DE2935709C2

DE2935709C2 - Aminosäurelösung zur Behandlung von an Krebs erkrankten Personen

Info

Publication number: DE2935709C2
Application number: DE2935709A
Authority: DE
Inventors: Koji Naruto Tokushima Ozeki
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-09-04
Filing date: 1979-09-04
Publication date: 1986-02-06
Also published as: SE7907316L; JPS6154007B2; FR2434622B1; NL190266B; AU526207B2; GB2029220A; AU5036879A; NL190266C; FR2434622A1; CH642541A5; NL7906620A; GB2029220B; CA1134275A; SE448679B; JPS5535049A; IT1194844B; DE2935709A1; IT7905216A0

Description

enthalten sind.

Die Erfindung betrifft Aminosäurelösungen Tür die Behandlung von an Krebs erkrankten Personen mit mehreren essentiellen Aminosäuren.

Wenn es nicht möglich ist, einen Patienten postoperativ oral oder intestinal zu ernähren, dann wird der Patient üblicherweise parenteral oder nicht-intestinal ernährt, um das körperliche Befinden des Patienten zu verbessern. Zu diesem Zweck sind Aminosäurelösungen der verschiedensten Zusammensetzungen vorgeschlagen worden.

Die bekannten Aminosäurelösungen fur die parenteral Ernährung weisen alle im allgemeinen eine Aminosäurezusammensetzung auf, die der der menschlichen Milch, des Hühnereis, des menschlichen Serumalbumins usw. gleicht, die die für den menschlichen Körper essentiellen Aminosäure-Nährstoffe enthalten. Daher enthalten die bekannten Lösungen jeweils die 8 essentiellen Aminosäuren als unverzichtbare Bestandteile.
Die DE-OS 20 13 026 betrifft ein Mittel zur Behandlung von Leberkrankheiten, muskulärer Insuffizienz und Dysoroteinämie. Das bekannte Mittel besteht aus einem Gemisch von verschiedenen Aminosäuren. Das Aminosäuregemisch wird dann, wenn es als Mittel zur Behandlung von Leberkrankheiten verwendet werden soll, zusammen mit einem Eiweißstoff, der Methionin und Cystin enthält, verabreicht. Das bekannte Aminosäuregemisch, das dazu dient, den Aufbau von Lebergewebszellen zu unterstützen, enthält wenigstens zwei essentielle Aminosäuren und vorzugsweise zusätzlich Methionin und Cystin.

Die BE-PS 7 64 033 betrifft eine Hormonsubstanz in Pulverform, enthaltend verschiedene Aminosäuren zur Herabsetzung des Calciumspiegels im Serum.

Die Literaturstelle E. Gallego und E. Mateos »Proceedings of the 20th World Veterinary Congress«, Madrid, 1975, Seiten 375 bis 376, betrifft eine Abhandlung über den Einfluß von Methionin auf die Ernährung.
Die FR-PS 23 17 917 betrifft eine Aminosäuremischung, bestehend aus essentiellen und nichtessentiellen L-Aminosäuren als Nahrungsmittel für geschwächte Patienten und für Patienten, die an Niereninsuffizienz leiden. Jede Mischung enthält in jedem Fall L-Methionin oder L-Cystin, das Ersatzprodukt von Methionin.

Die DE-OS 25 30 246 ist eine Weiterentwicklung des Anmeldungsgegenstandes gemäß der FR-PS 23 17 917. Der Gegenstand dieser Anmeldung geht über den Gegenstand der französischen Patentschrift jedoch nur dahingehend hinaus, als die bekannten Mittel zusätzlich noch L-Histidin enthalten können. Angeblich sind die Aminosäuregemische dann noch besser als Mittel zur Behandlung von Niereninsuffizienz einsetzbar.

Die Literaturstelle L. A. Elson, Brit. J. Cancer 6 (1952), Seiten 392 bis 399, betrifft eine Untersuchung der karzinogenen Wirkung von 4-Dimethylaminostilben bzw. 2'-Chior-4-dimethylaminostilben auf mit einer Eiweißdiät ernährten Rauen. Bei den mit einer geringen Eiweißdiät ernährten Ratten war die Zahl der gebildeten Karzinome besonders groß.

