CN1159984C - 基于奶的预防性饮食添加剂 - Google Patents
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- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Abstract
在糖尿病、血管性疾病(CHD、CVA、PVD)和一些癌症的危险和发病率很高的许多社区中，奶被普遍而广泛的饮用。死亡是系统性血管壁损伤的常见结果，这是由于糖尿病中的高糖水平和血浆高胱氨酸水平引起的，这影响到大部分人群，并且是血管性疾病的一个主要危险因素。糖尿病也相似的分布广泛。鉴于(1)奶的广泛传播和常规摄取，(2)通过治疗潜在的叶酸(和其他维生素)不足，有可能控制tHcy，(3)有机会简单的控制神经管缺陷和(4)假定糖尿病和A1型和B型酪蛋白摄取之间有因果关系，本发明通过提供给人群一种改良的奶或奶制品而纠正，该奶或奶制品包括(1)用钴胺素、吡哆素、叶酸和三甲基甘氨醛而强化，和(2)基本上仅含A2型酪蛋白组分。另外，利用β-酪蛋白吗啡肽9(一种A2β-酪蛋白的肽消化片段)的免疫学性质可帮助控制糖尿病。实用的和便利的该强化的饮食包括处理过的筛选过的奶和食品，包括奶的衍生物，和筛选过的奶和处理过的谷物。
Description
发明领域
本发明涉及用于食品的奶制品改良形式的开发和应用，进行这些变化的意图是涉及降低心脑血管疾病和糖尿病在人群中的发病率。这种改进可用于生产的动物阶段和/或制造阶段。
定义
本文所用的血管疾病(VaD)指冠心病(CHD)或局部缺血性心脏病、脑血管病(CVA)和周围性血管病(PVD)。动脉粥样硬化是一种相关的综合征。
糖尿病包括青少年期/IDDM/I型，和成年发病/II型糖尿病。
其他疾病包括：早熟、老年性失忆、阿尔茨海默氏病、致畸作用；神经管不全(NTD)，如闭合问题，导致脊柱裂等；哮喘和癌症，如肠(结肠)癌、子宫癌和/或子宫内膜细胞功能紊乱，多发性骨髓瘤(见图2)和造血异常。
tHcy是血浆高胱氨酸浓度的缩写。
本文所用的奶制品是用奶或奶组分制造的可食用的食物，包括例如各种含有酪蛋白的食物，巧克力，更明显的例子是冰淇淋、酸奶和奶酪、炼奶、干燥奶粉或其他奶制品，甚至“植脂末”、巧克力、奶酪等。还包括各种形式的液态奶，如匀质奶、低脂奶、高钙奶、调味奶和其他奶。
本文所用的“基本上”还包括相对程度的分离。
化学药品品种，CAS号码和缩写(组I是我们给它们取的名称)。
·Betaine(三甲基甘氨醛，CAS号107-43-7*)
·Cobalamin(维生素B12，CAS68-19-9)
·叶酸(维生素M，CAS59-30-3)(Folates)
·吡哆素(维生素B6，CAS58-56-0*)(*是盐酸盐的CAS号码；作为例子；不是指特别需要HCl盐。)
背景
在糖尿病和VaD的危险性和发病率都很高的许多社区中，奶被普遍和广泛的饮用。持续增加的证据反复的证实现有形式的牛奶与这两种疾病密切相关。
是否是奶制品中的蛋白质或脂肪引起了这些疾病呢？有很好的证据表明，人血浆高胱氨酸(tHcy)水平总的来说与心脏病和VaD的关系更密切，而且作为危险的指标比胆固醇水平升高更准确(Pietrik 1998)。Graham等(1997)提供了一次大的调查，评价tHcy可作为独立的VaD危险因素，而且还与其他因素(高血压、吸烟等)相叠加。在具有临床糖尿病或还未认识到确有糖尿病的病人中血管壁健康严重受损。Graham等对糖尿病相关的事件未作出报告，但Hoogeveen(2000)报道了与非糖尿病病人相比，tHcy似乎是2型糖尿病病人的更强(1.9倍)的危险因素。
在新西兰，糖尿病的发病率是I型每100,000人中9.8人(Elliott 1999)，而II型糖尿病在某些社区影响高达20％的成年人。在西方世界，心脏问题导致了约45％的死亡。2000年的世界卫生组织估计糖尿病在1999年导致的总死亡数是777,000(1.4％)，心脏病是17,000,000(30.3％)，脑血管疾病5,500,000(9.9％)。在美国，每年有600,000人中风，其中160,000人死亡。神经管缺陷(NZ：1991)的发生率是1750个新生儿中1个，加上未知的流产/终止(妊娠)。
补充维生素和血浆高胱氨酸(tHcy)水平
亚临床水平的叶酸缺陷至少是地方性和认识不足的问题，其导致许多疾病，包括VaD。这部分是由于(a)低于最佳的实际饮食水平是普遍的，(b)一开始就低估了实际需要(见例如Rimm(1998))，和(c)在一般人群存在着几种与叶酸代谢有关的共同突变。稀有的先天性疾病高胱氨酸尿症(伴有高胱氨酸血症)与幼儿期发生的心血管闭合疾病有关。该疾病的温和变种(热不稳定性四氢叶酸亚甲酯还原酶)在某些人群中为10-15％，也具有比一般VaD更大的危险。叶酸缺陷还导致早期胚胎发育中的某些缺陷(如脊柱裂)和其他神经管缺陷。含有添加叶酸的奶是以此作为预防目的出售的。主要理由为了“神经管”问题，现在国家已计划在面包和小麦面粉中添加叶酸。可以几种形式提供叶酸。优于天然多谷氨酸盐，单谷氨酸盐(更容易被机体吸收)的吸收率为50％。
叶酸、吡哆素和钴胺素的缺陷导致较高的tHcy。Graham等(1997)和许多其他作者提醒健康权威足够的饮食补充叶酸、吡哆素和钴胺素(在某些情况下还补充三甲基甘氨醛)，可用于降低tHcy(临床动脉粥样硬化和静脉血栓形成的一种重要的独立和常见的危险因素)。见例如Brnstrup等1998，Ward等1997，Graham等1997。该补充甚至有助于那些遗传上易患高胱氨酸血症的个人(Malinow 1999)。发现所研究的个体摄取了含有叶酸、钴胺素或吡哆素的添加物后VaD病例的危险因素降低，Graham计算为0.38(95％C.I.，0.2-0.72)，而与之相比未使用者＝1，但注意到这些个人可能在其他方面更注意他们的健康。另外，钴胺素至少在具有胱硫醚β-还原酶活性缺陷的那些个体中能降低tHcy(Dudman 1996)。
