DE69904257T2

DE69904257T2 - Säuglingsnährpräparat

Info

Publication number: DE69904257T2
Application number: DE69904257T
Authority: DE
Inventors: Jacob Geert Bindels; Guenter Boehm; Gilda Georgi; Robert Johan Joseph Hageman; Guenther Sawatzki; John Cowper Kingston Wells
Original assignee: Nutricia NV
Current assignee: Nutricia NV
Priority date: 1999-01-20
Filing date: 1999-04-29
Publication date: 2003-04-17
Anticipated expiration: 2019-04-30
Also published as: JP2002535277A; DE69904257D1; DE60019722D1; PT951842E; US8450347B2; US6613367B1; EP0951842B1; AU2466500A; CA2627837A1; CA2359592A1; ES2187115T3; EP1143974A1; DE60019722T2; WO2000042868A1; EP0951842A2; ATE228779T1; JP2007291135A; ATE293974T1; DK0951842T3; US6900180B1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Säuglingsnährpräparat, d. h. künstliche Produkte für die vollständige Ernährung von Säuglingen, um das Wohlbefinden zu verbessern, Unreife und Probleme der metabolischen Fähigkeiten des Säuglings zu kompensieren. Die Nährprodukte stellen eine vollständige Ernährung für den Säugling zur Verfügung und ihre Zusammensetzung ist durch eine ausgewählte Protein- und Kohlenhydratzusammensetzung und/oder höhere Mengen an Folsäuren, Vitamin B und B12 oder deren wirksamen Analoga gekennzeichnet.

