DE60019722T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur unbehagenverminderung - Google Patents

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    • Y10S426/801—Pediatric

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft pharmazeutische und/oder Nahrungszusammensetzungen, einschließlich Kleinkindformeln, zur Verbesserung des Wohlbefindens, einem Ausgleich einer Unreife und Problemen der Stoffwechselfähigkeiten. Die Nahrungsprodukte stellen eine vollständige Ernährung für Kleinkinder, erkrankte und ältere Personen bereit und ihre Zusammensetzung ist durch eine erhöhte Menge an Co-Faktoren gekennzeichnet. Die Nahrungsprodukte können auch in Form von Nahrungsmittelzusätzen vorliegen, die die Co-Faktoren bereitstellen und nur einen Teil der weiter wünschenswerten Nahrungsmittelbestandteile.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Zur Zeit wird ein großer Teil der Population von Babies in Industrieländern mit speziellen Kleinkindformeln ernährt. Es wurde berichtet, dass der Verbrauch dieser Formeln mit schweren medizinischen Problemen assoziiert ist, wie z.B. einer erhöhten Häufigkeit von Gastrointestinalproblemen und einem erniedrigten Immunstatus. Solche Probleme können im jungen Alter auftreten, jedoch unter Umständen auch im höheren Alter, da Kleinkinder, die ausschließlich mit menschlicher Muttermilch ernährt werden, in diesen Parametern besser abschneiden. Es wurde auch berichtet, dass Kleinkinder, die ausschließlich mit diesen künstlichen Formeln ernährt werden, an längeren Episoden von Weinen leiden im Vergleich mit denjenigen, die mit menschlicher Muttermilch ernährt werden. Dies legt allgemein Unbehagen aufgrund von unter Umständen Hunger, Schmerz oder sogar medizinischen Problemen nahe. Diese Probleme können die Entwicklung des Kindes verzögern und führen zu Bedenken und praktischen Problemen für die Eltern.
  • In einem ersten Aspekt der Erfindung wird auf die Entwicklung einer neuen Kleinkindformel für die vollständige Ernährung abgezielt, die die Anzahl von Schreiepisoden erniedrigt und das Schlafverhalten des Kindes unterstützt, insbesondere bei Kleinkindern mit jungem Gestationsalter.
  • In einem zweiten Aspekt zielt sie auch auf die Entwicklung einer Kleinkindformel, die die relativ geringe Kapazität des (sich schnell entwickelnden) Stoffwechselsystems des Kindes gleich nach der Geburt kompen siert. Dies führt zu einer verbesserten Gesundheit, der Bildung von qualitativ höherstehendem neuen Gewebe (Sichtschärfe, intellektuelle Fähigkeiten usw.), einem besseren Immunstatus und einer Erniedrigung des Auftretens von Perioden von erhöhten Bilirubin-Plasma-Niveaus (Hyperbilirubinaemie oder Gelbsucht). Erhöhte Bilirubin-Niveaus treten bekanntlich relativ oft innerhalb der ersten drei Wochen nach der Geburt auf. Einige der negativen Effekte dieser Störung wurden im Stand der Technik beschrieben, einschließlich der Inhibition der Aufnahme von den Neurotransmittern Dopamin und Glutamat durch die synaptischen Vesikel durch Bilirubin und die neurotoxischen Wirkungen, die dieser Krankheitszustand aufweisen kann.
  • Konventionelle Kleinkindformeln wurden entwickelt, die die Zusammensetzung der menschlichen Muttermilch bis zu einem Grad nachahmen, der zu einem vernünftigen Preis erreicht werden kann. Diese Formeln basieren in der Regel auf Kuhmilchproteinen, wie Casein oder Mischungen aus Casein und Molke. Im Fall von Problemen, wie z.B. Stoffwechselstörungen oder allergischen Reaktionen, werden andere Proteinquellen verwendet, wie Hydrolysate oder Sojaproteine; alternativ wird der allergene Bestandteil durch einen anderen, nicht-allergenen Bestandteil ersetzt. Die Zusammensetzung dieser Formeln unterscheidet sich jedoch immer noch von derjenigen der menschlichen Muttermilch. Die relativ niedrigen Niveaus an Tryptophan und Cystein/Cystin können durch die Erhöhung der Menge an Protein in dem Produkt kompensiert werden. Dies führt jedoch zu einem Anstieg der Menge an Threonin auf sehr hohe Niveaus und erhöht die Kosten der Formel. Außerdem wird ein Ungleichgewicht im Hinblick auf das Verhältnis von Tryptophan zu der Summe der großen neutralen Aminosäuren aufrechterhalten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Folsäure, den Vitaminen B12 und B6 oder ihren funktionellen Analogen für die Herstellung von Zusammensetzungen für die Verhinderung und/oder Behandlung spezifischer neurologischer Störungen. Die Erfindung deckt auch Produkte ab, die durch eine solche Verwendung erhalten werden. Produkte gemäß der Erfindung werden für die Verbesserung des Schlafverhaltens, Schlaflosigkeit, Launigkeit, die Abnahme von Angstgefühlen und Depressionen und die Unterstützung von Wohlbehagen, effektiv sein. Zusätzlich werden unerwünschte Symptome, die mit neurodegenerativen Störungen, wie der Alzheimerschen Erkrankung, Parkinson-Erkrankung und Schizophrenie in Beziehung stehen, vermindert. Die Produkte können auch bei der Verhinderung und/oder Behandlung von Symptomen nützlich sein, die mit dem "restless legs" Syndrom, dem Myoklonus (eine Störung, die häufig von Muskelkontraktionen und Anfällen begleitet ist), Gilles de la Tourette-Syndrom, Phenylketonurie, Multipler Sklerose, Analgesie, Epilepsie, Manie, aggressivem Verhalten, Bulimie und anderen Störungen, die mit einem Sättigungsgefühl nach dem Essen assoziiert sind, ADHD und psychiatrischen Störungen, die mit dem Altern assoziiert sind, in Beziehung stehen. Große Teile der Population leiden an einer dieser Störungen. Die Anwendung gewöhnlicher Arzneimitteltherapien kann zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, wie z.B. einer Sucht und einer Ineffektivität und kann zu funktionellen Defizienzen der Nahrungsmittelbestandteile führen. So besteht ein Bedarf an einer pharmazeutischen oder Ernährungsformulierung, die dazu beiträgt, diese Störungen zu verhindern oder zu behandeln und die nicht zu diesen Nebenwirkungen führt.
