DE3302008C2 - - Google Patents

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DE3302008C2
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Description

Die Erfindung betrifft neue diätetische Mittel für Patienten mit Leberkrankheiten.
Die Basistherapie zur Behandlung von Lebererkrankungen ist eine Diättherapie. Man ist bisher von der Überlegung ausgegangen, daß die Diättherapie zur Behandlung von Leberkrankheiten dazu dient, den Katabolismus unter Zufuhr von hoher Energie und hohen Proteinmengen zu verhindern und die Regenerierung der Leberzellen zu fördern, um die Leberfunktion wiederherzustellen. In Abhängigkeit von dem Schweregrad der Leberfunktionsstörungen, reichern sich jedoch aufgrund der verminderten metabolischen Funktion der Leber Substanzen, welche hepatische Enzephalopathie verursachen, wie Ammoniak, Amine, kurzkettige Fettsäuren etc. an, falls nicht die zugeführte Proteinmenge begrenzt wird, wodurch die Erkrankung noch schwerer wird. Man hat daher Patienten, die zur oralen Aufnahme befähigt sind, eine Diät mit niederem Proteingehalt verabreicht. Da es jedoch schwierig ist, überhaupt zu versuchen, den Katabolismus von somatischem Protein zu hemmen, wenn die Therapie während eines langen Zeitraums aufrechterhalten werden soll, hat man eine Diät mit mittlerem Proteingehalt in Kombination mit Lactulose, Antibiotika etc. verabreicht. Die dabei auftretenden Nebenwirkungen, Mikrobenaustausch wie Diarrhöe, (Microbisme selectionn et substitu) und selbst Nierenfunktionsschwäche sind zu stark, um vernachlässigt zu werden, so daß durch diese Behandlung keine geeignete Wirkung erwartet werden kann. Darüber hinaus wird bei Patienten, deren Zustand ernster ist und die nicht zur oralen Aufnahme einer Diät befähigt sind, lediglich eine passive Therapie durchgeführt, mit der versucht wird, die Enzephalopathie zu bessern und die Leber zu schützen, indem man Glucose intravenös verabreicht.
Eine elementare Diät, welche Aminosäuren, Kohlenhydrate, Fette, Vitamine, Mineralsalze etc. enthält, wurde zur Behandlung von Patienten beschrieben, an die eine orale Verabreichung nicht möglich ist (Stephens, R. V., et al, Ann. Surg., 170 642 (1969)), diese Diät wird jedoch kaum als geeignet unter den Bedingungen von Lebererkrankungen angesehen. Darüber hinaus kann selbst bei intravenöser Hyperalimentation eine geeignete Nährstoffversorgung nicht erreicht werden, solange eine konventionelle Aminosäure- Zusammensetzung angewendet wird.
In den letzten Jahren wurden in steigendem Ausmaß Untersuchungen über die Pathophysiologie von verschiedenen Krankheiten durchgeführt, insbesondere im Hinblick auf das Blut-Aminosäureschema. In diesem Zusammenhang wurden auch im Fall von Lebererkrankungen die Veränderungen der Plasma- Aminosäuren aufgeklärt. So sind beispielsweise die Konzentrationen von verzweigtkettigen Aminosäuren, wie Valin, Leucin, Isoleucin unterhalb des normalen Spiegels vermindert, während die Konzentrationen an aromatischen Aminosäuren, wie Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, und von schwefelhaltigen Aminosäuren, wie Methionin, Taurin etc. erhöht sind.
Man nimmt an, daß diese Abnormalität des Plasma-Aminosäurespiegels auf die Verminderung der metabolischen Funktion der Leber zurückzuführen ist. Kürzlich wurde als Versuch zur Behandlung der Enzephalopathie durch Korrektion der Abnormalität des Plasma-Aminosäurespiegels bei Niereninsuffizienz die intravenöse Verabreichung einer Aminosäurelösung vorgeschlagen (Fischer, J. E., et al., Surgery, 80 77-91 (1976)).
