JP6256888B2 - 健脳食品または健脳飲料およびこれらを投与する方法 - Google Patents
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Description
長期間の恒常的な飲酒は様々な健康障害を引き起こすことが知られている。一般的には口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、肝癌、大腸癌などの消化器癌がよく知られており、中でもアルコール性肝炎や肝硬変を経て肝癌へと至るような肝臓に関連する疾患については広く認知されている。また、肝機能を定量的にモニタリングする指標についても研究が進められ、広く実用化されている。したがって、こうした飲酒による健康障害の対策・予防については、これまで主に肝臓を中心に行われてきた。
2008年には適量とされているアルコール摂取量(20g/日)でも脳萎縮が生じる可能性が報告された(“Archives of Neurology” 2008, 65(10),1363−1367)。この知見から、飲酒による健康障害の予防・対策を考える上で、肝機能障害の指標として用いられるGOTやGPTの肝細胞酵素の血中濃度などと同様に、新たに脳萎縮が飲酒による脳障害の指標となり得ることが示された。したがって、習慣的な飲酒が脳容積値に与える変化をモニタリングして、脳萎縮を予防・軽減する食品・飲料の開発に利用することが望まれていた。しかしながら、アルコール摂取による脳萎縮のメカニズムは不詳であり、こうした脳萎縮の軽減は困難であった。
特許文献2には、ヒメツルニチニチソウエキス(別名ビンカマイナーエキス)およびいちょう葉エキスを主成分とし、ドコサヘキサエン酸、レシチンのいずれか一つ以上とビタミンB6、ビタミンB12及び葉酸を含有する組成物が記載されている。
また、非特許文献3−5においても、70歳以上の高齢者のMCI(軽度認知障害)による脳萎縮を予防するために葉酸、ビタミンB6及びビタミンB12を投与することが記載されているものの、認知症でもMCIでもない習慣的飲酒者即ち健常者を対象とするものではない。
本発明の食品・飲料に使用されるビタミンB6は、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、これらのリン酸エステル型であるピリドキシン−5’−リン酸(PNP)、ピリドキサール−5’−リン酸(PLP)、ピリドキサミン−5’−リン酸(PMP)、またはこれらを組み合わせたものとして含まれていてもよい。
本発明の食品・飲料に使用されるビタミンB12は、ヒドロキソコバラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、シアノコバラミン、スルフィトコバラミン、またはこれらを組み合わせたものとして含まれていてもよい。
タンパク質が消化吸収されアミノ酸レベルにまで分解されると、必須アミノ酸であるメチオニンが生じる。メチオニンは肝臓において代謝されるが、この際中間生成物としてホモシステインが生成される(図1参照)。
ホモシステインの分解には、葉酸・ビタミンB6・ビタミンB12が必須である。葉酸は、その代謝産物である5−メチルテトラヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への代謝を介して、ホモシステインのメチオニンへの代謝を促進する。この経路では、テトラヒドロ葉酸はジメチル化され、5,10−メチルテトラヒドロ葉酸が生成される。5,10−メチルテトラヒドロ葉酸はさらにMTHFRにより還元され、5−メチルテトラヒドロ葉酸が生成される。
ビタミンB12はホモシステインのメチオニンへの代謝を促進する。また、ビタミンB6はホモシステインをシステインへと分解する働きをする。
慢性的にアルコールを多量摂取すると、胃腸の粘膜細胞が変性することで、葉酸、ビタミンB6及びビタミンB12の吸収障害が起きる。また、アルコール摂取に起因するアセトアルデヒドによって、葉酸、ビタミンB6及びビタミンB12の分解が促進される。その結果、血中のホモシステイン濃度が上昇する。
ホモシステインの血中濃度が増加すると、血管内皮細胞内で活性酸素が産生され、動脈硬化を促進することが知られている。また、ホモシステインは一酸化窒素の産生を抑制することによって血小板凝集を促進し、最終的に血栓形成を誘導することも知られている。さらに、こうした動脈硬化や血栓形成は脳の循環障害を引き起こし、脳梗塞に至ることが報告されている。したがって、アルコールの習慣的摂取に起因するホモシステイン濃度の上昇は、脳循環低下を引き起こし、脳萎縮に至ると考えられる。
認知症を患っておらず、アルコールを日常的に摂取する被験者(健常者)に本発明の健脳食品を与え、アルコール摂取に起因する脳萎縮の予防効果について評価した。
96人(男性48名、女性48名)の健常なボランティアを対象に、ランダム化二重盲検試験によって健脳食品摂取による効果を調べた。実験の対象者は、年齢30−60歳(平均48.4歳)の健常者(ほぼ毎日飲酒する者)であり、非喫煙者で、サプリメントを服用しておらず、肝機能を含む健康状態は良好であった。