Hintergrund der Erfindung

Gegenwärtig werden in industriellen Ländern ein großer Teil der Säuglingsbevölkerung mit spezialisierten Säuglingsnährpräparaten gefüttert. Es ist darüber berichtet worden, dass der Verzehr dieser Präparate mit mehreren medizinischen Problemen assoziiert ist, die in jungem Alter aber vielleicht auch im späteren Alter auftreten können, wie beispielsweise eine erhöhte Anzahl gastrointestinaler Probleme und ein verminderter Immunstatus, da Säuglinge, die ausschließlich mit menschlicher Brustmilch gefüttert werden bei diesen Parameter besser abschneiden. Es wurde auch darüber berichtet, dass Säuglinge, die ausschließlich mit den künstlichen Präparaten gefüttert werden, verglichen mit solchen, die mit menschlicher Brustmilch gefüttert werden, unter längeren Episoden des Weinens leiden. Das suggeriert ein Gefühl von Unwohlsein, möglicherweise aufgrund von Hunger, Schmerzen oder sogar medizinischen Problemen. Diese Probleme können die Entwicklung des Kindes verzögern oder beeinträchtigen und den Eltern Sorgen und praktische Probleme bereiten.
In einem ersten erfindungsgemäßen Aspekt wird darauf abgezielt, ein neues Säuglingsnährpräparat für die vollständige Ernährung zu entwickeln, das die Anzahl der Episoden des Weinens senkt und das Schlafverhalten des Kindes fördert, insbesondere bei Säuglingen im jungen Reifealter.
In einem zweiten erfindungsgemäßen Aspekt wird darauf abgezielt, ein Säuglingsnährpräparat zu entwickeln, das die relativ geringe Fähigkeit der (sich schnell entwickelnden) metabolischen Systeme des Kindes kurz nach der Geburt kompensiert. Das führt zu verbesserter Gesundheit, der Bildung von neuem Gewebe von höherer Qualität (Sehschärfe, intellektuelle Fähigkeiten etc.), einem besseren Immunstatus und einem Sinken des Auftretens von Perioden erhöhter Bilirubinplasmaniveaus (Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht). Erhöhte Bilirubinniveaus sind dafür bekannt, innerhalb der ersten drei Wochen nach der Geburt relativ häufig aufzutreten. Einige der negativen Wirkungen dieser Störung wurden im Stand der Technik beschrieben, einschließlich der Inhibierung der Aufnahme der Neutransmitter Dopamin und Glutamat durch die synaptischen Vesikel, und der neurotoxischen Wirkung durch Inhibierung durch Bilirubin, das dieser Krankheitsstatus haben kann, Konventionelle Säuglingsnährpräparate sind entwickelt worden, die die Zusammensetzung menschlicher Brustmilch bis zu einem Grad, der zu einem vernünftigen Preis erreicht werden kann.??? Diese Präparate basieren normalerweise auf Kuhmilchproteinen wie Kasein oder Gemischen aus Kasein und Molke. Bei Problemen, wie beispielsweise metabolischen Störungen oder allergischen Reaktionen werden andere Proteinquellen wie Hydrolysate von Sojabohnenproteinen verwendet; alternativ dazu wird die allergische Komponente durch einen anderen nicht allergenen Inhaltsstoff ersetzt. Die Zusammensetzung dieser Präparate unterscheidet sich jedoch von der menschlicher Brustmilch. Die relativ geringen Mengen an Tryptophan und Cystein/Cystin können durch Erhöhen der Menge an Protein in dem Produkt kompensiert werden. Dies steigert jedoch die Menge an Threonin auf sehr hohe Niveaus und erhöht die Kosten des Präparats. Außerdem werden die Ungleichgewichte des Verhältnisses von Tryptophan zur Summe der großen normalen Aminosäuren beibehalten.
In einem dritten erfindungsgemäßen Aspekt wird deswegen darauf abgezielt, ein Präparat zu entwickeln, das Mengen an Tryptophan, Cystein und Threonin bietet, die näher an den Niveaus sind, die von humaner Brustmilch als einer exklusiven Quelle geboten werden, während gleichzeitig das Verhältnis der Mengen an Tryptophan zu den großen neutralen Aminosäuren in dem Produkt in dem Verhältnis mehr ähnelt, das in humaner Brustmilch beobachtet wird. Plasmaniveaus der Aminosäuren in den Säuglingen, die ausschließlich mit der neuen Zusammensetzung gefüttert werden, sind deswegen denen, die bei Säuglingen, die ausschließlich mit humaner Brustmilch gefüttert werden, ähnlicher. Zum gleichen Zeitpunkt sind die Kosten und der Geschmack des Nährproduktes akzeptabel.
Serotonin (5-Hydroxytryptamin) ist insbesondere im zentralen Nervensystem ein wichtiger Neurotransmitter. Er wirkt auch als starkes Kontraktionsmittel für die glatten Muskeln, zum Beispiel bei denen in den Arteriolen und Bronchiolen, wenn er von den Mastzellen und den Blutplättchen freigesetzt wird. Serotonin wird dafür verantwortlich gemacht, dass es an der Freisetzung von Peptidhormon im Gastrointestinaltrakt beteiligt ist. Abnormalitäten im Serotoninmetabolismus entweder durch direkte Wirkung von Serotonin oder durch seine Rolle als Vorläufer von Melatonin, wurden mit einigen Störungen des zentralen Nervensystems in Verbindung gebracht, wie beispielsweise solchen, die mit Schmerz, Schlaf und der Laune zusammenhängen. Serotonin wird durch Hydroxylierung und folgende Decarboxylierung aus Tryptophan synthetisiert. Tryptophan muss zuerst durch die Bluthirnschranke gelangen, bevor es in dem Hirn in Serotonin umgewandelt wird. Dieser Transfer findet über einen Rezeptor statt, der auch die großen neutralen Aminosäuren überträgt.
