ES2240060T3 - Composiciones farmaceuticas para liviar el malestar. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas para liviar el malestar.

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Abstract

Uso de una combinación de ácido fólico, vitamina B6 y B12 y al menos un componente seleccionado de riboflavina, tiamina y niacina para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de trastornos mediados por serotonina o melatonina, tal como para la mejora de la sensación de bienestar, el control de la sensación de dolor y la mejora de la conducta del sueño y el estado de ánimo.

Description

Composiciones farmacéuticas para aliviar el malestar.
Campo de la invención
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas y/o nutricionales, incluyendo preparados para lactantes, para mejorar la sensación de bienestar, compensación de la inmadurez y problemas en la capacidad metabólica. Los productos nutricionales proporcionan una nutrición completa a los lactantes, personas enfermas y ancianas, y su composición se caracteriza por un aumento de las cantidades de cofactores. Los productos nutricionales también pueden estar en forma de complementos que proporcionan los cofactores y sólo una parte de los componentes alimenticios deseados adicionalmente.
Antecedentes de la invención
Actualmente, una gran parte de la población de bebés en los países industrializados se alimenta con preparados para lactantes especializados. Se ha notificado que el consumo de estos preparados se asocia con varios problemas médicos, tales como el aumento de la frecuencia de problemas gastrointestinales y estado inmunitario disminuido. Tales problemas pueden producirse en una edad temprana, aunque quizá también a una edad posterior, ya que los lactantes que se alimentan exclusivamente con leche materna humana puntuarían mejor en estos parámetros. Se ha notificado también que los lactantes que se alimentan exclusivamente con estos preparados artificiales experimentan episodios de llanto más prolongados que los alimentados con leche materna humana. Esto sugiere una sensación general de malestar debido quizá al hambre, dolor o incluso problemas médicos. Estos problemas pueden retrasar el desarrollo del niño y producir preocupaciones y problemas prácticos a los padres.
En un primer aspecto de la invención, se tiene como objetivo desarrollar un nuevo preparado para lactantes, para la nutrición completa, que disminuye el número de episodios de llanto y fomenta la conducta de sueño, especialmente para lactantes de edad gestacional temprana.
En un segundo aspecto, también se tiene como objetivo desarrollar preparados para lactantes que compensen la capacidad relativamente pequeña de los sistemas metabólicos (que se desarrollan rápidamente) del niño poco después del parto. Esto conduce a una salud mejorada, formación de nuevo tejido de mayor calidad (agudeza visual, capacidades intelectuales, etc.), un mejor estado inmunitario y una disminución en la aparición de periodos de aumento de los niveles plasmáticos de bilirrubina (hiperbilirrubinemia o ictericia). Se sabe que el aumento de los niveles de bilirrubina se produce relativamente a menudo en el plazo de las 3 primeras semanas tras el parto. Algunos de los efectos negativos de este trastorno se han descrito en la técnica anterior, incluyendo la inhibición por la bilirrubina de la captación de los neurotransmisores dopamina y glutamato por las vesículas sinápticas y los efectos neurotóxicos que puede tener este estado patológico.
Se han desarrollado preparados para lactantes convencionales que imitan la composición de la leche materna humana hasta un grado que pueden alcanzarse a un precio razonable. Estos preparados se basan normalmente en proteínas de leche de vaca como la caseína o mezclas de caseína y suero lácteo. En el caso de que haya problemas, tales como trastornos metabólicos o reacciones alérgicas, se utilizan otras fuentes de proteínas como hidrolizados o proteínas de soja, alternativamente, el componente alérgico se sustituye por otro componente no alergénico. Sin embargo, la composición de estos preparados todavía difiere de la de la leche materna humana. Los niveles relativamente bajos de triptófano y cisteína / cistina pueden compensarse aumentando la cantidad de proteína en el producto. Sin embargo, esto aumenta la cantidad de treonina hasta niveles muy altos y aumenta los costes de los preparados. También se mantendrán los desequilibrios con respecto a la razón de triptófano con respecto de la suma de los aminoácidos neutros grandes.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de ácido fólico, vitaminas B12 y B6 o sus análogos funcionales en la fabricación de composiciones para la prevención y/o el tratamiento de trastornos neurológicos específicos. La invención también cubre los productos que se obtienen mediante tal uso. Los productos según la invención serán eficaces en la mejora de la conducta de sueño, el insomnio, el estado de ánimo, disminuirá la sensación de miedo y la depresión y aumentará la sensación de bienestar. Además, disminuyen los síntomas no deseados relacionados con trastornos neurodegenerativos como Alzheimer, Parkinson y esquizofrenia. También, los productos pueden ser útiles en la prevención y/o el tratamiento de síntomas asociados con el síndrome de las piernas inquietas, mioclonía (un trastorno que a menudo está acompañado por convulsiones y contracciones musculares), de Gilles de la Tourette, fenilcetonuria, esclerosis múltiple, analgesia, epilepsia, manía, conducta agresiva, bulimia y otros trastornos asociados con la sensación de saturación después de comer, ADHD (trastorno por déficit de atención con hiperactividad) y trastornos psiquiátricos asociados con el envejecimiento. Partes grandes de la población padecen uno de estos trastornos. La aplicación de un tratamiento farmacológico común puede dar como resultado efectos secundarios no deseados, tales como adicción e ineficacia, y pueden conducir a deficiencias funcionales de los componentes alimenticios. De modo que existe la necesidad de una formulación farmacéutica o nutricional que ayude a prevenir o tratar estos trastornos y que no dé como resultado estos efectos secundarios.