  • R. Sandyk berichtete in Intern. J. Neuroscience, 1992, 67, 127–144, dass etliche, jedoch nicht alle dieser Störungen mit erniedrigen Serotonin-Niveaus im Gehirn assoziiert waren und untersuchte etliches aus der relevanten Literatur über die Verwendung von Tryptophan, um die Serotonin-Niveaus im Gehirn wieder herzustellen.
  • Wir nehmen jedoch an, dass alle diese Störungen nicht nur mit einer Störung auf dem Serotonin-Niveau assoziiert sind, sondern auch mit den Melatonin-Niveaus im Gehirn, der Gegenwart von Pterinen und Folat im Gehirn und dem Funktionieren des Methylierungssystems im Körper in Beziehung stehen. Das letztere kann durch abnormale systemische Adenosinniveaus deutlich werden. Da relativ wenig Serotonin oder Melatonin in der normalen Diät vorliegen, müssen sich die meisten endogenen Mengen aus einer Biosynthese ergeben. Ein Anstieg des Gehirnniveaus von sowohl Serotonin als auch Melatonin kann daher nur durch Erhöhung der Stoffwechselkapazität der serotoninergen Neuronen erreicht werden. Ein Anstieg der Genirnniveaus von sowohl Serotonin als auch Melatonin und die Gegenwart von reduzierter Folsäure und Pterinen im Gehirn wird zu einer Erleichterung der klinischen Probleme führen.
  • Sandyk offenbarte, dass in einigen Fällen die Verabreichung einer effektiven Menge des natürlichen Vorläufers von Serotonin, Tryptophan, zu erhöhten Niveaus von Serotonin im Gehirngewebe führen könnte. Diese Idee war auch der Gegenstand einer Anzahl anderer Veröffentlichungen, die in der Vergangenheit erschienen.
  • WO 87/01590 (= EP-A-238533, Kreitzman) offenbart eine Abmagerungsdiät für Erwachsene, die pro Tag weniger als 1.000 kcal bereitstelle (so weniger als 14 kcal pro kg Körpergewicht pro Tag; weniger als 700 kcal pro Tag wird bevorzugt), weniger als 100 g Protein (was zu weniger als 1,4 g Protein pro kg Körpergewicht pro Tag für eine Person mit 70 kg führt; immer mehr als 30 g und weniger als 46 g Protein wird bevorzugt) und mehr als 0,5 g Tryptophan (mehr als 3 g werden bevorzugt). Das Produkt ist für die Ernährung von Kleinkindern aufgrund seiner hohen Proteinniveaus und potenziellen Toxizität der Menge des enthaltenen Tryptophans ungeeignet. Das Produkt sollte auch nicht für eine Bekämpfung einer Fettsucht bei Kleinkindern verwendet werden.
  • EP-A-007691 (Wurtman) offenbart eine Formel zur Unterdrückung des Appetits auf Kohlenhydrate bei Erwachsenen, die Tryptophan in einer Menge von 10 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag umfasst und Kohlenhydrate, jedoch keine verzweigten Aminosäuren. Das Verhältnis der Mengen an Tryptophan und Kohlenhydraten in der Formel muss bei 1:3 bis 50 liegen. Das Produkt ist für die Verwendung bei Kleinkindern ungeeignet, da Kleinkinder in einem jungen Alter verzweigte Aminosäuren zum Wachstum benötigen.
  • WO 91/10441 (= EP-A-463154) offenbart Zusammensetzungen, umfassend Polypeptide, die mehr als 2,2 % Tryptophan enthalten, wie auch Arginin oder Ornithin zur Bereitstellung eines "serotoninergen Effekts". Das Produkt wird für die Bekämpfung einer Fettsucht bei Erwachsenen entwickelt sowie für die Behandlung von Depressionsgefühlen. Vorzugsweise wird α-Lactalbumin als Quelle für Tryptophan verwendet, das ein hohes Verhältnis an Tryptophan zu großen neutralen Aminosäuren plus Methionin besitzt. Pflanzliche Proteine werden als attraktive Bestandteile vorgeschlagen, und zwar aufgrund ihrer relativ hohen Menge an Arginin und relativ geringen Niveaus an Phenylalanin und Tyrosin. Die letzteren beiden Aminosäuren sind jedoch essenzielle Aminosäuren und die empfohlene tägliche Aufnahme sollte sichergestellt werden.
  • WO 98/14204 offenbart die Verwendung von α-Lactalbumin als Ernährungszusatz oder Medizin für die Regulierung von Schlaf, insbesondere beim Auftreten eines Jet-lags. Der Verbrauch von 100 mg und 250 mg α-Lactalbumin soll bei Erwachsenen effektiv sein. Es wird kein Bezug zu der Verwendung bei Kleinkindern gemacht, noch ist angegeben, dass Vitamine eine Rolle bei der Regulation von Schlaf spielen könnten. Es wurde gezeigt, dass α-Lactalbumin ein Verhältnis von Tryptophan zur Summe der großen neutralen Aminosäuren von ungefähr 0,074 aufweist und dass das Verhältnis von Cys zu Trp ungefähr 1,47 entspricht, während die Menge an Tryptophan relativ hoch ist (ungefähr 3 %).
  • Heine offenbart die Verwendung von hydrolysiertem α-Lactalbumin als Proteinquelle bei Kleinkindformeln in der DE-A-4130284. Die Verwendung die ses Proteinhydrolysats wird beansprucht, um eine deutliche Trennung mit β-Lactoglobulin zu erreichen und so eine besser ausgeglichene Zusammensetzung im Hinblick auf Threonin, Tryptophan und Cystein/Cystin zu verabreichen. Es wird kein Bezug auf spezifische positive Wirkungen gemacht, die unter Verwendung von intaktem α-Lactalbumin erhalten werden konnten im Hinblick auf Gefühle des Wohlbefindens, noch im Hinblick auf die Unterstützung von unzureichend funktionierenden Stoffwechselsystemen durch Verwendung der Produkte der Erfindung. Es wird keine Angabe gemacht, dass Folsäure, Vitamin B12 und B6 eine entscheidende Rolle in diesem Hinblick spielen. Die von Heine offenbarten Produkte sind auch teurer und haben einen schlechten Geschmack im Vergleich mit Produkten der vorliegenden Erfindung.