Zudem wurde eine Diät zur Normalisierung der durch Lebererkrankung veränderten Plasmaaminosäurekonzentration vorgeschlagen, wobei der Gehalt an Isoleucin, Leucin und Valin erhöht wird und der Gehalt an Methionin und Phenylalanin bzw. Methionin, Phenylalanin und Tyrosin verringert wird (Förster, Harald: Grundlagen von Ernährung und Diätetik, Frankfurt/Main: GOVI-Verlag, 1978, Seiten 206 bis 208; JP 56-68 374 A. in: Patents Abstracts of Japan, Sektion C, Band 5 (1981), Nr. 132 (C-68)). Außerdem war ein Aminosäurepräparat zur Behandlung von Lebererkrankungen bekannt, daß ebenfalls eine erhöhte Konzentration an Isoleucin, Leucin und Valin aufweist, jedoch eine verringerte Konzentration an Methionin, Phenylalanin und Tryptophan enthält (DE 25 56 100 A1).
In der DE 32 23 150 A1 (Druckschrift gemäß §4 Satz 2 PatG) wurde ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäuregemischen beschrieben, die unter anderem auch für die Behandlung von Lebererkrankungen vorgeschlagen wurden, wobei jedoch die Aminosäuregehalte weit von den nachstehend beschriebenen erforderlichen Gehaltsbereichen für das erfindungsgemäße diätetische Mittel abweichen.
In der DE 29 46 563 A1 wurde eine Aminosäurelösung zur parenteralen Infusion bei Lebererkrankungen beschrieben, durch deren Anwendung die durch Leberfunktionsstörungen hervorgerufene Änderung der Plasmaaminosäurekonzentration sowie der Anstieg des Blutammoniakgehaltes behoben werden sollen. Zur Regulierung des Plasmaaminosäuregehaltes wurde gemäß dieser Druckschrift ebenfalls eine Erhöhung der Konzentrationen an Isoleucin, Leucin und Valin sowie Verringerung der Konzentrationen an Phenylalanin, Tryptophan und Tyrosin vorgeschlagen. Jedoch weichen auch hier die vorgeschlagenen Zusammensetzungen weit von der Zusammensetzung des erfindungsgemäßen diätischen Mittels ab.
Der Erfindung liegt diesem Stand der Technik gegenüber die Aufgabe zugrunde, eine elementare Diät für die Ernährung von Patienten mit ernsten Lebererkrankungen zur Verfügung zu stellen, bei deren Anwendung die Nebenwirkungen der üblichen Diäten nicht auftreten.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein diätisches Mittel, für Patienten mit Leberkrankheiten, das Aminosäuren, Kohlenhydrate, Fette, Vitamine und Mineralstoffe umfaßt.
Dieses diätetische Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es Isoleucin, Leucin, Valin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Threonin, Glycin, Serin und Arginin enthält und daß die genannten Bestandteile in folgenden Mengenverhältnissen vorhanden sind:
(a) Das Molverhältnis von (Isoleucin + Leucin + Valin + Arginin) / (Phenylalanin + Tyrosin + Tryptophan) = 50-60;
(b) das Molverhältnis von (Isoleucin + Leucin + Valin + Arginin) / (Glycin + Serin + Threonin) = 4-5; und
(c) das Molverhältnis von Arginin / (Glycin + Serin + Threonin) = 0,8 bis 1,0.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung ist ein diätetisches Mittel, welches mindestens essentielle Aminosäuren zusammen mit Alanin, Arginin, Glycin, Histidin, Prolin und Serin in der nachstehend angegebenen Zusammensetzung enthält:
Aminosäure
Mol.-%
Isoleucin
13,25-16,19
Leucin 16,25-19,87
Valin 13,86-16,94
Lysin 5,36-6,55
Methionin 0,79-0,97
Phenylalanin 0,71-0,87
Threonin 3,68-4,50
Tryptophan 0,27-0,33
Alanin 11,04-13,50
Arginin 10,02-12,24
Glycin 5,76-7,04
Histidin 1,99-2,43
Prolin 4,56-5,58
Serin 2,46-3,00
Summe: 100
Dieses diätetische Mittel kann in jeder Form vorliegen, wie sie zur Verabreichung an Patienten mit Lebererkrankungen üblich ist. Es kann erforderlichenfalls übliche Zusätze für diätetische Arzneimittel enthalten, wie Fungizide, Emulgatoren etc.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Aminosäuren können darüber hinaus in Form ihrer Derivate oder Addukte vorliegen, welche in vivo in gleicher Weise wie die entsprechenden freien Aminosäuren resorbiert und assimiliert werden, und können außerdem in Form von Salzen von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, von Salzen von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, von Salzen organischer Säuren, wie Essigsäure, Äpfelsäure etc., in Form von Peptiden, N-Acylverbindungen, Hydraten etc. eingesetzt werden.