Sandyk, R., notificó en Intern. J. Neuroscience, 1992, 67, 127-144 que varios, pero no todos, de estos trastornos estaban asociados con una disminución de los niveles de serotonina en el cerebro y revisó parte de la bibliografía relevante sobre el uso de triptófano para restablecer los niveles de serotonina en el cerebro.
Sin embargo, se cree que todos estos trastornos se asocian no sólo con un trastorno de los niveles de serotonina, sino también con los niveles de melatonina en el cerebro, la presencia de pterinas y folato en el cerebro y el funcionamiento del sistema de metilación en el organismo. Este último puede resultar evidente mediante niveles sistémicos anómalos de adenosina. Debido a la relativamente muy poca serotonina o melatonina presente en la dieta normal, la mayor parte de las cantidades endógenas deben originarse a partir de la biosíntesis. Por tanto, sólo puede lograrse un aumento de los niveles en el cerebro de serotonina y melatonina aumentando la capacidad metabólica de las neuronas serotoninérgicas. Un aumento de los niveles en el cerebro de serotonina y melatonina, y la presencia de una reducción de ácido fólico y pterinas en el cerebro conducirían a un alivio de los problemas clínicos.
Sandyk dio a conocer que en algunos casos la administración de una cantidad eficaz del precursor natural de la serotonina, triptófano, podría conducir a un aumento de los niveles de serotonina en el tejido cerebral. Esta idea también fue objeto de varias otras publicaciones, que aparecieron en el pasado.
El documento WO 87/01590 (= documento EP-A-238533, Kreitzman) da a conocer una dieta adelgazante para adultos que proporciona por día menos de 1000 kcal (así, menos de 14 kcal/kgpc.d (kcal/kg de peso corporal por día)); se prefiere menos de 700 kcal/día), menos de 100 g de proteína (que da como resultado menos de 1,4 g de proteína por kgpc por día para una persona de 70 kg; siempre se prefiere más de 30 g y menos de 46 g de proteína) y más de 0,5 g de triptófano (se prefiere más de 3 g). El producto es inadecuado para alimentar a lactantes debido a los niveles de proteína demasiado elevados y la potencial toxicidad de la cantidad de triptófano que se incluye. El producto tampoco debe utilizarse para combatir la obesidad de los lactantes.
El documento EP-A-007691 (Wurtman) da a conocer una fórmula para la supresión del apetito para los hidratos de carbono en los adultos, que comprende triptófano, en una cantidad de 10 - 100 mg por kgpc.d, e hidratos de carbono, pero no aminoácidos de cadena ramificada. La razón de las cantidades de triptófano e hidratos de carbono en la fórmula debe ser de 1 : 3-50. El producto es inadecuado para su uso en lactantes, porque los lactantes necesitan aminoácidos de cadena ramificada a edad temprana para su crecimiento.
El documento WO 91/10441 (= documento EP-A-463154) da a conocer composiciones que comprenden polipéptidos que contienen más del 2,2% de triptófano así como arginina u ornitina para proporcionar un "efecto serotoninérgico". El producto se desarrolla para combatir la obesidad en adultos y tratar la sensación de depresión. Preferiblemente, se utiliza \alpha-lactoalbúmina como fuente de triptófano, que posee una razón elevada de triptófano con respecto a los aminoácidos neutros grandes más metionina. Se sugieren las proteínas vegetales como componentes atractivos, debido a su cantidad relativamente alta de arginina y los niveles relativamente bajos de fenilalanina y tirosina. Sin embargo, estos dos últimos aminoácidos son aminoácidos esenciales y deben garantizarse las dosis diarias recomendadas.
El documento WO 98/14204 da a conocer el uso de \alpha-lactoalbúmina como complemento nutricional o medicamento para regular el sueño, especialmente cuando se observa "jet lag" (desfase horario). Se reivindica que el consumo de 100 mg y 250 mg de \alpha-lactoalbúmina es eficaz en adultos. No se hace una relación sobre el uso en lactantes ni se indica que las vitaminas puedan desempeñar un papel en la regulación del sueño. También se demostró que la alfa-lactoalbúmina tiene un valor de la razón de triptófano con respecto a la suma de los aminoácidos neutros grandes que es de aproximadamente 0,074 y que la razón de Cys con respecto a Trp es igual a aproximadamente 1,47, mientras que la cantidad de triptófano es relativamente alta (aproximadamente del 3,0%).
Heine da a conocer el uso de \alpha-lactoalbúmina hidrolizada como fuente de proteínas en preparados para lactantes en el documento DE-A-4130284. Se reivindicó el uso de este hidrolizado de proteínas con el fin de conseguir una separación clara con la \beta-lactoglobulina y, por tanto, administrar una composición mejor equilibrada con respecto a treonina, triptófano y cisteína / cistina. No se hizo referencia a los efectos positivos específicos que pueden obtenerse utilizando \alpha-lactoalbúmina intacta con respecto a la sensación de bienestar ni al refuerzo de los sistemas metabólicos que funcionan insuficientemente, utilizando los productos de la invención. No se da ninguna indicación de que el ácido fólico, la vitamina B12 y B6 desempeñen un papel crucial en estos sentidos. Los productos dados a conocer por Heine son también más caros y tienen un peor sabor comparado con los productos de la presente invención.