Aus CA, 69 (1968), Nr. 504 95 k ist bekannt, daß die Bildung von Metastasen bei Ratten, die ein Kolonkarzinom enthielten, größer ist, wenn die Ratten mit einem Aminosäuregemisch aus L-Isoleucin, DL-Methionin und L-Tryptophan anstelle einer üblichen Casein-Diät ernährt werden.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Aminosäuregemisch zur Verfügung zu stellen, das die Bildung von Krebszellen inhibiert oder verringert und gleichzeitig als Nahrungsmittel dient.

Die Aufgabe wird gelöst, durch eine Aminosäurelösung der eingangs angegebenen Art, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie pro Liter folgende Mengen Aminosäuren enthält: 4,1 g Leucin, 2,0 g Valin, 1,8 g Isoleucin, 5,0 g Lysin, 2,9 g Phenylalanin, 1,8 g Threonin und 0,6 g Tryptophan.

Die erfindungsgemäße Lösung enthält kein Methionin. Das Fehlen dieser Aminosäure ist wesentlich. Die erfindungsgemäßen Aminosäurelösungen können auch im Gemisch mit bekannten Antikrebsmitteln, die durch die Zumischung der erfindungsgemäßen Aminosäurelösungen in ihrer Wirkungsweise überraschend verstärkt werden, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Aminosäurelösungen erzielten Wirkungen, die außerordentlich überraschend sind

im Vergleich zu üblichen Aminosäurelösungen, insbesondere bei der parenteralen Therapie unter Verwendung der erfindungsgemäßen Lösungen, insbesondere hinsichtlich der Verringerung der Krebszellen bzw. der Antikrebswirkung und hinsichtlich der dabei erreichbaren außerordentlichen Wirkung der Verbesserung der Lebenserwartung durch die Verbesserung des körperlichen Wohlbefindens des Patienten bei der Ernährung mit diesen Lösungen. Die bekannten Antikrebsmittel, z. B. wie Mitomycin-C, 5-Fluoruracil, Neocarzinostatin oder Bischloräthyl-nitrosoharnstofF werden durch die Zugabe der erfindungsgemäßen Lösungen in ihrer Wirkung erheblich gesteigert. Die erfindungsgemäßen Aminosäurelösungen verringern oder inhibieren die Bildung von Krebszellen, ohne daß dabei Nebeneffekte auftreten. Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch zur Behandlung von Krebs einsetzbar. Die außergewöhnlichen Wirkungen der erfindungsgemäßen Aminosäurelösungen sind völlig überraschend gegenüber den bekannten Aminosäurelösungen. Die bekannten Aminosäurelösungen ίο haben die Aufgabe, die körperlichen Kräfte des Patienten mit der Ernährung aufrechtzuerhalten, wobei jedoch gleichzeitig mit der Ernährung auch die Krebszellen im lebenden Körper in ihrem Wachstum unterstützt werden. Daher sind die bekannten Aminosäurelösungen bei der paranteralen Ernährung nicht dazu geeignet, die Verringerung des Körpergewichts des Patienten zu verzögern, die Krankheitssymptome zu erleichtern und das Körpergewicht des Patienten im entsprechenden Ausmaß zu erhöhen. Im Gegensatz dazu inhibieren die erfindungsgernäßen Lösungen, die kein Methionin enthalten, selektiv das Wachstum der Krebszellen im lebenden Körper, erhöhen damit das Körpergewicht und erleichtern die Krankheitssymptome.

Zusätzlich zu diesen 7 essentiellen Aminosäuren können in den erfindungsgemäßen Lösungen auch nichtessentielle Aminosäuren enthalten sein, insbesondere 2,2 g Arginin, 0,9 g Histidin und 3,4 g Glycin.

Für die oben genannten erfindungsgemäßen Aminosäurelösungen werden vorzugsweise reine kristalline Aminosäuren in der D- oder L-Form oder in Mischungen verwendet. Bevorzugt wird dabei die L-Form eingesetzt. Die Aminosäuren werden üblicherweise in freier Form eingesetzt. Sie können aber auch in Form pharmakologisch verträglicher Salze mit Säuren, z. B. Salzsäure, Essigsäure usw. verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Aminosäurelösungen können zusätzlich zu den obengenannten Aminosäuren verschiedene Zusätze enthalten, die üblicherweise für Lösungen dieser Art verwendet werden, z. B. Kohlenhydrate, Vitamine, Fette, Elektrolyte, antiseptische Mittel, Stabilisierungsmittel, wie Stärke, Saccharose, Glukose, Maltose, Fruktose, Sorbit, Xylit, Ascorbinsäure, Nikotinsäure, Pantothensäure, Thiamin, Riboflavin, Pyridoxin, Menadion, Biotin, Folsäure, Vitamjn B^, Inosit, Natriumbiosulfit und Phosphorsäure.