Als "große neutrale Aminosäuren" werden solche verstanden, die Valin, Isoleucin, Leucin, Tyrosin und Phenylalanin umfassen. Um relativ große Mengen an Tryptophan im Hirn zu erreichen, muss die Kompetition durch diese Aminosäuren niedrig sein, und konsequenterweise muss das Verhältnis der Plasmakonzentration an Tryptophan und der Summe der großen neutralen Aminosäuren groß sein.
Es wurde herausgefunden, dass auch Threonin diesen gleichen Rezeptor verwendet. Es ist jetzt bekannt, dass aufgrund der relativ großen Mengen an Threonin in konventioneller Kuhmilchsüßmolke die entsprechend hohen Threoninplasmaniveaus in signifikanter Weise die Passage von Tryptophan über die Bluthirnschranke verhindern. In einem vierten erfindungsgemäßen Aspekt wird daher darauf abgezielt, ein Säuglingsnährpräparat zur Verfügung zu stellen, das ein erhöhtes Verhältnis der Plasmakonzentrationen von Tryptophan zur Summe der großen neutralen Aminosäuren plus Threonin sichert.
Nach dem Verzehr von Kohlenhydraten wird Insulin aus der Bauchspeicheldrüse freigesetzt. Der zuletzt genannte Bestandteil ist dafür bekannt, die katabolischen Vorgänge im Körper, die aus einer Hungerphase vor dem (erneuten) Füttern des Kinds resultieren, in anabole Vorgänge umzukehren. Solange ausreichend Glukose im Plasma vorhanden ist, bleiben die Plasmainsulinniveaus ausreichend hoch, um insbesondere den Katabolismus von (Muskel-) Gewebe und die daraus resultierende Freisetzung von verzweigten Aminosäuren (BCAA, Valin, Isoleucin und Leucin) zu verhindern. In einem fünften erfindungsgemäßen Aspekt wird daher darauf abgezielt, ein Säuglingsnährpräparat zu entwickeln, das innerhalb einer kurzen Zeit ebenso eine Insulinantwort mit einem ausreichenden Langzeiteffekt bietet.
Es wurde jetzt erkannt, dass die Insulinantwort ungefähr bis zum nächsten Füttern des Säuglings anhalten muss. Kleine Säuglinge werden etwa alle 2-8 Stunden gefüttert. Es ist gleichermaßen wichtig, dass die Säuglinge den Appetit bewahren und in einer kurzen Zeit jedes Mal eine ausreichende Nahrungsmittelmenge zu sich nehmen, um ein ausreichendes Wachstum zu sichern. In einem sechsten erfindungsgemäßen Aspekt wird deswegen darauf abgezielt, ein Präparat zu entwickeln, das die Säuglinge nach dem Verzehr während einer Periode von mindestens 1-6 Stunden, und bevorzugt für eine Periode bis zu 3 Stunden zufrieden stellt und den Appetit des Säuglings nach 3 Stunden wiederherstellt.
Säuglinge, insbesondere solche mit niedrigem Reifealter, sind äußerst anfällig gegenüber dem Verzehr überschüssiger Mengen an Nahrungsmittelbestandteilen und gegenüber Ungleichgewichten des Konsumverhaltens dieser Komponenten, hauptsächlich aufgrund ihrer niedrigen relativen metabolischen und Beseitigungsfähigkeiten. Das wird durch erblich bedingte Probleme, die Unreife ihrer enzymatischen Systeme und die geringe Leistung ihrer Organe verursacht. Säuglinge sind auch empfindlich gegenüber Ungleichgewichten der Neurotransmitterniveaus im Hirn. Deswegen ist es gefährlich, Konzepte auf Säuglingsnährpräparate zu übertragen, die für Erwachsene entwickelt wurden. Die Zusammensetzung von menschlicher Brustmilch wird daher zumeist als "Goldstandard" herangezogen. In einem siebten erfindungsgemäßen Aspekt wird auf ein Nährprodukt gezielt, das bei normaler Verwendung keine toxischen Reaktionen verursacht, und das so wenig wie möglich vom Goldstandard abweicht wie gerechtfertigt.
Es ist wichtig, dass alle obengenannten Aspekte zum gleichen Zeitpunkt erreicht werden, um das Wohlbefinden zufriedenstellend zu verbessern, ohne negative Auswirkungen auf das Kind zu verursachen.
Die biochemischen Rollen von Folsäure, Vitamin B6 und B12 sind im Stand der Technik beschrieben. Nach dem besten Wissen der Erfinder wird nirgendwo beschrieben oder darauf hingedeutet, dass der Verzehr einer Kombination aus diesen Vitaminen in Mengen, die in den Ansprüchen angegeben werden, für das Steigern des Wohlbefindens und für das Normalisieren des Verhaltens, des Schmerzempfindens und die Laune des Säuglings bedeutend ist. Es wurde herausgefunden, dass die Einschränkungen hinsichtlich der Protein und Kohlenhydratzusammensetzung, die in dem Säuglingsnährpräparat vorhanden sind, die Erhöhung dieser Vitamine notwendig machen, um eine optimale Wirkung zu erzielen. Es wurde vorher ebenfalls nicht beschrieben, dass das Einschließen dieser Vitamine in den beanspruchten. Mengen die Gruppe an Säuglingen, die von solchen Säuglingsnährpräparaten profitieren, signifikant vergrößern, insbesondere hinsichtlich des Steigerns des Wohlbefindens, und der Verbesserung von anderen Serotonin- oder Melatoninvermittelten Störungen.