Tras el consumo de hidratos de carbono, se libera insulina del páncreas. Se sabe que este último componente invierte los procesos catabólicos en el organismo, que pueden haber resultado de un periodo de inanición antes de (volver a) alimentar al niño, en procesos anabólicos. Siempre que esté presente suficiente glucosa en el plasma, los niveles de insulina plasmática permanecen suficientemente altos como para evitar el catabolismo del tejido (en particular, muscular) y la liberación resultante de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA, valina, isoleucina y leucina). En un aspecto adicional, la invención tiene como objetivo, por tanto, el desarrollo de preparados que proporcionen una respuesta de insulina a corto plazo, con un efecto a largo plazo suficiente también.
Los lactantes, especialmente los de edad gestacional temprana, son extremadamente sensibles al consumo de cantidades en exceso de componentes alimenticios y desequilibrios en la pauta de consumo de estos componentes, debido predominantemente a su capacidad metabólica y de aclaramiento relativamente baja. Esto es producido por problemas hereditarios e inmadurez de sus sistemas enzimáticos y la pequeña capacidad de sus órganos. Los lactantes también son sensibles a desequilibrios en los niveles de neurotransmisores en el cerebro. Por tanto, es peligroso transferir conceptos que se desarrollan para adultos sanos a preparados para lactantes. La composición de la leche materna humana se toma, por tanto, en general como "criterio de referencia" ("golden standard"). En otro aspecto de la invención, se tiene como objetivo un producto nutricional que no produzca ninguna reacción tóxica en su uso normal y que se desvíe tan poco del criterio de referencia como está justificado.
Es importante reconocer que todos los aspectos mencionados anteriormente deben conseguirse al mismo tiempo, con el fin de mejorar el bienestar satisfactoriamente sin producir efectos negativos al niño. También, las personas ancianas pueden padecer una capacidad metabólica impartida y, especialmente el grupo que tiene trastornos neurodegenerativos, no debe exponerse a alimentos desequilibrados.
Según la técnica anterior, han de administrarse dosis relativamente altas de triptófano, opcionalmente en ausencia relativa de aminoácidos neutros grandes, y acompañadas por hidratos de carbono digeribles, con el fin de observar los beneficios clínicos. Este enfoque conduce a varios problemas. En algunos pacientes no se observa ningún efecto o uno muy pequeño. La administración de dosis altas de triptófano puede conducir a efectos secundarios no deseados, especialmente en aquellos pacientes que tienen una baja capacidad metabólica o que tienen déficit de ciertas vitaminas o minerales. Ejemplos de estos pacientes son personas que están en riesgo de o padecen diabetes mellitus o cáncer de vejiga, personas que se someten a tratamiento farmacológico, personas que padecen problemas renales, lactantes de edad temprana y personas ancianas. También, parece ser muy difícil calcular, para una persona particular, la necesidad exacta de triptófano para obtener niveles de serotonina óptimos y se desconoce cuán elevados son estos niveles deseables de serotonina.
Ahora se ha encontrado que el restablecimiento de la capacidad del paciente para metabolizar el triptófano en serotonina y especialmente melatonina, es un enfoque que no demuestra las ventajas mencionadas anteriormente. Permite que los mecanismos naturales regulen los niveles endógenos, sin someter al organismo a niveles elevados de triptófano potencialmente tóxicos.
Esto puede conseguirse administrando cantidades adicionales de ciertos cofactores, al menos ácido fólico, vitamina B12 y vitamina B6. En esta situación, a menudo no se requiere suministrar triptófano; sin embargo, en aquellos casos en que las personas tengan déficit de triptófano, la administración de cantidades relativamente pequeñas de triptófano da una mejoría significativa de los síntomas clínicos.
En los casos en los que un paciente tiene una capacidad limitada para la biosíntesis de serotonina, por ejemplo, por lesión del tejido que es rico en neuronas serotoninérgicas o debido a un trastorno hereditario, la administración de cofactores parece aumentar los niveles de serotonina y melatonina en el cerebro, si estaba disponible un cierto nivel basal de triptófano.
Se encontró que los cofactores de interés son al menos el ácido fólico, fosfato de piridoxal y vitamina B12 o sus equivalentes funcionales. Además, puede necesitarse administrar riboflavina, tiamina y niacina, o sus equivalentes funcionales.
Los papeles bioquímicos del ácido fólico, la vitamina B6 y B12 se describen en la técnica. Que los inventores sepan, no se describe o indica en ninguna parte que el consumo de la combinación de estas vitaminas, en las cantidades dadas en las reivindicaciones, sea crucial para aumentar el bienestar y normalizar la conducta, sensación de dolor y estado de ánimo del lactante y las personas ancianas. Se encontró que las restricciones en la composición de proteína e hidratos de carbono, que están presentes en los preparados para lactantes, hacen necesario el aumento de estas vitaminas con el fin de que tengan un efecto óptimo. Tampoco se da a conocer anteriormente que la inclusión de estas vitaminas en las cantidades reivindicadas, amplíe significativamente el grupo de lactantes que se benefician de tales preparados para lactantes, especialmente con respecto al aumento del bienestar, la mejoría de otros trastornos mediados por serotonina o melatonina.