  • Nach der Aufnahme von Kohlenhydraten wird Insulin vom Pankreas freigesetzt. Dieser letztere Bestandteil kehrt bekanntlich die katabolischen Prozesse im Körper um, die sich aus einer Periode eines Hungerns vor dem (wiederholten) Füttern des Kindes ergeben haben können, und zwar in anabolische Verfahren. Solange ausreichend Glukose im Plasma vorliegt, bleiben die Plasma-Insulin-Niveaus ausreichend hoch, um einen Katabolismus von (insbesondere Muskel) -Gewebe und die resultierende Freisetzung von verzweigten Aminosäuren (BCAA, Valin, Isoleucin und Leucin) zu verhindern. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung daher die Entwicklung von Formeln, die eine Insulinreaktion in kurzer Zeit bereitstellen, mit außerdem einer ausreichenden Langzeitwirkung.
  • Kleinkinder, insbesondere die mit jungem Gestationsalter, sind extrem empfindlich gegenüber einem Verbrauch überschüssiger Mengen an Nahrungsmittelbestandteilen und Ungleichgewichten im Verbrauchsmuster dieser Bestandteile, insbesondere aufgrund ihrer niedrigen relativen Stoffwechsel- und Clearancefähigkeiten. Dies wird durch vererbte Probleme und die Unreife ihrer enzymatischen Systeme sowie die geringe Kapazität ihrer Organe ausgelöst. Kleinkinder sind auch gegenüber einem Ungleichgewicht in Neurotransmitter-Niveaus im Gehirn empfindlich. Es ist daher gefährlich, Konzepte, die für gesunde Erwachsene entwickelt wurden, auf Kleinkindformeln zu übertragen. Die Zusammensetzung der menschlichen Muttermilch wird daher in der Regel als "Goldener Standard" angenommen. In einem anderen Aspekt der Erfindung wird auf ein Ernährungsprodukt abgezielt, das nicht zu toxischen Reaktionen bei normaler Verwendung führt und das so wenig wie möglich von dem Goldenen Standard abweicht, wie gerechtfertigt erscheint.
  • Es ist wichtig anzuerkennen, dass alle oben erwähnten Aspekte zum gleichen Zeitpunkt erreicht werden müssen, um das Wohlbefinden in zufrie denstellender Weise zu verbessern, ohne negative Wirkungen bei dem Kind auszulösen. Auch ältere Leute können an einer vermittelten Stoffwechselkapazität leiden und insbesondere die Gruppe mit neurodegenerativen Störungen sollte einer unausgewogenen Ernährung nicht ausgesetzt werden.
  • Gemäß dem Stand der Technik müssen relativ hohe Dosierungen an Tryptophan verabreicht werden, optional in relativer Abwesenheit großer neutraler Aminosäuren und begleitet von verdaubaren Kohlenhydraten, um klinische Wirkungen zu erzielen. Dieser Ansatz führt zu etlichen Problemen. Bei einigen Patienten wird keine oder nur eine sehr geringe Wirkung beobachtet. Die Verabreichung hoher Dosierungen von Tryptophan kann zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, insbesondere bei den Patienten, die eine niedrige Stoffwechselkapazität aufweisen oder im Hinblick auf bestimmte Vitamine oder Mineralien defizient sind. Beispiele für diese Patienten sind Personen, die an einer Diabetes mellitus oder einem Blasenkrebs leiden oder ein Risiko dafür aufweisen, Personen, die einer Arzneimitteltherapie unterzogen werden, Personen, die an Nierenproblemen leiden, junge Kleinkinder und ältere Personen. Es scheint auch sehr schwierig zu sein, den exakten Bedarf an Tryptophan bei einer bestimmten Person zu schätzen, um optimale Serotonin-Niveaus zu erhalten und es ist unbekannt, wie hoch diese erwünschten Serotonin-Niveaus sind.
  • Es wurde nun festgestellt, dass die Wiederherstellung der Fähigkeit eines Patienten, Tryptophan zu Serotonin und insbesondere Melatonin zum verstoffwechseln ein Ansatz ist, der die oben erwähnten Nachteile nicht aufweist. Dies ermöglicht den natürlichen Mechanismen, die endogenen Niveaus zu regulieren, ohne den Organismus hohen Niveaus potenziell toxischen Tryptophans auszusetzen.
  • Dies kann durch die Verabreichung von zusätzlichen Mengen bestimmter Co-Faktoren erreicht werden, mindestens Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6. In dieser Situation ist es nicht notwendig, Tryptophan zusätzlich zuzuführen; in denjenigen Fällen jedoch, in denen Personen im Hinblick auf Tryptophan defizient sind, erreicht die Verabreichung relativ geringer Mengen an Tryptophan bereits eine signifikante Verbesserung der klinischen Symptome.
  • In den Fällen, in denen ein Patient eine begrenzte Fähigkeit für eine Serotonin-Biosynthese aufweist, z.B. durch einen Schaden an Gewebe, das an serotoninergen Neuronen reich ist oder aufgrund einer ererbten Störung, schien die Verabreichung von Co-Faktoren die Serotonin und Melatonin-Nive aus im Gehirn zu erhöhen, wenn ein bestimmtes Grundniveau an Tryptophan zur Verfügung stand.
  • Es wurde festgestellt, dass die Co-Faktoren von Interesse mindestens Folsäure, Pyridoxalphosphat und Vitamin B12 oder ihre funktionellen Äquivalente sind. Zusätzlich kann es nötig sein, Riboflavin, Thiamin und Niacin oder ihre funktionellen Äquivalente zu verabreichen.