没有“引发”血管疾病的tHcy绝对值。对血管壁疾病的生物学仍然知之甚少，但可能涉及超氧化物，并可能涉及糖尿病中糖与蛋白质的缩合。个体的tHcy还随着时间变化。已知肾脏和甲状腺功能和某些药物能调节tHcy(见Pietrzik，1998)。
最常见的具有叶酸缺陷的人群是老年人，他们常常具有相关的钴胺素缺陷。纠正叶酸缺陷，而不按相同比例纠正钴胺素缺陷可能产生不良的神经学影响，因此除了钴胺素治疗导致附加的tHcy降低效果外，重要的是同时纠正这两种缺陷。已描述了一种常见的钴胺素代谢的遗传性变化，它导致对钴胺素的饮食需要增加，并可能加重相对的钴胺素缺陷。
某些专利说明书描述了以奶为基础的添加剂，包括全部三种叶酸、吡哆素和钴胺素，包括US5985339 Kamerei的“完全营养组合物”，用于成人抵抗各种各样其他疾病(但实际上与tHcy无关)时的心血管疾病，DE2917239 Salki说明了一种低热量完全食品，显然是用于成人的；以及US6030650 Kamarei提供了一种营养奶制品，用于例如冰淇淋和酸奶，并独立要求与豆奶相同的权利。对于婴儿，EP951842 Bindel等一种通用婴儿配方的例子，加足了氨基酸来模仿人奶；EP129418Barr为出生体重不足的婴儿提供了一种食品。US 5631271 Serfonein提供的组合物特别包含了吡哆素生物化学物，但加有钴胺素和叶酸。在该组专利中，仅Serfotein提到了尤其是和婴儿有关的高胱氨酸血症。提供了一种用于早产婴儿刚出生数天的以匀质奶粉为基础的组合物，以及使用奶与甲硫氨酸代谢有关的的缺点。
糖尿病
糖尿病是一种常见的内分泌疾病，影响糖类代谢和血糖水平，导致很高的发病率和死亡率，并导致病人个体和保健系统可观的经济消耗。该疾病有几种形式。I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)是一类自身免疫病，病人体内出现针对胰岛细胞的抗体，从而阻止了产生内源性胰岛素，需要在病人余生中用外源性胰岛素治疗。通常发病于儿童期。用胰岛素或饮食和降血糖药物治疗可使症状减轻，但常常不能防止令人担心的该病的血管并发症，如早熟性冠心病。II型或成年发生的糖尿病可能是饮食引起的。
糖尿病会导致VaD是众所周知的，虽然糖尿病如何作用于血管壁并不确定。这和tHcy可能有共同基础。糖尿病也是冠心病的一种最大原因。病人可能存在心脏病的征兆，但没有明显的糖尿病表现，然后被诊断出(第一次)患有糖尿病。血管堵塞疾病(如腿、眼或脑)是常见的后果，导致足部坏疽，后天性失明，可能中风。注意WHO报告并未将糖尿病算作冠心病的一种基本原因。
奶蛋白质
已知酪蛋白以各种方式对某些个人产生不良影响(包括基于肽的作用)。特别感兴趣的是酪蛋白类型和糖尿病发病率之间存在明显的因果关系。在已提出的一些预防性策略中，鉴定和除去环境中引发该病的因素(Popham 1978，Elliott 1999Padburg 1999及其它人)和/或改善共存的代谢条件已受到了极大的注意。
现在将讨论奶中酪蛋白变体和糖尿病本身的因果关系。β酪蛋白的某些片段(肽)具有一种结构，此结构中的脯氨酸残基若以任一氨基酸代替，就提供了对肠内蛋白酶消化的抗性，这些片段可保持完整，并通过小肠壁后在循环中被发现。酪蛋白吗啡肽具有这种结构。牛β酪蛋白的变体A1和B在小肠内水解后，产生包括残基(A1型)63-68的某些β-酪蛋白吗啡肽7(PRO-GLY-PRO-ILE-PRO-GLY)。β-酪蛋白吗啡肽7具有鸦片样的性质，包括对于小肠本身(如对运动性、吸收性和分泌性)的某些作用。它是一种乙酰胆碱酯酶的直接抑制剂。A2型β-酪蛋白产生β-酪蛋白吗啡肽9，而不是7，因为在该酪蛋白中67位的脯氨酸残基被进一步取代。见图3的结构(序列)。Teschemacher(US 4681871)说明了各种口服的活性酪蛋白吗啡肽，优选具有鸦片样或止痛活性，如β-酪蛋白吗啡肽3(用于止痛)等短肽的分离和用途，但并未提到A2型β-酪蛋白，也没有提到酪蛋白吗啡肽和糖尿病的功能性关系。Elitsur等讨论了淋巴细胞和酪蛋白吗啡肽在小肠壁内的相互作用。
过去15年来，已研究了一些国家及其社区之间有关奶或奶产品的摄取与疾病(如I型糖尿病)发生的关系(Padberg 1999)。本发明者的关键性分析(见Eliott(1999))已鉴定到1型糖尿病发病率与β-酪蛋白A1和B型(即除A2型外)消耗的加权平均值之间存在着很强的相关性。该比较与异常的冰岛统计(高奶消耗；低发病率)一致。冰岛牛几乎仅分泌A2。
WO96/14577说明了奶蛋白基因是以共显性方式表达的，因此个体表型通常导致混合的酪蛋白，包括β-酪蛋白混合物(如A1A2、A2A3、A2B)等；存在许多等位基因。基因频度在品种之间是不同的，在A2型变体等位基因中，Holstein/Friesian倾向低表达。该申请说明，用于奶制品生产，应选择仅具有A2A2基因型，并仅产生β-酪蛋白A2变体的牛，或者，摄取不含β-酪蛋白A1的奶制品，将减少糖尿病的发病率。根据现有技术作的假定是含有β-酪蛋白A1(或类似的)的奶的致糖尿病作用仅是由于小肠蛋白水解过程中不可避免的释放了β-酪蛋白吗啡肽7的结果。Monetini等描述在I型糖尿病患者中发现了显著提高的β-酪蛋白抗体水平
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目标