In Tabelle 1 wird die Zusammensetzung eines typischen Säuglingsnährpräparats für Säuglinge, die jünger als 4 Monate sind, mit der menschlicher Brustmilch und mit einem erfindungsgemäßen Präparat verglichen. Zum Zweck des Vergleichs dieser Präparate mit Zusammensetzungen, die im Stand der Technik beschrieben wurden, ist es nützlich, die Zusammensetzung auf die Menge an Komponenten, die pro kg Körpergewicht pro Tag konsumiert werden, zu beziehen. Tabelle 1: Vergleich der Zusammensetzung von Nutrilon Premium, menschlicher Brustmilch und einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
* Als Beispiel einer typischen IMF (= Infant Milk Formula, Säuglingsnährpräparat) wurde ein Präparat herangezogen, das zu 40-60% auf Molke und 40-60% Kasein basiert.
** Durchschnittswerte für reife menschliche Brustmilch # Die Proteinniveaus werden als tatsächliches Protein angegeben, das als die Menge an Protein + Aminosäuren und Peptiden definiert ist. Konventionelle Säuglingsnährpräparate bieten ungefähr 63-71 kcal/100 ml. Dieser Wert ist empfohlen, um 100-130 kcal/kgbw.d zu bieten, von denen allgemein angenommen wird, dass sie für ein angemessenes Wachstum des Kindes notwendig sind. Typische Proteinniveaus in kommerziell erhältlichen Säuglingsnährpräparaten sind 1,2-1,8 g/100 ml. Dies führt zu einem Konsum von 2,0-2,4 g Protein pro kgbw.d. Typische Tryptophanniveaus in den Proteinen, die zum Herstellen von Säuglingsnährpräparaten verwendet werden, sind 1,3-1,5%. Das führt zur typischen Aufnahme von 26 bis 36 mg Tryptophan pro kgbw.d durch die Säuglinge. In konventionellen Säuglingsnährpräparaten, in denen die Proteinzusammensetzung durch Mischen von 60% Süßmolke und 40% Kasein gebildet wird, ist das Verhältnis der Mengen an Tryptophan zur Gesamtmenge der großen neutralen Aminosäuren (Phe, Tyr, Val, Ile, Leu) ungefähr 4,4-4,7/100. Wenn Threonin als große neutrale Aminosäure betrachtet wird, beträgt das Verhältnis 3,7-3,9/100. Diese Werte werden kleiner, wenn mehr Kasein in dem Produkt verwendet wird.
Tabelle 1 liefert nicht für alle Nahrungsbestandteile Daten. Einige Bestandteile sind weniger wichtig für die Erfindung und werden daher nicht ausdrücklich beschrieben. Das erfindungsgemäße Produkt benötigt jedoch den Einschluss dieser Bestandteile in Mengen, die in konventionellen Säuglingsnährpräparaten vorhanden sind, außer in Situationen, die in dem Text angegeben werden.
Konventionelle Säuglingsnährpräparate unterstützen das Wohlbefinden des Kindes nicht optimal, da die Tryptophanniveaus viel zu niedrig sind, insbesondere verglichen mit der Summe der Mengen der großen neutralen Aminosäuren plus Threonin. Auch die Mengen aller drei essentiellen Vitamine, das heißt Folsäure, Vitamin B6 und B12, sind unzureichend, um die Biosynthese und den Metabolismus, einschließlich des Serotononmetabolismus beim Kleinkind zu fördern.
WO 87/01590 (= EP-A-238533, Kreitzman) offenbart eine Schlankheitsdiät für Erwachsene, die pro Tag weniger als 1000 kcal bietet (also weniger als 14 kcal/kgbw.d; weniger als 700 kcal/Tag ist bevorzugt), weniger als 100 g Protein (was zu weniger als 1,4 g Protein/kgbw pro Tag für eine 70 kg schwere Person führt; mehr als 30 g und weniger als 46 Protein ist immer bevorzugt) und mehr als 0,5 g Tryptophan (mehr als 3 g ist bevorzugt). Dieses Produkt ist zum Füttern von Säuglingen aufgrund der zu hohen Proteinniveaus und der potentiellen Toxizität der Menge an Tryptophan, die enthalten ist, ungeeignet. Das Produkt sollte auch nicht verwendet werden, um die Obesität des Säuglings zu bekämpfen.
EP-A-007691 (Wurtman) offenbart ein zum Appetitzüglerpräparat für Kohlenhydrate bei Erwachsenen, welches Tryptophan in einer Menge von 10-100 mg/kgbw.d und Kohlenhydrate umfasst, aber keine verzweigtkettigen Aminosäuren. Das Verhältnis der Tryptophan- und Kohlenhydratmengen in dem Präparat muss 1 : 3-50 betragen. Das Produkt ist für die Verwendung bei Säuglingen ungeeignet, da Säuglinge für das Wachstum verzweigte Aminosäuren in jungem Alter benötigen. Außerdem muss die Menge an Kohlenhydraten immer mehr als 25 mal die Tryptophanniveaus in dem Präparat sein.
In WO 91/10441 (= EP-A-463154) offenbart Medgennix Zusammensetzungen, die Polypeptide, die mehr als 2, 2% Tryptophan sowie Arginin und Ornithin zum Erreichen eines "serotinergen Effekts" umfassen. Das Produkt wurde zum Bekämpfen von Obesität in Erwachsenen und zum Behandeln von Depressionen entwickelt. Für Säuglingsnährpräparate ist kein Bezug angegeben. Bevorzugt wird α-Lactalbumin, das ein hohes Verhältnis an Tryptophan zu großen neutralen Aminosäuren plus Methionin enthält als Tryptophanquelle verwendet. Pflanzliche Proteine werden aufgrund ihrer relativ hohen Mengen an Arginin und relativ niedrigen Niveaus an Phenylalanin und Tyrosin als attraktive Inhaltsstoffe vorgeschlagen. Die beiden letztgenannten Aminosäuren sind jedoch essentielle Aminosäuren und die empfohlenen täglichen Aufnahmen sollten gesichert sein.