・脳ドッグでのMRI検査による脳領域容積の計測
・ビタミンB群などの血中濃度の測定
・遺伝子多型(SNP:MTHFR)の検査
遺伝子検査については0か月でのみ行われた。
まず、血中のホモシステイン濃度をAB群間で比較した。その結果、図2に示す通り、3ヶ月の薬剤服用後の血中のホモシステイン濃度の変化率は、A群に対してB群で有意に低下していた(A群0.0310±0.18467, n=47; B群−0.2355±0.16925, n=49)。
次に、この血中ホモシステイン濃度の減少による脳萎縮への影響の評価を行った。そのために被験者を次の3グループに分け、血中ホモシステイン濃度の減少と脳萎縮軽減反応における層別化を行った(図3A参照)。
グループI:ホモシステイン濃度が減少しないグループ
グループII:ホモシステイン濃度が減少するが、脳萎縮の軽減がみられないグループ
グループIII:血中ホモシステイン濃度が減少し、且つ脳萎縮の軽減がみられるグループ
さらに、A群(プラセボ群)ならびにB群(健脳食品服用群)における、前記グループI、II、IIIの3グループの人数を比較し、順位和検定したところ、AB群間で有意差が認められた(図3B)。即ち、B群ではA群に比べてグループIII(ホモシステイン濃度が減少し且つ脳萎縮の軽減がみられるグループ)の割合が有意に増加していた(Mann−Whitney U検定: p<0.001)
上記の結果から、葉酸、ビタミンB6及びビタミンB12をそれぞれ0.8mg、20mg及び0.5mg毎日摂取することにより、血中ホモシステイン濃度が減少した。さらに、このホモシステイン濃度の低下に関連して、脳萎縮の軽減がみられた。
上記実施例1で得られたデータについて、ホモシステイン代謝の律速段階酵素であるMTHFRのSNPの遺伝子型(CC型:ワイルド型、CT型:ヘテロ型、TT型:ホモ型)を利用して再検討した(図4A−C参照)。まず、被験者をMTHFRのSNPにおける3つの各遺伝子型により、3群(CC型、CT型、TT型)に分類した。次に、各被験者群について、実施例1と同様の解析(グループI,II,IIIの度数分布におけるAB群間比較)を行った。その結果、CT型(ヘテロ型)では、グループIからグループIIIへの度数分布の偏りがAB群間で有意であった(Mann−Whitney U検定: p<0.001)(図4B参照)。一方、CC型(ワイルド型)では、度数分布の偏りにCT型(ヘテロ型)と同様の傾向が見られるものの、度数分布の偏りがAB群間で有意でなかった(Mann−Whitney U検定: p=0.09)(図4A参照)。すなわち、MTHFRのCT型(ヘテロ型)は、CC型(ワイルド型)と比較して健脳食品の摂取による脳萎縮の軽減に効果を有している。TT型(ホモ型)ではMTHFRの活性が低いため、健脳食品の摂取による有意な脳萎縮軽減効果は認めなかった(Mann−Whitney U検定: p=0.478)(図4C参照)。
上記実施例1及び2で使用したMRIによる脳容積計測は、あらかじめサイズが決まっている標準脳に被験者脳を写像して、脳容積の確率分布を得た後、逆写像をして被験者脳の各脳領域容積を求めるというVBM(voxel based morphometry)法を常用しているが、健常者の脳容積の年間変化量は1乃至2ml程度のごく少量であるため、更に正確な測定法が求められる。
よって、本実施例では新たに標準脳を介さず、被験者脳の2時点間の脳容積を直接比較するTBM(tensor based morphometry)法を用いて解析した。つまり、アルコール摂取に起因する脳萎縮の予防効果について、本発明を9か月間摂取し続ける前と後で全脳容積を比較することで解析した。
具体的には以下の実験方法で解析を行った。
96人(男性46名、女性50名)の健常なボランティアを対象に、ランダム化二重盲検試験によって健脳食品摂取による効果を調べた。実験の対象者は、年齢30−60歳(平均48.4歳)の健常者(ほぼ毎日飲酒する者)であり、非喫煙者で、サプリメントを服用しておらず、肝機能を含む健康状態は良好であった。
逆に、Δ条件を満たさないグループ(58名:男33名、女25名)では、有意差はなかった(図5B:A群0.99823±0.00049 n=23、B群0.99711±0.00057 n=35;t検定 P=0.172)。
このことから、A群及びB群間で脳萎縮が軽減するグループの条件とは、健脳食品投与前のホモシステイン血中濃度が12nmol/ml以下かつビタミンB12が435−1000pg/mlの範囲内であるという条件(Δ条件)であることがわかった。
実施例3で得られたデータ(Δ条件についてのデータ)について、MTHFRのSNPの遺伝子型(CC型:ワイルド型、CT型:ヘテロ型、TT型:ホモ型)との関係を再検討した。Δ条件を満たす38名中のCC型は5名、CT型は32名、TT型は1名であり、Δ条件を満たす健常者のほとんどがCC型、あるいはCT型であると言える。