本发明的目的是提供一种强化的饮食添加剂，它能减少血管疾病和/或糖尿病，或至少给予公众一种有用的选择。
发明描述
在本发明的第一个大方面，提供了一种强化的饮食添加剂，它含有奶或奶制品，其中该饮食添加剂是通过加入有效量的至少一种选自以下的化合物强化的，该化合物选自(本文称为)I组化合物，包括三甲基甘氨醛、钴胺素、叶酸、吡哆素和各物质药物学上可接受的类似物；当服用时，该强化饮食添加剂能降低高胱氨酸(tHcy)的血浆水平，从而能降低哺乳动物群体中血管疾病(VaD)，特别是心血管疾病和脑血管疾病和NTD的发病率。
在一个密切相关的方面，本发明提供了饮食添加剂，其中该添加剂通过加入各为有效量的至少两种选自组I的化合物而强化。
更优选的，本发明提供了强化的含奶或奶制品的饮食添加剂，其中有选自组I的叶酸(或其药物学可接受的类似物)和至少一种其他化合物。
假定上述化合物任意两种或多种混合物的优选浓度是和它们单独使用时相同。
优选叶酸至少和钴胺素一起使用。
在相关的方面，本发明提供了有效量的至少一种选自组I的化合物与奶或奶制品的用途，该饮食添加剂是为了有效降低人群的tHcy，从而间接降低VaD。
适用于成人的叶酸添加量优选范围是每日摄取约300-500微克(μg)；更优选400微克，并假定每日摄取400毫升奶，这相应于1毫升奶1微克叶酸或其类似物的药物学上等价量。优选用该制品提供了控制人群中神经管缺陷发病率的可接受的方法。
钴胺素量的优选范围是每日约4-7微克；更优选5微克，假定每日摄取400毫升奶，这相当于每毫升奶约0.012微克钴胺素或其等价物。
吡哆素量的优选范围是每日约1.5-4毫克；更优选2毫克，假定每日摄取400毫升奶，这相当于每毫升奶约5微克吡哆素或其等价物。
至少另一种能降低tHcy的化合物是三甲基甘氨醛，优选每日摄取三甲基甘氨醛的优选有效量是每日高达1克；更优选每日约100毫克，优选和其他指定的化合物一起使用。
在第二大方面，本发明提供了一种饮食添加剂，它含有本节前述的强化奶或奶制品，其中该奶或奶制品还含有受控制的牛β-酪蛋白成分，其基本上由A2变体组成，因此该饮食补充物能减少人群中血管疾病(VaD)的发病率和/或作用，这是由于加入本节上述物质降低了tHcy，或由于通过改进酪蛋白组成而降低了1型和2型糖尿病发病率。
在一个相关方面，本发明提供了牛奶或牛奶制品在制造饮食添加剂中的用途，该牛奶或牛奶制品的特征是基本上不含A1型或B型β-酪蛋白；该饮食添加剂的目的是减少人群中糖尿病的影响，这是由于减小了人群中VaD的结果。
在另一个相关方面，本发明提供了牛奶或牛奶制品在制造一种强化的饮食添加剂中的用途，该牛奶或牛奶制品的特征是基本上去除了A1或B型β-酪蛋白，并加入有效量的至少一种选自组I的化合物：该饮食添加剂的目的是减少人群中糖尿病的影响，这是由于减小了人群中VaD的结果。
优选的该饮食添加剂包含A2型β-酪蛋白。
在第三个大方面，本发明提供了一种饮食添加剂，它含有本节前述强化的奶或奶产品，其中奶或奶制品是来源于牛，含有受控制的基本上由A2变体组成的β-酪蛋白，并具有免疫学性质，这种性质至少在消化过程中显示出来，消化时至少有一些β-酪蛋白A2转变成相对稳定的活性化合物，它能通过在小肠壁内或周围发挥的作用促进抵御糖尿病的免疫力。
在一个相关方面，本发明提供了一种能促进抵御糖尿病的免疫力的相对稳定的化合物；该化合物含有在消化性酶的存在下在小肠内相对稳定的肽，并优选该肽具有7-12个氨基酸残基，其中脯氨酸残基构成了这些残基的大部分。
在另一个相关方面，本发明提供了一种本节前述的饮食添加剂，其中相对稳定的活性化合物是具有7个以上氨基酸残基的肽，更具体说该相对稳定的活性化合物是称作β-酪蛋白吗啡肽9的肽，其具有图3所示的肽序列，且该化合物能导致至少部分抵抗糖尿病的保护力。
其他酪蛋白包括衍生自其他种类哺乳动物的酪蛋白。
另外，基于牛β-酪蛋白吗啡肽9的结构的活性化合物可以用重组方法制备，或通过蛋白质水解从酪蛋白制备，或作为肽或作为其药物学上可接受的盐，或药物学上可接受的酯而合成，并作为饮食添加剂的一部分以稳定化的形式提供。
优选通过在该饮食添加剂中加入具有佐剂样作用的至少一种制剂以辅助能增强抵御糖尿病免疫力的相对稳定的化合物，该试剂应能增强免疫力的产生。可任选的稳定化形式能缓慢释放该种活性化合物，从而在一段时间内释放入小肠。
在本发明的第四个大方面，本发明提供了一种能除去糖尿病和VaD二者的相关危险因素的饮食添加剂；该强化的饮食添加剂含有奶或奶制品的组合物，它们基本上无A1或B型酪蛋白，同时具有有效量的至少一种选自组I的化合物。
在一个相关方面，本发明提供了一种强化的饮食添加剂，其含有至少一种本节前述的化合物和A2酪蛋白；该制品能改善心血管系统的状态，并降低引发糖尿病病症的危险。
在第五个大方面，本发明提供了一种制备前述的强化的奶制品的方法，该方法包括步骤：提供含有本节前述特别的酪蛋白组合物的奶，任选的以巴氏消毒法或其他方法灭菌该奶，并加入足量的至少一种选自组I的化合物，以达到本节前述各化合物的有效最终浓度。
可任选的处理该奶，使其基本上无A1或B型β酪蛋白。
在第六个大方面，本发明提供了一种最大程度降低人群糖尿病发病率和/或其影响的方法，包括步骤：在饮食中使用本节前述的有效量的强化奶制品。
在第七个大方面，本发明提供了一种最大程度降低人群中VaD发病率和/或影响的方法，包括步骤：在饮食中使用本节前述的有效量的强化奶制品。在一个相关方面，本发明还提供了最大程度降低人群中的NTD发病率和/或影响的方法。
优选用该强化的奶制品代替饮食中任何非强化奶制品。
可任选的，该强化奶制品含有本节前述的改变的酪蛋白组合物。
