnisses. In diesem Fall bedeutet T/C das Verhältnis der durchschnittlichen Lebensdauer jeder Tumorzellen aufweisenden Gruppe zur Überlebensdauer C der Gruppe P-l ', die als Aminosäureinfusionslösung PA erhält. Das Resultat wird als wirkungsvoll bezeichnet, wenn T/C höher als 1,25 ist und als wirkungslos, wenn das genannte Verhältnis kleiner.als 1,25 ist.

Die Tabelle 7 zeigt die Zusammenstellung der verschiedenen, erhaltenen Resultate:

Tumor

Gruppe

MST (Tag)

T/C

Yoshida-

P-l'

11,9

—

Tumor

P-2'

15,9

1,34

A-l'

15,0

1,26

A-2'

19,9

1,67

AH-130

P-l'

13,6

—

P-2'

>21,6

1,59

A-r

18,0

1,32

A-2'

>25,1

1,85

Walker-Tumor p-r

14,7

—

P-2'

>22,7

1,54

A-r

>22,4

1,52

A-2'

>26,9

1,82

Die Werte in Tabelle 7 zeigen, dass die Infusionslösung gemäss dieser Erfindung in jedem der untersuchten Tumore eine Erhöhung der Überlebensdauer um Faktoren von 1,3 bis 1,5 bewirkt. Ebenso erhöht die Verabreichung der erfindungsgemässen Aminosäurelösung zusammen mit MMC die Überlebensdauer um noch höhere Faktoren (Gruppen A-2').

In der Tabelle 7 sind die Überlebensraten nicht angegeben. Sie betragen für die Gruppen P-2' und A-2', bei Inokulieren mit AH-130,40 bzw. 60%. Dieser Wert gilt für den Zeitpunkt von 30 Tagen nach der Inokulation. Der entsprechende Wert für die Gruppe P-2' mit Walker-Tumorzellen beträgt 20%, währenddem die Gruppe A-2' mit gleicher Inokulation eine Überlebensrate von bis zu 50% aufwies.

Die aufgeführten Resultate zeigen, dass die Aminosäurelösung gemäss der Erfindung, die frei ist von Methionin, sowohl alleine wie auch vermehrt zusammen mit chemotherapeutischen Mitteln wirkungsvoll ist in der Behandlung von Yoshida-Tumoren, von Walker-Tumoren, von AH-130 und von Rhodamin-Tumoren. Das Wachstum der entsprechenden Tumorzellen wird inhibiert. Ebenso wird, wenn die genannte Lösung als einzige Stickstoffquelle mittels TPN-Me-thode verabreicht wird, eine auffallige Verlängerung der Lebensdauer erreicht.

Klinische Beschreibung 1

Der Patient, ein 54 Jahre alter Mann mit Peritonitis-Car-cinomatosa, 2 Jahre nach totaler Gastrectomie. Ein neuer Rückfall konnte durch nochmalige Abdominaloperation behoben werden. Nun klagte der Patient über Erbrechen, welches auf karzinomatöse Intestinalkonstriktion zurückzuführen war. Der Mann war sehr geschwächt. Dem Patienten wurde nun mittels TPN-Methode täglich eine Dosis von 500 ml/Tag einer Aminosäure-Infusionslösung AO-30 gemäss Beispiel 1 verabreicht. Die Verabreichung wurde 4 Wochen lang fortgesetzt. Zusätzlich zur Aminosäurelösung erhielt der Patient MMC, 5-Fluoruracil (im folgenden «5FU» genannt und Neocarzinostatin (im folgenden «NCS» genannt). MMC wurde dabei intravenös in einer Dosis von 10 mg/cm2 befallener Tumorfläche, einmal am Tag, verabreicht. Die Verabreichung dieses Mittels erfolgte die ersten 4 Tage und anschliessend, erst wieder nach 2 Wochen Unterbruch, wiederum 4 Tage lang. 5FU wurde intravenös gespritzt und zwar in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht, ebenfalls einmal am Tag. Die Verabreichung dieses Mittels geschah während der ersten 5 Tage und dann, nach 2wöchigem Unterbruch, wiederum 5 Tage lang. NSC wurde

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

642 541

8

ebenfalls intravenös gespritzt und zwar in einer Dosierung von 2000 Einheiten einmal am Tag während 4 Wochen. 4 Wochen nach Beginn der Infusion begann der Patient Nahrungsmittel aufzunehmen und wurde anschliessend geheilt und entlassen.