Además, las cantidades de las tres vitaminas esenciales, que son el ácido fólico, la vitamina B6 y B12 son insuficientes para reforzar la biosíntesis y el metabolismo, incluyendo el metabolismo de la serotonina, en los niños pequeños.
Descripción detallada de la invención
Las características de la composición según la invención se describen en las reivindicaciones y con más detalle a continuación. Para una eficacia óptima, se requieren al menos 200 \mug de ácido fólico, al menos 1,9 \mug de vitamina B12 y al menos 0,3 mg de vitamina B6 por dosis diaria y, preferiblemente, al menos 300 \mug, al menos 4,8 \mug y al menos 3,0 mg de ácido fólico, vitamina B12 y vitamina B6, respectivamente.
En la mayoría de los casos, se requiere al menos 0,5 mg de riboflavina (vitamina B2), 1,0 mg de tiamina (vitamina B1) y al menos 2 mg de niacina por dosis diaria. Los déficit de estos últimos componentes se producen relativamente a menudo en los grupos mencionados anteriormente de pacientes y éstos conducirán a una generación impartida de ATP y poder reductor en forma de NAD(P)H. También se requiere riboflavina para activar el piridoxal. Los niveles bajos de ATP son perjudiciales para la capacidad metabólica de metilar y la capacidad biosintética para melatonina y serotonina.
Además, es sumamente deseable que se incluyan hidratos de carbono digeribles que pueden servir como fuente de glucosa en el producto. Ejemplos son los polímeros de glucosa, lactosa y sacarosa. Esto garantiza un aporte continuo de equivalentes reductores en la forma de NADH y mejora, en algunos casos, el transporte de triptófano desde la sangre hacia el cerebro. Un producto según la invención debe comprender ventajosamente al menos 5 g de hidratos de carbono digeribles y preferiblemente más de 10 g diariamente. Por 100 kcal (419 kJ) de producto, la cantidad de hidrato de carbono digerible está en el intervalo de 4 - 25 g, preferiblemente de 6 - 22 g.
El producto debe comprender además preferiblemente magnesio para mejorar la metilación y zinc para mejorar el metabolismo total de los aminoácidos de azufre. El magnesio también estabiliza el receptor de NMDA. Una sobreestimulación del receptor de NMDA se asocia con muchos de los trastornos mencionados anteriormente y se reivindica que el mantenimiento de una sobreestimulación de este receptor agrava algunos de los síntomas que se observan en algunas de estas enfermedades. El zinc también está implicado en la modulación de los receptores de neurotransmisores. El zinc debe estar mejor por encima de 0,7 mg/100 kcal, lo que da como resultado una dosis diaria de al menos 3,6 mg. El magnesio debe incluirse mejor en una cantidad de al menos 5 mg/100 kcal, lo que conduce a un consumo diario de al menos 36 mg. Por otra parte, las cantidades de calcio y fósforo no deben ser demasiado altas. Específicamente, la razón en peso de Mg + Zn con respecto a Ca debe ser superior a 0,08, preferiblemente superior a 0,10 y la razón en peso de Mg + Zn con respecto a P debe ser superior a 0,2, preferiblemente superior a 0,26 (y Ca + Mg + Zn/P > 1,9).
Puede incluirse triptófano en una cantidad de 0,05 - 3 g por dosis diaria, en particular 0,3 - 1,2 g. Preferiblemente, el triptófano se suministra en forma de una proteína. La proteína debe tener una composición de aminoácidos que se caracteriza por una razón elevada de triptófano / aminoácidos neutros grandes, preferiblemente en el intervalo de 0,048 - 0,2. Se encontró que la alfa-lactoalbúmina era una proteína adecuada.
También es ventajoso incluir melatonina en el producto, especialmente en aquellos productos que se pretenden utilizar por la noche. La melatonina regula por incremento ciertas enzimas que desempeñan un papel importante en la desintoxicación de radicales que se producen en las neuronas sumamente activas y que pueden desempeñar un papel en la patogénesis de los trastornos mencionados anteriormente. La melatonina también puede ayudar a establecer y regular el ritmo circadiano, que puede ser muy útil en el tratamiento de trastornos del sueño y depresión. Puede incluirse melatonina en una cantidad de 0,5 - 5 g por dosis diaria.
También puede utilizarse adenosina para establecer el ciclo circadiano; se recomiendan 50 - 1000 mg por dosis diaria.
Deben incluirse betaína, colina, metionina o sus equivalentes funcionales en aquellas situaciones en las que se sospeche que los pacientes padecen una falta de componentes alimenticios que proporcionan grupos metilo. Ejemplos son los pacientes ancianos o esquizofrénicos, que a menudo tienen una conducta de alimentación muy escasa. La betaína es la fuente preferida porque también puede servir como precursor de colina que es útil para la síntesis de mielina o la reparación de neuronas dañadas y porque tiene un sabor excelente. Obviamente, también puede utilizarse la propia colina. La betaína puede incluirse en una cantidad de 30 - 4000 mg y preferiblemente de 50 - 600 mg por dosis diaria.