  • Die biochemische Rolle von Folsäure, Vitamin B6 und B12 werden im Stand der Technik beschrieben. Gemäß dem besten Wissen der Erfinder ist nirgendwo beschrieben oder angegeben, dass die Einnahme der Kombination dieser Vitamine in den in den Ansprüchen angegebenen Mengen für die Erhöhung des Wohlbefindens und die Normalisierung von Verhalten, Schmerzempfinden und Stimmung eines Kleinkinds und älteren Personen entscheidend ist. Es wurde festgestellt, dass die Begrenzungen an Protein und Kohlenhydrat-Zusammensetzungen, die für Kleinkindformeln vorliegen, die Erhöhung dieser Vitamine notwendig machen, um eine optimale Wirkung zu erreichen. Es ist ebenfalls nicht früher offenbart worden, dass der Einschluss dieser Vitamine in den beanspruchten Mengen die Gruppe von Kleinkindern deutlich vergrößert, die aus solchen Kleinkindformeln einen Nutzen zieht, insbesondere im Hinblick auf eine Erhöhung des Wohlbefindens, eine Verbesserung von anderen Serotonin- oder Melatonin-vermittelten Störungen.
  • Außerdem sind die Mengen aller dieser drei essenziellen Vitamine, nämlich Folsäure, Vitamin B6 und B12, unzureichend, um beim jungen Kind eine Biosynthese und einen Stoffwechsel zu unterstützen, einschließlich dem Serotonin-Stoffwechsel.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Kennzeichen der Zusammensetzung gemäß der Erfindung werden in den Ansprüchen und im Detail unten beschrieben. Für eine optimale Wirksamkeit werden mindestens 200 μg Folsäure, mindestens 1,9 μg Vitamin B12 und mindestens 0,3 mg Vitamin B6 pro täglicher Dosierung benötigt und vorzugsweise mindestens 300 μg, mindestens 4,8 μg bzw. mindestens 3,0 mg Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6.
  • In dem meisten Fällen ist außerdem mindestens 0,5 mg Riboflavin (Vitamin B2), 1,0 mg Thiamin (Vitamin B1) und mindestens 2 mg Niacin pro täglicher Dosierung nötig. Defizienzen der letzteren Bestandteile treten relativ häufig in den oben erwähnten Gruppen von Patienten auf und dies wird zu einer beeinträchtigten Erzeugung von ATP und reduzierender Kraft in Form von NAD(P)H führen.
  • Riboflavin wird auch für die Aktivierung von Pyridoxal benötigt. Niedrige ATP-Niveaus sind für die Stoffwechselfähigkeit einer Methylierung und für die Biosynthesekapazität von Melatonin und Serotonin schädlich.
  • Es ist weiterhin sehr wünschenswert, dass verdaubare Kohlenhydrate, die als Glucosequelle dienen können, in dem Produkt beinhaltet sind. Beispiele sind Glucosepolymere, Lactose und Saccharose. Dies stellt eine kontinuierliche Zufuhr reduzierender Äquivalente in Form von NADH sicher und verbessert in einigen Fällen den Transport von Tryptophan aus dem Blut in das Gehirn. Ein Produkt gemäß der Erfindung sollte vorteilhafterweise mindestens 5 g verdaubare Kohlenhydrate und vorzugsweise mehr als 10 g auf täglicher Basis umfassen. Pro 100 kcal (419 kJ) des Produkts liegt die Menge des verdaubaren Kohlenhydrats im Bereich von 4 bis 25 g, vorzugsweise 6 bis 22 g.
  • Das Produkt sollte weiterhin vorzugsweise Magnesium umfassen, um die Methylierung zu verbessern und Zink, um den Gesamtstoffwechsel von Schwefelaminosäuren zu verbessern. Magnesium stabilisiert auch den NMDA-Rezeptor. Eine Überstimulierung des NMDA-Rezeptors ist mit vielen der oben erwähnten Störungen assoziiert und der Erhalt einer Überstimulierung dieses Rezeptors soll einige der Symptome verstärken, die bei einigen dieser Erkrankungen beobachtet werden. Zink ist weiter an der Modulation der Neurotransmitter-Rezeptoren beteiligt. Zink sollte am besten oberhalb von 0,7 mg/100 kcal vorliegen, was zu einer täglichen Aufnahme von mindestens 3,6 mg führt. Magnesium sollte am besten in einer Menge von mindestens 5 mg/100 kcal enthalten sein, was zu einem täglichen Verbrauch von mindestens 36 mg führt. Andererseits sollten die Mengen an Calcium und Phosphor nicht zu hoch liegen. Insbesondere sollte das Gewichtsverhältnis von Mg + Zn zu Ca mehr als 0,08, vorzugsweise mehr als 0,10 betragen und das Gewichtsverhältnis von Mg + Zn zu P sollte mehr als 0,2, vorzugsweise mehr als 0,26 betragen (und Ca + Mg + Zn/P > 1,9).
  • Tryptophan kann in einer Menge von 0,05 bis 3 g pro täglicher Dosierung enthalten sein, insbesondere 0,3 bis 1,2 g. Vorzugsweise wird Tryptophan in Form eines Proteins zugeführt. Das Protein muss eine Aminosäurezusammensetzung aufweisen, die durch ein hohes Verhältnis von Tryptophan/großen neutralen Aminosäuren gekennzeichnet ist, vorzugsweise im Bereich von 0,048 bis 0,2. Es hat sich erwiesen, dass α-Lactalbumin ein geeignetes Protein ist.
  • Es ist auch vorteilhaft, Melatonin in das Produkt einzuschließen, insbesondere bei den Produkten, die am Abend verwendet werden sollen. Mela tonin regelt bestimmte Enzyme hoch, die eine wichtige Rolle bei der Entgiftung von Radikalen spielen, die in den stark feuernden Neuronen erzeugt werden und die eine Rolle bei der Pathogenese der oben erwähnten Störungen spielen könnten. Melatonin kann auch dabei helfen, den täglichen Rhythmus festzusetzen und ihn zu regulieren, was bei der Behandlung von Schlafstörungen und einer Depression nützlich sein kann. Melatonin kann in einer Menge von 0,5 bis 5 g pro täglicher Dosierung enthalten sein.