Laboratoire Oenobial offenbart in WO 98/14204 die Verwendung von α-Lactalbumin als Nahrungsergänzung oder Medizin zur Schlafregulierung, insbesondere wenn ein Jetlag beobachtet wird. Der Verzehr von 100 mg und 250 mg α-Lactalbumin wird bei Erwachsenen als wirksam beansprucht. Es wird kein Bezug auf die Verwendung bei Säuglingen gemacht, noch ist angegeben, dass Vitamine beim Regulieren von Schlaf eine Rolle spielen könnten. Es wurde gezeigt, dass α-Lactalbumin einen Wert im Verhältnis von Tryptophan zur Summe der großen neutralen Aminosäuren hat, der ungefähr 0,074 und dass das Verhältnis zu Trp ungefähr 1,47 ausmacht, während die Menge an Tryptophan relativ hoch ist (ungefähr 3,0%).
Heine offenbart in DE-A-41 30 284 die Verwendung on hydrolysiertem α- Lactalbumin als Proteinquelle in Säuglingsnährpräparaten. Die Verwendung dieses Proteinhydrolysats wurde beansprucht, um eine klare Trennung von β-Lactoglobin zu erreichen und dadurch eine besser ausgewogene Zusammensetzung hinsichtlich von Threonin, Tryptophan und Cystein/Cystin zu verabreichen. Auf die speziellen positiven Wirkungen hinsichtlich der Gefühle des Wohlbefindens oder die Förderung unzureichend funktionierender metaboltscher Systeme durch die Verwendung von erfindungsgemäßen Produkten, die erreicht werden können, indem intaktes α-Lactalbumin verabreicht wird, gab es keinen Hinweis. Es wurde auch nicht angegeben, dass Folsäure, Vitamin B12 und B6 eine wichtige Rolle in diesem Zusammenhang spielen. Die von Heine offenbarten Produkte sind auch viel teurer und haben verglichen mit den Produkten der vorliegenden Erfindung einen schlechteren Geschmack.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung werden in den Ansprüchen und in der Tabelle 1 und in genaueren Details unten beschrieben.
Energiedichte: Die Energiedichte des Produktes ist ähnlich der von Produkten des Standes der Technik und ist in einem Bereich von 62-73 kcal/100 ml Flüssigkeit oder rekonstituiertem Produkt. Bevorzugt ist die Energiedichte im Bereich von 64-71 kcal/ml.
Proteine: Die Proteinniveaus in einem Produkt können mit dem klassischen Kjeldahl-Verfahren bestimmt werden das Ergebnis gibt die vorhandenen Rohproteine wieder. Zum Zweck dieser Erfindung definieren wir das Proteinniveau als die Menge an tatsächlichen Proteinen plus die Menge an Aminosäuren, deren Salzen und Peptiden; auf diese Weise wird Stickstoff, der nicht von Proteinursprung ist, ausgeschlossen. In den erfindungsgemäßen Produkten sind die Proteinniveaus in einem Bereich von 1,0-3,0 g pro 100 kcal, insbesondere zwischen 1,0 und 2,4 g/100 kcal, was die vollständige Erfüllung der Säuglingsproteinbedürfnisse erfüllt. Eine Menge von 1,5-2,2 g/100 kcal ist am meisten bevorzugt. Die höheren Proteinniveaus, wie beispielsweise von 2,0 oder von 2,4 bis 3,0 sind besonders geeignet in Kombination mit erhöhten Niveaus an Folsäure, Vitamin B6 und/oder Vitamin B12. Konventionelle Proteine wie solche aus Kuhmilch oder Sojabohnen können als grundlegende Proteinquellen verwendet werden, da sie ausreichende Mengen aller essentiellen Aminosäuren, aber auch verzweigtkettige Aminosäuren zur Verfügung stellen.
Um die Menge an L-Tryptophan in dem Produkt zu steigern, wird freies L-Tryptophan oder ein funktionelles Äquivalent davon, wie Tryptophansalze oder tryptophanreiche Peptide zugesetzt. Wenn freies L-Tryptophan verwendet wird, sollte besondere Vorsicht darauf verwendet werden, alle Unreinheiten zu entfernen, die toxische Reaktionen verursachen. Es ist außerdem bevorzugt, eine Tryptophanquelle zu verwenden, die unter den Bedingungen, unter denen das Säuglingsnährpräparat hergestellt wird, stabil ist. Eine geeignete Quelle ist ein tryptophanreiches Protein oder ein Hydrolysat oder Extrakt davon. Wenn Proteine als Inhaltsstoff verwendet werden, ist es offensichtlich, dass die Niveaus der großen neutralen Aminosäuren und von Threonin relativ gering sind. Sie sollten jedoch nicht so niedrig sein, dass die empfohlenen täglichen Aufnahmen nicht eingehalten werden. Beispiele für hierfür geeignete Proteine sind Sauermolke, α-Lactalbumin, Eiprotein und Proteine aus Fleisch und Weizen, und Gemische aus zweien oder mehreren dieser Bestandteile. Sauermolkeprotein oder nicht hydrolysiertes α-Lactalbumin sind aufgrund ihres ausgezeichneten Aminosäureprofils, verglichen mit Hydrolysaten davon oder mit einer Kombination aus Gemischen von alternativen Milchprodukten und Ergänzungsquellen von Tryptophan, Cystein und Arginin und aufgrund der verzögerten Freisetzungsmuster bei Kleinkindern besonders bevorzugt. Tryptophan sollte in dem Produkt in einer Menge von 1,6-3,5 g, besonders 1,7-3,5 g pro 100 g des Gesamtproteinbestandteils enthalten sein und bevorzugt in einer Menge von 1,9-2,8 g/100 g Protein.
