DE69229910T2

DE69229910T2 - Enterale zubereitungen zur krebstherapie

Info

Publication number: DE69229910T2
Application number: DE69229910T
Authority: DE
Inventors: Shozo 561 Aoi; Goro 104-27 Ebisu
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1991-10-07
Filing date: 1992-09-30
Publication date: 2000-04-20
Anticipated expiration: 2012-10-01
Also published as: EP0560989A4; KR930702969A; TW394686B; KR0172193B1; DE69229910D1; AU651738B2; CA2097196A1; CA2097196C; MX9205722A; EP0560989B1; WO1993006834A1; ATE183923T1; EP0560989A1; AU2691392A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung und insbesondere eine enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung, die gemäß dem Konzept des Aminosäureungleichgewichts entworfen wurde und in einer Verabreichungsform zur Verfügung gestellt wird, die für eine orale Ernährung oder eine Sondenernährung geeignet ist, welche Zusammensetzung wirksam bei der Behandlung von Patienten mit Krebs ist und eine Fehlernährung von solchen Patienten verbessert.

HINTERGRUND DES STANDS DER TECHNIK

Zahlreiche Aminosäurezubereitungen helfen, wenn sie einem Patienten mit Krebs verabreicht werden, ihm aufgrund ihrer Ernährungswirkung die physische Kraft aufrechtzuerhalten, ernähren jedoch gleichzeitig ebenfalls die Krebszellen, um das Wachstum und die Wucherung der Krebszellen zu fördern, so daß mit solchen Zubereitungen bestenfalls eine Verzögerung des Verlusts an Körpergewicht erwartet werden kann. Mit anderen Worten, es ist der fatale Nachteil dieser Zubereitungen, daß sie nicht die klinischen Symptome lindern oder zu einer Körpergewichtszunahme beitragen.
In einem Versuch zur Überwindung dieser Nachteile entwickelten die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine neue Aminosäureinfusion, welche gemäß dem Konzept des Aminosäureungleichgewichts (Japanische Kokai Patentveröffentlichung Nr. 35049/1980) keinerlei schwefelhaltige Aminosäuren wie Methionin enthält. Da jedoch eine Aminosäurezubereitung als eine Krebstherapie im allgemeinen in einer vollständig parenteralen Ernährungsweise (TPN) verabreicht wird, besteht ein permanentes Risiko einer Krankenhausinfektion. Da darüber hinaus die Zubereitung in der Regel während ungefähr 2 aufeinanderfolgenden Wochen wiederholt verabreicht wird, muß der Patient wegen eines Dauerkatheters für die Verabreichung, der seine Bewegung über diesen langen Zeitraum deutlich einschränkt, Unannehmlichkeiten tolerieren. Darüber hinaus muß diese vollständig parenterale Ernährung (TPN) in mehreren Wiederholungen in Intervallen, die ungefähr ein Monat lang sind, gegeben werden, und dies übt eine beträchtliche mentale Belastung auf den Patienten aus. Zusätzlich bringt TPN im allgemeinen eine ausgeprägte Atrophie der Schleimhaut des Verdauungstraktes mit sich, und die parenterale Verabreichung ist in diesem Sinne ein negativer Faktor in der funktionalen Homöostase des Verdauungskanals. Daher wurde für Patienten mit Krebs die Entwicklung einer enteralen Nahrungszubereitung, die mit einer oralen Ernährung und einer Sondenernährung verträglich ist, begierig erwartet. Neben Betrachtungen hinsichtlich der Löslichkeit und Stabilität gibt es bestimmte Einschränkungen für die Zusammensetzung einer Zubereitung dieser Art, und es besteht im Hinblick auf die Notwendigkeit der Korrektur eines Nahrungsentzugs bei Krebspatienten eine tatsächliche Notwendigkeit für eine enterale Nahrungszubereitung, die viele andere Nährstoffe, einschließlich Kohlenhydrate, Fette, Vitamine ebenso wie Mineralstoffen enthalten kann.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue enterale Nahrungszusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die anstelle der besagten parenteralen Aminosäureinfusion oral verabreicht werden kann, um Krebspatienten zu ernähren, um ein Wachstum von Krebszellen zu unterbinden, und welche in einer stabilen Verabreichungsform zur Verfügung gestellt werden kann, auch wenn darin zusätzlich Protein, Fett und Kohlenhydrate enthalten sind.
Die intensive Forschung, die zum Erreichen der obigen Aufgabe durchgeführt wurde, führte die Erfinder zu der Entdeckung, daß ein Pulver, welches erhältlich ist durch Emulgieren eines Fettes zusammen mit Aminosäuren und Sprühtrocknen der Emulsion, bei einer Zugabe von Wasser eine stabile Öl-in-Wasser-Emulsion ergibt, ohne daß unlösliche Materialien auftreten, daß, wenn das obige Pulver mit granulärem Dextrin vermischt wird, eine Nahrungszusammensetzung erhalten wird, welche in Wasser sehr gut dispergierbar sein kann, daß die obige Zusammensetzung hinsichtlich sowohl des Ernährungsvermögens als auch der hemmenden Wirkung auf das Krebszellenwachstum ausgezeichnet ist und daß, wenn sie zusammen mit einem Antikrebsarzneimittel verwendet wird, die Zusammensetzung dessen Antikrebswirksamkeit synergistisch verstärkt. Die vorliegende Erfindung wurde auf Basis der oben erwähnten Entdeckungen erdacht und entwickelt.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung ist daher auf eine enterale Antikrebs- Nahrungszusammensetzung ausgerichtet, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ein Pulver, das erhältlich ist durch Emulgieren eines Fettes in einer wäßrigen Lösung von Proteinquellen-Aminosäuren der unten aufgezeigten Zusammensetzung in Äquivalenten an freien Aminosäuren und Sprühtrocknen der resultierenden Öl-in-Wasser-Emulsion, und damit kombiniert granuläres Dextrin umfaßt.