Klinische Beschreibung 2 Der Patient, ein 39 Jahre alter Mann, wurde rehospitalisiert wegen Auftreten von Metastasen in der Leber mit Gelbsucht, 1 Jahr nach totaler Gastrectomie. Der Patient wies Hepatoma, Phlebismus in der Abdominalwand, Ascites und Ödeme in der unteren Hälfte des Körpers auf. Er befand sich in kritischen Konditionen. Wie in der klinischen Beschreibung 1 wurde dem Patienten die Aminosäurelösung AO-30 gemäss Beispiel 1 mittels TPN-Methode verabreicht. Auch er wurde mit MMC, mit 5FU und mit NCS behandelt. Die verabreichte Dosis, Zeitpläne usw. waren die gleichen wie im s klinischen Fall 1. Die Dauer der Verabreichung der Aminosäurelösungen und des NCS betrug jedoch 5 Wochen. 5 Wochen nach Beginn der Infusion waren Hepatoma und Phlebismus nicht mehr nachzuweisen. Auch die anderen Symptome waren stark reduziert. Der Patient starb trotzdem an io Intestinalblutungen. In der nachfolgenden Biopsie wurde nachgewiesen, dass die Verwundungen auf ausgedehnte, histologische Zerstörungen des Gewebes zurückzuführen waren.

s

Claims

642 541

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Essentielle Aminosäuren enthaltende Lösung zur Verabreichung an Krebspatienten, dadurch gekennzeichnet, dass sie kein Methionin enthält.
2. Lösung gemäss Patentanspruch 1, enthaltend, in 1 Liter Lösung:

1,4 bis 14,0 g Leucin,

1.4 bis 10,0g Valin,

1,6 bis 10,0 g Isoleucin,

1.5 bis 14,9 g Lysin,

1,0 bis 9,4 g Phenylalanin,

1,0 bis 6,7 g Threonin und 0,4 bis 4,0 g Tryptophan, jedoch kein Methionin.
3. Lösung gemäss Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiter mindestens eine, nicht essentielle Aminosäure aus der Gruppe Arginin, Histidin, Glycin, Alanin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Serin, Ty-rosin und Ornithin enthält.
4. Lösung gemäss Patentanspruch 1, enthaltend, in 1 Liter Lösung:

1,5 bis 14,7 g Lysin,

1,0 bis 6,4 g Phenylalanin,

1,3 bis 6,7 g Threonin,

0,4 bis 3,5 g Tryptophan,

1.0 bis 13,2 g Arginin,

0,9 bis 3,0 g Histidin,

2.3 bis 15,0 g Glycin,

0 bis 4,8 g Alanin,

0 bis 2,5 g Asparaginsäure,

0 bis 6,0 g Glutaminsäure,

0 bis 2,3 g Prolin,

0 bis 1,8 g Serin,

0 bis 1,7 g Ty rosin und 0 bis 5,0 g Ornithin, jedoch kein Methionin.
5. Lösung gemäss Patentanspruch 1, enthaltend, in 1 Liter Lösung:

4.1 g Leucin,

2,0 g Valin,

1.8 g Isoleucin,

5,0 g Lysin,

2.9 g Phenylalanin,

1,8 g Threonin,

0,6 g Tryptophan,

2.2 g Arginin,

0,9 g Histidin und

3.4 g Glycin, jedoch kein Methionin.

Die hier beschriebene Erfindung betrifft essentielle Aminosäuren enthaltende Lösungen zur Verabreichung an Krebspatienten.

Wenn die Verabreichung von Nahrung an Patienten auf oralem oder intestinalem Weg nicht möglich ist, wird der Kranke normalerweise parenteral oder sonstwie nichtintestinal ernährt. Dies trifft zum Beispiel zu bei postoperativen Zuständen, wo es sehr wichtig ist, dass der physische Zustand des Patienten zumindest beibehalten, wenn irgendwie möglich verbessert werden soll. Zu diesem Zweck sind verschiedene Zusammensetzungen, die hauptsächlich aus Aminosäurelösungen bestehen, bekannt und weltweit in Gebrauch.

Solche bekannten Aminosäuren, die definitionsgemäss für die parenterale Ernährung gedacht sind, sind im wesentlichen in bezug auf Aminosäurezusammensetzung alle gleich.

Sie entsprechen, je nach Verwendungszweck, den Aminosäurezusammensetzungen von menschlicher Milch, Hühnereiern, dem Albumin des Humanserums usw. Dies bedeutet, dass die genannten Nährlösungen alle für die Ernährung des menschlichen Körpers essentiellen Aminosäuren enthalten. Mit andern Worten: die bekannten Lösungen enthalten alle acht essentiellen Aminosäuren, da diese als uner-lässlich für den obengenannten Zweck angesehen werden.

Im Laufe von Untersuchungen betreffend Aminosäurelösungen speziell für Krebspatienten ist nun unerwarteterweise gefunden worden, dass die an und für sich bekannten Aminosäurelösungen, jedoch ohne Methionin, Krebszellen zu reduzieren oder sogar zu eliminieren vermögen. Dabei wird die Nährwirkung der Lösung in keiner Weise beeinträchtigt.