Puede incluirse metionina en una cantidad de 50 - 1000 mg y preferiblemente de 100 - 500 mg por dosis diaria. La vitamina K (filoquinonas, menaquinonas y otras naftoquinonas) o su equivalente funcional se incluye preferiblemente en un nivel de al menos 8 \mug, preferiblemente de al menos 30 \mug por 100 kcal. Para las personas ancianas, se encuentra que es beneficioso un mínimo diario de 1 mg.
Pueden incluirse otros minerales, oligoelementos y vitaminas en cantidades que cumplan con las recomendaciones establecidas por el Consejo de Investigación Nacional (EE.UU.) u otros institutos oficiales.
Las cantidades preferidas de todos los componentes dependen del grupo de pacientes para el que se desarrolla el producto. Los lactantes de edad temprana requerirán normalmente cantidades menores que los adultos; los ancianos que padecen una forma grave de Alzheimer normalmente se beneficiarán menos de los componentes activos que un adulto joven que padece el síndrome de Gilles de la Tourette.
Se resumen las cantidades típicas por 100 kcal del producto en la tabla 1.
TABLA 1
1
Preparados para lactantes
Densidad energética: La densidad energética del producto es similar a la de los productos de la técnica anterior y está en el intervalo de 62 - 73 kcal/100 ml de producto líquido o reconstituido. Preferiblemente, la densidad energética está en el intervalo de 64 - 71 kcal/ml.
Proteínas: Los niveles de proteína en un producto pueden determinarse con el método de Kjeldahl clásico. Los resultados reflejan las proteínas brutas que están presentes. Para el fin de esta invención, se define el nivel de proteína como la cantidad de proteínas reales más la cantidad de aminoácidos, sus sales y péptidos; así que se excluye el nitrógeno no proteico. En los productos de la invención, los niveles de proteína estarán en el intervalo de 1,0 - 3,0 g por 100 kcal, especialmente entre 1,0 y 2,4 g/100 kcal, que permite la completa satisfacción de las necesidades de proteína de los lactantes. Se prefiere más una cantidad de 1,5 - 2,2 g/100 kcal. Los niveles superiores de proteína, tales como desde 2,0 o desde 2,4 hasta 3,0 son especialmente adecuados en combinación con un aumento de los niveles de ácido fólico, vitamina B6 y/o vitamina B12. Pueden utilizarse proteínas convencionales como las de la leche de vaca o de la soja como fuentes de proteínas básicas, ya que proporcionan cantidades suficientes de todos los aminoácidos esenciales excepto los aminoácidos de cadena ramificada.
Con el fin de aumentar la cantidad de L-triptófano en el producto, puede suministrarse L-triptófano libre o un equivalente funcional del mismo, como sales de triptófano o péptidos ricos en triptófano. Si se utiliza L-triptófano libre, se tiene un especial cuidado para eliminar todas las impurezas que podrían producir reacciones tóxicas. Se prefiere además utilizar una fuente de triptófano que sea estable en las condiciones en que se fabrica el preparado para lactantes. Una fuente adecuada es una proteína rica en triptófano o un hidrolizado o extracto de la misma. Si se utilizan proteínas como componente, es evidente que los niveles de los aminoácidos neutros grandes (Tyr, Phe, Val, Leu, Ile) y de treonina son relativamente bajos. Sin embargo, no deben ser tan bajos que no se cumplan las dosis diarias recomendadas. Ejemplos de proteínas adecuadas en este sentido son el suero ácido de la leche, \alpha-lactoalbúmina, proteína de huevo y proteínas procedentes de la carne y el trigo, y mezclas de dos o más de estos componentes. Se prefieren especialmente la proteína de suero ácido de la leche o \alpha-lactoalbúmina no hidrolizada, debido al excelente perfil de aminoácidos y al patrón de liberación sostenida en niños pequeños comparado con hidrolizados de las mismas o comparado con una combinación de mezclas de productos lácteos alternativos y fuentes suministradas de triptófano, cisteína o arginina. El triptófano debe estar presente en el producto en una cantidad de 1,6 - 3,5 g, especialmente de 1,7 - 3,5 g por 100 g del componente de proteína total y preferiblemente en una cantidad de 1,9 - 2,8 g/100 g de proteína.
El valor de la razón de las cantidades en el producto de triptófano y la suma de los aminoácidos neutros grandes debe estar en el intervalo de 4,8 - 10 y preferiblemente en el intervalo de 5,5 - 8,5/100, y más preferiblemente de 6,2 - 8,2/100. Cuando también se considera la treonina como un aminoácido neutro grande, el valor de la razón debe estar en el intervalo de 4,1 - 8,0 y preferiblemente en el intervalo de 4,7 - 7,5.
Con el fin de garantizar niveles suficientemente altos de cisteína, pueden incluirse en el preparado proteínas del suero de la leche o proteínas de huevo. Si se utilizan proteínas del suero de la leche, se recomienda el suero ácido de la leche, con el fin de evitar niveles de treonina demasiado elevados. Se prefiere especialmente tener una razón relativamente alta de Cys/Trp en el intervalo de 0,8 - 1,4, con el fin de reforzar de manera óptima la inclusión de cisteína en proteínas del hígado y en glutatión, que se requiere para el crecimiento óptimo y la función inmunitaria.