L-Aminosäure (g/100 g)

Isoleucin 2,58-10,30
Leucin 4,21-16,82
Lysin 3,26-13,06
Phenylalanin 2,84-8,51
Threonin 1,89-5,67
Tryptophan 0,72-2,15
Valin 2,58-10,30
Histidin 1,46-4,38
Arginin 4,12-16,48
Alanin 2,15-8,58
Asparaginsäure und/oder Asparagin 6,18-24,72
Glutaminsäure und/oder Glutamin 10,31-41,22
Glycin 2,15-8,58
Prolin 2,92-11,68
Serin 2,66-10,64
Tyrosin 0-3,0
Die enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält vorzugsweise die folgenden Aminosäuren in den angegebenen Verhältnissen.
Die obige Aminosäurerezeptur wurde unter Berücksichtigung der folgenden Fakten gewählt. So ist von Antikrebsarzneimitteln im allgemeinen bekannt, daß sie die Schleimhaut des Verdauungstraktes von Krebspatienten beeinträchtigen (zum Beispiel Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, Band 14, Nr. 4, Anhang 1005-105S). Daher enthält jede enterale Nahrungszubereitung für die Krebstherapie vorzugsweise Glutamin, eine Aminosäure mit einer Schutzwirkung für die gastrointestinale Schleimhaut, in einem geeigneten Anteil. Die obige Rezeptur berücksichtigt diese Tatsache.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung zur Verfügung, welche in jeweils 2000 kcal-Äquivalenten der Gesamtzusammensetzung 40 bis 100 g an Aminosäuren, 11,1 bis 66,6 g an Fett und 250 bis 435 g an Dextrin enthält, und eine enterale Antikrebs- Nahrungszusammensetzung, die unter Verwendung eines Emulgators mit einer HLB-Zahl von 9 bis 16 in einem Verhältnis von 2,5 bis 10 Gew.-% relativ zu dem Gesamtgewicht an Fett und Aminosäuren zubereitet wurde.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist nicht nur in der Lage, das Wachstum von Krebszellen zu hemmen und die Fehlernährung von Krebspatienten zu korrigieren, sondern ist stabil, ohne auf den Patienten auch bei einer Langzeittherapie eine übermäßige Belastung auszuüben, und ist in Wasser in so hohem Maße löslich, wenn sie in Pulverform geliefert wird, daß sie im Krankenhaus ohne der Verwendung eines Mixers oder dergleichen, welcher üblicherweise für eine Homogenisierung erforderlich ist, durch eine einfache Zugabe zu Wasser bequem aufgelöst werden kann. Mit diesen vorteilhaften Eigenschaften kann die enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung in einer pharmazeutischen, oder Verabreichungsform zur Verfügung gestellt werden, die mit einer oralen Ernährung oder einer Sondenernährung für Krebspatienten verträglich ist und sich somit deutlich von jeglicher Zubereitung nach dem Stand der Technik unterscheidet.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält im wesentlichen eine Auswahl der oben erwähnten Aminosäuren in den angegebenen Verhältnissen als eine Proteinquelle. Diese Aminosäurezusammensetzung als eine Proteinquelle ist im Hinblick auf die Abwesenheit von schwefelhaltigen Aminosäuren wie Methionin in Übereinstimmung mit der Zusammensetzung der vorherigen Erfindung, die in der Japanischen Anmeldung offenbart ist, welche in Namen des vorliegenden Anmelders eingereicht ist, und ist insbesondere vom Standpunkt der Hemmung des Wachstums von Tumorzellen vorteilhaft.
Die entsprechenden Aminosäuren, welche die Proteinquelle bilden, sind in der L-Form und sind vorzugsweise kristalline L-Aminosäuren. Obwohl diese Aminosäuren im allgemeinen in der freien Form verwendet werden, ist dies keine absolute Anforderung. Diese Aminosäuren können somit zum Beispiel verwendet werden in der Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen wie Salzen mit Alkalimetallen, z. B. Natriumsalzen, Kaliumsalzen usw., Salzen mit Mineralsäuren, z. B. Hydrochloriden, Sulfaten usw., oder Salzen mit organischen Säuren, z. B. Acetaten, Lactaten, Maleaten usw., oder sogar in der Form von Estern, welche im Körper des Empfängers zu den entsprechenden freien Aminosäuren hydrolysiert werden. Unter spezifischen Beispielen solcher Salze und Ester sind L-Lysinhydrochlorid, L-Lysinacetat, L-Lysinmaleat, L-Argininhydrochlorid, L-Histidinhydrochloridmonohydrat, L-Phenylalaninmethylester, L-Phenylalaninethylester und so weiter. Darüber hinaus können die obigen Aminosäuren entweder als Ganzes oder teilweise in der Form von N-Acylderivaten wie N-Acetyl-L-tryptophan verwendet werden. Die Verwendung einer Aminosäure in der Form eines derartigen Derivats ist insbesondere dann wirksam, wenn die Aminosäure als solche kaum löslich ist und einem Ausfällen unterliegen kann. Darüber hinaus können die oben erwähnten Aminosäuren in der Form von Oligopeptiden verwendet werden, welche gebildet werden wenn zwei oder mehreren Aminosäuren derselben Art oder von verschiedenen Arten, mittels Peptidverknüpfung miteinander verbunden werden. Als spezifische Beispiele solcher Oligopeptide können erwähnt werden L-Arginyl-L-leucin, L-Threonyl-L-phenylalanin, L-Leucyl- L-lysin, L-Alanyl-L-glutamin, L-Glycyl-L-glutamin und so weiter. Wenn die Aminosäuren in irgendeiner der oben erwähnten zahlreichen Formen, die von der freien Form verschieden sind, verwendet werden, sollten deren Äquivalente an freier Aminosäure in die zuvor spezifizierten entsprechenden Bereiche fallen.
Bei der Herstellung der enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung für eine orale Ernährung ist die Einbringung von nichtessentiellen Aminosäuren wie Alanin, Glycin, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Prolin und Serin für den Geschmack der Zusammensetzung vorteilhaft und daher wünschenswert.
Bei der Bereitstellung einer enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist es eine wesentliche Anforderung, ein Pulver zu verwenden, das erhältlich ist durch Emulgieren eines Fettes in einer wäßrigen Lösung der oben spezifizierten Proteinquellen-Aminosäuren und Sprühtrocknen der resultierenden Öl-in-Wasser- Emulsion.