In diesen Fällen wird jede der Aminosäuren in einer solchen Menge zugesetzt, daß die vorstehend definierte Zusammensetzung, berechnet als freie Aminosäure, eingehalten wird.
So können beispielsweise Aminosäuren, wie Lysin, Histidin, Arginin etc. in einfacher Weise als Salze, wie als Hydrochloride, Acetate etc. verwendet werden.
Der Aminosäuregehalt in der Zusammensetzung der Diät beträgt etwa 10 bis 20 Gew.-%.
Erfindungsgemäß geeignete Kohlenhydrate sind beispielsweise Dextrin, Monosaccharide, Oligosaccharide und andere übliche Kohlenhydrate. Die zu verwendende Menge der Kohlenhydrate beträgt etwa 70 bis 80 Gew.-%.
Die in der erfindungsgemäßen Diät vorhandenen Fette bzw. Öle sind beispielsweise Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl etc. Die Menge des Fettes beträgt etwa 2 bis 4 Gew.-%. Durch Aufrechterhalten eines solch niedrigen Fettgehalts kann die Löslichkeit oder Emulgierbarkeit der Diät verbessert werden und das Auftreten von Diarrhöe aufgrund des Fettabbaus unterdrückt werden.
Erfindungsgemäß verwendete Vitamine sind beispielsweise Vitamin A, wie Retinolacetat, Vitamin B₁, wie Thiaminhydrochlorid, Vitamin B₂, wie Riboflavin-phosphat-natrium, Vitamin B₆, wie Pyridoxin-hydrochlorid, Vitamin B₁₂, wie Cyanocobalamin, Vitamin C, wie Ascorbinsäure, Vitamin D₂, wie Ergocalciferol, Vitamin E, wie Tocopherol-acetat, Vitamin K₁, wie Phytonadion, Calciumpantothenat, Nicotinsäureamid, Biotin, Folsäure, Cholin-bitartrat etc.
Die vorliegende Gesamtmenge an Vitaminen beträgt etwa 100 bis 200 mg pro 100 g der Diät-Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäß verwendeten Mineralstoffe sind beispielsweise Eisen, wie Eisengluconat-Dihydrat, Kupfer, wie Kupfersulfat-Pentahydrat, Mangan, wie Mangansulfat- Pentahydrat, Zink, wie Zinksulfat-Heptahydrat, Kalium, wie Kaliumgluconat, Kaliumchlorid, etc., Iod, Kaliumiodid, Natrium, wie Natriumcitrat-Dihydrat- Kalzium, wie Kalziumglycerophosphat, Magnesium, wie Magnesiumsulfat-heptahydrat und andere ähnliche Verbindungen.
Die Gesamtmenge der eingesetzten Mineralstoffe beträgt etwa 4000 bis 7000 mg pro 100 g der Diätzusammensetzung.
Da bei Leberkrankheiten, speziell bei Leberzirrhose, eine Verminderung an austauschbarem Kalium (Ke) beobachtet wird, kann die Menge des eingesetzten Kaliums im Vergleich mit üblichen Nahrungsmitteln oder üblichen elementaren Diäten erhöht sein. Es ist wünschenswert, pro 100 g der Diät-Zusammensetzung etwa 1500 bis 2500 mg Kaliumgluconat oder etwa 500 bis 1000 mg Kaliumchlorid einzusetzen.
Da dem Zink eine Wirkung zum Schutz der Leberzellmembran zugeschrieben wird, wird dieses vorteilhaft in einer Menge eingesetzt, die höher ist als die übliche Konzentration. Daher eignen sich Zusätze von 15 bis 25 mg Zinksulfatheptahydrat pro 100 g der Diätzusammensetzung.
Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Produkt unter Zufügung eines Fungizids, wie Kaliumsorbat, eines Emulgators, wie Polysorbat, Sojabohnen-Phospholipid etc. als Zusätze formuliert wird, kann das Wachstum von Bakterien in der pulverförmigen Zubereitung oder der Lösung gehemmt werden. Da dieses Produkt außerdem leicht gelöst oder emulgiert werden kann, kann die Verabreichung mit Hilfe eines Tubus oder die orale Verabreichung sehr gut durchgeführt werden.
Wenn das erfindungsgemäße diätetische Mittel einem Patienten mit einer Leberkrankheit verabreicht wird, läßt es sich besser verabreichen, wenn es emulgiert und homogenisiert ist, was auch im Hinblick auf die Verdaulichkeit und Resorption bevorzugt wird.
