JPS61501558A - 中および長鎖トリグリセライドの非経口栄養補給 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 中および長鎖トリグリセライドの非経ロ栄養補給背景 本発明は肝臓病まはた敗血症患者の完全非経口栄養補給に関する。

それは特に脂質エマルジョンを介するそのような栄養を提供することに関する。

非経口栄養補給のための脂質エマルジョンは商業的に入手することができ、そし て既知の方法によって製造することができる。一般に、そのようなエマルジョン は長鎖脂肪酸のトリグリセライド（ＬＣＴｓ）を使用して製造されている。ＬＣ Ｔｓは大豆またはサフラワー油から慣例的に得られる。長鎖脂肪酸は１４個以上 の炭素原子、普通１６または１８個の炭素原子を持つ脂肪酸である。

もっと最近、中鎖脂肪酸のトリグリセライド（Ｍ　ＣＴ　ｓ　）を含む脂質エマ ルジョンが入手可能となった。ＭＣＴｓは種としてＣ８および細胞肪酸（それぞ れカプリル酸およびカプリン酸）を含む脂肪酸のトリグリセライドエステルであ る。このタイプのエマルジョンはヨーロッパ特許出願 Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　ａｎｄ　Ｅｎｔｅｒａｌ　Ｎｕｔ’ｒｉｔｉｏｎ　”■ （４ｔ　：　３６０−３６６　（１９８０）に記載されている。上に引用したヨ ーロッパ特許出願は、脂肪含量３ないし３０％、ＬＣＴ／ＭＣＴ比４／１ないし １／４．生理的に無害な多価アルコールおよび乳化剤として卵フォスファチドを 含む、ル経ロ用の等張ＬＣＴ／ＭＣＴエマルジョンを開示する。

動物およびヒトへのＭＣＴエマルジョンの経腸投与を含む初期の研究は、ＭＣＴ ｓはＬＣＴｓについて既知のものと異なる生理的経路によって取り扱われること を示した。詳しい研究は、ＭＣＴｓは脹脛においてＬＣＴｓの加水分解速度より も５倍速い速度で遊離脂肪酸へ加水分解されることが明らかにされた。さらにこ れらＭＣＴから得られた脂肪酸は腸細胞によってＬＣＴから得た脂肪酸よりも２ 倍の吸収速度で吸収される。ＭＣＴとＬＣＴとの間の最も目立つ差は、利用部位 への輸送のメカニズム、そしてその結果それらの主たる利用モードであることが 示された。ＭＣＴから得られた脂肪酸はＭＣＴへ再エステル化されることなく腸 上皮細胞を通過する。それらは次に門脈へ入り、アルブミンに結合し、そしてこ の結合した形で血流中を運ばれる。他方ＬＣＴから得られた脂肪酸は、吸収され た後、腸細胞内において再エステル化されたＬＣＴを生成し、そしてタンパクお よびリン脂質で包まれて脂質粒子（乳および脂粒）になってリンパ系および後に 利用組織へ分配のため循環系へ入る。

ＬＣＴｓと比較して、ＭＣＴｓはカロリーエネルギーとしてかなり速く利用され るが、しかし組織脂質へは有効に取入れられることがより少ない。ＭＣＴｓは、 経口投与した持主として肝臓で代謝されるものと信じられるが、ＬＣＴｓは全身 で代謝れる（Ｓｃｈｅｉｇ、Ｒ：Ｍｅｄｉｕ＋ａ　Ｃｈａｉｎ　Ｔｒｉ　１　ｃ ｅｆｌｄｅｓ、　Ｊ、Ｒ，５ｅｎｉｏｒ　Ｅｄ、　ｐｐ　３９−４９　（１９６ ８）　）　＊ここで使用する肝臓病なる用語は、減退した肝機能を生ずる肝実質 の一次または二次障害を意味する。この病気の病因はそれに限らないが以下の普 通の障害を含み得る。アルコール性肝硬変、薬物乱用もしくは中毒に対して二次 的な急性肝細胞損傷、チロシン症のような遺伝子欠陥、肝臓への外傷、肝炎、− 人肌硬変、肝膿瘍、Ｂｕｄｄ−Ｃｈｉａｒｉ症候群、ウィルソン病、または−次 もしくは二次肝新生物。