Das oben erwähnte Fett kann irgendeine und jede der Substanzen sein, die als Energiequellen gut bekannt sind, und als spezifische Beispiele für Fett können pflanzliche Fette und Öle wie Sojaöl, Maisöl, Palmöl usw. und tierische Fette und Öle wie Rindertalg, Schweinefett, Fischöl und so weiter aufgezählt werden. Diese Substanzen können allein oder in Kombination verwendet werden.
Eine andere unentbehrliche Eigenschaft der vorliegenden Erfindung beruht auf der Verwendung von granuliertem Dextrin (nachfolgend manchmal als Kohlenhydrat bezeichnet) zusammen mit dem oben erwähnten Pulver.
Die Verhältnisse der Proteinquelle, des Fettes und des Kohlenhydrats in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung liegen vorzugsweise innerhalb der folgenden Bereiche, unter der Annahme, daß der Kalorienwert von Aminosäuren 4 kcal/g beträgt, daß der von Fett 9 kcal/g beträgt und daß der von Dextrin 4 kcal/g beträgt. Somit sollte auf Basis von jeweils 2000 kcal der Gesamtzubereitung für die Proteinquelle 40 bis 100 g, für das Fett 11,1 bis 66,7 g und für Kohlenhydrate 250 bis 435 g gerechnet werden, oder weiter bevorzugt sollte für die Proteinquelle 50 bis 80 g, für Fett 11,1 bis 44,4 g und für Kohlenhydrate 320 bis 425 g gerechnet werden. Das Einbringen von Fett in dem obigen Bereich macht nicht nur jeglichen Mangel an essentiellen Fettsäuren in der Zusammensetzung wett, sondern sichert auch einen abgerundeten Geschmack in einer oralen Verabreichungsform ebenso wie eine verbesserte Ernährungskompetenz. Die Einbringung von Kohlenhydraten in dem obigen Bereich verleiht der Zusammensetzung andererseits nicht nur einen süßen Charakter, sondern verbessert auch deren Ernährungspotential.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann Mineralstoffe, Vitamine, Stabilisatoren, Biozide, Konservierungsmittel und andere übliche Hilfsmittel zusätzlich zu der wesentlichen Proteinquelle, Fett und Kohlenhydrate enthalten. Unter den Mineralstoffen sind anorganische und organische Elektrolytsalze, die in der Lage sind, Natrium, Kalium, Magnesium, Phosphor, Eisen, Kupfer, Mangan, Zink usw. zu liefern, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Mangansulfat, Zinksulfat, Eisensulfat, Kupfersulfat, Calciumglycerophosphat, Eisen-Natrium-Succinatcitrat und so weiter. Unter den Vitaminen sind Vitamin A, Vitamin B&sub1;, Vitamin B&sub2;, Vitamin B&sub6;, Nikotinamid, Pantothensäure, Vitamin B&sub1;&sub2;, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E, Biotin, Phytonadion, Folsäure, Calciumpantothenat, Cholinbitartrat und so weiter. Die Stabilisatoren können zum Beispiel natürliche Polysaccharide wie Guar Gum, Pectin, Johannisbrotgummi, Xanthan, Tragantgummi, Karrageen und so weiter sein. Unter den Konservierungsstoffen sind Benzoesäure, Sorbinsäure, Propionsäure, Dehydroessigsäure, einschließlich deren Salze, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäureester und so weiter. Als ein pH-regulierendes Mittel kann zum Beispiel Zitronensäure eingebracht werden. Die Niveaus der Zugabe der Vitamine und Mineralstoffe mögen nicht von solchen verschieden sein, wie sie üblicherweise im Stand der Technik verwendet werden und sind vorzugsweise hinsichtlich der Ernährungslehre ausreichend. In die Zusammensetzung der Erfindung für eine orale Einnahme kann ein Geschmacksstoff oder dergleichen für eine weitere Verbesserung der Schmackhaftigkeit der Zusammensetzung eingebracht werden.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann auf die folgende Weise hergestellt werden. So werden zuerst spezifische Mengen an Proteinquellen-Aminosäuren in einer geeigneten Menge an Wasser gut aufgelöst. Im allgemeinen liegt die Konzentration der Aminosäuren in der Lösung vorzugsweise im Bereich von ungefähr 10 bis 20% (w/v). Zu dieser wäßrigen Lösung können, falls notwendig, von den Kohlenhydraten verschiedene Komponenten, nämlich Vitamine, Mineralstoffe und so weiter zugegeben werden. Dann werden eine ausreichende Menge an Fett, um den spezifizierten Endgehalt zu ergeben, ebenso wie ein Emulgator zu der wäßrigen Lösung gegeben, und die Mischung wird auf eine ansonsten herkömmliche Weise emulgiert, um eine Öl-in-Wasser-Emulsion herzustellen. Der für diesen Zweck zu verwendende Emulgator kann typischerweise Sojalecithin, ein Sucrosefettsäureester (HLB ca. 9- 16) oder dergleichen sein. Die Menge eines solchen Emulgators wird vorzugsweise innerhalb des Bereichs von ungefähr 2,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aus Fett und den Aminosäuren, gewählt. Die Temperatur des Emulgierungssystems ist nicht so kritisch, kann aber im allgemeinen im Bereich von ungefähr 60 bis 80ºC liegen. Die auf diese Weise hergestellte Emulsion wird sprühgetrocknet, um ein Pulver zu ergeben, das aus dem Fett und Aminosäuren besteht. Schließlich wird die spezifische Menge des Kohlenhydrats mit dem obigen Pulver vermischt, gefolgt, falls notwendig, von einer Zugabe von anderen zusätzlichen Komponenten wie Vitaminen und Mineralstoffen. Die resultierende Mischung wird in einem geeigneten Behälter untergebracht, wie einer mit Aluminium laminierten Folientasche oder dergleichen, vorzugsweise unter einer Stickstoffgasspülung. Auf die obige Weise kann die gewünschte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.
Die auf die obige Weise hergestellte enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung wird im allgemeinen mit Wasser verdünnt, so daß der pH der Verdünnung ungefähr 5,5 bis 7,0, vorzugsweise ungefähr 6,0 bis 6,5 beträgt, und wird in der flüssigen Form oral oder über eine Sondenernährung verabreicht. Als eine Alternative kann die pulvrige Zubereitung entweder wie sie ist oder in einer Zubereitung mit einem geeigneten Arzneimittelträger für eine Einnahme in der festen Form bereitgestellt werden. Bei jeder der Verwendungsweisen können die gewünschten Ernährungswirkungen und Antikrebswirkungen erwartet werden.