  • Außerdem kann Adenosin verwendet werden, um den täglichen Rhythmus einzustellen; eine Menge von 50 bis 1.000 mg pro täglicher Zufuhr wird empfohlen.
  • Betain, Cholin, Methionin oder ihre funktionellen Äquivalente sollten in diesen Situationen enthalten sein, von denen erwartet wird, dass der Patient an einem Mangel an Nahrungsmittelbestandteilen leidet, die Methylgruppen bereitstellen. Beispiele sind die älteren oder schizophrenen Patienten, die häufig ein sehr schlechtes Essverhalten aufweisen. Betain ist die bevorzugte Quelle, da es auch als Vorläufer für Cholin dient, das für die Synthese von Myelin oder die Reparatur von geschädigten Neuronen nützlich ist und da es einen ausgezeichneten Geschmack aufweist. Natürlich kann auch Cholin selbst verwendet werden. Betain kann in einer Menge von 30 bis 4.000 mg und vorzugsweise 50 bis 600 mg pro täglicher Dosierung beinhaltet sein.
  • Methionin kann in einer Menge von 50 bis 1.000 mg und vorzugsweise 100 bis 500 mg pro täglicher Dosierung enthalten sein. Vitamin K (Phyllochinone, Menachinone und andere Naphthochinone) oder sein funktionelles Äquivalent ist vorzugsweise mit einem Niveau von mindestens 8 μg, vorzugsweise mindestens 30 μg pro 100 kcal enthalten. Für ältere Personen scheint ein tägliches Minimum von 1 mg sich als günstig zu erweisen.
  • Andere Mineralien, Spurenelemente und Vitamine können in Mengen enthalten sein, die den Empfehlungen entsprechen, die von dem National Research Council (US) oder anderen offiziellen Instituten festgesetzt wurden.
  • Die bevorzugten Mengen aller Komponenten hängen von der Patientengruppe ab, für die das Produkt entwickelt wird. Junge Kleinkinder benötigen in der Regel geringere Mengen als Erwachsene; ältere Personen, die an einer schweren Form von Alzheimerscher Erkrankung leiden, würden normalerweise aus weniger der aktiven Bestandteile Nutzen ziehen als ein junger Erwachsener, der an dem Gilles de la Tourette-Syndrom leidet.
  • Typische Mengen pro 100 kcal des Produkts sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Tabelle 1
    Figure 00100001
  • Kleinkindformeln
  • Energiedichte:
  • Die Energiedichte des Produkts entspricht der von Stand-der-Technik-Produkten und liegt im Bereich von 62 bis 73 kcal pro 100 ml Flüssigkeit oder rekonstituiertem Produkt. Vorzugsweise liegt die Energiedichte im Bereich von 64 bis 71 kcal/ml.
  • Proteine:
  • Proteinniveaus in einem Produkt können mit dem klassischen Kjeldahl-Verfahren bestimmt werden. Die Ergebnisse reflektieren die Rohproteine, die vorliegen. Zum Zwecke dieser Erfindung definieren wir das Protein-Niveau als Menge von tatsächlichen Proteinen plus der Menge von Aminosäuren, ihren Salzen und Peptiden; so ist Nicht-Protein Stickstoff ausgeschlossen. In den Produkten der Erfindung werden die Protein-Niveaus im Bereich von 1,0 bis 3,0 g/100 kcal liegen, insbesondere zwischen 1,0 und 2,4 g/100 kcal, was eine vollständige Befriedigung der Bedürfnisse von Kleinkindern an Proteinen entspricht. Eine Menge von 1,5 bis 2,2 g/100 kcal wird besonders bevorzugt. Die höheren Protein-Niveaus, wie z.B. von 2,0 oder von 2,4 bis 3,0 sind insbesondere in Kombination mit erhöhten Niveaus an Folsäure, Vitamin B6 und/oder Vitamin B12 geeignet. Konventionelle Proteine, wie z.B. diejenigen aus Kuhmilch oder Sojabohnen, können als zugrundeliegende Proteinquellen verwendet werden, da sie ausreichende Mengen an essenziellen Aminosäuren, jedoch auch verzweigte Aminosäuren bereitstellen.
  • Um die Menge an L-Tryptophan in dem Produkt zu erhöhen, kann freies L-Tryptophan oder funktionelle Äquivalente davon, wie Tryptophansalze oder tryptophanreiche Peptide zugesetzt werden. Wenn freies L-Tryptophan verwendet wird, sollte man Sorge tragen, alle Unreinheiten zu entfernen, die zu toxischen Reaktionen führen können. Es wird weiter bevorzugt, eine Tryptophanquelle zu verwenden, die unter den Bedingungen, unter denen die Kleinkindformel hergestellt wird, stabil ist. Eine geeignete Quelle ist ein tryptophanreiches Protein oder ein Hydrolysat oder Extrakt daraus. Wenn Proteine als Bestandteil verwendet werden ist klar, dass die Niveaus der großen neutralen Aminosäuren (Tyr, Phe, Val, Leu, Ile) und Threonin relativ gering sind. Sie sollten jedoch nicht so niedrig sein, dass die empfohlenen täglichen Einnahmemengen nicht erreicht werden. Beispiele für geeignete Proteine in diesem Hinblick sind saure Molke, α-Lactalbumin, Eiprotein und Proteine aus Fleisch und Weizen und Mischungen aus zwei oder mehr dieser Bestandteile. Saures Molkeprotein oder nicht-hydrolysiertes α-Lactalbumin werden besonders bevorzugt, und zwar aufgrund des ausgezeichneten Aminosäureprofils und dem Freisetzungsmuster mit Verzögerungswirkung bei jungen Kindern im Vergleich mit den Hydrolysaten davon oder im Vergleich mit einer Kombination von Mischungen alternativer Milchprodukte und supplementierter Quellen von Tryptophan, Cystein oder Arginin. Tryptophan sollte in dem Produkt in einer Menge von 1,6 bis 3,5 g, insbesondere 1,7 bis 3,5 g pro 100 g des gesamten Proteinbestandteils und vorzugsweise in einer Menge von 1,9 bis 2,8 g/100 g Protein vorliegen.