Das erfindungsgemäße Produkt kann entweder intraintestinal oder oral verabreicht werden.
Bei intraintestinaler Verabreichung mit Hilfe eines Tubus ist es empfehlenswert, es in Form einer Lösung einer Konzentration von beispielsweise etwa 5 bis 40% (Gewicht/Volumen) unter Anwendung von Wasser oder lauwarmem Wasser zu verwenden.
Die erfindungsgemäßen Produkte können in weitem Umfang als Nährdiät bei Leberkrankheiten angewendet werden, um die schlechten Leberfunktionsbedingungen zu verbessern, beispielsweise zur Nahrungsmittelversorgung vor oder nach der Durchführung von Operationen an Patienten mit Leberzirrhose, Patienten mit Hepatoma, Patienten mit chronischer Hepatitis etc. und/oder zur Prophylaxe gegen oder zur Aufhebung des hepatitischen Koma im Fall von Leberinsuffizienz sowie zur Förderung der Leberregeneration im Fall einer Leberexzision.
Beispiel
Die in Tabelle 1 angegebenen Substanzen wurden in trockener Form gleichförmig vermischt.
Tabelle 1
Zusammensetzung einer elementaren Diät für Patienten mit Lebererkrankungen (pro 100 g)
Für die orale Verabreichung wird das vorstehend beschriebene Gemisch entweder unter Verwendung von Wasser in eine Paste übergeführt oder in einer geeigneten Menge Wasser gelöst. Zu diesem Zeitpunkt können auch natürliche und/ oder synthetische Nahrungsmittelaromen, Schokoladen-, Pfefferminz-, Senf-, Pistazienaroma etc. zugefügt und eingemischt werden.
Wenn das Mittel intraintestinal verabreicht werden soll, kann eine Standardlösung zur Verabreichung erhalten werden, indem 80 g des vorstehend beschriebenen Gemisches in lauwarmem Wasser gelöst werden und das Gesamtvolumen auf 300 ml eingestellt wird (26,7% (Gewicht/Volumen)). In Abhängigkeit von den Erfordernissen können außerdem Lösungen mit unterschiedlichen Konzentrationen entsprechend 5 bis 30% (Gewicht/Volumen) hergestellt und in Beutel als Zubereitungen für die Verabreichung verpackt werden und jede Lösung kann mit Hilfe eines Katheders in das Duodenum oder Jejunum eines Patienten verabreicht werden.
Nachstehend werden die Ergebnisse von Versuchen über die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen als Nährdiät bei Leberkrankheiten in Tierversuchen erläutert.
Versuch 1 Aufweckwirkung bei ammoniakinduziertem Koma
Die in Beispiel 1 hergestellte Zubereitung wurde in Form einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Lösung verwendet (Testgruppe 1). Zum Vergleich wurde als Kontrolle eine handelsübliche elementare Diät ("Elental", Warenzeichen der Ajinomoto Co., Inc.) verwendet (Testgruppe 2). Als weiterer Vergleich wurde eine Diät verwendet, in der der Aminosäureanteil in Gruppe 2 durch eine Zusammensetzung der Bezeichnung "FO-80" gemäß der japanischen offengelegten Patentanmeldung Nr. 1 18 839/1976 ersetzt war (Testgruppe 3). Als Versuchstiere wurden männliche Ratten vom SD-Stamm mit einem Gewicht von etwa 240 g verwendet. Nachdem die Ratten über Nacht gefastet hatten, wurde die Leber exzidiert (zu 70%), und ein Magenfistel-Tubus wurde als Verabreichungsweg für die elementare Diät vorgesehen. Jede Lösung wurde durch kontinuierliche Infusion in einer Rate von 7,3 ml/kg · h bis zu einem Zeitraum von 24 h nach der Leberexzision zugeführt und danach mit einer Rate von 10,4 ml/kg · h zugeleitet. Etwa 48 h nach der Leberexzision wurden 2,6 ml/ kg einer 10%igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Ammoniumchlorid intraperitoneal verabreicht, und die Koma-Bedingungen wurden durch das Vorhandensein des Aufrichtreflexes überprüft. Die Ergebnisse sind in Tabellen 2 und 3 gezeigt.