Die erfindungsgemäßen Aminosäurelösungen sind wie die bekannten Aminosäurezubereitungen gewöhnlich sterile wäßrige Lösungen, die als Infusionslösungen parenteral oder nicht-intestinal, z. B. in Form von intravenö- jo sen Injektionen und Tropfen verabreicht werden. Die Lösungen können auch oral und enteral, falls möglich, verabreicht werden. Die geeignete Dosis wird in Abstimmung mit den Symptomen des Patienten bestimmt. Die Lösung kann in einer Dosis gegeben werden, die für die Ernährung des Patienten ausreicht. Gewöhnlich werden die Lösungen in täglichen Dosen von etwa 100 bis 1500 ml, vorzugsweise etwa 500 bis 1500 ml verabreicht.

Das Antikrebsmittel, das zusammen mit der erfindungsgemäßen Aminosäurelösung verabreicht wird, wird in üblichen Dosen verabreicht, wobei die Dosis jedoch in geeigneter Weise bestimmt werden kann durch die Art des Mittels, die Art des Karzinoms und die Art der Verabreichung. Es können verschiedene Antikrebsmittel allein oder in Mischung verwendet werden. Wenn z. B. 5-FluoruraciI allein mit der erfindungsgemäßen Lösung verabreicht wird an einen Patienten mit Magenkrebs, dann wird das Mittel z. B. intravenös tropfenweise in einer Dosis von 15 mg/kg/Tag an 5 nacheinanderiblgenden Tagen und danach in einer Dosis von 7,5 mg/kg/Tag Tür jeden weiteren Tag oder intraarteriell in einer Dosis von 5 bis 10 mg/kg/Tag für 10 bis 20 Tage verabreicht. Wenn Mitomycin-C in Kombination mit der erfindungsgemäßen Lösung an oinen Patienten mit Magenkrebs verabreicht wird, wird es intravenös einmal oderzweimal pro Woche in einer Dosis von 8 bis 10 mg/kgjedesmal verabreicht.

Die erfindungsgemäßen Lösungen sind für die Verabreichung an Patienten z. B. mit Magenkrebs, Kolonkrebs, Mastdarmkrebs, Ösophaguskrebs, Krebs der Bauchspeicheldrüse, Kolangioma, der Leber und verschiedener anderer Krebsarten geeignet.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei die in Klammern gesetzten Zahlen die Mengen der Aminosäuren angeben in Form der verwendeten Salze, berechnet als freie Aminosäuren.

Beispiel 1

Es wurde eine Aminosäureinfusionslösung gemäß der Erfindung hergestellt, indem die folgenden Aminosäuren in sterilem Wasser in folgenden Konzentrationen gelöst wurden. Die so hergestellten Lösungen wurden bei 110⁰C für etwa 10 Minuten sterilisiert.

Leucin	410
Valin	200
Isoleucin	180
Lysin Χ HCl	620 (496)
Phenylalanin	290
Threonin	180
Tryptophan	60
Arginin x HCl	270 (223,3)
Histidin x HCl x 2H,0	130(88,7)
Glycin	340

Aminosäuren gesamt 2680 mg/100 ml

freie Aminosäuren gesamt 2480 mg/100 ml

Stickstoff gesamt 0,397 g/100 ml

Beispiel 2

In der gleichen Weise wie in. Beispiel 1 beschrieben wurde eine Aminosäure-Infusionslösung der folgenden Zusammensetzung gemäß der Erfindung hergestellt.

Zusammensetzung (mg/100 ml):

Leucin 410

Valin 200

Isoleucin 180

Lysin x HCl 620 (500)

Phenylalanin 290

Threonin 180

Tryptophan 60

Im folgenden werden Versuche und klinische Untersuchungen mit den erfindungsgemäßen Aminosäurc-/nfusionsiösungen beschrieben.