  • Der Wert des Verhältnisses der Mengen in dem Produkt von Tryptophan und der Summe der großen neutralen Aminosäuren muss in einem Bereich von 4,8 bis 10 und vorzugsweise in dem Bereich von 5,5 bis 8,5/100 und noch bevorzugter 6,2 bis 8,2/100 liegen. Wenn Threonin ebenfalls als große neutrale Aminosäure angesehen wird, muss der Wert des Verhältnisses im Bereich von 4,1 bis 8,0 und vorzugsweise im Bereich von 4,7 bis 7,5 liegen.
  • Um ausreichend hohe Niveaus an Cystein sicherzustellen, können Molkeproteine oder Eiproteine in der Formel enthalten sein. Wenn Molkeproteine verwendet werden, wird saure Molke empfohlen, um zu hohe Threonin-Niveaus zu vermeiden. Es wird besonders bevorzugt ein relativ hohes Verhältnis von Cys/Trp in einem Bereich von 0,8 bis 1,4 zu haben, um einen optimalen Ein schluss von Cystein in Leberproteine und in Glutathion zu unterstützen, das für ein optimales Wachstum und eine Immunfunktion nötig ist.
  • Um die Insulinreaktion zu erhöhen, können Arginin oder Lysin als L-Formen der freien Aminosäuren oder ihre funktionellen Äquivalente zugeführt werden. Funktionelle Äquivalente von Aminosäuren können z.B. ihre Salze, synthetische Peptide oder Proteine sein, die an einer bestimmten Aminosäure reich sind oder Extrakte oder Hydrolysate dieser Proteine. Mischungen von Proteinen können ebenfalls eingeschlossen werden. Mischungen aus 40 % Casein und 60 % Molke können z.B. mit den Salzsäuresalzen von L-Tryptophan oder L-Arginin versetzt werden. Es wird jedoch bevorzugt, Arginin in einer Form einzuschließen, die langsam freigesetzt wird, wie z.B. durch Verwendung eines Granulats oder ähnlichen Systems, das ein Argininsalz wie L-Arginin·HCl umfasst oder durch Verwendung von Teil-Erbsenprotein (pea protein) oder einem Hydrolysat oder Extrakt davon, um die Insulinwirkung zu verlängern. Die Gesamtmenge von Arginin plus Lysin sollte 200, vorzugsweise 250 mg/kg, z.B. 280 mg/kg Körpergewicht pro Tag überschreiten. Die Proteinmenge, die benötigt wird, um diese Menge an Arginin bereitzustellen, kann aus dieser Zahl berechnet werden sowie der Konzentration von Arginin oder Lysin in diesem Protein.
  • Kohlenhydrate:
  • Gemäß der Erfindung muss die Menge der Kohlenhydrate in der Formel in einem Bereich von 9 bis 15 g/100 kcal (35 bis 60 en%) und vorzugsweise im Bereich von 11 bis 14 g/100 kcal liegen. Dies führt zu einem Kohlenhydratgehalt von 5,7 bis 10,5 g/100 ml der Flüssigkeit oder des rekonstituierten Produkts. Das Verhältnis der Menge der Kohlenhydrate zu der Menge an Tryptophan wird 20 überschreiten und vorzugsweise 50 überschreiten und bis zu 940 gehen, vorzugsweise bis zu 450. Das Gewichtsverhältnis von Kohlenhydraten zu Protein liegt vorzugsweise bei 5 bis 14, noch bevorzugter bei 6 bis 12.
  • Es wird bevorzugt, zumindest teilweise Maltodextrine außer der Lactose zu verwenden, die in der Formel vorliegen kann. Dies wird eine schnelle Verfügbarkeit der Glucoseeinheiten im Plasma sicherstellen und daher eine schnelle Insulinreaktion. Es wird jedoch bevorzugt, mindestens 50 % der Kohlenhydrate als Lactose bereitzustellen, außer in den Fällen, in denen das Produkt von Lactose-intoleranten Kleinkindern verwendet werden wird. Wenn Maltodextrine verwendet werden ist es vorteilhaft, Maltodextrine mit einem Hydrolysegrad von 10 bis 15 Dextrin-Äquivalenten zu verwenden, um die Süße des Produkts zu erniedrigen.
  • Folsäure:
  • Folsäure kann in der Natur in vielen Formen auftreten. Typischerweise wird sie den Kleinkindformeln als Monoglutamat zugesetzt. Obwohl gemäß der Erfindung im wesentlichen alle funktionellen Äquivalente von Folsäure verwendet werden können, wird es bevorzugt, die Monoglutamatform für den Erhalt der besten Bioverfügbarkeit zu verwenden. Es ist essenziell mindestens 44 μg/100 kcal einzuschließen. Wenn höhere Mengen Folsäure aufgenommen werden, wird eine größere Gruppe von Kleinkindern einen verbesserten Serotonin- und Melatonin-Stoffwechsel zeigen, selbst wenn die Tryptophanmengen, wie in konventionellen Kleinkindformeln, relativ niedrig sind. Dies ist insbesondere richtig, wenn die Menge von Folsäure oberhalb von 50 μg/100 kcal liegt und ausreichend Vitamin B12 zur Verfügung steht, wie in dem Fall, wenn die Formel mit mehr als 0,6 μg/100 kcal, wie unten angegeben, supplementiert ist.
  • Vitamin B12:
  • Vitamin B12 liegt normalerweise in Kleinkindformeln teilweise als Komplex mit Milchproteinen und im wesentlichen als zugesetztes Cyanocobalamin vor. Bevor er absorbiert wird, muss der Komplex in dem Magen aufgespalten werden und das freigesetzte Cyanocobalamin muss an einen Faktor binden, der aus dem Magen freigesetzt wird. Nachdem es absorbiert wurde, müssen Cyanocobalamin oder alternative Formen in Methylcobalamin umgewandelt werden, bevor sie als Co-Faktor verwendet werden können, der die Konversion von Homocystein zu Methionin katalysiert. Sowohl Absorption als auch Umwandlung von Cyanocobalamin treten in einem Teil der Population junger Kleinkinder nur ineffektiv auf.