在第八个大方面，本发明提供了一种强化奶制品，它含有有效量的选自组I的至少一种化合物。
在第一个相关方面，本发明提供了用A2β-酪蛋白型的奶制备的强化奶制品，因此基本上不存在A1型β-酪蛋白，还优选因此基本上不存在B型β-酪蛋白。另外，该酪蛋白可定义为“在该强化奶制品中基本上不存在能在小肠消化时产生β-酪蛋白吗啡肽-7的酪蛋白”。
在第九个大方面，本发明提供了降低人群中以下疾病发病率的方法：(a)糖尿病I型，(b)糖尿病II型，(c)心血管疾病，(d)脑血管疾病，(e)周围血管疾病，或(f)血管壁变性，该方法包括步骤：制造并提供给人群一种奶制品形式的饮食添加剂，它含有A2β-酪蛋白，但基本没有A1或B型β-酪蛋白，并通过加入有效量的至少一种组I的化合物而强化。优选还包括本说明书在“其他疾病”下中所列的其他疾病。
在第十个大方面，本发明提供了一种减轻I型糖尿病的方法，该方法是提供给危险人群从奶用动物品种或品系获得的已鉴定的奶制品，该动物只产生β-酪蛋白A2，基本无β-酪蛋白A1或β-酪蛋白B，从而使人群的成员有机会摄取这种已鉴定的奶制品，从而使个体由于接触了治疗有效量的β-酪蛋白吗啡肽9而受到保护。
在一个相关方面，本发明提供了一种减轻I型糖尿病的方法，该方法通过口服给药添加了β-酪蛋白吗啡肽9或其前体的饮食制品。
在第十一个大方面，本发明提供了在奶产业中使用的，或至少在某些商业上使用的产奶动物的种或品系，所述动物产生β-酪蛋白A2，而基本不产生β-酪蛋白A1或β-酪蛋白B。
在第十二个大方面，本发明提供了一种通过产奶动物品种或品系杂交种群的选择，建立产生β-酪蛋白A2，而基本上不产生β-酪蛋白A1或A1A2，或不产生β-酪蛋白B的产奶动物的品种或品系，其中该方法包括本领域已知的合适的动物选择或动物分离方法，从而产生基本上仅有A2型酪蛋白的奶制品。
在第十三个大方面，本发明提供了在制造过程中经过纯化的奶制品，从而从制品中至少去除β-酪蛋白A1，(或还去除了β-酪蛋白B)，甚至全部酪蛋白。
在第十四个大方面，本发明提供了一种奶、基于奶的产品或奶制品，由于选择了供体牛，至少它们所含的β-酪蛋白A1(或还有β-酪蛋白B)的浓度降低。在一相关方面，本发明提供了一种奶、基于奶的产品或奶制品，由于随后的制造加工，至它们含有的β-酪蛋白A1，还有β-酪蛋白B的浓度降低。
在第十五个大方面，本发明提供了一种没有奶的代用品，但它至少用一种如本节前述的组I的化合物的有效奶替代品强化，从而使那些由于一些原因不能摄取奶制品的人能经常接受降低tHcy的添加剂和它们的人工制品(如豆奶)。
在第十六个大方面，本发明提供了一种用于治疗除了人之外的哺乳动物(如猫或犬，它们能产生糖尿病)的饮食添加剂。
优选实施例
本文提供的本发明的描述纯粹是用于举例，不是以任何方式限制本发明的范围或程度。
图
图1：BB大鼠/Prosobee实验的结果图
图2：A1β-酪蛋白和四种疾病发病率的国际性相关性。
图3：牛β-酪蛋白A2的序列，标明了酪蛋白吗啡肽的位置。
原理
在许多糖尿病和VaD的危险性和发生率都很高的社区中经常和广泛的摄取奶。现有形式的奶可能对这两种疾病起作用；已发表的和未发表的流行病学证据表明，饮用含有A1型β酪蛋白或B型β-酪蛋白的奶与I型糖尿病密切相关；而饮用仅含A2型β-酪蛋白的奶则不(Elliott，1999)。也许可将这种饮食威胁转变成一种机会，用促进健康的成分代替或补充对健康有害的奶成分。这样，危险人群可简单的用一种奶代替另一种。
本说明书的各方面包括：(1)提出一种理论，即β-酪蛋白吗啡肽7明显的易于导致糖尿病，(2)提出一种理论，即β-酪蛋白吗啡肽9可用于免疫接种过程，和(3)提出对人群提供仅含有β-酪蛋白A2变体的奶，以及可任选的加上能降低tHcy的化合物将会显著减少糖尿病和血管疾病。
本说明书着重于通常作用部位为血管壁的疾病过程(本文中称为血管疾病或VaD)。联合治疗包括糖尿病和tHcy，控制血管壁疾病的策略将显示额外的、可能甚至是协同的作用。注意Graham(等)1997观察到tHcy与吸烟之间有协同作用。本发明尚未进行过临床实验，很可能基于某人群的这种显著结果只是实际使用本发明的结果。Woo等(1999)描述了关于叶酸治疗期间和治疗后反复扫描肱动脉所测得的改善。Hackam等(2000)描述了经过几周补充叶酸后，tHcy降低的成人中测得的与颈动脉窦/颈动脉斑块有关的改善。
本发明的预防性奶和奶组合物目的是减少VaD发病率，直接通过使用能降低tHcy的制剂，并间接(a)通过提供富含β-酪蛋白A2变体，而低含A1和B变体的奶，和/或(b)利用β-酪氨酸吗啡肽9(β-酪蛋白A2的一种活性和相对稳定的肽消化片段，具有9个氨基酸)的免疫学性能来降低糖尿病的发病率。通过强化饮食制剂实现了与促进血管壁健康密切相关的tHcy水平的降低，该制剂含有上述酪蛋白变体奶，含有有效量的选自三甲基甘氨醛、钴胺素、叶酸和维生素B6(吡哆素)的至少一种化合物。将被危险人群广泛摄取的实际上强化的饮食包括处理过的、选择过的奶，还包括选择过的奶与处理过的谷物。还包括强化过的奶制品如冰淇淋、酸奶、干燥奶粉等。
实验1
该研究在实验中涉及“生物育种”(BB)大鼠。见图1，图形显示纵轴为糖尿病发病率(1.0＝100％)结果。对照饮食是“Prosobee”(TM)，它是一种大豆制品，在实验室中用作大鼠的食物。在对照鼠群中自发性糖尿病发病率是约38％。喂“Prosobee”(TM)加上10％混合酪蛋白(即A1和A2)的大鼠发病率约27％。喂“Prosobee”(TM)加上10％A1型酪蛋白的大鼠发病率约20％。根据WO96/14577的说明，A1组糖尿病发病率比对照组高。