Tabelle 2
Tabelle 3
Wie in Tabelle 2 gezeigt, wurde das Ergebnis erhalten, daß Testgruppe 1 eine geringere Mortalität und eine geringere Dauer des Koma zeigte als Testgruppen 2 und 3. Wie außerdem aus Tabelle 3 hervorgeht, stand das Molverhältnis der freien Aminosäuren im Plasma unmittelbar nach dem Erwachen aus dem Koma, insbesondere das Verhältnis der verzweigtkettigen Aminosäuren zu den aromatischen Aminosäuren, und darüber hinaus das Verhältnis zu dem, in welchem Methionin und Taurin zugesetzt wurden, in Übereinstimmung mit den Ergebnissen gemäß Tabelle 2.
Versuch 2 Wirkung zur Förderung der Leberregeneration
Die gleichen Testlösungen wie in Versuch 1 wurden verwendet und die Verfahrensweise des Versuchs 1 wurde wiederholt.
Als Versuchstiere wurden männliche Ratten vom SD-Stamm mit einem Gewicht von etwa 240 g verwendet. Nach der Leberexzision wurde jede Testlösung in gleicher Weise wie in Beispiel 2 verabreicht und 5 Tage nach der Leberexzision wurde die Rate der Leberregeneration gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
Aus Tabelle 4 ist ersichtlich, daß die Regeneration der Leber in der Reihenfolge Gruppe 1 < Gruppe 3 < Gruppe 2 gefördert wird.
Versuch 3 Ernährungswirkung auf Ratten mit chronischen Leberstörungen
Es wurden die gleichen Testlösungen wie in Versuch 1 angewendet. Die verwendeten Versuchstiere waren männliche Ratten vom SD-Stamm mit einem Gewicht von etwa 170 g. Den Ratten wurde 10 Wochen lang zweimal pro Woche eine 60%ige (Volumen/Volumen) Lösung von Tetrachlorkohlenstoff in Olivenöl in einer Menge von 1 ml/kg verabreicht, um experimentelle Leberfibrose zu verursachen und ferner wurden Ratten als Modell mit chronischen Leberstörungen verwendet, denen etwa 70% der Leber entfernt worden war. Die Verabreichung der Testlösung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2 durchgeführt und 7 Tage lang fortgesetzt. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Wie aus Tabelle 5 hervorgeht, gab es Todesfälle in Gruppe 2, während die anderen Gruppen sich mit Erfolg erholten. Die Stickstoffbilanz war in Gruppe 1 gut. Bei dem Hepaplastin- Test, der die Syntheseaktivität von Blutgerinnungsproteinen angibt, zeigte sich eine Erholungsrate in der Reihenfolge Gruppe 1 < Gruppe 3 < Gruppe 2.
Außerdem zeigte Gruppe 1 eine bessere Wirkung zur Wiederherstellung des Molverhältnisses der Plasmaaminosäure-Werte, verglichen mit anderen (vgl. Tabelle 6).
Tabelle 6

Claims (3)

1. Diätetisches Mittel für Patienten mit Leberkrankheiten, enthaltend Aminosäuren, Kohlenhydrate, Fette, Vitamine und Mineralstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß es Isoleucin, Leucin, Valin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Threonin, Glycin, Serin und Arginin in solchen Mengenverhältnissen enthält, daß
  • (a) das Molverhältnis von (Isoleucin + Leucin + Valin + Arginin)/ (Phenylalanin + Tyrosin + Tryptophan) = 50-60;
  • (b) das Molverhältnis von (Isoleucin + Leucin + Valin + Arginin)/ (Glycin + Serin + Threonin) = 4-5, und
  • (c) das Molverhältnis von Arginin/(Glycin + Serin + Threonin) = 0,8-1,0
betragen.
2. Diätetisches Mittel für Patienten mit Leberkrankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß es essentielle Aminosäuren gemeinsam mit Alanin, Arginin, Glycin, Histidin, Prolin und Serin enthält und die nachstehende Zusammensetzung aufweist: Aminosäure Mol.-% Isoleucin 13,25-16,19 Leucin 16,25-19,87 Valin 13,86-16,94 Lysin 5,36- 6,55 Methionin 0,79- 0,97 Phenylalanin 0,71- 0,87 Threonin 3,68- 4,50 Tryptophan 0,27- 0,33 Alanin 11,04-13,50 Arginin 10,02-12,24 Glycin 5,76- 7,04 Histidin 1,99- 2,43 Prolin 4,56- 5,58 Serin 2,46- 3,00 Summe 100
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