Der Wert des Verhältnisses der Mengen an Tryptophan in dem Produkt und der Summe an großen neutralen Aminosäuren muss in einem Bereich von 4,8-10 liegen, bevorzugt im Bereich von 5,5-8,5/100, am meisten bevorzugt von 6,2- 8,2/100.
Wenn Threonin auch als große neutrale Aminosäure betrachtet wird, muss der Wert des Verhältnisses im Bereich von 4,1-8,0 und bevorzugt im Bereich von 4,7-7,5 liegen.
Um ausreichend hohe Cysteinniveaus an zu sichern, können auch Molkeproteine oder Eiproteine in dem Präparat enthalten sein. Wenn Molkeproteine verwendet werden, ist Sauermolke empfohlen, um zu hohe Threoninniveaus zu vermeiden.
Es ist besonders bevorzugt, ein relativ hohes Verhältnis an Cys/Trp im Bereich von 0,8-1,4 zu haben, um den Einbau von Cystein in Leberproteinen und in Glutathion optimal zu fördern, da das für optimales Wachstum und Immunfunktionen vonnöten ist.
Um die Insulinantwort zu steigern, kann Arginin oder Lysin in den L- Formen der freien Aminosäuren oder als deren funktionale Äquivalente zugesetzt werden. Funktionale Äquivalente von Aminosäuren können zum Beispiel deren Salze, synthetische Peptide oder Proteine, die reich an einer bestimmten Aminosäure sind oder Extrakte oder Hydrolysate dieser Proteine sein. Auch Proteingemische können eingeschlossen sein. Beispielsweise können Gemische aus 50% Kasein und 60% Molke mit Hydrochloridsalzen von L-Tryptophan oder L-Arginin zugesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, Arginin in einer Form zuzusetzen, die langsam freigesetzt wird, wie beispielsweise durch das Verwenden eines Granulats oder eines ähnlichen Systems, das ein Argininsalz wie L-Arginin-HCl umfasst, oder durch das Verwenden von partiellem Erbsenprotein oder von Hydrolysaten oder Extrakten davon, um den Insulineffekt auszudehnen: Die Gesamtmenge an Arginin plus Lysin sollte 200 überschreiten, bevorzugt 250 mg/kg überschreiten, d. h. 280 mg/kgbw.d. Die Menge an Protein, die benötigt wird, um diese Argininmenge zu bieten, kann aus dieser Zahl und der Konzentration an Arginin oder Lysin in diesem Protein ausgerechnet werden.
Kohlenhydrate: Erfindungsgemäß muss die Menge an Kohlenhydraten in dem Präparat in dem Bereich von 9-15 g/100 kcal (35-60%), und bevorzugt in einem Bereich von 11-14 g/100 kcal liegen. Das führt zu einem Kohlenhydratgehalt von 5,7-10,5 g pro 100 ml an flüssigem oder rekonstituiertem Produkt. Das Verhältnis der Menge an Kohlenhydraten zur Menge an Tryptophan überschreitet 20 und bevorzugt 50, und kann bis zu 940 gehen, bevorzugt bis zu 450. Das Gewichtsverhältnis der Kohlenhydrate zum Protein ist bevorzugt 5 zu 14, am meisten bevorzugt von 6 zu 12.
Es ist ebenfalls bevorzugt, abgesehen von Laktose, die in dem Präparat vorhanden sein kann, mindestens teilweise Maltodextrine zu verwenden. Das sichert die schnelle Verfügbarkeit von Glukoseeinheiten im Plasma und deswegen eine schnelle Insulinantwort. Es ist jedoch bevorzugt, mindestens 50% der Kohlenhydrate als Laktose einzuschließen, außer in den Fällen, in denen das Produkt durch laktoseintolerante Säuglinge verwendet wird. Wenn Maltodextrine verwendet werden, ist es vorteilhaft, Maltodextrine zu verwenden, die einen hohen Hydrolysegrad von 10-15 Dextrinäquivalenten besitzen, um die Süße des Produktes zu senken.
Folsäure: Folsäure kann in der Natur in vielen Formen vorkommen. Typischerweise wird es als Monoglutamat zum Säuglingsnährpräparat hinzugesetzt. Obwohl erfindungsgemäß grundsätzlich alle funktionalen Äquivalente der Folsäure verwendet werden können, ist es bevorzugt, die Monoglutamatform zu verwenden, um die beste Bioverfügbarkeit zu erreichen. Es ist notwendig, mindestens 30 ug einzuschließen und bevorzugt mehr als 44 ug pro 100 kcal. Wenn höhere Mengen an Folsäure konsumiert werden, wird eine größere Gruppe an Säuglingen einen verbesserten Serotonin- und Melatoninmetabolismus zeigen, selbst wenn die Mengen an Tryptophan relativ niedrig sind, wie in konventionellen Säuglingsnährpräparaten. Das ist insbesondere der Fall, wenn die Menge an Folsäure über 50 ug pro 100 kcal beträgt und ausreichend Vitamin B12 verfügbar gemacht ist, wie im Fall, wenn das Präparat mit mehr als 0,6 ug/100 kcal ergänzt wird, wie unten erwähnt wird.
Vitamin B12: Vitamin B12 ist normalerweise in Säuglingsnährpräparaten teilweise als Komplex mit Milchproteinen und hauptsächlich als der Zusatz Cyanocobalamin vorhanden. Bevor es im Komplex absorbiert ist, muss es im Magen gespalten werden und das freigesetzte Cyanocobalamin muss an einen Faktor binden, der vom Magen freigesetzt wird. Sobald es absorbiert ist, müssen Cyanocobalamin und Alternativformen in Methylcobalamin konvertiert werden, bevor sie als Cofaktor verwendet werden können, der die Umwandlung von Homocystein in Methionin katalysiert. Sowohl die Absorption wie auch die Konversion von Cyanocobalamin treten bei einem Teil der Bevölkerung junger Säuglinge unzureichend auf.