臨床的には肝機能異常は、血清グルタメート−オキザロアセテートトランス、ア ミナーゼ、血清グルタメート−ピルベートトランスアミナーゼおよびビルビリン 、インドシアニングリーンもしくはブロモスルホフタレインクリアランスの減少 、組織生検、および／または脳疾患のような神経学的発現のような、肝機能テス トの増加にμって診断される。ここに定義した肝臓病からは、非経口栄養補給に よって誘発された準臨床的に緩和なそして回復し得る肝機能異常（Ｅｃｋａｒｔ 　ｅｔ　ａｌ、前出）は除外される。

敗血症患者は、準臨床的敗血症または敗血症罹患可能性を持つ患者を含む、この グループの患者は、腹部手術から回復しつつある患者、呼吸器病を持つ患者、お よび膿瘍または感染した創傷のような活動的感染を持つ患者を含む。

肝臓病患者の静脈内カロリー摂取は慢性炭水化物および流体不耐性によって妨害 される。加えて、現在のＬＣＴエマルジョンはカロリー的には高密度であるが、 肝機能異常はしばしば損なわれたＬＣＴ代謝能力を伴うので、肝臓病には禁忌で ある。入手し得るカロリー源の欠点を示さない、肝臓表患者のための静脈内カロ リー源に対する需要が存在する。

ＭＣＴｓはストレス（肝臓病を含む）を受けた患者の栄養のための経口処方に含 まれている。その実例はトラベノール、ラボラトリーズ、インコーホレイテッド によって販売されているトラバソルブ肝処方である。しかしながらそのような処 方物によって放出されるＭＣＴの投与量は、使用指示書に従う時約０．２■ＭＣ Ｔ／ｋｇ体重（ＢＷ）／分のオーダーにあって低かった。ＭＣＴｓは、罹病した 肝臓による不足した胆汁分泌を伴うＬＣＴｓの吸収不良を迂回するためにそれら が必要であると信じられている故に、これらの栄養処方へ添加される。し、かじ ながら、この低投与量は、ＭＣＴｓは肝臓病患者には有害であるという当業界に おける支配的見解によって止むを得ないものと伯じられていた。例えば、Ｎ、　 Ｇｒｅｎｂｅｒｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　’Ａｎｎ、　Ｉｎｔｐｒｎ、　Ｍｅｄ、 ”６６（４）　：　７２７−７３４　（１９６７）を見よ。彼らは“代償機能を 欠く硬変を有する患者からは、そのような患者に対するＭＣＴｉ法の影響につい てもっと明らかになるまでＭＣＴ療法を差し控えることが重要であろう”と言っ ている（同誌７３２頁）。この禁忌は、一部は中鎖脂肪酸の一次代謝部位として の肝臓の役割に基づいている。肝機能異常は血液中の過剰の脂肪酸の観察された 影響、傾眠、嘔吐および死を避けるのに十分な速度でこれら脂肪酸を代謝するこ とを期待し得ないかも知れない。加えて、ＭＣＴｓの麻酔効果は肝臓病患者が脳 疾患へ向かう傾向を悪化させることが予期できよう。このようにＭＣＴｓは肝臓 病患者のカロリー需要の実質的パーセンテージを提供するには適切であると考え られていなかった。

われわれは今や、ＭＣＴｓは肝臓病または敗血症を有する患者へ、これまで潜在 的に有害であると信じられていた投与量において有毒な副作用なしに非経口的に 投与できることを発見した。われわれは、Ｍ　ＣＴ　ｓはそのような患者へ、Ｌ ＣＴｓを有意なカロリー源として供給する時に認められる肝脂肪沈着または細胞 内皮組織系（ＲＥＳ）の効能の減少を生ずることなく、栄養的に適切なカロリー を供給できることを発見した。

翌−−Ｈ ここでの改良は、ＭＣＴｓを含む組成物を肝臓病患者または敗血症患者へ非経口 的に投与することよりなる。さらにそれは、そのような患者へ約０．３５　ｗ　 Ｍ　ＣＴ　ｓ　／　ｋｇ　Ｂ　Ｗ　／分以上、好ましくは約０゜５ないし２■Ｍ 　ＣＴ　ｓ　／　ｋｇ　Ｂ　Ｗ　／分を投与し、そしてＭＣＴｓ対しＣＴｓの重 量割合を約３ないし１未満に選定することを含む。