Versuchsbeispiel

Als Versuchstiere wurden Donryuratten und Wistarratten mit einem Gewicht von 150 bis 160 g verwendet. Vor Präparierung der krebserkrankten Tiere wurde ein Katheter an jedes der Tiere für die nachfolgende Behandlung der kontinuierlichen Infusion ohne Behinderung angesetzt und dann folgte eine dreitätige Angewöhnungszeit.
Unter Nembutalnarkose wurde die Nackenhaut der Ratte eingeschnitten, um die Jugularvene bis zur Subclavian-Vene freizulegen. Es wurde ein Katheter in die Jugularvene eingeführt, bis das vordere End" den Vena cava superior erreicht hat und dann wurde der Katheter befestigt. Das andere Ende des Katheters wurde unter die Haut geführt und an einem hinteren Teil des Körpers wieder herausgezogen. Der Katheter wurde dann durch ein Geschirr gezogen und dann nach Herstellung einer Sicherheitswindung über einen Drehverschluß an eine konstant arbeitende Infusionspumpe angeschlossen. Für die kontinuierliche Infusion wurde eine Bio-Cannula-Pumpe verwendet. Während der folgenden dreitägigen Anwendungszeit wurde Pan-Amin (Aminosäureinfusionslösung der Firma Otsuka Pharm. Co., Ltd., Japan, nachfolgend mit der Abkürzung PA bezeichnet) verwendet. Diese Infusionslösung wurde der Ratte kontinuierlich in einer Rate von 1,5 ml/h mit Wasser ad libidum und einer proteinfreien Diät gemäß der folgenden Zusammensetzung verabreicht:

Zusammensetzung von PA (in mg/100 ml):

Leucin 410

Valin 200

Isoleucin 180

Lysin X HCl 500 (620)

Phenylalanin 290

Threonin 180

Tryptophan 60

Arginin · HCI 270 (223)

Histidin · HCI · 2 H₃O 130 (88,7)

Methionin 240

Glycin 340

Zusammensetzung der proteinfreien Diät:

a-Stärke 47,83 g

Saccharose 23,92 g
Vitaminmischung') 1,0 g

Salzmischung³) 5,0 g

M Kornöl 5,0 g

Zellulose 2,0 g

Chocola A^!) 0,05 ml

Cholinchlorid 0.20 ml

Die Vitaminmischungen¹) und die Salzmischung') wiesen die folgenden Zusammensetzungen auf: f^:

') Zusammensetzung der Vitaminmischung (Gcw./Vol.-⁰/!!): ,',J)

Thiamin HCl 0,059 ";

Riboflavin 0,059 5 ΐ

Nicotinsäure 0,294 ,' Calcium pantothenat 0,235

Pyridoxin · HCI 0,029 f|

Menadion 0,006 ff

Biotin 0,001 Π

Folsäure 0,002 ^U ί]

Vitamin B 12 0,0002 |

Inositol 1,176 ξ

Ascorbinsäure 0,588 Ji

Milchsäure 97,551

15 ^z) Zusammensetzung der Salzmischung (Gew./Vol-%):

CaCO₃ 29.29

CaHPO₄ · 2 H₂O 0,43

KH₂PO₄ 34,31

NaCl 25,06 20

MgSO₄ · 7 H₂O 9,98

Fe(C₆H₅O₇) · 6 H,0 0,623

CuSO₄ 5 H₂O 0,156

MnSO₄ ■ H₂O 0,121

ZnCl₂ 0.02 ,,

(NH₄J₆Mo₇O₄ · 4 H₂O 0,0025

KJ 0,0005

³J Palmitinsäureester des Vitamin A, enthaltend 30 000 IU/ml Vitamin A (20 mg/ml Retinolpalmitat).

1. Versuch zur Inhibierung von festem Krebsgewebe 30 j

An Krebs erkrankte Tiere wurden präpariert nach Beendigung der Aklimationszeit durch die Transplantation von 2,7 X 10⁷ Zellen/ml Yoshida-Sarkom und 9 x 10" Zellen/ml AH 130 bei Donryuratten und 1 x 10⁷ Zellen/ ml Walker-Sarkom und Rhodamin-Sarkom in einer Menge von 0,2 ml als Krebsbrei bei Wistarratten. Der Karzinom wurde in die linke Inguinalis der Tiere subkutan transplantiert. Wie in Tabelle 1 angegeben, sind die Ratten, 35 die Krebszellen vom gleich Typ tragen und jene, die keine Krebszellen tragen, in 12 Gruppen eingeteilt worden. Die Gruppen A-I und A-4 erhielten nur die Aminosäure-Infusionslösungen der Erfindung, hergestellt gemäß Beispiel 1 (AO-30), die Gruppen A-2 und A-5 erhielten die Lösung AO-30 und Mitomycin C (hierin bezeichnet als MMC) und die Gruppen A-3 und A-6 erhielten die Lösung AO-30, MMC und eine Diät und zur Kontrolle erhielten die Gruppen P-I und P-4 nur PA, die Gruppen P-2 und P-5 erhielten PA und MMC und die Gruppen 40 P-3 und P-6 erhielten PA, MMC und gleichzeitig eine Diät. Jede Gruppe bestand aus 6 Ratten. AO-30 und PA wurden kontinuierlich in einer Geschwindigkeit von 1,5 ml/h verabreicht. MMC wurde intraperitonal in einer Dosis von 0,1 mg/kg/Tag, beginnend 24 Stunden nach der Implantation des Karzinoms verabreicht. Die verabreichte Diät ist eine proteinfreie Diät, wie oben angegeben.