Während die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung von sich aus eine Antikrebswirkung zur Verfügung stellen kann, kann die Antikrebswirkung dieser Zusammensetzung durch deren Verwenden zusammen mit verschiedenen Antikrebsarzneimitteln, welche als chemotherapeutische Krebsmittel allgemein bekannt sind, verstärkt werden. Die enterale Nahrungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung verstärkt wiederum die Antikrebswirkung dieser Antikrebsarzneimittel. Die vorliegende Erfindung stellt daher ferner eine enterale Nahrungszusammensetzung für eine Verwendung zusammen mit solchen Antikrebsarzneimitteln und eine Arzneimittelkombinationstherapie, welche beide davon einschließt, zur Verfügung.
Die Antikrebsarzneimittel, die zusammen mit der Zusammensetzung der Erfindung verwendet werden können, umfassen verschiedene bekannte Arzneimittel, z. B. fluorierte Pyrimidin-Antikrebsmittel wie 5-Fluorouracil (5-FU, Kyowa Hakko Kogyo), Futraful (Taiho Pharmaceutical), BOF-A2 (Otsuka Pharmaceutical), UFT (Taiho Pharmaceutical), Furtulon (Nippon Roche) usw., Cisplastin (Handelsname: Randa Inj., Nippon Kayaku), Oncovin (Shionogi & Co.), Mitomycin (Kyowa Hakko Kogyo) und so weiter. Besonders bevorzugt ist eine Kombinationstherapie mit einem fluorierten Pyrimidin-Antikrebsmittel. Wie nachfolgend in dem Testbeispiel 4 aufgezeigt, besitzt die enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung somit einen Wirkmechanismus, der eine ausgeprägte Absenkung des Methioninniveaus in der Krebszelle erzeugt, mit einem begleitenden Effekt auf den Folsäuremetabolismus innerhalb der Krebszelle, um das intrazellulare Niveau von 5,10-Methylentetrahydrofolat zu erhöhen und die Bildung eines ternären Komplexes mit FdUMP, welches die aktive Form von 5-FU ist, und Thymidylatsynthetase (TS) zu induzieren, mit einer erhöhten Inzidenz zur Inhibierung der TS-Aktivität und der synergistischen Verstärkung der Antitumoraktivität von 5-FU. Wie nachfolgend aus den Testbeispielen 2, 3, 5 und 6 ersichtlich sein wird, erzeugt die kombinierte Verwendung der enteralen Antikrebs- Nahrungszusammensetzung der Erfindung und 5-FU eine synergistische Antikrebs- oder Antitumorwirkung. Darüber hinaus zeigen Testbeispiele 2 und 3 die Ergebnisse, die erhalten wurden, wenn die enterale Nahrungszusammensetzung der Erfindung mittels einer Sondenernährung kontinuierlich verabreicht wurde, zeigt Testbeispiel 5 die Ergebnisse, die erhalten wurden, wenn dieselbe Zusammensetzung zur Einnahme ad libitum gegeben wurde, und zeigt Testbeispiel 6 die Er gebnisse, die erhalten wurden, wenn die Zusammensetzung durch die Sonde intermittierend verabreicht wurde.
Bei der Durchführung einer Arzneimittelkombinationstherapie unter Verwendung irgendeines der verschiedenen oben erwähnten Antikrebsarzneimittel kann ein solches Antikrebsarzneimittel oder können solche Antikrebsarzneimittel vorher mit der Zusammensetzung der Erfindung vermischt werden und die Mischung in einer Einheitsdosierungsform verabreicht werden, und die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls solche Arzneimittelkombinationszubereitungen zur Verfügung. Die Herstellung solcher Arzneimittelkombinationszubereitungen kann auf dieselbe wie zuvor beschriebene Weise durchgeführt werden, mit der Ausnahme, daß pharmakologisch wirksame Mengen solcher begleitender Antikrebsmittel eingebracht werden.
Die oben erwähnte Arzneimittelkombinationstherapie deckt Fälle ab, bei denen die Antikrebsarzneimittel oral oder intravenös verabreicht werden, unabhängig von der Verabreichung der enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung. Auch in solchen Fällen ist die Dosierung oder Menge eines jeden der begleitenden Antikrebsmittel die übliche pharmakologisch wirksame Menge des speziellen Mittels und kann gemäß jeder Art an Antikrebsarzneimittel gewählt werden.
Die enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung wird in Formen hergestellt, die für eine orale Verabreichung oder eine Sondenernährung geeignet sind, und die Einnahme oder Verabreichung einer solchen Zubereitung erzeugt sowohl eine Ernährungswirkung als auch eine Antikrebswirkung. Die Einnahmemenge oder das Dosierungsniveau kann unter Bezug auf die spezifische Dosierungsform, die Verfassung des Patienten, die gewünschte therapeutische Wirkung usw. gewählt werden und kann daher nicht allgemein angegeben werden. Es kann jedoch, grob abgeschätzt, einem erwachsenen Patienten eine Menge (Protein 50 bis 70 g) entsprechend ungefähr 1500 bis 2000 kcal/Tag verabreicht werden. Die Konzentration für eine Sondenernährung liegt vorzugsweise bei ungefähr 0,5 bis 2,0 kcal/ml. Für eine orale Ernährung gibt es jedoch praktisch keine Einschränkung, und die Zusammensetzung kann in der Form einer konzentrierten Lösung oder durch eine vorherige Verarbeitung zu einem konzentrierten Gelee oder dergleichen eingenommen werden.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist eine graphische Darstellung der inhibierenden Wirkung der Zusammensetzung der Erfindung auf das Tumorwachstum, wie sie in Testbeispiel 1 bestimmt wurde;
Fig. 2 ist eine graphische Darstellung der inhibierenden Wirkung auf das Tumorwachstum bei der kombinierten Verwendung der Zusammensetzung der Erfindung und eines Antikrebsarzneimittels in Testbeispiel 2;
Fig. 3 ist eine graphische Darstellung der inhibierenden Wirkung auf das Tumorwachstum bei der kombinierten Verwendung der Zusammensetzung der Erfindung und eines Antikrebsarzneimittels;
Fig. 4 ist eine graphische Darstellung des introtumoralen Methioninniveaus in einem Tumor tragenden Tier, das mit der Zusammensetzung der Erfindung in Testbeispiel 4 behandelt wurde;
Fig. 5 ist eine graphische Darstellung der inhibierenden Wirkung auf das Tumorwachstum bei der kombinierten Verwendung der Zusammensetzung der Erfindung und eines Antikrebsarzneimittels in Testbeispiel 5; und
Fig. 6 ist eine graphische Darstellung der inhibierenden Wirkung auf das Tumorwachstum bei der kombinierten Verwendung der Zusammensetzung der Erfindung und eines Antikrebsarzneimittel in Testbeispiel 6.