Δ条件を満たす被験者を二群に分け、A群はプラセボを、B群は葉酸、ビタミンB6及びビタミンB12をそれぞれ0.8mg、20mg及び0.5mg含む薬剤を毎日服用し、9か月目でTBM法による脳領域容積の計測を行った。
その結果、B群の方がA群よりも有意に容積が増加した脳部位は以下の部位であった(図6参照)。
1:左前部帯状回
2:左島皮質前部
3:右中弁蓋部
4:右嗅内野
5:右下後頭回
6:左中心前回中部
7:左上前回中部
8:右下前回弁蓋部
9:右海馬傍回
10:右頭頂弁蓋部
11:右後眼窩回
12:右中心前回
13:左側頭平面
14:右上前頭回
15:左補足運動野
16:右下前頭回三角部
17:左横側頭回
このことから、本発明は上記の脳部位の容積を増加させるのに効果的であると考えられる。
被験者を二群に分け、A群はプラセボを、B群は葉酸、ビタミンB6及びビタミンB12をそれぞれ0.8mg、20mg及び0.5mg含む薬剤を毎日服用し続けた9ヶ月後に体感調査を行った。
調査した設問は以下の11問である。
1.薬剤服用前後で体調の変化があった。
2.アルコールを飲んだ後の酔いが少なくなった。
3.体のだるさが無くなったあるいは軽くなった。
4.運動した後、疲れにくくなった。
5.寝つきが良くなった。
6.熟睡できるようになった。
7.食欲が出てきた。
8.便通が良くなった。
9.肌のつやが良くなった。
10.化粧ののりが良くなった。
11.気分が落ち込むことが少なくなった。
上記の設問に対して、全く感じなければ1、ほとんど感じなければ2、少し感じれば3、感じれば4、非常に感じれば5と被験者が評価した。その評価結果を度数分布化し、度数分布から平均値、標準偏差及び平均値の標準誤差を算出した。また、t検定を用いてP値を算出することで、各設問のA群とB群間で有意な差があるか否かを確認した。その結果を図7に示す。
これに対し、Δ条件を満たすグループでは、設問3、7、8、10、11でP<0.05でA群とB群の間に有意な差があり、設問1及び4においてもP<0.10で有意差があることがわかった(図7参照)。
この結果から、Δ条件を満たし、且つ本発明の健脳食品を摂取した被験者が体感調査において有意に陽性反応を示すことがわかった。逆に、上記の体感調査に対して有意に陽性反応を示す被験者がΔ条件を満たす可能性が有意に高いと考えられる。
本発明にかかる健脳飲料の例としては、食餌療法用飲料、牛乳、乳酸飲料、乳酸菌飲料、発酵乳、粉乳、やぎ乳、羊乳、練乳、豆乳、茶、コーヒー、ココア、ビール、清涼飲料、果実飲料、飲料用野菜ジュース、乳清飲料、日本酒、洋酒、果実酒、酎ハイ、中国酒、薬味酒が挙げられる。配合量としては、0.4−0.8mgの葉酸、10−20mgのビタミンB6及び0.25−0.5mgのビタミンB12となるように配合することで、上記の脳萎縮の予防効果を得ることができる。配合量は好ましくは、0.8mgの葉酸、20mgのビタミンB6及び0.5mgのビタミンB12がよい。尚、飲料に配合する場合には、長期保存により成分が分解される恐れがあるため、上記の1.8倍量の配合が望まれるが、1.8倍量は栄養表示基準の耐容上限量に照らして葉酸の配合量が上限値を超えてしまう。ゆえに実際の配合量は、これらの条件を勘案して定めれば良い。
上記飲料の摂取方法としては、1日1回で上記の0.4−0.8mgの葉酸、10−20mgのビタミンB6及び0.25−0.5mgのビタミンB12を、好ましくは0.8mgの葉酸、20mgのビタミンB6及び0.5mgのビタミンB12を摂取してもよく、または上記の量を1日2回以上に分けて摂取してもよい。
2 左島皮質前部
3 右中弁蓋部
4 右嗅内野
5 右下後頭回
6 左中心前回中部
7 左上前回中部
8 右下前回弁蓋部
9 右海馬傍回
10 右頭頂弁蓋部
11 右後眼窩回
12 右中心前回
13 左側頭平面
14 右上前頭回
15 左補足運動野
16 右下前頭回三角部
17 左横側頭回
Claims (3)
- ホモシステインの血中濃度が12nmоl/ml以下であり、且つビタミンB12の血中濃度が435−1000pg/mlである、認知症でない習慣的飲酒者即ち健常者の飲酒による脳容積の減少を予防するための、葉酸、ビタミンB6及びビタミンB12を有効成分として含む健脳食品又は健脳飲料であって、0.4−0.8mgの葉酸、10−20mgのビタミンB6及び0.25−0.5mgのビタミンB12を有効成分として含有することを特徴とする、健脳食品又は健脳飲料。
- 認知症でない習慣的飲酒者即ち健常者の飲酒による脳容積の減少を予防するための薬剤の製造における、葉酸、ビタミンB6及びビタミンB12の使用であって、
該薬剤を摂取する前の該健常者のホモシステインの血中濃度が12nmоl/ml以下であり、且つビタミンB12の血中濃度が435−1000pg/mlであり、
該薬剤は、該葉酸を0.4−0.8mg、該ビタミンB6を10−20mg、該ビタミンB12を0.25−0.5mg含むことを特徴とする、使用。 - 前記健常者が、MTHFRのSNPの遺伝子型としてCC型又はCT型を有することを特徴とする、請求項2記載の使用。
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