Ein Ziel dieser Erfindung ist es also, eine Aminosäurelösung zu schaffen, welche in bezug auf Tumorzellen inhibierende oder reduzierende Effekte aufweist und zugleich weiterhin als Nährlösung dient.

Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, eine Aminosäurelösung zu schaffen, welche, wenn mit bekannten Anti-tumorchemotherapeutika verabreicht, deren Wirkung auffallenderweise erhöht.

Diese und weitere Zwecke dieser Erfindung werden in der folgenden Beschreibung deutlicher werden.

Die essentielle Aminosäuren enthaltende Lösung zur Verabreichung an Krebspatienten ist im Patentanspruch 1 definiert.

Die erfindungsgemässe Aminosäurelösung zeigt die oben angegebene Wirkung auf eine, in bezug auf die Wirkung der bekannten Aminosäurelösungen, völlig unerwarteten Art und Weise. Durch die erfindungsgemässe Lösung wird, wie gesagt, der Wuchs und die Ausbreitung von Tumorzellen inhibiert und die Nährwirkung der Lösung zeigt sich dadurch umso besser. Die Folge der Verabreichung der erfindungsge-mässen Lösung ist also eine Erhöhung der Lebensdauer und eine Beibehaltung und sogar Verbesserung der physischen Lebensumstände. Wenn die erfindungsgemässe Lösung in Kombination mit bekannten Chemotherapeutika gegen Tumor verabreicht werden, erhöht die Lösung ihreWirkung. Beispiele solcher Chemotherapeutika sind Mitomycin-C, 5-Fluoruracil, Neocarzinostatin oder Bischloräthylnitro-Harnstoff. Von Nebeneffekten bei der Verabreichung der er-findungsgemässen Lösung ist bislang nichts bekanntgeworden. Die erfindungsgemässe Lösung erlaubt es also, die Behandlungsmethoden gegen Tumor zu verbessern.

Die unerwarteten und sehr wichtigen Wirkungen der er-findungsgemässen Lösung waren aufgrund der bekannten Eigenschaften von Nährlösungen auf Basis essentieller Aminosäuren absolut unerwartet. Die bekannten Nährlösungen stärkten den Patienten in seiner physischen Beschaffenheit; sie ernährten und stärkten somit auch vermutlich die Tumorzellen im Körper des Patienten. Diese Art Ernährung trug also nur dazu bei, die Verringerung des Körpergewichtes des Patienten möglichst zu verlangsamen, ohne jedoch irgendwie auf die Krankheit selbst einzuwirken. Ebenso wurde durch die genannte, bekannte Nährmethode das Körpergewicht des Patienten erhöht.

Im Gegensatz dazu inhibieren die erfindungsgemässen Lösungen selektiv das Wachstum von Tumorzellen im Körper des Patienten, wobei sowohl das Körpergewicht erhöht wie auch Regression von Symptomen festgestellt werden.

Die erfindungsgemässen Aminosäurelösungen können ähnliche Zusammensetzungen aufweisen wie die bekannten Aminosäurelösungen, mit der Ausnahme, dass die neuen Lösungen kein Methionin enthalten. Die Zusammensetzung der erfindungsgemässen Lösungen kann gemäss dem gewünschten Zweck aufgebaut sein, sie kann auch an die

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Symptome des Patienten angepasst werden sowie an die Dauer der Verabreichung usw. Im wesentlichen umfassen die erfindungsgemässen Aminosäurelösungen die sieben essentiellen Aminosäuren ausser Methionin, nämlich Leucin, Valin, Isoleucin, Lysin, Phenylalanin, Threonin und Tryptophan. Die erfindungsgemässen Lösungen enthalten die genannten Aminosäuren bevorzugterweise in den folgenden Anteilen (Angaben in g/Liter Lösung):

Leucin

1,4-14,0

Valin

1,4-10,0

Isoleucin

1,6-10,0

Lysin

1,5-14,9

Phenylalanin

1,0- 9,4

Threonin

1,0- 6,7

Tryptophan

0,4- 4,0

Zusätzlich zu den genannten sieben essentiellen Amino säuren können nichtessentielle Aminosäuren in der Lösung enthalten sein. Beispiele solcher nicht unbedingt notwen digen Aminosäuren sind: Argenin, Histidin, Glycin, Alanin,

Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Serin, Tyrosin, Or nithin, usw. Bevorzugt unter diesen Aminosäuren sind Ar ginin, Histidin und Glycin. Diese nicht notwendigen Amino säuren können in den folgenden Gehaltslimiten in den erfin dungsgemässen Lösungen enthalten sein (Angaben in g/Liter

Lösung):