BESTE WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Die folgenden sind Zubereitungsbeispiele der enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung und Testbeispiele, welche die enteralen Nahrungszusammensetzungen der Erfindung verwenden.

Beispiel 1

In 5000 ml an gereinigtem Wasser wurden die folgenden Aminosäuren in den in Tabelle 1 aufgezeigten entsprechenden Mengen unter Erwärmen auf ungefähr 70 bis 80ºC gelöst.

Tabelle 1 Aminosäure-Rezeptur (g)

L-Isoleucin 36
L-Arginin 58
L-Leucin 59
L-Alanin 30
L-Lysinacetat 65
L-Aspartat (Na) 113
L-Phenylalanin 40
L-Glutamin 144
L-Threonin 27
Glycin 30
L-Typtophan 10
L-Prolin 41
L-Valin 36
L-Serin 37
L-Histidin HCl 28
(Gesamtaminosäure: 754)
Andererseits wurden 10 g an Sojalecithin (Epikuron 100, Nihon Sieber Hegner) in 222 g an Sojaöl (Nippon Oils and Fats) unter Erwärmen aufgelöst, während 30 g an Sucrosefettsäureester (DK-F160, Dalichi Kogyo Seiyaku, HLB = 15) unter Erwärmen in 1000 ml an gereinigtem Wasser aufgelöst wurden.
Die drei wie oben hergestellten Lösungen wurden in einem Homogenisator (Manton-Gauin; Doei Shoji) gemischt und emulgiert. Die resultierende Emulsion wurde unter Verwendung eines Sprühtrockners (ADV-Anhydro) getrocknet, um 910 g (100% = 1016 g) eines gemischten Fett = Aminosäure-Pulvers zu ergeben.
Dann wurden 510 g des obigen gemischten Pulvers, 1800 g an granuliertem Dextrin (Matsutani Chemical) und eine Mischung der unten in den Tabellen 2 und 3 aufgezeigten Mineralstoffe und Vitamine in 100 g desselben Dextrins gleichmäßig vermischt, und die resultierende Mischung wurde unter Stickstoffgasspülung in 25 aluminiumlaminierte Folientaschen gefüllt und versiegelt, um eine enterale Nahrungszusammensetzung der Erfindung (400 kcal/100 g Beutel) zur Verfügung zu stellen.

Tabelle 2 [Mineralstoff-Rezeptur] (g)

Kaliumchlorid 18
Zinksulfat 0,3
Calciumglycerophosphat 26,22
Eisensulfat 0,3
Magnesiumsulfat 15
Kupfersulfat 0,04
Mangansulfat 0,055
Kaliumsorbat 2,5

Tabelle 3 [Vitamin-Rezeptur]

Retinolpalmitat 20000 IU
Tocopherolacetat 200 mg
Bisbentiamin 22 mg
Phytonadion 10 mg
Riboflavin 18 mg
Nicotinamid 200 mg
Pyridoxin HCl 24,5 mg
Folsäure 2 mg
Cyanocobalamin 0,025 mg
Calciumpantothenat 82 mg
Natriumascorbat 1125 mg
Biotin 0,3 mg
Cholecalciferol 2000 IU
Cholinbitartrat 835 mg

Beispiel 2-17

Es wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 die unten in Tabelle 4 aufgezeigten enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzungen hergestellt. Es sollte angemerkt werden, daß als das Fett und die Kohlenhydrate dasselbe Sojaöl (Nippon Oils and Fats) und Dextrin (Matsutani Chemical) wie in Beispiel 1 verwendet wurden. Tabelle 4 Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung)

Beispiele 18-21

Die in Tabelle 5 aufgezeigten Aminosäuren wurden in den angegebenen Mengen in Wasser gelöst, um wäßrige Lösungen mit jeweils einem Gesamtaminosäuregehalt von 70 g/2000 ml zur Verfügung zu stellen (enterale Nahrungszusammensetzungen der Erfindung).

Beispiel 22

Eine Gesamtheit von 70 g derselben Aminosäuren in denselben entsprechenden Mengen, wie sie in Beispiel 18 verwendet wurden, wurde unter Erwärmen auf ungefähr 70-80ºC in 1000 ml an Wasser gelöst. Es wurden andererseits gleichermaßen 3 g an Sucrosefettsäureester (DK-160, Dalichi Kogyo Seiyaku) unter Erwärmen in 100 ml an Wasser gelöst, während unter Erwärmen 1 g an Sojalecithin (Epikuron 100, Nihon Sieber Hegner) in 22,2 g an Sojaöl (Nippon Oils and Fats) gelöst wurde, um eine Fettkomponente herzustellen. Die obigen drei Lösungen wurden vereint und in einem Emulgator (Manton-Gaulin, Doei Shoji) emulgiert. Zu der Emulsion wurde eine ausreichende Menge an Wasser gegeben, um 2000 ml auszumachen. Auf diese Weise wurde eine Emulsion erhalten (eine enterale Nahrungszusammensetzung der Erfindung). Die Zusammensetzung dieser Zubereitung ist in Tabelle 5 aufgezeigt.

Beispiel 23

Es wurde eine Gesamtheit von 70 g derselben Aminosäuren in denselben entsprechenden Mengen, wie in Beispiel 18 verwendet wurden, und als ein Kohlenhydrat 380 g an Dextrin (Matsutani Chemical) in ausreichend Wasser gelöst, um 2000 ml zu ergeben. Die Zusammensetzung dieser wäßrigen Lö sung (eine enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung) ist in Tabelle 5 aufgezeigt.

Beispiel 24

Zu einer auf dieselbe Weise wie in Beispiel 22 hergestellten Emulsion wurden 380 g an Dextrin (Matsutani Chemical) und eine ausreichende Menge an Wasser gegeben, um 2000 ml zu ergeben. Die Vorgehensweise ergab eine Emulsion (eine enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung), deren Zusammensetzung in Tabelle 5 aufgezeigt ist.

Vergleichsbeispiel 1

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 18 wurde eine wäßrige Kontrollösung der in Tabelle 5 aufgezeigten Aminosäurezusammensetzung hergestellt.

Vergleichsbeispiel 2

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 22 wurde eine Kontrollösung der in Tabelle 5 aufgezeigten Zusammensetzung hergestellt.

Vergleichsbeispiel 3

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 23 wurde eine wäßrige Kontrollösung der in Tabelle 5 aufgezeigten Zusammensetzung hergestellt.

Vergleichsbeispiel 4

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 24 wurde eine Kontrollemulsion der in Tabelle 5 aufgezeigten Zusammensetzung hergestellt. Tabelle 5 Tabelle 5 (Fortsetzung)

Testbeispiel 1

Es wurde ein Yoshida-Sarkom, 106 Zellen/Ratte, am Rücken von männlichen Donryu-Ratten (7 Wochen alt) subkutan implantiert. Zwei Tage nach der Implantation wurden die Ratten über Nacht ohne Nahrung gehalten. Am Tag 3 nach der Implantation wurde eine Operation durchgeführt, um einen Dauerkatheter in das Duodenum einzuführen, und es wurde die enterale Nahrungszusammensetzung des Beispiels 1 intraduodenal verabreicht (die Erfindungsgruppe, n = 8).
Das Volumen der obigen enteralen Infusion betrug 270 ml/kg. Bei einer Betrachtung von 1 kcal/ml als eine Konzentration von 100% betrug die Dosierungskonzentration 50% am ersten Tag, 75% am zweiten Tag und 100% am dritten bis siebten Tag. Die Ratten wurden unter den obigen Testbedingungen während 7 Tagen aufgezogen. Die Ratten wurden dann einer Autopsie unterzogen und es wurde das mittlere. Tumorgewicht der Testratten (n = 8, Mittelwert in g) bestimmt.
Als eine Kontrolle wurde eine Gruppe bereitgestellt, der anstelle der enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung gleichermaßen eine im Handel erhältliche elementare Diät (Elental, Morishita Pharmaceutical) verabreicht wurde (die Kontrollgruppe, n = 8).
Die Testergebnisse sind in Fig. 1 aufgezeigt, wobei die Tumorgewichte (g) auf der Ordinate aufgetragen sind und der Mittelwert einer jeden Gruppe als ein Balken angezeigt wird.
Aus Fig. 1 geht hervor, daß die enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung, enteral verabreicht, signifikant die Tumorgewichte in den Ratten mit einem Yoshida-Sarkom reduziert (65% der Kontrolle), was anzeigt, daß die Zusammensetzung der Erfindung eine inhibierende Wirkung auf das Tumorwachstum besitzt.