如果A2酪蛋白(或其粉碎产品)单纯是“中性”物质，那么A2组的糖尿病发生率约和对照组相同，因为不存在β-酪蛋白吗啡肽7的不良作用。事实上A2组的糖尿病发病率显著下降，而且是各组中最低的。因此，本发明人提出，β-酪蛋白吗啡肽9对I型糖尿病的发病率具有有益作用。猜想它起到了免疫调节剂的作用。一种动物的奶的酪蛋白片段对至少是人类和易感性实验啮齿类动物胰脏β-胰岛细胞的抗体具有作用，这种作用的机制不知道，但观察到酪蛋白参与了细胞结构以及小肽(如酪蛋白吗啡肽)可能起到了胞内信使的作用。
实验2
比较正常(SWR/J)小鼠和NOD(糖尿病易感)小鼠的结果，研究了衍生自β-酪蛋白的两种肽的作用。这两种肽是：β-酪蛋白吗啡肽-7，它是A1β-酪蛋白，而不是A2变体的酶消化产物；或β-酪蛋白吗啡肽-9，它是A2β-酪蛋白，而不是A1变体的消化产物。从断奶开始，雌性30日龄小鼠就用无奶蛋白的饮食喂养。每组10只动物。第30日，用10毫克以佐剂(弗氏完全佐剂)配制的卵清蛋白和1毫克一种或另一种肽注射动物。接下来的10日中，每日重复注射肽。在7和11日从动物采血，分析抗卵清蛋白的IgG和IgM抗体。
结果：NOD小鼠的特征是7日时与对照动物比较IgM和IgG应答较低。就IgM而言这持续到11日，但IgG不这样。对卵清蛋白的平均免疫球蛋白应答7日时正常小鼠，不论给予β-酪蛋白吗啡肽-7或9都比盐水处理对照小鼠高，而11日时不这样。(表1)
表1：正常小鼠：盐水对照的平均δOD
| 7日 | β-酪蛋白吗啡肽-7 | β-酪蛋白吗啡肽-9 |
| IgG | 0.118 | 0.106 |
| IgM | 0.130 | 0.201 |
| 11日 | ||
| IgG | 0.050 | 0.050 |
| IgM | 0.020 | 0.030 |
两种肽都加速早期免疫应答，β-酪蛋白吗啡肽-9可能比β-酪蛋白吗啡肽-7效果更强。
另一方面，抗体应答的这种早期肽强化作用在7日时的NOD小鼠中未见，仅在11日看到BCM的IgG应答(表2)。
表2：NOD小鼠：盐水对照的平均δOD
| 7日 | β-酪蛋白吗啡肽-7 | β-酪蛋白吗啡肽-9 |
| IgG | 0.006 | 0.038 |
| IgM | 0.007 | -0.002 |
| 11日 | ||
| IgG | 0.102 | -0.092 |
| IgM | -0.018 | -0.007 |
这些实验确定：糖尿病模型(NOD小鼠)对胃肠道外给予抗原的早期抗体应答有缺陷，这种缺陷不能被任何一种奶肽所纠正。然而，SWR/J动物中，β-酪蛋白吗啡肽-9对于IgG水平的早期刺激作用比NOD小鼠中更好的保留。能产生β-酪蛋白吗啡肽-9的奶可能改善这种早期抗体应答缺陷(NOD/SWR/J比＝0.36)，优于产生β-酪蛋白吗啡肽-7的奶(NOD/SWR/J比＝0.05)。β-酪蛋白吗啡肽-9的这种轻微“进步”可能反映了糖尿病的致病机制。当然这些实验是基于注射的，而不是小肠接触的抗原。
实验3
图2总结了该实验的结果：回顾性调查信息，寻找一些选定的疾病的发病率与人群中每人饮奶量之间的关系，更具体的，与每人摄取A1β-酪蛋白量的关系。采用某国家内各品种奶用牛的A1β-酪蛋白比例和各国奶品科学文献中组成各品种的国内牧群比例计算出该数据。从FAO网址获得了奶蛋白的消耗量。糖尿病的发病率数据限于白人人群，以减少I型糖尿病中由于人种的遗传差异产生的混淆。哮喘流行率的数据是基于“喘鸣12个月流行”(如儿童哮喘和过敏症国际研究会发表的)。从1990年左右的癌症登记数据获得了多发性骨髓瘤的发病率数据。该实验是一种生态学研究，将会有所有伴随的限制。我们发现在整个国家(1980年左右)人均食物供应中的A1酪蛋白与下列显著相关的：(1)同时期儿童糖尿病的发病率，(2)1990年成人局部缺血性心脏病死亡率，(3)1990年男性和女性多发性骨髓瘤的发病率，以及这些疾病的发病率也彼此相关(可能骨髓瘤的生物学基础与A1奶β-酪蛋白吗啡肽7抑制淋巴细胞相关)。尽管发现了一些统计学上显著的关联，这并不证明是原因，虽然增加了可能性。而且，必须解释所有奶和A1β-酪蛋白之间的相关性对于1型(IDDM)糖尿病和局部缺血性心脏病((CHD))的改变值和显著性。我们还注意到如果将β酪蛋白B与A1一起加到食物中时，这种相关性变弱。该研究加上两次动物实验支持了本发明对奶或奶制品能赋予健康性能的权利要求，这些奶或奶制品含有很低的或不含A1型β-酪蛋白，甚至没有组I添加剂的特别的赋予健康的性能。
实施本发明的最佳方法
本发明提出了由占优势的A2型酪蛋白等组成的各种奶组合。实施例A是一种强化的饮食添加剂，它包括有效量的添加的叶酸，以及B6和钴胺素，已知它们对tHcy起作用；添加剂根据普通奶添加。实施例B为“受控制的酪蛋白组合物”。预计如果对血管壁和已知的或未怀疑糖尿病或高胱氨酸血症的病人在病理生理学作用水平上不能实际协同，(A)和(B)的组合(实施例C)将显示额外的效果。可治愈这些疾病。
实施例A通常只用于最大程度减少除了糖尿病外的其他疾病，本文称为“VaD”的影响。在这些情况下，本发明受控制的酪蛋白实施例(B)至少没有不良作用，而且可能实际上降低了危险个体中糖尿病的发生。注意，在患有血管病的病人中“未怀疑的糖尿病”的发病率惊人的高。
说明性实施例(A)