Arginin

0-13,2

Histidin

0- 6,0

Glycin

0-18,0

Alanin

0- 5,0

Asparaginsäure

0- 6,0

Glutaminsäure

0- 9,0

Prolin

0- 9,0

Serin

0- 6,0

Tyrosin

0- 2,0

Ornithin

0- 6,0

Bevorzugterweise enthalten die erfindungsgemässen Lö

sungen, falls sie sowohl essentielle wie nichtessentielle Ami nosäuren umfassen, die Bestandteile innerhalb folgender Ge haltsgrenzen (Angaben in g/Liter Lösung):

Leucin

1,7-14,0

Valin

1,7- 9,5

Isoleucin

1,8- 9,6

Lysin

1,5-14,7

Phenylalanin

1,0- 6,4

Threonin

1,3- 6,7

Tryptophan

0,4- 3,5

Arginin

1,0-13,2

Histidin

0,9- 3,0

Glycin

2,3-15,0

Alanin

0 - 4,8

Asparaginsäure

0 - 2,5

Glutaminsäure

0 - 6,0

Prolin

0 - 2,3

Serin

0 - 1,8

Tyrosin

0 - 1,7

Ornithin

0 - 5,0

Alle obigen Beispiele enthalten, erfindungsgemäss, kein

Methionin.

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lin vorliegenden, reinen Aminosäuren. Diese können sowohl in ihrer D- wie auch in ihrer L-Form vorliegen; es können jedoch auch Mischungen der beiden Formen eingesetzt werden. Bevorzugt wird jedoch allgemein die L-Form. Die Aminosäuren werden wohl bevorzugterweise als freie Säuren eingesetzt. Dies ist jedoch nicht unbedingt vorgeschrieben. Es können auch ihre pharmakologisch annehmbaren Salze eingesetzt werden. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Hy-drochloride, die Acetate und ähnliche.

Die Aminosäurelösungen gemäss dieser Erfindung können neben den eigentlichen Aminosäuren noch verschiedene Zusätze, wie sie für die verschiedenen Anwendungsgebiete bekannt sind, enthalten. Beispiele solcher Zusätze sind: Car-bohydrate, Vitamine, Fette, Elektrolyte, Antiseptika, Stabi-15 lisatoren, usw. Spezielle Formen der genannten Beispiele sind also Stärke, Saccharose, Glucose, Maltose, Fructose, Sorbit, Xylit, Ascorbinsäure, Nikotinsäure, Pantothensäure, Thiamin, Riboflavin, Pyridoxin, Menadion, Biotin, Folin-säure, Vitamin Bi2, Inosit, Natriumbisulfit, Phosphorsäure, 20 usw.

Die Aminosäuren gemäss dieser Erfindung beruhen, wie die bekannten Aminosäurepräparationen, auf sterilem Wasser und werden als Infusionen parenteral oder nichtintestinal, beispielsweise in Form von intravenösen Injektionen 25 oder Tropfen verabreicht. Die Lösungen können aber auch oral oder interal, immer vorausgesetzt, dass dies möglich ist, verabreicht werden. Die Dosis kann gemäss den Symptomen, die der Patient zeigt, variiert werden. Allgemein gilt, dass die verabreichte Menge der Ernährung des Patienten 30 dienen soll. Beispielsweise werden tägliche Dosen von ungefähr 100 bis 1500 ml pro Patient, bevorzugterweise ungefähr 500 bis 1500 ml pro Patient, verabreicht.

Die erfindungsgemässen Aminosäurelösungen können, wie gesagt, zusammen mit bekannten Chemotherapeutika gegen Tumor verabreicht werden. Wenn z. B. einem Patienten mit gastrischem Tumor nur 5-Fluoruracil als Chemotherapeutikum, in Kombination mit einer erfindungsgemässen Aminosäurelösung, verabreicht wird, wird dasselbe tropfenweise intravenös verabreicht. Die Dosis beträgt dabei 15 mg/kg Körpergewicht und Tag, dies während 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Anschliessend wird die Dosis auf täglich 7,5 mg/kg Körpergewicht und Tag reduziert. Der Wirkstoff kann aber auch intraarteriell verabreicht werden; die entsprechenden Dosen sind dann: 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht und Tag, dies während 10 bis 20 Tagen. Beim Einsatz von Mitomycin-C zusammen mit den erfindungsgemässen Lösungen - immer noch bei einem Patienten mit Gastric-Tu-mor - wird der Wirkstoff ein- oder zweimal pro Woche intravenös gespritzt und zwar in einer Dosis von 8 bis 10 mg/ kg Körpergewicht in jeder Injektion.

Die erfindungsgemässen Aminosäurelösungen werden vorteilhafterweise bei Patienten mit Tumoren im Magen, im Colon, im Rektum, Ösophagustomor, mit Pancreas-Tumor, 55 mit Colangioma, Hepatome und verschiedenen andern Tumoren eingesetzt.