In Tabelle I zeigt das Zeichen (+) an, daß die Ratten mit Krebsgewebe implantiert waren oder MMC oder eine 45 Diät erhalten haben. Das Zeichen (-) zeigt an, daß den Ratten nichts implantiert oder kein MMC oder eine Diät verabreicht worden war.

Tabelle 1

50

Gruppe Krebs- MMC Diä!

implantat

Kontrolle

P-I ⁵⁵

P-2 - +

P-5 + +

P-6 + + + ⁶⁰

Erfindung
A-I-

A-2 - +

A-3 - + + 65

A-5 + +

Das Yoshida-Sarkom und das AH 130 wurde am 12. Tag nach der Transplantation und das Walker-Sakrom und das Rhodamin-Sarkom wurden am 15. Tag aus den Ratten entfernt und das Krebsgewebe gewogen. Die Ergebnisse sind in Tabellen 2 bis 5 zusammengefaßt. Das mittlere Gewicht des Karzinoms C, in den an Krebs erkrankten Tieren der Gruppe P-4, die nur PA alleine erhalten haben, wurde berechnet. Das mittlere Gewicht des Karzinoms T in jedem der an Krebs erkrankten Tiere der Gruppe P-5, P-6 und A-4 bis A-6 wurde ebenfalls berechnet.

In den Tabellen 2 bis 5 sind die Ergebnisse für das ZT-Verhäluiis jusammengefaßt. Die erhaltenen Ergebnisse wurden mit effektiv bezeichnet, wenn das Γ/C-Verhältnis geringer ist als 0,50, leicht effektiv, wenn das Verhältnis 0,50 bis 0,70 und als ineffektiv bezeichnet, wenn das Verhältnis größer ist als 0,70.

Das mittlere Gewicht des Karzinoms in den Tabellen 2 bis 5 ist das Mittel des Maximalgewichts und des Mini-

!0 malgewichts des Krebses in 6 Ratten der entsprechenden Gruppe. Der Wert, enthaltend das (+) ist das Maximalgewicht und der Wert mit dem (-)-Zeichen ist das Minimalgewicht.

Tabelle 2 (Yoshida sarcom)

Gruppe	Krebsgewicht (mg)	T/C
P-I	_	_
P-2	-	-
P-3	-	-
P-4	2689 ± 588	-
P-5	1860 ±814	0,69
P-6	1865 ± 678	0,69
A-I	—	_
A-2	-	-
A-3	-	-
A-4	1720 ±960	0,64
A-5	1135 ±265	0,42
A-6	1126 ±324	0,42

Die Tabelle 2 zeigt, daß die Verabreichung der erfindungsgemäßen Aminosäure-Infusionslösung AO-30 für sich allein (Gruppe A-4) zu einer Verringerung des Krebsgewichtes führt, und zwar auf mindestens etwa 1/3 des Krebsgewichtes der Gruppe von Tieren, die das bekannte Mittel PA allein erhalten haben. Somit ist bewiesen, daß das erfindungsgemäße Mittel AO-30 eine krebsinhibierende Wirkung besitzt. Darüber hinaus ist das 77C-Verhältnis der Gruppe A-4 mit einem Wert von 0,64 vergleichbar bzw. besser als das entsprechende Verhältnis, das bei Verabreichung von MMC (Gruppe P-5) und bei Verabreichung von MMC und einer Diät (Gruppe P-6) erreicht wird. Die Gruppe A-5 mit der Verabreichung von AO-30 und MMC und die Gruppe A-6 mit der Verabreichung von AO-30, MMC und einer Diät sind ebenfalls durch sehr wirksame Ergebnisse gekennzeichnet, wie das 77C-Verhältnis von 0,42 zeigt. Diese Ergebnisse zeigen, daß die gemeinsame Verabreichung von AO-30 und MMC die Wirksamkeit des alleinverabreichten MMC erheblich steigert.