该实施例描述了用有效量的选自三甲基甘氨醛、钴胺素、叶酸和维生素B6的至少一种化合物强化商业化生产的奶，来降低tHcy。根据已知的“推荐每日量”(RDA)和关于tHcy的文献，以及典型消费者每日可能饮用的强化奶或奶制品量确定了这些强化物质的优选用量(加入的物质的LD50系数高)。相关的“数量确定”文献包括：(A)Lobo等(1999)，Ohio发现每日1毫克叶酸(与B6和钴胺素联用)对降低tHcy不比400微克更好，(95位平均年龄为61岁的病人)，(B)为了降低北爱尔兰年轻人的tHcy，Ward等(1997)发现400微克不比200微克更好，但是200比100微克更有效(30个志愿者，经过26周)，(C)Brnstrup等(1998)在年轻德国妇女中发现400微克叶酸和钴胺素(6或400微克)对于tHcy水平明显比单独用叶酸更有效。另外，为了避免神经管缺陷，叶酸的推荐每日用量是每日约400微克。人们可总结出叶酸的有效添加剂量大约是每日400微克，但这些实验用的是普通人，而没有涉及其他完全无叶酸的环境。所以我们推荐每日摄取300-500微克叶酸是适合成年人的每日剂量(如果含有一种加入的化合物)。假定每日饮用400毫升奶，这相当于每毫升奶约1微克叶酸或其等价物。
对于确定钴胺素量的优选范围(不论是否是加入一种化合物)能得到的证据不太清除。现在我们推荐每日4-7微克。5微克相应于每毫升0.012微克钴胺素(假定接受者没有吸收缺陷)。类似的，吡哆素的优选范围是每日1.5-4毫克。每日400毫升奶内的2毫克相应于每毫升牛耳内5微克吡哆素或其等价物。
还已知三甲基甘氨醛能降低tHcy。优选有效的日摄取量高达每日1克；更优选每日约100毫克，优选和其他指定的化合物一起被服用。所有这些组分的类似物是药物领域熟知的，而且可规定相应的有效量。优选上述化合物的两种或多种的混合物，因为有证据显示效力增加(例如见Brnstrup等(1998))，而且对于每一种，假定量与它们分别使用的量相同。注意如果施用叶酸，应摄取与平均每日需要(5微克)相似量的钴胺素。当以上述剂量给予钴胺素可能不足的个体(如老年人，具有吸收缺陷)时，该量将防止叶酸的不良作用(如对于大脑功能)。
优选在制备能服用或进一步制造奶制品之前通过本领域技术人员熟悉的测量线路进料方法加入这些维生素强化剂。虽然钴胺素和B6可被光降解，它们对热的敏感性不显著，在常规的巴氏消毒法中将保存下来。事实上，它们将在广泛的加工(如干燥)中保存下来。优选在服用前用本领域技术人员熟悉的方法分析这些奶/奶制品，证实维生素添加物。这种强化的液态奶可以是任何奶的商品形式，但不限于脱脂奶、超加热处理奶或巴氏灭菌消毒的奶。本发明方法还可应用于前述的“奶制品”。
在人群中广泛采纳这种“自己施用”方法以降低tHcy的一个障碍是一些人由于过敏性反应等原因不能喝奶(或食用奶制品)，一些社区由于文化、得不到或宗教原因不喝奶。因此本发明提议提供给这些人或社区几种强化液体的选择，这些液体是常常代替奶饮用的。因此本发明还包括(1)强化的豆奶等，(2)“茶/咖啡添加剂”，可能是水或一种强化的甜味剂，(3)一种强化的碳酸饮料和(4)瓶装强化饮用水，各含有至少一种选自组I的化合物；优选至少是叶酸和钴胺素，具有给予大多数使用者足够的每日剂量的浓度。
说明性实施例(B)
本发明的该方面在预防VaD上采用有关预防1型和2型糖尿病的信息补充了实施例A的说明，提供基本没有这些蛋白质(酪蛋白)的牛奶或奶制品，这些蛋白质在受体哺乳动物(包括人)肠内消化后，能产生β-酪氨酸吗啡肽-7或其他更长的含有β-酪氨酸吗啡肽-7序列的肽。这可通过以下步骤完成：
a)选择仅产生A2变体β酪蛋白的牛来提供这种奶-这些奶在肠消化后不产生β-酪蛋白吗啡肽-7或相关的肽。现存的牛产生混合形式的A1、A2或B酪蛋白，反映了表达的蛋白质是几种共显性基因存在的结果，并可选择奶业领域中熟知的方法用于(1)选择性饲养只提供A2酪蛋白的动物(公牛的选择是通过人工授精，实现迅速改变牛群基因组成的一条捷径)(2)从杂交牛群中挑选出纯合表达A2的动物，提供了对产品的质量保证。
b)(任选)用物理、化学或酶方法除去奶中所有的或基本上所有的β-酪蛋白，或仅除去A1和B型β-酪蛋白，留下A2酪蛋白。
c)(任选的)遗传上改变奶来源的牛，从而在消化后不产生β-酪蛋白吗啡肽-7或相关的肽。这些遗传改变可完全除去特定的或全部β-酪蛋白的基因序列。
选择产生所需奶的牛涉及通过测定个体奶样品中的各种β-酪蛋白对牛作鉴定，和仅用产生A2β-酪蛋白的牛。可用凝胶电泳或其他本领域技术人员熟悉的方法鉴定β-酪蛋白变体。
我们相信本发明可用下列发现作理论解释。
第一部分：可能触发糖尿病的饮食性环境因素的性质
先前的研究已显示饮用液体奶的量和1型糖尿病(Scott等)之间具有流行病学上的关联，该关联的可能原因可进一步分摊到奶的A1和B型β-酪蛋白成分(Elliott等，1999，Laugesen等(未发表))。不知道其他奶蛋白是否与糖尿病相关。特别是，β-酪蛋白的A2变体似乎是无害的。其他研究显示至少在一些人群中1型糖尿病与高水平的抗A1抗体之间有关联，但与A2β-酪蛋白无关(Elliott等，1999)。
Virtanen等(2000)已显示，当考虑糖尿病的遗传倾向性时，发生糖尿病的儿童比不发生糖尿病的儿童喝更多奶。具有对糖尿病的遗传倾向性但在婴儿时期食用不含牛奶的饮食的婴儿，比食用牛奶的婴儿较不可能产生影响体内胰岛素生成细胞的早期疾病症状(Akerblorn等，1999)。Bennett等显示早期饮用牛奶和2型糖尿病之间的关联。因此，在人类中，饮用奶看来是引发两种糖尿病的环境触发因素，而且至少在1型糖尿病中这似乎与奶中的A1和Bβ-酪蛋白成分有关-但与A2β-酪蛋白无关。
A1和Bβ-酪蛋白通过肠内消化酶消化后产生β-酪蛋白吗啡肽-7，而A2β-酪蛋白不产生。β-酪蛋白吗啡肽-7在动物(包括人)中对于肠迁移时间具有阿片样作用，而且对人肠淋巴细胞还具有免疫抑制作用(Elitsur 1992)。这种阿片样作用可恶化对1型和2型糖尿病的遗传易感性。