ｆｉｌ　（ａｌ　脂質の重量の２５％ないし７５％がＭＣＴｓであり、残余がＬ ＣＴｓである脂質と、そして（ｂ）分枝鎖アミノ酸バリン、ロイシンおよび／ま たはイソロイシン、またはバリン、ロイシンおよび／またはバリンのケト類縁体 とを含んでいる。組成物と、そして！２）　Ｍ　ＣＴ　ｓと、そして少なくとも １種の分枝鎖アミノ酸、または好ましくはアミノ酸のモル重量の約３５％以上が バリン、イソロイシンおよび／またはロイシンであるか、またはバリン、イソロ イシンおよび／またはロイシンのケトａ縁体であるアミノ酸混合物を含む組成物 よりなる。

■狙度説亙 ここで使用されるＭＣＴｓは、それぞれ０％ないし３％、５０ないし１００％、 ５０ないし１００％、および０％ないし３％の重量パーセントの範囲の割合にあ るＣｓ、　Ｃｓ、　Ｃ１ｏ、および／またはＣＩ２混合物であろう。通常Ｃ８お よび伽脂肪酸が約１：３ないし３：１の比で存在するであろう。好ましくは、Ｃ Ｇ、　Ｃ８，ＣＩＯおよびＣ１２脂肪酸の比はく２２％、６５−８０％、２０− ３５％、およびく２％であろう。

ＭＣＴ組成物は約０．　ＯＯ５／ｍＥｑ　／ｇ　（ｔＪ　Ｓ　Ｐ）までの遊離脂 肪酸を含有することができ、約３２５ないし３６５の鹸化価（ＵＳＰ）と、約１ ．０　ｇｌｚ／　１００　ｇまでのヨウ素価を持つであろう。色（Ｌｏｖｉｂｏ ｎｄ、　ＡＯＣ５Ｃｃ　１３ｈ、４５）は好ましくは１．ＯＲである。不鹸化物 （ＵＳＰ）、ヒドロキシル価（ＵＳＰ）、および重金属（ＵＳＰ方法■）は、そ れぞれ１，０％、１０゜０および１Ｏｐｐ＋ｗ未満であるべきである。屈折率（ ＵＳＰ）および比重（ＵＳＰ）はそれぞれ約１．４４０ないし１．４６０、およ び０．９２０ないし０．９６０の範囲である。

これら仕様書は臨界的ではない。このタイプのＭＣＴ油はヤシ油からのラウリン 油として市販されている。　Ｃ６ないしＣ１２中鎖脂肪酸の相対的役割を含む正 確な仕様書は、ＭＣＴｓが天然資源から得られるのでいくらか変化するである。

ＭＣＴｓは単独で使用されるか、またはＬＣＴｓの少割合と併用して水中油型エ マルジョンの油相に添加される。ＭＣＴｓ対しＣＴＳの割合は、好ましくは重量 で約３＝１未満である。しかしながら、唯一の脂質源としてＭＣＴｓを含んでい るエルマジヲンが肝臓病患者の栄養補給のための生理的非タンパクカロリー摂取 に使用するのに通している。外科的に誘発した肝臓病を持つ動物（実施例５にお いて開示）は、正常の生理的非タンパルカロリー摂取の実質的割合でのＭ　ＣＴ 　ｓの投与において、傾眠または明白な脳疾患症候へ向かう傾向を示さなかった 。約４■ＭＣＴｓ／ｋｇ／時までのＭ’ＣＴ投与量を連続ベースで投与できるが 、臨床医は患者の能力に対する最大投与量を個々に決定し、そして嘔吐および唱 眠のような毒性症候を観察することが必要であろう。

正常動物についての研究は、ＭＣＴ毒性はＬＣＴｓのような非タンパクカロリー のある割合を供給することによって緩和できることを明らかにした。ＭＣＴｓの 与えられた過生理的投与量はＭＣＴ毒性症候を生じ得るが、ＬＣＴｓの大体等し いもしくは小割合を伴った同じ投与量は該症候を発生しないであろう。種々の程 度で傷害あるＭＣＴ代謝能力を示す肝臓患者の場合には、ＭＣＴエマルジョンは ある割合の、すなわち総脂質の重量の約１５％ないし５０％のＬＣＴｓを含むこ とが好ましい。