Con el fin de aumentar la respuesta de insulina, pueden suministrarse arginina o lisina como formas L del aminoácido libre o como sus equivalentes funcionales. Equivalentes funcionales de aminoácidos pueden ser, por ejemplo, sus sales, péptidos sintéticos o proteínas que son ricos en el aminoácido particular, o extractos o hidrolizados de estas proteínas. También pueden incluirse mezclas de proteínas. Por ejemplo, podrían suministrarse mezclas del 40% de caseína y el 60% de suero de la leche con las sales de clorhidrato de L-triptófano o L-arginina. Sin embargo, se prefiere incluir arginina en una forma que se libere lentamente, tal como utilizando un granulado o sistema similar que comprende una sal de arginina como L-arginina.HCl o utilizando parcialmente proteína de guisante, o un hidrolizado o extracto de la misma, con el fin de prolongar el efecto de la insulina. La cantidad total de arginina más lisina debe sobrepasar de 200, preferiblemente sobrepasar de 250 mg/kg, por ejemplo 280 mg/kgpc.d. La cantidad de proteína que se requiere para proporcionar esta cantidad de arginina puede calcularse a partir de este número y la concentración de arginina o lisina en esta proteína.
Hidratos de carbono: Según la invención, la cantidad de hidratos de carbono en el preparado debe estar en el intervalo de 9 - 15 g/100 kcal (35 - 60% de energía) y preferiblemente en el intervalo de 11 - 14 g/100 kcal. Esto da como resultado un contenido de hidratos de carbono de 5,7 - 10,5 g por 100 ml de producto líquido o reconstituido. La razón de la cantidad de hidratos de carbono con respecto a la cantidad de triptófano sobrepasará de 20 y preferiblemente de 50, y aumentará hasta 940, preferiblemente hasta 450. La razón en peso de hidratos de carbono con respecto a proteína es preferiblemente de desde 5 hasta 14, más preferiblemente de desde 6 hasta 12.
Se prefiere utilizar, al menos parcialmente, maltodextrinas, aparte de la lactosa que puede estar presente en el preparado. Esto garantizará una rápida disponibilidad de unidades de glucosa en el plasma y, por tanto, una rápida respuesta de insulina. Sin embargo, se prefiere incluir al menos el 50% de los hidratos de carbono como lactosa, excepto en aquellos casos en los que el producto vaya a utilizarse con lactantes intolerantes a la lactosa. Si se utilizan maltodextrinas, es ventajoso utilizar maltodextrinas que tienen un grado de hidrólisis de 10 - 15 equivalentes de dextrina, con el fin de disminuir el sabor dulce del producto.
Ácido fólico: El ácido fólico puede producirse en la naturaleza de muchas formas. Normalmente, se suministra en preparados para lactantes como monoglutamato. Aunque según la invención, pueden utilizarse básicamente todos los equivalentes funcionales del ácido fólico, se prefiere utilizar la forma de monoglutamato para obtener la mejor biodisponibilidad. Es esencial incluir al menos 44 \mug por 100 kcal. Si se consumen cantidades superiores de ácido fólico, un mayor grupo de lactantes mostrará una mejora del metabolismo de la serotonina y la melatonina, aunque las cantidades de triptófano sean relativamente bajas, como en los preparados para lactantes convencionales. Esto es especialmente cierto si la cantidad de ácido fólico es superior a 50 \mug por 100 kcal y hay disponible suficiente vitamina B12, como en el caso en que se suministra el preparado con más de 0,6 \mug/100 kcal, tal como se indica más adelante.
Vitamina B12: La vitamina B12 está presente normalmente en los preparados para lactantes parcialmente como un complejo con proteínas lácteas y predominantemente como cianocobalamina suministrada. Antes de que se absorba, el complejo debe fragmentarse en el estómago y la cianocobalamina liberada ha de unirse a un factor que se libera del estómago. Una vez absorbida, la cianocobalamina o formas alternativas han de convertirse en metilcobalamina, antes de que puedan utilizarse como un cofactor que cataliza la conversión de homocisteína en metionina. Tanto la absorción como la conversión de la cianocobalamina se producen de manera ineficaz en parte de la población de lactantes de edad temprana.
Según la invención, se requiere por tanto suministrar al menos 0,1 \mug y, preferiblemente más de 0,8 \mug, de vitamina B12 por 100 kcal, preferiblemente como hidroxicobalamina o una forma estabilizada, con el fin de reforzar la biosíntesis y el metabolismo de la serotonina de manera eficaz. En lugar de la vitamina B12, también pueden utilizarse equivalentes metabólicos, es decir, compuestos que conducen a la formación endógena de vitamina B12.
Cuando se añaden hidratos de carbono no digeribles al producto o se toman otras medidas bifidogénicas, éstos se seleccionan de tal manera que la capacidad de biosíntesis de la flora intestinal no se vea afectada o incluso se estimule.