Testbeispiel 2

Auf dieselbe Weise wie in Testbeispiel 1 wurden Ratten gemäß demselben Dosierungszeitplan wie in Testbeispiel 1 300 ml/kg der enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzung des Beispiels 1 verabreicht. Während die Tiere während 7 Tagen auf dieselbe Weise aufgezogen wurden, wurde jeder Ratte an den Tagen 1, 2, 3, 4, 5 und 6 intraperitoneal 5-FU (einmal täglich, 10 mg/kg) verabreicht (die Erfindungsgruppe, n = B).
Nach dem obigen Aufzugszeitraum wurden die Ratten einer Autopsie unterzogen und das mittlere Tumorgewicht der Testratten bestimmt.
Als eine Kontrolle wurde eine Gruppe bereitgestellt, die eine im Handel erhältliche elementare Diät (Elental, Morishita Pharmaceutical) anstelle der enteralen Antikrebs- Nahrungszusammensetzung der Erfindung auf dieselbe Weise empfingen (die Kontrollgruppe, n = 8). Zusätzlich wurde eine Gruppe mit freier Einnahme, welche ein im Handel erhältliches festes Nahrungsmittel (CRF-1, Oriental Yeast) empfingen (die 5-FU-freie Gruppe, n = 8; kurz als die FF-Gruppe bezeichnet) und eine andere Gruppe mit freier Einnahme (5-FU- Gruppe, n = 8; kurz als die 5-FU-Gruppe bezeichnet) bereitgestellt.
Die Ergebnisse sind in Fig. 2 aufgezeigt, wobei die Tumorgewichte (g) auf der Ordinate aufgetragen sind und der Mittelwert einer jeden Gruppe als ein Balken dargestellt ist.
Aus Fig. 2 geht hervor, daß die enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung, die in Kombination mit einem Antikrebsarzneimittel verabreicht wurde, signifikant die Tumorgewichte in Ratten mit einem Yoshida-Sarkom reduziert und daß dadurch die enterale Nahrungszusammensetzung der Erfindung synergistisch die inhibierende Wirkung des Antikrebsarzneimittels auf das Tumorwachstum verstärkt.

Testbeispiel 3

Das Verfahren aus Testbeispiel 2 wurde wiederholt, wobei die in den Beispiel 1, 2 und 4 erhaltenen enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzungen und, als eine Kontrolle, eine im Handel erhältliche elementare Diät (Elental) verwendet wurden. Die Gruppe, der die Zusammensetzung aus Beispiel 1 gegeben wurde, wurde als Beispiel 1- Gruppe (n = 8) bezeichnet, die Gruppe, der die Zusammensetzung aus Beispiel 2 gegeben wurde, als Beispiel 2-Gruppe (n = 7), die Gruppe, der die Zusammensetzung aus Beispiel 4 gegeben wurde, als Beispiel 4-Gruppe (n = 6), und die Gruppe, der die im Handel erhältliche elementare Diät gegeben wurde, als Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse sind in Fig. 3 aufgezeigt, welche hinsichtlich der Darstellungsweise zu Fig. 2 ähnlich ist. Aus Fig. 3 geht hervor, daß alle enteralen Antikrebs- Nahrungszusammensetzungen der Erfindung im Vergleich mit der im Handel erhältlichen elementaren Diät eine signifikante Inhibitorwirkung auf das Tumorwachstum besitzen.

Testbeispiel 4

Es wurde die enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung aus Beispiel 1 auf dieselbe Weise wie in Testbeispiel 1 Tumor tragenden Ratten verabreicht. An den Tagen 1, 3, 5 und 7 nach einem Beginn der Verabreichung wurden die Testtiere einer Autopsie unterzogen, und es wurde das Methioninniveau in der Tumormasse bestimmt (die Erfindungsgruppe).
Als eine Kontrolle wurde eine Gruppe an Ratten bereitgestellt, denen ein freier Zugang zu dem im Handel erhältlichen festen Nahrungsmittel gewährt wurde (FF-Gruppe).
Die Ergebnisse sind in Fig. 4 aufgezeigt. Hier wurden die intratumoralen Methioninkonzentrationen (n mol/g) auf der Ordinate aufgetragen, während die Abszisse die Anzahl an Tagen darstellt, die dem Beginn der Verabreichung (Tage) folgt. In Fig. 4 stellt (1) die Erfindungsgruppe dar und stellt (2) die FF-Gruppe dar. Die Zahl in Klammern bezeichnet die Anzahl an autopsierten Tieren (n) des entsprechenden Tages.
Aus Fig. 4 geht hervor, daß die intratumorale Methioninkonzentration an und nach dem Tag 3 nach dem Beginn der Verabreichung in der Erfindungsgruppe sehr gering blieb, und dies wurde als der Grund angesehen, warum die Zusammensetzung der Erfindung eine wie in Testbeispiel 1 dargelegte starke inhibierende Wirkung auf das Tumorwachstum aufweist.