ＭＣＴ含有エマルジッンはＬＣＴｓ以外の他の物質を含有することができる。こ れらは卵または大豆リン脂質のような界面活性剤、グリセロールのような等張度 調節剤、デキストロースのような炭水化物栄養、電解質、アミノ酸、ビタミンお よび微量ミネラルを含む。

エルマジョン中の油の重量濃度は規約５％ないし２０％であり、２０％が好まし い。

肝臓病患者に使用するためのエルマジョンの水相に使用するアミノ酸組成物は以 下の特徴の一つ以上を持つであろう。

（ａ）　アミノ酸セリン、グリシン、スレオニン、トリプトファン、グルタミン およびヒスチジンの合計モルパーセントは約８％ないし１６％の範囲である。

伽）　バリン、ロイシンおよびイソロイシン（またはそれらのケト類縁体それぞ れα−ケトイソバレリアン酸、ケトイソカプロン酸およびα−ケト−β−メチル バレリアン酸）の合計モルパーセントは約３５％以上である。

（Ｃ）卵白のようなタンパクを基にした標準処方に比較した時、イオウ含有アミ ノ酸、例えばメチオニンの減少した割合。

アミノ酸組成物は最適には必須および非必須アミノ酸を含み、後者のグループは 特にアルギニンおよびヒスチジンである。これら最後の２種のアミノ酸は肝臓病 患者の栄養に望ましいことが知られている。代表的なアミノ酸組成物はＷＯ３３ １０００８５として公表されたＰＣＴ国際出願に開示されている。肝臓病患者の 栄養に有用であると主張している他の代表的組成物は、米国特許第３，９５０． ５２９号、第４，１００，２９３号、第３，８３２，４６５号、第４，２５９， ３５３号および英国特許第２．０３７．１６１Ａに開示されており、以上全部を 参照として取り入れる。アミノ酸はタンパク加水分解物としてではなく、望まし くは結晶形で供給される。エマルジョン中に含まれるアミノ酸の量は、ＭＣＴお よび／またはＬＣＴカロリーの計画した注入速度における患者の窒素要求量を維 持するのに十分であろう。

エマルジョン中の脂質粒子は約０．１５／ｌｌｌ１１以下、好ましくは約０．５ 戸以下の直径を持つであろう。エマルジョンは無菌であり、そして通常ガラス容 器中に包装される。それらは公知方法によって製造できる。例えば米国特許第３ ，１６９．０９４号およびヨーロッパ特許出願第００７１９９５号を見よ。

ここでのエマルジョン中の総非タンパクカロリーへの脂質の貢献度は約２０％な いし８０％の範囲であろう。このためエマルジョン中のＭＣＴｓは、エマルジョ ン中の総非タンパクカロリーの約５％ないし６０％を形成するであろう。例えば ４０　ｋｃａｌ／　ｋｇ　Ｂ　Ｗ／日を摂取している体重７０ｋｇの男性におい ては、ＭＣＴ投与量は約０．３５■／ｋｇＢＷ／分ないし２．０５■／ｋｇＢＷ ／分、好ましくは約０．４■／ｋｇＢＷ／分ないし】、ＯＯ■／贈ＢＷ／分、そ して最適には約０゜５可／ｋｇＢＷ／分ないし０．７５■／　ｋｇ　Ｂ　Ｗ　／ 分を変化するであろう。

残りの非タンパクカロリーは炭水化物、またはＬＣＴｓと炭水化物との混合物で ある。

病院またはユーザーの薬局にとってこのエマルジョンを調製しそして投与する便 利な方法は、市販の設備を使用してエマルジョン成分を無菌混合することである 。ＭＣＴおよびＬＣＴエマルジョンは、他の望ましい添加剤、肝臓病栄養に通し た割合のアミノ酸、ビタミン、デキストロースのような炭水化物、塩化カリウム およびナトリウム薬剤のような電解質、および亜鉛イオンのような微量ミネラル の無菌水溶液と混合される。得られる製品は９．上で特徴化したアミノ酸、炭水 化物、そして任意に薬剤、微量ミネラルおよびビタミンを含んでいる水溶液中の Ｍ　ＣＴ　ｓおよびＬＣＴｓの無菌エマルジョンである。その代わりに、そして それほど好ましくないが、ＭＣＴＳおよびＬＣＴｓは油として混合し、次に上に 記載した他の添加剤と乳化、混合される。肝臓病患者（シメチジンまたはステロ イド）へ、または敗血症患者（抗生物質）へこれまで慣例的に投与されていた薬 剤をエマルジョン中に含ませることができる。