Erfindungsgemäß wird es daher notwendig, mindestens 0,1 ug, und bevorzugt mehr als 0,8 ug Vitamin B12 pro 100 kcal zuzusetzen, bevorzugt als Hydroxycobalamin, um die Serotoninbiosynthese und den Metabolismus wirksam zu unterstützen. Anstelle von Vitamin B12 können auch Stoffwechseläquivalente, d. h. Verbindungen, die zur endogenen Bildung von Vitamin B12 führen, verwendet werden.
Wenn unverdauliche Kohlenhydrate zum Produkt hinzugesetzt werden oder ändere bifidogene Maßnahmen getroffen werden, werden diese in einer solchen Weise ausgewählt, dass die Biosynthesefähigkeit der Darmflora nicht gestört wird oder sogar stimuliert wird.
Vitamin B6: Vitamin B6 ist in Zellen als Pyridoxalphosphat aktiv. Pyridoxin und Pyridoxamin werden jedoch aufgrund der Stabilität dieser Verbindungen häufig als Quelle dieses Vitamins verwendet. Säuglinge, insbesondere solche mit jungem Alter, haben eine beschränkte Fähigkeit, diese Verbindungen in die aktive Form umzuwandeln. Es ist daher herausgefunden worden, dass eine einfache Steigerung der Dosis die intrazellulären Pyridoxalphosphatniveaus senken kann. Deswegen ist es bevorzugt, in dem Präparat 50-130 ug Vitamin B6 pro 100 kcal einzuschließen. Wenn höhere Mengen an B6 zugesetzt werden, ist es nicht empfohlen, Pyridoxin zu verwenden. Auch Gemische von Pyridoxamin und Pyridoxal können verwendet werden.
Zink: Da Zink essentiell zur Biosynthese von Pyridoxalphosphat ist, ist es essentiell, dass die Zinkmenge in dem Bereich von 0,4-2 mg/100 kcal, bevorzugt von 0,4-1,0 mg/100 kcal liegt. Zink kann als Zinksalz, wie Zinksulfat oder als Komplex mit Aminosäuren oder anderen Bestandteilen eingeschlossen sein.
Niacinäquivalente: Niacin wird im menschlichen Körper als Vorläufer von NAD benutzt und kann in der erwachsenen Leber aus Tryptophan synthetisiert werden. Das geschieht hauptsächlich; wenn überschüssiges Tryptophan vorhanden ist. Die Biosynthese von Niacin wird im Kleinkind durch die charakteristischen Eigenschaften der beanspruchten Zusammensetzung gefördert. Das erlaubt, dass die Verfügbarkeit von ausreichend Niacin zur Förderung von metabolischen Prozessen im Kind vorhanden ist. Diese können weiter gefördert werden, indem die eingeschlossene Menge an Niacin auf ein Niveau von 1,2-5 mg/100 kcal gesteigert wird.
Neben den essentiellen Bestandteilen, die angegeben wurden, können vorzugsweise andere Mikroinhaltsstoffe gemäß EEC 91/321 oder der entsprechenden Verordnung in einem vollständigen Säuglingsnährpräparat eingeschlossen werden. Diese schließen ein: Betain (bevorzugt mindestens 5 mg, noch bevorzugter mehr als 30 mg pro 100 kcal), Cholin; Taurin (bevorzugt mindestens 5 mg Taurin pro 100 kcal), Inositol, Calcium, Phosphor, Magnesium, Eisen, Mangan, Kupfer, Iod, Natrium, Kalium, Chlor, Selen, Fluor, Carnitin, Nucleotide, Cholesterin, Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, Thiamin, Riboflavin, Pantothensäure, Biotin und Ascorbinsäure.
Fette werden in einem Mengenbereich von 40-57 Gew.-% eingeschlossen. Die Zusammensetzung des Fetts kann aus Zusammensetzungen des Standes der Technik ausgewählt sein. Besonders bevorzugt sind solche, die in einem der früheren Patente des Patentinhabers offenbart sind, d. h. EP-A-404058, EP-A- 231904, EP-A-784437 und DE 196 44 518. Die essentiellen Fettsäuren, die vorhanden sind, müssen bevorzugt die Cis-Konfiguration haben. Alpha- Linolensäure (= ALA): 1,75-4,0% und Linolsäure (LA): 8-3,5% der gesamten Fettsäuren; das Verhältnis LA/ALA = 5-16.
Das erfindungsgemäße Produkt kann in Form einer Flüssigkeit oder eines Pulvers vorliegen, das mit Wasser rekonstituiert werden kann, um ein gebrauchsfertiges Präparat zu ergeben. Es kann auch in Form einer Mahlzeit für Entwöhnungszwecke vorliegen, oder als ein ähnliches Produkt, das für den Fachmann offensichtlich ist. Die Flüssigprodukte können in Flaschen, Kartons usw. verpackt sein. Die gepulverten Produkte können in Vakuumpackungen, Dosen oder Tüten und anderen geeigneten Formen, die dem Fachmann bekannt sind, verpackt sein.
Es wurde herausgefunden, dass der tägliche Verzehr des Säuglingsnährpräparats, das in den Ansprüchen beschrieben wird, zu den unten beschriebenen Vorteilen führt:
- verbessert die Gefühle des Wohlbefindens der Säuglinge,
- fördert regelmäßiges Essen und Schlafmuster;
- hilft, die unzureichende Leistungsfähigkeit der metabolischen Systeme, insbesondere beim jungen Säugling, zu kompensieren,
- der Verzehr dieser Präparate führt zu Plasmaniveaus an Aminosäuren, die denen von Säuglingen, die ausschließlich mit menschlicher Brustmilch gefüttert werden, verglichen mit dem Verzehr mit konventionellen Präparaten, ähnlicher sind,
- führt zu keinen negativen Nebenwirkungen für den Säugling,
- verbessert daher die Gesundheit und den Immunstatus und fördert das Wachstum in besserer Qualität,
- hat einen ausgezeichneten Geschmack und kann zu akzeptablen Kosten produziert werden.