第二部分：冠心病与糖尿病的(已知)关系。1型和2型糖尿病使冠心病的危险增加了5-10倍。见图2。在一些社区，40岁以上的成年人中有10％以上存在2型糖尿病，在这些社区中，糖尿病是冠心病的主要原因。1型糖尿病对人群的冠心病发生率作用较小。糖尿病(两种类型)发病率在全世界急剧增加。
第三部分：冠心病与饮用液体奶，特别是含有β-酪蛋白A1和B变体的奶的关系。上述(见图2)的几种流行病学研究显示，饮用液态奶和冠心病死亡率之间有关联，这似乎是由于奶的蛋白质成分而不是脂肪成分。如可预期的那样，鉴于糖尿病与心脏病的关联，饮用A1β-酪蛋白看来与冠心病死亡率的关系比牛奶中任何其他成分更加密切。
第四部分：是否在tHcy和糖尿病之间存在着实际联系？Hoogeveen(2000)报道了tHcy与5-年死亡率的关系，与其他主要危险因素无关，而且与非糖尿病病人相比，tHcy看来是2型糖尿病病人死亡率的更强的危险因素(1.9倍)。
第五部分：tHcy升高与心血管病死亡率升高之间的关系。本说明书的综述文献使人们得出结论：降低高tHcy的最有效的方法可能是提供所有三种维生素和三甲基甘氨醛。导致VaD危险降低可能是通过减少血管阻力和溶血趋势的机制起作用。这种添加剂(特别是叶酸)的另一有用结果(虽然无关)是减少了神经管闭合缺陷脊柱裂和相关缺陷的发生，如果这些维生素添加剂在早孕期间饮用的话。
第六部分可能的免疫学机制。酪蛋白的一种特定肽β-酪蛋白吗啡肽9似乎由于其免疫学性质是有益的，而A1和B型β-酪蛋白的β-酪蛋白吗啡肽7似乎是一些奶的有害成分。酪蛋白吗啡肽的一种特征是改变脯氨酸残基将“保护”毗邻的肽键不受内切肽酶的攻击。酪蛋白碰巧含有重复交替的脯氨酸-X残基序列。仅有一条保留的序列-在残基60-68，虽然另一条pro-tyr-pro-glu序列在残基180。另一种解释是根据以下发现：β-酪蛋白吗啡肽9与牛β-酪蛋白A2的氨基酸残基号60-68匹配(见图3)。该肽的组合物赋予了对用内肽酶切割作进一步消化的抗性。该肽在消化含有该酪蛋白变体的奶过程中被释放入小肠内。
据信β-酪蛋白吗啡肽-9具有免疫保护作用或至少一种免疫调节作用，这些作用与I型糖尿病有关，饮用含有β-酪蛋白A2的奶(基本上无β-酪蛋白A1和β-酪蛋白B)结果将导致糖尿病发病率降低到对照人群的发病率以下。现在将描述一些为了显示β-酪蛋白吗啡肽9免疫学活性的实验。
说明实施例(A)+(B)
其他强化饮食添加剂的例子包括：
1.一种液态奶，含有A2型酪蛋白组合物；基本没有A1型或B型酪蛋白，还加入了组I的化合物(见定义)。优选至少加入两种化合物，利用相互作用，而每日摄取的优选量是可接受的人每日需要量，即约400微克叶酸、5微克钴胺素和2微克B6。假定奶的平均每日饮用量是400毫升，每100毫升A2型酪蛋白但没有A1型酪蛋白的奶以100微克叶酸、1.25微克钴胺素、和0.5毫克B6浓度补充了该摄取。注意，我们知道特别的病例，如吸收少需要额外钴胺素补偿的老年人。对于这些特别的病例，可提供具有额外的钴胺素或内在因子的特别强化的奶制品。可对其他成分进行调节。
2.提供了一种添加了叶酸或其类似物的小麦面粉。可加入能降低tHcy的其他物质；然而，以这种方式提供钴胺素可能是浪费。一些人不能食用小麦面粉或至少对谷蛋白耐受。
3.一种代替品(对于确保可靠每日摄取的目标)是一种含有本发明的额外化合物的强化早餐谷物，以提供上述的每日摄取，与合适保存A2-酪蛋白奶的容器一起作为“药盒部件”一起出售。这可能包含在小袋中的一定量的“UHT”或其他保存期长的奶，可联合出售或分散为一次谷物或对应奶的“现成”早餐量。
4.用A2型酪蛋白奶制备的强化冰淇淋、酸奶等。
5.其他食品，其种类并显然不是由奶品制成，但含有酪蛋白。
6.婴儿奶，适用于甚至非常年幼的婴儿，可以强化到较低程度，用A2型酪蛋白奶制备。
7.为年轻人可接受而设计的奶制品，用维生素强化，用A2型酪蛋白奶制备(未察觉其已怀孕的有脊柱裂损伤危险的年轻女性-这常常发生在胚胎发育的早期)。年轻人中不会不知道动脉病变。
8.所有可食用奶为基础的产品的任何一种，如奶粉、奶巧克力、奶酪等，用本发明的化合物强化，用A2型酪蛋白奶制备。
水、小麦面粉、奶似乎是一般西方饮食的三种最可预测的成分。谷物常常是标准的早餐。所以我们选择这些组分，因此无需特别努力(不需要记得服药丸等)就能达到充分的每日摄取。最可能的是本说明书中建议的各种产品将作为“有益于心脏的”或其他代用品提供销售。
天然叶酸的热稳定性不好，但人造的叶酸或组合将能耐受巴氏消毒(例如，损失很少)。奶中钴胺素(和B6)的光稳定性不好。所以本发明的任何产品应优选避光保存。
这种预防性治疗法的原理是联合除去在牛奶中发现的，涉及糖尿病和冠心病二者的饮食因素和强化的奶和奶制品，使其无不良饮食因素，并联用B簇维生素和/或三甲基甘氨醛，它们能降低tHcy。本领域技术人员已知生产各种性质的这种奶及其产品的方法，但将这些性质与防止闭塞性血管疾病的意图联合起来则是本发明特有的。
为了应用本发明，可探索许多途径。例如……
1.在产生β-酪蛋白A2，基本上不产生β-酪蛋白A1和β-酪蛋白B的奶用动物的品种或品系(例如：Bos indicus亚种，和冰岛现存的奶牛、山羊或甚至人，其中采用人奶可避免接触某些种类的牛奶或其产品，特别是在产后生活的早期)的奶品工业中的用途。
2.用本领域已知的一些或所有的选择方法从各品种或品系的奶用动物的杂交种群中选择产生β-酪蛋白A2，而基本上不产生β-酪蛋白A1、A1A2或B的动物。例如，奶牛可进行牧群测试，来测试分泌的酪蛋白变体，并排斥那些产生A2变体以外的奶牛。考虑作为AI公畜的公牛将用基因工程方法直接测试，或如上所述测试其原始子代的女儿(优选来自A2型母畜的)。