このエマルジョンは、長期または短期貯蔵のため密封シールされた容器中に包装 し、貯蔵される。エマルジョン中に含まれるべき添加剤は、エマルジョンをどの 位長（貯蔵するかに依存する。ショ糖、アミノ酸およびある種の電解質を含む水 相を持ったエマルジョンについては長期貯蔵が許容される。デキストロースは長 期間貯蔵用に調製したエマルジョン中に含んではならない。エマルジョンは完全 非経口栄養補給の慣用の実際のように、鎖骨下静脈中への注入によって連続的に または非連続的に投与される。ＬＣＴおよびＭＣＴエマルジョンが上で論じたよ うに短期間貯蔵のため薬局において合併され、または他の溶液と混合される時は 、それらはＬＣＴエマルジョン混合物の一時的貯蔵のため現在画業的に入手し得 る可撓性容器中に貯蔵することができる。

以下の実施例は単に例証であり、特許請求の範囲を限定するものと考えるべきで はない。通常エマルジョンはガラス容器中に貯えられる。

実施例１ 適当な混合容器内において、大体オクタン酸７５％およびデカン酸２５％よりな るＭＣＴ油２．０　ｋｇと、精製した卵リン脂質１２０ｇと、グリセロールＵＳ Ｐ２２５ｇと、注射用水ＵＳＰ適量とを疎エマルジョンが生成するように混合す る。このエマルジョンは次に平均粒径０．７５Ｆ以下のエマルジョンが生成する ように高圧力において反復してホモジナイズされる。このプロセスの間、エマル ジョンのｐＨは水酸化ナトリウムによって生理的範囲へ調節される。必要ならば 注射用水ＵＳＰをもって最終容積は１（Ｎ！へ調節され、そしてエマルジョンは ガラス容器中へ口過され、普通の操作によって加熱滅菌される。

実施例２ 静脈内混合に通した２ｉプラスチツクバツグ（トラバマルジョン容器）へ、１０ ％結晶アミノ酸溶液（トラバソル１０％、トラベノール、ラボラトリーズ、イン コーホレイテッド）３８５ｄ、４％等モル分枝鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイ シンおよびバリン）溶液５３５ｄ、７０％含水デキストロース４３０ｄ、２０％ 大豆油エマルジョン（トラバマルジョン２０％、トラベノール、ラボラトリーズ 、インコーホレイテッド）６３ｄ、実施例１の２０％ＭＣＴ油エマルジョン２１ ７戴、および適当な電解質、微量ミネラルおよびビタミンを含有する溶液９０ｄ を加える。溶液を手で混合し、そして患者への投与に通した注入ポンプへ接続す る。溶液はアミノ酸６．０ｇと、総カロリー１８００ｋｃａｌを含む。非タンパ クカロリーの６５％は含水デキストロースであり、そして非タンパクカロリーの ３５％は脂質である。この溶液は入院患者へ７２戚／時の割合で２４時間にわた って投与することができる。

実施例３ 適当な混合容器内において、ＭＣＴ油約１．５−および大豆油０，５眩と、精製 した卵リン脂質１２０ｇと、グリセロールＵＳＰ２２５ｇと、注射用水ＵＳＰ通 量とを疎エマルシランを生成するように混合する。このエマルジョンは次に平均 粒径０．７５・１μ以下のエマルジョンが生成するように高圧力において反復し てホモジナイズされる。このプロセスの間、エマルジョンのｐＨは水酸化ナトリ ウムによって生理的範囲へ調節される。必要ならば注射用水ＵＳＰをもって最終 容積は１０１へ調節され、そしてエマルジョンはガラス容器中ヘロ過され、普通 の操作によって加熱滅菌される。