Testbeispiel 5

Test auf eine Inhibierung des Tumorwachstums der pulverförmigen enteralen Nahrungszusammensetzung der Erfindung, welche in Yoshida-Sarkom-tragenden Ratten ad libitum verfügbar gehalten wurde.
Es wurden zuvor männliche Donryu-Ratten (7 Wochen alt) unter freiem Zugang zu einer handelsüblichen elementaren Diät (Elental, Morishita Pharmaceutical) aufgezogen. Am Tag 5 nach dem Beginn der vorangegangenen Ernährung wurde jeder Ratte am Rücken ein Yoshida-Sarkom, 106 Zellen/Ratte, subkutan implantiert. Nach einer 8tägigen einleitenden Ernährung wurde während 7 Tagen die in Beispiel 1 hergestellte, pulverförmige, enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung ad libitum verfügbar gemacht. Dann wurde an den Tagen 1, 2, 3, 4, 5 und 6 nach dem Beginn der Haupternährung jeder Ratte intraperitoneal 5-FU verabreicht (einmal täglich, 10 mg/kg) (die Erfindungsgruppe, n = 7).
Nach der Beendigung der obigen Ernährung wurden die Ratten einer Autopsie unterzogen und es wurde das mittlere Tumorgewicht (g) der Testratten bestimmt.
Als eine Kontrolle wurde eine Gruppe bereitgestellt, der anstelle der enteralen Nahrungszusammensetzung der Erfindung auf eine ähnliche Weise eine im Handel erhältliche elementare Diät (Elental, Morishita Pharmaceutical) gegeben wurde (die Kontrollgruppe, n = 7). Es wurde ebenfalls eine Gruppe bereitgestellt, die nur die im Handel erhältliche elementare Diät empfing und der nicht 5-FU gegeben wurde (die handelsübliche-Diät-Gruppe, n = 7).
Die Ergebnisse sind in Fig. 5 aufgezeigt. In der graphischen Darstellung sind die Tumorgewichte (g) auf der Ordinate aufgetragen und der Mittelwert einer jeden Gruppe ist als ein Balken dargestellt.
Aus Fig. 5 geht hervor, daß die Kombination einer freien Einnahme der enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung mit einer Verabreichung eines Antikrebsarzneimittels signifikant die Tumorgewichte in den Ratten mit einem Yoshida-Sarkom reduziert und daß daher die enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung die inhibierende Wirkung des Antikrebsarzneimittels auf das Tumorwachstum nicht nur bei einer kontinuierlichen enteralen Verabreichungsweise, sondern auch durch eine orale Verabreichung (freie Einnahme) synergistisch verstärkt.

Testbeispiel 6

Test auf eine Inhibierung des Tumorwachstums der enteralen Zubereitung der Erfindung bei einer intermittierenden Verabreichungsweise unter Verwendung von Ratten mit einem Yoshida-Sarkom.
Am Rücken von männlichen Donryu-Ratten (7 Wochen alt) wurde ein Yoshida-Sarkom, 106 Zellen/Ratte, subkutan implantiert. Am Tag 2 nach der Implantation wurden die Tiere über Nacht ohne Nahrung gehalten. Am Tag 3 nach der Implantation wurde eine Operation zum Einsetzen eines Dauerkatheters in den vorderen Magen durchgeführt und die in Beispiel 1 der Erfindung hergestellte enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung wurde intragastral verabreicht (die Erfindungsgruppe mit intermittierender Ernährung, n = 7).
Der Dosierungsplan für die obige enterale Nahrungszusammensetzung der Erfindung war 600 ml/kg in 2 Stunden x 4mal (4 Zyklen einer 2stündigen Verabreichung und eines 4stündigen Entzugs). Bei einer Bezeichnung von 1 kcal/ml als eine Konzentration von 100% betrug die Dosierungskonzentration 50% am Tag 1,75% am Tag 2 und 100% an den Tagen 3 bis 7.
An den Tagen 1, 2, 3, 4, 5 und 6 nach dem Beginn der Ernährung wurde jeder Ratte 5-FU intraperitoneal verabreicht (einmal täglich, 10 mg/kg). Die Ratten wurden unter den obigen Testbedingungen während 7 Tagen aufgezogen, wonach sie einer Autopsie unterzogen wurden und das mittlere Tumorgewicht der Gruppe (g) bestimmt wurde.
Es wurde auch eine Gruppe bereitgestellt, der anstelle der intermittierenden Verabreichung eine 24stündige kontinuierliche Verabreichung von 200 ml/kg der enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung verabreicht wurde und die auf dieselbe Weise während 7 Tagen aufgezogen wurde (die Erfindungsgruppe mit einer kontinuierlichen Ernährung, n = 7).
Ferner wurde eine Kontrollgruppe bereitgestellt, der anstelle einer Verabreichung der enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung ein im Handel erhältliches festes Nahrungsmittel (CRF-1, Oriental Yeast) ad libitum gegeben wurde (die 5-FU-Gruppe), n = 7).
Die Ergebnisse sind in Fig. 6 aufgezeigt. In der graphischen Darstellung sind die Tumorgewichte (g) auf der Ordinate aufgetragen und der Mittelwert einer jeden Gruppe ist als ein Balken dargestellt.
Aus Fig. 6 geht hervor, daß die Kombination einer intermittierenden Verabreichung der enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung mit einer Verabreichung eines Antikrebsarzneimittels signifikant die Tumorgewichte in Ratten mit einem Yoshida-Sarkom reduziert und daß die enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung der Erfindung die inhibierende Wirkung des Antikrebsarzneimittels auf das Tumorwachstum nicht nur bei einer kontinuierlichen enteralen Verabreichungsweise, sondern auch über eine intermittierende Verabreichung oder eine orale Verabreichung signifikant verstärkt.

Testbeispiel 7

Es wurde ein organoleptischer Bewertungsversuch durchgeführt unter Verwendung der wäßrigen Aminosäurelösungen, die in den Beispielen 18-21 hergestellt wurden, der Aminosäure-Fett-Emulsion, die in Beispiel 22 hergestellt wurde, der wäßrigen Aminosäure-Kohlenhydrat-Lösung, die in Beispiel 23 hergestellt wurde, der Aminosäure-Fett-Kohlenhydrat-Emulsion, die in Beispiel 24 hergestellt wurde, und der wäßrigen Kontrollösungen und -emulsionen, die in den Vergleichsbeispielen 1-4 hergestellt wurden.
So wurde ein Gremium aus 10 gesunden Freiwilligen angehalten, die entsprechenden Zubereitungen im Hinblick auf Geruch, Geschmack und einer allumfassenden Trinkqualität auf einer 5-Punkte-Skala, die von 5 Punkten für zufriedenstellend (in keiner Weise bemängelbar) bis 1 Punkt (durchaus bemängelbar) reichte, zu bewerten, und es wurde die mittlere Bewertung für jede der Testzubereitungen berechnet. Die Testergebnisse sind in Tabelle 6 aufgezeigt. Es sollte einleuchtend sein, daß im Hinblick auf die Beispiele 22-24 und die entsprechenden Vergleichsbeispiele 2-4 nur die Ergebnisse der Bewertung der allumfassenden Qualität in der Tabelle dargelegt werden. Tabelle 6
In der Tabelle bezeichnet ** einen signifikanten Unterschied von dem entsprechenden Vergleichsbeispiel bei P < 0,01.
Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß alle in den Beispielen der Erfindung hergestellten Zusammensetzungen gegenüber den in den Vergleichsbeispielen hergestellten bei der organoleptischen Bewertung merklich besser sind und daß sie enterale, nahrhafte Zubereitungen sind, die hinsichtlich des Geschmacks und Geruchs durchaus zufriedenstellend sind.