  • Gemäß der Erfindung ist es daher nötig, mindestens 0,1 μg und vorzugsweise mehr als 0,8 μg Vitamin B12/100 kcal zuzusetzen, vorzugsweise als Hydroxycobalamin oder einer stabilisierten Form, um die Serotonin-Biosynthese und den Stoffwechsel effektiv zu unterstützen. Anstelle von Vitamin B12 können auch Stoffwechsel-Äquivalente, d.h. Verbindungen, die zu einer endogenen Bildung von Vitamin B12 führen, verwendet werden.
  • Wenn unverdaubare Kohlenhydrate dem Produkt zugefügt werden oder andere bifidogene Maßnahmen ergriffen werden, werden diese derartig gewählt, dass die Biosynthesefähigkeit der Flora des Verdauungstrakts nicht nachteilig beeinflusst oder sogar stimuliert wird.
  • Vitamin 86:
  • Vitamin B6 ist in Zellen als Pyridoxalphosphat aktiv. Pyridoxin oder Pyridoxamin werden jedoch häufig als Quelle dieses Vitamins verwendet, und zwar aufgrund der Stabilität dieser Verbindungen. Kleinkinder, insbesondere die von jungem Alter, haben eine begrenzte Fähigkeit, diese Verbindungen in die aktive Form umzuwandeln. Es wurde festgestellt, dass eine einfache Erhöhung der Dosis die intrazellulären Pyridoxalphosphat-Niveaus erniedrigen kann. Es wird daher bevorzugt, in der Formel 50 bis 130 μg Vitamin B6 pro 100 kcal einzuschließen. Wenn höhere Mengen Vitamin B6 zugeführt werden, wird nicht empfohlen, Pyridoxin zu verwenden. Es können auch Mischungen aus Pryridoxamin oder Pyridoxal verwendet werden.
  • Zink:
  • Es ist wünschenswert, dass die Zinkmenge in einem Bereich von 0,7 bis 2 mg/100 kcal, vorzugsweise 0,7 bis 1,0 mg/100 kcal liegt. Zink kann als Zinksalz, wie z.B. Zinkchlorid oder als Komplex mit Aminosäuren oder anderen Komponenten eingeschlossen werden.
  • Niacin-Äquivalente:
  • Niacin wirkt im menschlichen Körper als Vorläufer von NAD und kann in der Erwachsenenleber aus Tryptophan synthetisiert werden. Dies tritt im wesentlichen auf, wenn überschüssiges Tryptophan vorliegt. So kann Tryptophan auch als Niacin-Äquivalent verwendet werden (60 mg Trp = 1 Niacin-Äquivalent). Die Biosynthese von Niacin wird bei dem jungen Kind durch die charakteristischen Merkmale der beanspruchten Zusammensetzung unterstützt. Dies ermöglicht die Verfügbarkeit von ausreichendem Niacin, um die Stoffwechselprozesse beim Kind zu unterstützen. Dies kann weiter durch den Anstieg der eingeschlossenen Menge von Niacin auf ein Niveau von 1,2 bis 5 mg/100 kcal unterstützt werden.
  • Abgesehen von den oben angegebenen essenziellen Bestandteilen können andere Mikrobestandteile vorteilhaft in eine komplette Kleinkindformel eingeschlossen, gemäß EEC 91/321 oder korrespondierenden Regulierungen: diese beinhalten: Betain, Cholin; Taurin, Inosit, Calcium, Phosphor, Magnesium, Eisen, Mangan, Kupfer, Iod, Natrium, Kalium, Chlorid, Selen, Fluorid, Carnitin, Nukleotide, Cholesterin, Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, Thiamin, Riboflavin, Pantothensäure, Biotin und Ascorbinsäure.
  • Fette werden in einem Bereich von 40 bis 57 en% eingeschlossen. Die Zusammensetzung des Fetts kann aus Zusammensetzungen des Standes der Technik gewählt werden. Besonders bevorzugt werden diejenigen, die in einigen der früheren Patente des Patentinhabers offenbart sind, z.B. EP-A-404058, EP-A-231904, EP-A-784437 und DE 19644518 , die durch Inbezugnahme eingeschlossen sind. Die essenziellen Fettsäuren, die vorliegen, müssen vorzugsweise die cis-Konfiguration aufweisen. α-Linolensäure (=ALA): 1,75 bis 4,0 % und Linolsäure (LA): 8 bis 35 % der Gesamtfettsäuren; Verhältnis LA/ALA=5 bis 16.
  • Das Produkt der Erfindung kann die Form einer Flüssigkeit oder eines Pulvers aufweisen, das in Wasser rekonstituiert werden kann, um eine Formu lierung, die für die Fütterung fertig ist, zu erzeugen. Es kann auch die Form einer Mahlzeit annehmen, die zum Zwecke des Abstillens verwendet wird oder ähnliche Produkte, die für den Fachmann nahe liegen. Die flüssigen Produkte können in Flaschen, Kartons und ähnlichem verpackt werden. Die pulverförmigen Produkte können in mit einem Vakuum versehenen Packungen verpackt werden, in Dosen oder Beuteln und anderen geeigneten Formen, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Es wurde festgestellt, dass die tägliche Aufnahme der oben beschriebenen Kleinkindformel zu den unten beschriebenen vorteilhaften Wirkungen führt.
    • – Verbesserung des Wohlbefindens der Kleinkinder,
    • – Unterstützung von regelmäßigen Ess- und Schlafmustern,
    • – Unterstützung der Kompensation einer unzureichenden Fähigkeit der Stoffwechselsysteme, insbesondere bei jungen Kleinkindern,
    • – der Verbrauch dieser Formeln führte zu Plasma-Niveaus an Aminosäuren, die ähnlich denjenigen bei Kleinkindern sind, die ausschließlich mit menschlicher Muttermilch gefüttert werden, im Vergleich mit dem Verbrauch konventioneller Formeln,
    • – es ergeben sich keine negativen Nebenwirkungen beim Kleinkind,
    • – daher wird die Gesundheit und der Imunstatus verbessert und das Wachstum mit hoher Qualität unterstützt,
    • – es wird ein ausgezeichneter Geschmack bereitgestellt und es kann bei akzeptablen Kosten erzeugt werden.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Eine flüssige Kleinkindformel mit der in Tabelle 2 dargestellten Zusammensetzung wurde hergestellt.