3.至少，已知怀疑患有I型糖尿病的个体应饮用只产生β-酪蛋白A2，基本上不产生β-酪蛋白A1或B的奶用动物品种或品系的奶制品。
4.口服含有β-酪蛋白吗啡肽9和不论是否奶用型的食品。可通过重组方法从酪蛋白制备β-酪蛋白吗啡肽9，或可以合成。
5.可以以缓释制剂给药，从而促进或增强β-酪蛋白吗啡肽9的免疫应答。
6.给予“辅助材料”，它可以包含：
(a)增强从蛋白质上酶切β-酪蛋白吗啡肽的物质，
(b)有助于将β-酪蛋白吗啡肽9至少携带入小肠固有层的物质
(c)增强体内免疫活性的细胞对β-酪蛋白吗啡肽9的应答反应的物质。
7.可使任何一种上述策略，但也可使用改进的肽等，它们在赋予对I型糖尿病抵抗方面比β-酪蛋白吗啡肽9拥有更强的能力。(虽然β-酪蛋白吗啡肽9是具有理想活性的天然存在的肽，但进一步研究可能得到活性更大，副作用更小的物质)。
商业利益或优点
由于心脏和其他血管疾病的发病率，和可靠诊断糖尿病的困难，以及许多人关于叶酸摄取需求的不足状态，很明显本发明能够节约许多与这些广泛传播的疾病、糖尿病和VaD有关的机构(治疗)的花费和个人花费，而几乎没有不便和成本或制造的很大困难。
为了方便，本发明可作为奶的代用类型销售，也许称为“心脏奶”，像普通奶一样使用，并优选作为完全的替代品，从而可确保每日剂量。添加剂对加热足够稳定，能保存下来，用于茶或咖啡中。另外，本发明还包括一些以下特别的益处：
(1)至少可降低I型糖尿病的人群发病率。这将避免许多人受苦，而且在新西兰(人口3,800,000)能为每个患者一生节约大约1,000,000美元。
(2)对II型糖尿病可得的信息较少，但是对于病人的益处将由于tHcy的降低而积累。
(3)VaD降低表现为心脏病死亡率、中风发病率和死亡率、因周围性血管疾病而截肢、肾脏移植等减少。
(4)该产品提供了足够的每日叶酸量以防止神经管缺陷，如果作为一种奶被所有育龄妇女接受，使用该产品将消除人群中的该问题。
(5)接受酪蛋白变体的作用将通过根据合理的前题选择，建立起改进的国家牧群。
(6)可改善人群的健康，而不需要实际的药物。
最后，应理解在本说明书中所述的和/或说明的本发明的范围不限于本文为了说明目的所述的优选例。本领域技术人员将会理解在不违背本发明权利要求列出的本发明的范围和精神的情况下，可能有许多改变、添加和替换。
Claims (19)
1.一种含有牛奶或牛奶制品的饮食添加剂，其特征在于：该饮食添加剂含有β-酪蛋白A2，其中，通过加入有效量的至少一种选自三甲基甘氨醛、钴胺素、叶酸、吡哆素的化合物而强化了该奶或奶制品。
2.如权利要求1所述的饮食添加剂，其特征在于，通过加入各为有效量的至少两种选自三甲基甘氨醛、钴胺素、叶酸、吡哆素的化合物强化了所述添加剂。
3.如权利要求1所述的饮食添加剂，其特征在于，所述叶酸的浓度是每日有效摄取量300-500微克。
4.如权利要求1所述的饮食添加剂，其特征在于，所述钴胺素的浓度是每日有效摄取量4-7微克。
5.如权利要求1所述的饮食添加剂，其特征在于，所述吡哆素的浓度是每日有效摄取量1.5-4毫克。
6.如权利要求1所述的饮食添加剂，其特征在于，所述三甲基甘氨醛的浓度是每日有效摄取量100毫克-1克。
7.如权利要求1所述的饮食添加剂，其特征在于，该饮食添加剂含有β-酪蛋白吗啡肽9，从而使饮食添加剂能促进针对糖尿病的免疫力。
8.如权利要求7所述的饮食添加剂，其特征在于，β-酪蛋白吗啡肽9包含在缓释制剂中，从而能在一段时间内释放入小肠内。
9.权利要求3所述的饮食添加剂的用途，其特征在于，该饮食添加剂用于制备控制人群中神经管缺陷发生率的药物。
10.权利要求1所述的饮食添加剂的用途，其特征在于，该饮食添加剂用于制备降低人群中的(a)糖尿病I型，(b)糖尿病II型，(c)心血管疾病，(d)脑血管疾病，(e)周围性血管疾病，(f)神经管缺陷，或(g)血管壁变性的发病率的药物。
11.一种饮食添加剂，其特征在于，该饮食添加剂含有：
-一种免疫调节成分，它是β-酪蛋白吗啡肽-9；和
-一种强化成分，它是有效量的至少一种选自三甲基甘氨醛、钴胺素、叶酸、吡哆素的化合物，当该添加剂被服用时，能降低哺乳动物中高胱氨酸的血浆水平。
12.如权利要求11所述的饮食添加剂，其特征在于，所述免疫调节成分衍生自牛奶。
13.如权利要求12所述的饮食添加剂，其特征在于，所述奶含有β酪蛋白A2。
14.如权利要求13所述的饮食添加剂，其特征在于，所述奶的β-酪蛋白成分基本由β-酪蛋白A2组成。
15.权利要求11所述的饮食添加剂的用途，其特征在于，该饮食添加剂用于制造降低人群中的(a)糖尿病I型，(b)糖尿病II型，(c)心血管疾病，(d)脑血管疾病，(e)周围性血管疾病，或(f)血管壁变性的发病率的药物。
16.含有β-酪蛋白吗啡肽-9的奶或奶制品的用途，其特征在于，所述奶或奶制品用于制造如权利要求11所述的饮食添加剂，所述饮食添加剂用于治疗或预防选自(a)糖尿病I型，(b)糖尿病II型，(c)心血管疾病，(d)脑血管疾病，(e)周围性血管疾病，或(f)血管壁变性的疾病。
17.一种衍生自或含有牛奶或牛奶制品的饮食添加剂，其特征在于，该饮食添加剂排除了β-酪蛋白A1和β-酪蛋白B，并含有β-酪蛋白吗啡肽-9，当被哺乳动物摄取时，所述饮食添加剂显示免疫调节作用。
18.如权利要求17所述的饮食添加剂，其特征在于，所述奶或奶制品的β-酪蛋白成分基本由β-酪蛋白A2组成。
19.如权利要求17所述的饮食添加剂，其特征在于，所述免疫调节作用是促进针对糖尿病的免疫力。
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