Testbeispiel 8

Untersuchung der pharmazeutischen Stabilität der enteralen Nahrungszusammensetzungen der Erfindung
Die in Beispiel 1 erhaltenen pulverförmigen enteralen Antikrebs-Nahrungszusammensetzungen und die auf die folgenden Weisen hergestellten pulverförmigen Kontrollzubereitungen a und b wurden hinsichtlich der Erscheinung, Löslichkeit und des Emulsionszustands verglichen.

Herstellung der pulverförmigen Kontrollzubereitung a

In 5000 ml an gereinigtem Wasser wurden 600 g an Dextrin (Matsutani Chemical) aufgelöst.
Es wurden andererseits 10 g an Sojalecithin (Epikuron 100, Nihon Sieber Hegner) unter Erwärmen in 222 g an Sojaöl (Nippon Oils and Fats) aufgelöst, während 30 g an Sucrosefettsäureester (DK-F160, Dalichi Kogyo Seiyaku, HLB = 15) auf entsprechende Weise unter Erwärmen in 1000 ml an gereinigtem Wasser gelöst wurden. Die drei Lösungen wurden vereint und wie in Beispiel 1 sprühgetrocknet, um 780 g (100% = 862 g) eines Pulvers zu ergeben.
Zu 430 g des obigen Pulvers wurden 1500 g an granuliertem Dextrin, eine Aminosäuremischung (die Hälfte der Zusammensetzung aus Beispiel 1) und eine homogene Mischung derselben Mineralstoffe und Vitamine, wie sie in Beispiel 1 verwendet wurden, in 100 g an granuliertem Dextrin gegeben, und die gesamte Mischung wurde homogenisiert, um eine pulverförmige Nahrungszusammensetzung zu ergeben (pulverförmige Kontrollzubereitung a).

Herstellung der pulverförmigen Kontrollzubereitung b

In 5000 ml an gereinigtem Wasser wurden unter Erwärmen 3800 g an Dextrin (Matsutani Chemical), eine Aminosäuremischung derselben Zusammensetzung, wie sie in Beispiel 1 verwendet wurde, und Mineralstoffe und Vitamine (zweimal die in Beispiel 1 verwendete Menge) gelöst.
Andererseits wurden 10 g an Sojalecithin (Epikuron 100, Nihon Sieber Hegner) unter Erwärmen in 222 g an Sojaöl (Nippon Oils and Fats) gelöst, während 30 g an Sucrosefettsäureester (DK-F160, Dalichi Kogyo Seiyaku, HLB = 15) in 1000 ml an gereinigtem Wasser gelöst wurden. Diese drei Lösungen wurden vereint und wie in Beispiel 1 sprühgetrocknet, um eine pulverförmige Nahrungszusammensetzung zu ergeben (pulverförmige Kontrollzubereitung b).
Die entsprechenden Zubereitungen wurden im Hinblick auf die Erscheinung, Löslichkeit und den Emulsionszustand bewertet und untersucht. So wurde die Erscheinung eines jeden Pulvers sofort nach der Herstellung visuell begutachtet. Dann wurden 250 g eines jeden Pulvers in einen enteralen Dosierungsbeutel (aus Polyvinylchlorid hergestellt) gegeben und, nachdem 880 ml an Wasser zugegeben wurden, zum Mischen während ungefähr 1 Minute geschüttelt. Die Löslichkeit wurde dann durch eine visuelle Begutachtung bewertet. Der Emulgierungszustand der Flüssigkeit wurde ebenfalls visuell begutachtet und der Durchmesser der Emulsionsteilchen wurde unter Verwendung eines Laserteilchenanalysators (Otsuka Electronics) gemessen. Zusätzlich ließ man das gemischte Fluid während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen und es wurde der Zustand des Fluids dann visuell begutachtet. Tabelle 7

Claims

1. Enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung, umfassend ein Pulver, das erhältlich ist durch Emulgieren eines Fettes in einer wäßrigen Lösung der folgenden Proteinquellen-Aminosäuren in den unten in Äquivalenten an freien Aminosäuren angegebenen Mengen und Sprühtrocknen der resultierenden Öl-in-Wasser-Emulsion, und damit kombiniert granuläres Dextrin:

L-Aminosäure (g/100 g)

Isoleucin 2,58-10,30

Leucin 4,21-16,82

Lysin 3,26-13,06

Phenylalanin 2,84-8,51

Threonin 1,89-5,67

Tryptophan 0,72-2,15

Valin 2,58-10,30

Histidin 1,46-4,38

Arginin 4,12-16,48

Alanin 2,15-8,58

Asparaginsäure und/oder Asparagin 6,18-24,72

Glutaminsäure und/oder Glutamin 10,31-41,22

Glycin 2,15-8,58

Prolin 2,92-11,68

Serin 2,66-10,64

Tyrosin 0-3,0

2. Enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung nach Anspruch 1, deren Aminosäurerezeptur wie folgt ist:

L-Aminosäure (g/100 g)

Isoleucin 2,58-7,73

Leucin 4,21-12,62

Lysin 3,26-9,80

Phenylalanin 2,84-8,51

Threonin 1,89-5,67

Tryptophan 0,72-2,15

Valin 2,58-7,73

Histidin 1,46-4,38

Arginin 4,12-12,36

Alanin 2,15-6,44

Asparaginsäure und/oder Asparagin 6,18-18,54

Glutaminsäure und/oder Glutamin 10,31-30,92

Glycin 2,15-6,44

Prolin 2,92-8,76

Serin 2,66-7,98

Tyrosin 0-2,0

3. Enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung nach Anspruch 1, deren Aminosäurerezeptur wie folgt ist:

L-Aminosäure (g/100 g)

Isoleucin 3,86-6,44

Leucin 6,31-10,51

Lysin 4,90-8,16

Phenylalanin 4,25-7,09

Threonin 2,84-4,73

Tryptophan 1,07-1,79

Valin 3,86-6,44

Histidin 2,19-3,65

Arginin 6,18-10,30

Alanin 3,22-5,36

Asparaginsäure und/oder Asparagin 9,27-15,45

Glutaminsäure und/oder Glutamin 15,46-25,76

Glycin 3,22-5,36

Prolin 4,38-7,30

Serin 3,99-6,65

Tyrosin 0-1,0

4. Enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung nach Anspruch 1, die in jeweils 2000 kcal der Zusammensetzung 40-100 g an Aminosäuren, 11,1-66,6 g an Fett und 250-435 g an Dextrin enthält.

5. Enterale Antikrebs-Nahrungszusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei ein Emulgator mit einer HLB-Zahl von 9 bis 16 in einer Menge innerhalb des Bereichs von 2,5-10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aus dem Fett und den Aminosäuren, verwendet wird.