  • Tabelle 2 Zusammensetzung der flüssigen Kleinkindformel Die Werte werden in mg pro 100 ml angegeben, außer wenn anders angegeben
    Figure 00160001
  • Dieses Produkt kann für die Verbesserung des Schlafverhaltens junger Kleinkinder verwendet werden.
  • Beispiel 2
  • Ein Produkt, das für Ältere oder für Krabbelkinder als Getränk zum Schlafengehen zu verwenden ist:
  • Pulverförmiges Supplement, verpackt in einer Dose unter Stickstoff; 10 g, die in Fruchtsaft oder Milch vor dem Zubettgehen rekonstituiert werden können:
    Zu 8 kg Maltodextrin DE19 werden zugefügt:
    2,0 kg α-Lactalbumin
    50 mg Melatonin
    100 mg Folsäuremonoglutamat
    25 mg Cyanocobalamin
    100 mg Pyridoxal
    100 mg Riboflavin
    60 mg Thiamin·HCl
    30 g Zinkchlorid·12H2O.
  • Ein geeignetes Aliquot wird in die Dose abgefüllt, z.B. 400 g.
  • Beispiel 3
  • Ein Produkt, das für ADHD-Kleinkinder oder Alzheimersche Patienten zu verwenden ist.
  • Pulverförmiges Produkt, verpackt in einem 10 g Beutel. Der Beutel muss mit einem Teil des Frühstücksgetreides vermischt und in Milch rekonstituiert werden.
  • Das Pulver wird durch Vermischen der folgenden Bestandteile erhalten:
    9,5 kg Maltodextrin
    100 mg Folsäure
    25 mg Vitamin B12
    100 mg Vitamin B6
    100 mg Vitamin B2
    60 mg Vitamin B1
    1,0 g Niacin
    100 g Betain
    300 g Magnesiumchlorid
    30 g Zinkchlorid
    50 g Adenosin
    100 mg Vitamin K

Claims (14)

  1. Verwendung einer Kombination aus Folsäure, Vitamin B6 und B12 und mindestens einem Bestandteil, gewählt aus Riboflavin, Thiamin und Niacin für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhinderung von Serotonin- oder Melatonin-vermittelten Störungen, wie z.B. der Verbesserung des Gefühls des Wohlseins, der Kontrolle des Schmerzempfindens und der Verbesserung der Stimmung und des Schlafverhaltens.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Zusammensetzung eine Zusammensetzung für die vollständige Ernährung ist, umfassend Kohlehydrate, Fette und Proteine.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin die Zusammensetzung eine Zusammensetzung für die vollständige Ernährung von Kleinkindern ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin die Zusammensetzung eine Zusammensetzung für die vollständige Ernährung von erkrankten oder älteren Personen ist.
  5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die Zusammensetzung mehr als 44 μg Folsäure und mehr als 0,8 μg Vitamin B12 und mehr als 50 μg Vitamin B6 pro 100 kcal Kohlenhydrate, Fette und Proteine enthält.
  6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, worin die Zusammensetzung weiterhin mindestens 0,55 mg Niacin und/oder mindestens 0,08 mg Riboflavin und/oder mindestens 55 μg Thiamin pro 100 kcal Kohlenhydrate, Fette und Proteine enthält.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, worin die Zusammensetzung weiterhin mehr als 50 mg Cholin oder Betain oder die Summe davon und/oder mindestens 5 mg Taurin und/oder mindestens 50 mg Methionin pro 100 kcal Kohlenhydrate, Fette und Proteine enthält.
  8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, worin die Zusammensetzung weiterhin 0,05 bis 8 g Tryptophan und/oder 30 bis 3.000 mg Melatonin und/oder 50 bis 1.000 mg Adenosin pro 100 kcal Kohlenhydrate, Fette und Proteine enthält.
  9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8, worin die Zusammensetzung weiterhin 5 bis 400 mg Magnesium und/oder 0,7 bis 100 mg Zink pro 100 kcal Kohlenhydrate, Fette und Proteine enthält, wobei das Gewichtsverhältnis von Magnesium plus Zink zu Calcium höher als 0,08 ist.
  10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 9, worin die Zusammensetzung 9 bis 15 g Kohlenhydrate pro 100 kcal Kohlenhydrate, Fette und Proteine enthält.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Zusammensetzung ein Zusatz für erkrankte oder ältere Personen ist.
  12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Zusammensetzung in einer täglichen Dosierungseinheit mindestens 200 μg Folsäure, mindestens 1,9 μg Vitamin B12 und mindestens 0,3 mg Vitamin B6 enthält.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12, worin die Zusammensetzung weiterhin pro täglicher Dosierungseinheit mindestens 0,5 mg Riboflavin und/oder mindestens 1,0 mg Thiamin und/oder mindestens 2 mg Niacin und/oder mindestens 0,3 g Tryptophan, mindestens 0,5 g Melatonin, mindestens 50 mg Adenosin, mindestens 50 mg Cholin und/oder Betain und/oder mindestens 100 mg Methionin und/oder mindestens 0,03 mg Vitamin K und mindestens 5 g verdaubare Kohlenhydrate enthält.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, die für die Behandlung oder Verhinderung von Serotonin- oder Melatonin-vermittelten Störungen geeignet ist, wie z.B. zur Verbesserung des Wohlempfindens, der Kontrolle des Schmerzempfindens und der Verbesserung der Stimmung und des Schlafverhaltens, wobei die Zusammensetzung Kohlenhydrate, Fette und Proteine umfasst und mehr als 44 μg Folsäure, mehr als 0,8 μg Vitamin B12 und mehr als 50 μg Vitamin B6 pro 100 kcal Kohlenhydrate, Fette und Proteine enthält und weiterhin mindestens einen Bestandteil enthält, gewählt aus Riboflavin, Thiamin und Niacin.
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