Tabelle 3 (Walker sarcom)

Die Tabelle 3 zeigt, daß die Verwendung von AO-30 (Gruppe A-4) zu einer Verringerung des Krebsgewichtes

führt, die etwa 1/3 des Krebsgewichtes bei der Verwendung von PA (Gruppe P-4) entspricht, somit ist die Lösung

AO-30, auch wenn sie allein verwendet wird, inhibierend gegen Krebs wirksam. Die Tabelle zeigt weiterhin, daß die Lösung AO-30, wenn sie zusammen mit MMC oder mit MMC und einer Diät verabreicht wird, zu besonders wirksamen Ergebnissen führt.

Gruppe	Krebsgewicht (mg)	T/C
P-I		_
P-2	-	-
P-3	—	-
P-4	5010 ±1311	-
D C ι -_>	noi „ι innt £. /OJ _!_ IXJKJI	Λ CC
P-6	2712 ± 873	0,54
A-I	-	-
A-2	-	-
A-3	-	-
A-4	1836 ± 878	0,36
A-5	1198 ± 522	0,24
A-6	1262 ± 375	0,25

	29 35 709	T/C
Tabelle	A (AH 130)
Gruppe	Krebsgewicht (mg)	-
P-I	_	-
P-2	-	-
P-3	-	0,61
P-4	8005 ±2891	0,63
P-5	4883 ± 1460	_
P-6	5046 ± 1100	_
A-I	_	-
A-2	-	0,58
A-3	-	0,28
A-4	4642 ± 910	0,29
A-5	2275 ± 1518
A-6	2300 ± 1005

Die Tabelle 4 zeigt ähnlich wie die Tabellen 2 und 3, daß die erfindungsgemäßen Aminosäurelösungen zu wirksamen Ergebnissen führen.

20

Tabelle 5 (Rhodamin sarcom)

Gruppe	Krebsgewicht (mg)	T/C
P-I
P-2	-	-
P-3	—	—
P-4	1007 ± 508	-
P-5	567 ±416	0,56
P-6	500 ± 143	0,50
A-I	—	_
A-2	-	-
A-3	-	-
A-4	513 ± 171	0,51
A-5	268 ± 82	0,27
A-6	294 ± 46	0,29

40

Die Tabelle 5 zeigt ähnlich wie die Tabellen 2 bis4 die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Aminosäure-Infusionslösungen. Die obigen Tabellen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Aminosäure-Infusionslösungen entgegen den üblichen Aminosäure-Infusionslösungen, die Methionin enthalten, eine außerordentlich gute Inhibitorwirksamkeit gegen die verschiedensten Krebszellen aufweisen.

2. Versuch zur Erhöhung der Lebenserwartung

Es wurden karzinomhaltige Tiere hergestellt, indem man Donryuratten 1,7 χ 10" Zellen/ml Yoshide-Sarkom oder 1,1 x 10⁶ Zellen/ml AH 130 und Wistarratten 1,0 x 10⁵ Zellen/ml Walker-Sarkom intraperitoneal verabreicht. Bei diesem Versuch wurde den Tieren eine Infusionslösung von AO-30 (oder PA für die Kontrolle), Glukose, Elektrolytlösung und Vitamine gemäß einer sog. Toialparcntcrai-Emahrung verabreichi (hier bezeichnet als TPN-Methode). Die Zusammensetzung der Infusionslösung ist nachfolgend angegeben.

Zusammensetzung der Infusionslösung:

	Erfindung	Kontrolle
Aminosäure	AO-30 16,1 g/l	PA 175 g/l
Glucose	200 g/l	200 g/l
Na⁺	53 mEp/1	53 mEq/1
K⁺	25 mEq/1	25 mEq/1
cr	53 mEq/1	53 mEq/I
ΗΡΟΓ	25 mEq/1	25 mEq/1
CH₃CH(OH)COCT	48 mEq/I	48 mEq/1
Vitamin B,	0,1 mg/Ratte/Tag	0,1 mg/Ratte/Tag

50 55 60 65

Fortsetzung

Vitamin B^ Vitamin B₆ Vitamin C Nicotinsäure Panthenol Kalorien

Dosis NPC/N*) Rate der Infusion

Erfindung

0,01 mg/Ratte/Tag

0,02 mg/Ratte/Tag 0,5 mg/Ratte/Tag 0,2 mg/Ratte/Tag 0,02 mg/Ratte/Tag 206 Cal/kg/Tag 240 ml/kg/Tag 337

1,5 ml/150 g Körper/Std.