Beispiel 1

Ein flüssiges Säuglingsnährpräparat mit der Zusammensetzung, die in Tabelle 2 angegeben ist, wurde hergestellt.

Tabelle 2: Zusammensetzung des Flüssigsäuglingnährpräparats Werte werden in mg pro 100 ml angegeben, außer wenn es anders angegeben ist.

Protein (60% Süßmolke, 40% Kasein) 1400
Zugebenes Trp 10
zugegebenes Arg 10
Laktose 7500
Maltodextrine (10-15 DE) 1600
Fett (EP-231904) 3100
Na 18-25
K 60-100
Cl 40-60
Ca 50-85
p 20-50
Mg 4,5-6
Fe 0,5-0,9
Zn 0,6-1,3
Cu 40-60 ug
Mn 5-20 ug
Se 1,5-2,2 ug
I 5-15 ug
Vitamin A 8-90 RE
β-Karotin 0,40 ug
Vitamin D 1-1,6 ug
Vitamin E 0,8-1,4 mg TE
Vitamin K 4-20 ug
Thiamin 3%45 ug
Riboflavin 110-150 ug
Niacin 0,7-1,0 mg NE
Pantothenat 0,25-0,35
Biton 1,5-1,7 ug
Ascorbinsäure S-10 -
Taurin 4-7
Folsäure (zugegeben als Monoglutamat) 25-32 ug
Vitamin B12 (zugegeben als Hydroxycobalamin) 0,4-0,7 ug
Vitamin B6 (zugegeben als Pyridoxin) 50-65 ug

Beispiel 2

Ein pulverförmiges Säuglingsnährpräparat mit der gleichen Zusammensetzung wie in Tabelle 2 wird hergestellt. Nach dem rekonstituieren mit Wasser bietet es ein gebrauchsfertiges Flüssigpräparat.

Beispiel 3

Ein flüssiges Säuglingsnährpräparat mit der gleichen Zusammensetzung wie in Tabelle 2 wird hergestellt, außer dass:
a) die Proteinkomponente aus 50% Sauermolke, 10% α-Lactalbumin und 40% Kasein besteht und 5 mg Tryptophan/100 ml zugesetzt ist, und
b) die Mengen an Mikroinhaltsstoffen ähnlich sind wie die in Tabelle 2, außer dass Folsäure in 50 ug/100 ml und Cyanocobalamin 1,4 ug/100 ml vorliegt.

Beispiel 4

Ein flüssiges Säuglingsnährpräparat basierend auf 80% Kasein und 20% Molke mit 2,5 Rohprotein/100 kcal, was zu 2,4 g tatsächlichem Protein/100 kcal führt, wird erhalten. Pro 100 ml werden 20 mg L-Tryptophan und 20 mg N-Acetylcystein hinzugegeben. Die Mikroinhaltsstoffe sind wie in Tabelle 2.

Claims

1. Produkt für die vollständige Ernährung eines Säuglings, umfassend Protein, einschließlich Peptiden und Aminosäuren in einem Bereich von 1,0-3,0 g pro 100 kcal, wobei das Protein charakterisiert ist durch:

a) Zurverfügungstellen von 1,7-3,5 g Tryptophan je 100 g Protein, und

b) einem Gewichtsverhältnis von Tryptophan zur Summe der großen neutralen Aminosäuren Valin, Isoleucin, Leucin, Tyrosin und Phenylalanin im Bereich von 4,8-10 : 100.

2. Produkt gemäß Anspruch 1, wobei das Protein charakterisiert ist durch:

a) Zurverfügungstellen von 1,9-2,8 g Tryptophan pro 100 g Protein, und/oder

b) einem Gewichtsverhältnis von Tryptophan zur Summe der großen neutralen Aminosäuren im Bereich von 5,5-8,5 : 100.

3. Produkt gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Protein dadurch charakterisiert ist, dass das Gewichtsverhältnis von Tryptophan zur Summe der großen neutralen Aminosäuren plus Threonin in dem Bereich von 4,1-8,0 : 100, bevorzugt in dem Bereich von 4,7-7,5 : 100 ist.

4. Produkt gemäß einem der Ansprüche 1-3, wobei das Protein ein Gewichtsverhältnis von Cystein plus Cystin zu Tryptophan im Bereich von 0,8-1, 4 hat.

5. Produkt gemäß einem der Ansprüche 1-4, wobei das Produkt dadurch charakterisiert ist, dass es pro 100 kcal eines oder bevorzugt mehrere der folgenden zur Verfügung stellt:

mehr als 30 ug Folsäure,

mehr als 50 ug Vitamin B6, und/oder

mehr als 0,1 ug Vitamin B12.

6. Produkt gemäß Anspruch 4 oder 5, umfassend 2,0-3,0 Protein pro 100 kcal.

7. Produkt gemäß einem der zuvor genannten Ansprüche, umfassend 9- 15 g an Kohlenhydraten pro 100 kcal und mit einem Gewichtsverhältnis der Menge an Kohlenhydraten zum Tryptophan über 25 bis 940.

8. Produkt gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei Tryptophan und/oder Cystein in Polypeptidform vorliegen.

9. Produkt gemäß Anspruch 8, wobei nicht hydrolysiertes α-Lactalbumin oder Sauermolke als Polypeptid verwendet werden.

10. Produkt gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es pro 100 kcal zur Verfügung stellt:

(a) mehr als 44 ug Folsäure, und

(b) mehr als 0,8 ug Vitamin B12.

11. Produkt gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei Hydroxycobalamin als Vitamin B12 Quelle verwendet wird und Pyridoxal oder Pyridoxamin als Vitamin B6 Quelle.

12. Produkt gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, das mindestens 5 mg und bevorzugt mehr als 30 mg Betain, und/oder mindestens 5 mg Taurin pro 100 kcal enthält.