Vitamina B6: La vitamina B6 es activa en las células como fosfato de piridoxal. Sin embargo, se utilizan frecuentemente piridoxina o piridoxamina como fuente de esta vitamina, debido a la estabilidad de estos compuestos. Los lactantes, especialmente los de edad temprana, tienen una capacidad restringida para convertir estos compuestos en su forma activa. Se ha encontrado que un simple aumento en la dosis puede disminuir los niveles intracelulares de fosfato de piridoxal. Por tanto, se prefiere incluir en el preparado 50 - 130 \mug de vitamina B6 por 100 kcal. Si se suministran cantidades superiores de vitamina B6, no se recomienda utilizar piridoxina. También pueden utilizarse mezclas de piridoxamina o piridoxal.
Zinc: Es deseable que la cantidad de zinc esté en el intervalo de 0,7 - 2 mg/100 kcal, preferiblemente desde 0,7 hasta 1,0 mg/100 kcal. El zinc puede incluirse como una sal de zinc, tal como cloruro de zinc o como un complejo con aminoácidos u otros componentes.
Equivalentes de niacina: La niacina funciona en el cuerpo humano como precursor de NAD y puede sintetizarse a partir de triptófano en el hígado adulto. Esto se produce predominantemente cuando está presente triptófano en exceso. Por tanto, también puede utilizarse triptófano como un equivalente de niacina (60 mg de Trp = 1 equivalente de niacina). La biosíntesis de niacina se refuerza en el niño pequeño mediante los rasgos característicos de la composición tal como se reivindica. Esto permite la disponibilidad de suficiente niacina para reforzar los procesos metabólicos en el niño. Éstos pueden reforzarse adicionalmente mediante el aumento de la cantidad incluida de niacina hasta un nivel de 1,2 - 5 mg/100 kcal.
Aparte de los componentes esenciales indicados anteriormente, pueden incluirse ventajosamente otros microcomponentes en un preparado completo para lactantes, según la norma EEC 91/321 o norma correspondiente: éstos incluyen: betaína, colina; taurina, inositol, calcio, fósforo, magnesio, hierro, manganeso, cobre, yodo, sodio, potasio, cloruro, selenio, fluoruro, carnitina, nucleótidos, colesterol, vitamina A, vit. D, vit. E, vit. K, tiamina, riboflavina, ácido pantoténico, biotina y ácido ascórbico.
Se incluyen grasas en el intervalo del 40 - 57% de energía. La composición de la grasa puede seleccionarse de las composiciones de la técnica anterior. Se prefieren especialmente las que se dan a conocer en cualquiera de las patentes anteriores del titular de la patente, por ejemplo, los documentos EP-A-404058, EP-A-231904, EP-A-784437 y DE 19644518, que se incorporan como referencia. Los ácidos grasos esenciales que están presentes deben tener preferiblemente la configuración cis. Ácido alfa-linolénico (= ALA): 1,75 - 4,0% y ácido linoleico (LA): 8 - 35% de los ácidos grasos totales; la razón de LA/ALA = 5 - 16.
El producto de la invención puede tener la forma de un líquido o un polvo, que puede reconstituirse con agua para producir una formulación preparada para biberón ("ready to feed"). También puede tener la forma de un alimento que se utiliza para fines de destete o un producto similar, evidente para una persona experta en la técnica. Los productos líquidos pueden envasarse en botellas, envases de cartón y similares. Los productos en polvo pueden envasarse en envases, latas o sobres en los que se hace vacío y otras formas adecuadas que conoce un experto en la técnica.
Se ha encontrado que un consumo diario de los preparados para lactantes tal como se describieron anteriormente, da como resultado los beneficios descritos a continuación:
\blacklozenge
mejora la sensación de bienestar de los lactantes,
\blacklozenge
refuerza pautas de sueño y alimentación regulares
\blacklozenge
ayuda a compensar la capacidad insuficiente de los sistemas metabólicos, especialmente en el lactante de edad temprana,
\blacklozenge
el consumo de estos preparados da como resultado niveles plasmáticos de aminoácidos que son más similares a los de los lactantes que se alimentan exclusivamente con leche materna humana, comparado con el consumo de preparados convencionales
\blacklozenge
no proporciona efectos secundarios al lactante
\blacklozenge
por tanto, mejora la salud y el estado inmunitario y refuerza el crecimiento de alta calidad
\blacklozenge
tiene un sabor excelente y puede producirse a costes aceptables.
Ejemplos Ejemplo 1
Se preparó un preparado líquido para lactantes que tiene la composición presentada en la tabla 2.
TABLA 2 Composición del preparado líquido para lactantes
Valores en mg por 100 ml, excepto cuando se indican de manera diferente.
Proteína (60% de suero dulce de la leche, 40% de caseína) 1400
Trp añadido 10
Arg añadida 10
Lactosa 7500
Maltodextrinas (10 - 15 ED) 1600
Grasa (documento EP-231904) 3100
Na 18 - 25
K 60 - 100
Cl 40 - 60
Ca 50 - 85
P 20 - 50
Mg 4,5 - 6
Fe 0,5 - 0,9
Zn 0,6 - 1,3
Cu 40 - 60 \mug
Mn 5 - 20 \mug
Se 1,5 - 2,2 \mug
I 5 - 15 \mug
Vitamina A 80 - 90 ER
\beta-caroteno 0 - 40 \mug
Vitamina D 1 - 1,6 \mug
Vitamina E 0,8 - 1,4 mg ET
Vitamina K 4 - 20 \mug
Tiamina 35 - 45 \mug
Riboflavina 110 - 150 \mug
Niacina 0,7 - 1,0 mg EN
Pantotenato 0,25 - 0,35
Biotina 1,5 - 1,7 \mug
Ácido ascórbico 5 - 10
Taurina 4 - 7
Ácido fólico (añadido como monoglutamato) 25 - 32 \mug
Vitamina B12 (añadida como hidroxicobalamina) 0,4 - 0,7 \mug
Vitamina B6 (añadida como piridoxina) 50 - 65 \mug
Este producto puede utilizarse para mejorar la conducta de sueño de lactantes de edad temprana.