) NPC/N = keine Proteinkalorien/Stickstoff.

Kontrolle

0,01 mg/Ratte/Tag 0,02 mg/Ratte/Tag 0,5 mg/Ratte/Tag 0,2 mg/Ratte/Tag 0,02 mg/Ratte/Tag 208 Cal/kg/Tag

240 mg/kg/Tag

317

1,5 mi/150 g
Körper/Std.

Wie die Tabelle 6 zeigt, sind die Ratten mit Krebs in 4 Gruppen zu je 10 Ratten eingeteilt worden, und zwar: Gruppe A-Γ, denen AO-30 und Gruppe A-2', denen AO-30 und MMC verabreicht worden ist und als Kontrolle die Gruppe P-I', denen PA und die Gruppe P-2', denen PA und MMC verabreicht worden ist. Das MMC wurde intraperitoneal in einer Dosis von 0,1 mg/kg/Tag verabreicht.

In der Tabelle 6 zeigt das Zeichen (+) an, daß die Gruppe inoculiett worden ist oder MMC erhalten hat und das Zeichen (-) zeigt an, daß die Gruppe nicht inoculieri worden ist oder kein MMC erhalten hat.

Tabelle 6	Krebs- inoculation	MMC- Infusion
Gruppe		+ +
Kontrolle Ρ-Γ P-2' Erfindung A-V A-2'

Die Versuchstiere wurden beobachtet, um die Lebensdauer nach 30 Tagen nach der Inoculation festzustellen. Die zu mittleren Lebensdauer (hierin bezeichnet als MST) wurde nach der folgenden Gleichung errechnet:

MST =

worin π für die Zahl der beobachteten Tiere, / für die Zahl der am Men Tag gestorbenen Tiere und / für die Zahl der Tage des Überlebens nach der Transplation steht.

Die Wirksamkeit hinsichtlich der Erhöhung der Lebenserwartung steht in Beziehung zum 7VC-Verhältnis, d. h. im Verhältnis der mittleren Überlcbenszeit C der Gruppe P-r, die PA als Aminosaure-lnfüsionslösung erhalten hat zu der mittleren Überlebenszeit Tjeder der anderen krebstragenden Gruppen. Das Ergebnis ist als effektiv zu bezeichnen, wenn das Γ/C-Verhältnis größer ist als 1,25 und als ineffektiv zu bezeichnen, wenn das Verhältnis geringer ist als 1,25. In der Tabelle 7 sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt.

Tabelle 7

Krebs

Gruppe

MST (Tag)

T/C

Yoshida sarcom

Ρ-Γ P-2' A-I' A-2'

11,9	—
15,9	1,34
15,0	1,26
19,9	1,67

	29	35 709	*T/C*
Fortsetzung			—
Krebs	Gruppe	MST (Tag)	1,59
AH 130	Ρ-Γ	13,6	1,32
	P-2'	>21,6	1,85
	Α-Γ	18,0	-
	A-2'	>25,1	1,54
Walker sarcom	Ρ-Γ	14,7	1,52
	P-2'	>22,7	1,82
	Α-Γ	>22,4
	A-2'	>26,9

Die Tabelle 7 zeigt, daß die Infusionslösung gemäß der Erf ndung bei Verwendung von allen Krebstypen zu einer 1,3- bis l,5facben Erhöhung der Lebenserwartung führt, im Vergleich zu der PA-Infusionslösung. Die erfindungsgemäße Lösung verstärkt auch die Erhöhung der Lebenserwartung, die erreicht wird, wenn das MMC in Kombination mit der erfindungsgemäßen Lösung verabreicht wird (vergleiche Gruppe A-2').

Obgleich nicht in der Tabelle 7 aufgelistet, erreichen die Tiere der Gruppen P-2' und A-2', die mit AH 130 inoculiert wurden, ein Überlebensverhältnis von 40 bzw. 60% bei 30 Tagen nach der Inoculation. Die Gruppe P-2' mit dem Walker-Sarkom zeigt ein Überlebensverhältnis von 20%, während die Gruppe A-2' mit dem gleichen Krebs ein Überlebensverhältnis von mehr als 50% zeigt.

Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die Aminosäure-Infusionslösung der Erfindung, die frei von Methionin ist, wenn sie kontinuierlich allein für längere Zeit verabreicht wird, sehr wirksam ist gegen Yoshida-Sarkom, Walker-Sarkom, AH 130 und Rhodamin-Sarkom, indem die Lösung das Wachstum der Krebszellen inhibiert und darüber hinaus die Infusionslösung eine verstärkte Wirksamkeit aufweist, wenn sie in Kombination mit einem bekannten Antikrebsmittel, wie MMC, verwendet wird. Weiterhin bewirkt die erfindungsgemäße Infusionslösung, wenn sie kontinuierlich als alleinige Stickstoffqueüe gemäß der TPN-Methode verabreicht wird, eine bemerkenswerte Erhöhung der Lebenserwartung bei den untersuchten Tieren, die mit Yc-.hida-Sarkom, AH 130- bzw. Walker-Sarkom inoculiert waren, wobei die Wirkung des MMC, wenn es zusamn.en mit der Lösung verabreicht wird, wesentlich verstärkt wird.

KJinikversuch 1

Der Patient war ein 54 Jahre alter Mann, der zwei Jahre nach der totalen Gastrektomie an Peritonitis-Karcinomatosa litt. Der Patient erhielt erneut eine Kolotomie, was jedoch nur ein chirurgischer Abdominaleingriff ohne Heilung war. Der Patient litt unter Erbrechen aufgrund karcinomatöser Strikturen im Intestinaltrakt und war stark unterernährt. Der Patient erhielt die erfindungsgemäße Aminosäure-Infusionslösung AO-30, hergestellt nach Boiiplel 1, täglich in einer Dosis von 500 ml/Tag für 4 Wochen lang nach der TPN-Methode. Zusätzlich erhielt der Patient MMC, 5-Fluoruracil (hierin bezeichnet als 5-FU) und Neocarzinostatin (hierin bezeichnet als NCS) individuell in der folgenden Art und Weise. Das MMC wurde intravenös in einer Dosis von 10 mg/cm² Krebsfläche einmal am Tag verabreicht, und zwar für die ersten 4 Tage und dann 4 Tage nach einem Zeitraum von 2 Wochen. Das 5FU wurde intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht einmal am Tag für die ersten 5 Tage und dann für weitere 5 Tage nach einem Zeitraum von 2 Wochen gegeben. Das NCS wurde intravenös in einer Dosis von 2000 Einheiten einmal jeden Tag für eine Zeit von 4 Wochen verabreicht. 4 Wochen nach Beginn der Infusionen war der Patient in der Lage, Lebensmittel zu verdauen, war wieder erholt und wurde entlassen.

Klinikversuch 2

Der Patient war ein 39 Jahre alter Mann, der erneut eingeliefert wurde aufgrund des sich ausbreitenden Leberkrebs mit Gelbsucht (jaundice) ein Jahr nach der totalen Gastrektomie. Der Patient hatte Hepatome, Phlebismus in der abdominalen Wand, Aszites und Ödeme in der unteren Hälfte des Körpers und befand sich in einem kritischen Zustand. Wie im KJinikversuch 1 wurde dieser Patient mit einer Aminosäure-Infusionslösung AO-30, hergestellt nach dem Beispiel 1, nach der TPN-Methode behandelt und außerdem wurde MMC, 5FU und NCS verabreicht. Die Lösung und die Antikrebsmittel wurden in den gleichen Dosen und in dergleichen Weise wie beim KJinikversuch 1 verabreicht mit der Ausnahme, daß die Aminosäurelösung und das NCS täglich für 5 Wochen verabreicht wurden. 5 Wochen nach dem Beginn der Infusion verschwanden das Hepatom und Phlebismus und die anderen Symptome verbesserten sich. Der Patient starb jedoch an einer intestinalen Blutung. Aufgrund einer Biopsie wurde festgestellt, daß der Herd durch die Behandlung weitgehend feingeweblich beseitigt war.

Claims

Patentansprüche:

1. Aminosäurelösung zur Behandlung von an Krebs erkrankten Personen mit mehreren essentiellen Aminosäuren, enthält:

4.1 g Lfiucin
2,0 g Valin

1,8 g Isoleucin
5,0 g Lysin

ίο 2,9 g Phenylalanin

1,8 g Threonin
0,6 g Tryptophan.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß pro Liter Lösung zusätzlich

2.2 g Arginin

0,9 g Histidin und
3,4 g Glycin