Ejemplo 2 Producto que se va a utilizar en ancianos o niños pequeños como bebida a la hora de acostarse
Complemento en polvo envasado en una lata bajo nitrógeno: han de reconstituirse 10 g en zumo de frutas o leche antes de irse a la cama.
A 8 kg de maltodextrina de 19 ED se añaden:
2,0 kg de alfa-lactoalbúmina
50 mg de melatonina
100 mg de monoglutamato de ácido fólico
25 mg de cianocobalamina
100 mg de piridoxal
100 mg de riboflavina
60 mg de tiamina.HCl
30 g de cloruro de zinc.12H_{2}O
Se llena la lata con una alícuota apropiada, por ejemplo 400 g.
Ejemplo 3 Producto que se va a utilizar para lactantes con ADHD o pacientes de Alzheimer
Producto en polvo envasado en un sobre de 10 g. El sobre se va a mezclar con una parte de los cereales del desayuno y se reconstituye en leche.
El polvo se obtiene mezclando:
9,5 kg de maltodextrina
100 mg de ácido fólico
25 mg de vit. B12
100 mg de B6
100 mg de B2
60 mg de B1
1,0 g de niacina
100 g de betaína
300 g de cloruro de magnesio
30 g de cloruro de zinc
50 g de adenosina
100 mg de vitamina K

Claims (14)

1. Uso de una combinación de ácido fólico, vitamina B6 y B12 y al menos un componente seleccionado de riboflavina, tiamina y niacina para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de trastornos mediados por serotonina o melatonina, tal como para la mejora de la sensación de bienestar, el control de la sensación de dolor y la mejora de la conducta del sueño y el estado de ánimo.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la composición es una composición para la nutrición completa que comprende hidratos de carbono, grasas y proteínas.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que la composición es una composición para la nutrición completa de lactantes.
4. Uso según la reivindicación 2, en el que la composición es una composición para la nutrición completa de personas enfermas o ancianas.
5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 - 4, en el que la composición contiene más de 44 \mug de ácido fólico y más de 0,8 \mug de vitamina B12 y más de 50 \mug de vitamina B6 por 100 kcal de hidratos de carbono, grasas y proteínas.
6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 - 5, en el que la composición además contiene al menos 0,55 mg de niacina y/o al menos 0,08 mg de riboflavina y/o al menos 55 \mug de tiamina por 100 kcal de hidratos de carbono, grasas y proteínas.
7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 - 6, en el que la composición además contiene más de 50 mg de colina o betaína o la suma de las mismas, y/o al menos 5 mg de taurina, y/o al menos 50 mg de metionina por 100 kcal de hidratos de carbono, grasas y proteínas.
8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 - 7, en el que la composición además contiene 0,05 - 8 g de triptófano y/o 30 - 3000 mg de melatonina y/o 50 - 1000 mg de adenosina por 100 kcal de hidratos de carbono, grasas y proteínas.
9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 - 8, en el que la composición además contiene 5 - 400 mg de magnesio y/o 0,7 - 100 mg de zinc por 100 kcal de hidratos de carbono, grasas y proteínas, siendo la razón en peso de magnesio más zinc con respecto a calcio superior a 0,08.
10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 - 9, en el que la composición contiene 9 - 15 g de hidratos de carbono por 100 kcal de hidratos de carbono, grasas y proteínas.
11. Uso según la reivindicación 1, en el que la composición es un complemento para personas enfermas o ancianas.
12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, en el que la composición contiene, en una unidad de dosis diaria, al menos 200 \mug de ácido fólico, al menos 1,9 \mug de vitamina B12 y al menos 0,3 mg de vitamina B6.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que la composición además contiene, por unidad de dosis diaria, al menos 0,5 mg de riboflavina y/o al menos 1,0 mg de tiamina y/o al menos 2 mg de niacina y/o al menos 0,3 g de triptófano, al menos 0,5 g de melatonina, al menos 50 mg de adenosina, al menos 50 mg de colina y/o betaína y/o al menos 100 mg de metionina y/o al menos 0,03 mg de vitamina K y al menos 5 g de hidratos de carbono digeribles.
14. Composición farmacéutica adecuada para el tratamiento o la prevención de trastornos mediados por serotonina o melatonina, tal como para la mejora de la sensación de bienestar, el control de la sensación de dolor y la mejora de la conducta del sueño y el estado de ánimo, comprendiendo la composición hidratos de carbono, grasas y proteínas y conteniendo más de 44 \mug de ácido fólico, más de 0,8 \mug de vitamina B12 y más de 50 \mug de vitamina B6 por 100 kcal de hidratos de carbono, grasas y proteínas, y conteniendo además al menos uno de ribofavina, tiamina y niacina.
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