実施例４ 静脈内混合に通した２βプラスチツクバツグ（トラバマルジョン容器）へ、結晶 アミノ酸溶液（トラバソル１０％、トラベノール、ラボラトリーズ、インコーホ レイテッド）３８５ｍｉ、４％等モル分枝鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン およびバリン）溶液５３５蹴、７０％含水デキストロース４３０ｄ、ＭＣＴ油７ ５％および大豆油２５％よりなる１０％脂質エマルジョン（実施例３）５６０ｄ 、および適当な電解質、微量ミネラルおよびビタミンを含有する溶液９０献を加 える。溶液を手で混合し、そして患者への投与に適した注入ポンプへ接続する。

溶液はアミノ酸６０ｇと、総カロリー１８００ｋｃａｌを含む。非タンパクカロ リーの６５％は含水デキストロースであり、そして非タンパクカロリーの３５％ はＭＣＴ油エマルジョン７５％および大豆油エマルジョン２５％の形の脂質であ る。

この溶液は入院患者へ７２ｍＪ２／時の割合で２４時間にわたって投与すること ができる。

実施例５ 以前に健康なＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　ＣＲＩ　：　ＣＤラットに同温静 脈吻合術によって肝不全症を誘発させた。端部から側部までの同温静脈吻合（シ ャント）はテフロンチューブを使用して非縫合法によって誘発された。手術後３ 週間、ラットはステンレス鋼ケージへ戻され、実験室飼料を自由に消費すること を許容された。この期間の後、動物２４匹を一夜絶食させ、そして肝機能を静的 および動的指数によって評価した。結果を虚手術だけを受けた同様な動物２０匹 と比較した。

１２匹の同温静脈シャントしたラットおよび１０匹の虚手術したラットにおいて 、インドシアニングリーンクリアランス、すなわち肝臓胆のう機能の指標を評価 した。

インドシアニン静注１５分後、虚手術したラットおよび同温静脈シャントしたラ ットをと殺し、そして結果を表１に要約する。

虚手術２７４＋　８　３５１＋１５　８．９＋０．６　９．０＋３．３　３．０ ５＋〇、０４＊ｐ０．０５ 肝機能異常が明瞭に証明された。同温静脈シャントしたラットの肝臓重量は虚手 術した動物よりも４２％少なく（ｐｏ、０５）、そして血清アルブミン濃度（肝 臓で金成されるタンパク）も有意に減少した（ｐｏ、０５）。肝臓胆のう機能の 動的評価として、インドシアニングリーン保持率は同温静脈シャントラフトにお いて殆ど２倍（ｐＯ，０５）大きく、減少したクリアランスを示した。

これら評価に加え、肝臓ｍ網内及組織系機能が１２匹の追加の同温静脈シャント ラフトおよび１０匹の虚手術ラットで評価された。

バクテリア５Ｘ１０８ｃｆｕの静脈内挑戦の後門制静脈シャントラット中の生き たＰｓｅｕｄｏ＋ｏｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｔｎｏｓａ　Ｐ４の血中濃度は、虚手 術群よりも約１０倍（対数１）大であった。（表２）（ｐｏ、００５）。

バクテリアを追い出す能力は同温静脈ラットにおいては減少したが、ひ臓がＰｓ ｅｕｄｏＩＩＩｏｎａｓを閉じ込める能力は著しく増加し、該器管の補償的役割 を示した。

血液画面（対数濃度）　器管閉じ込め ０°　３０　６０’　肝臓　ひ臓 虚手術　７　４．５＋０．３　３．０＋０．３　３５＋２　６＋１＊ｐＯ，０５ 従ワて、ラットにおける同温静脈シャントモデルは、多くの点においてヒト肝臓 病に見られる臨床的状態に似ている肝不全症を発生した。

２８匹の雄Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　ＣＲＩ　：　ＣＤラットが同温静脈 吻合術およびひ塵除去を受け、それらの代謝ユニットへ３週間戻された。回復期 間の後、ラットは４日間完全非経口栄養補給を受けるためランダム化された。す べてのダイエツトは、デキストロースのみを３００　ｋｃａ　ｌ　／　ｋｇ　Ｂ 　Ｗ　／　ｄａｙを受けたデキストロースのみの群くＤのみ）を除いて、３００ ｋｃａｌ／ｋｇＢＷ／ｄａｙおよびアミノ酸１２．５　ｇ　／ｄａｙを放出した 。動物の１群は非タンパクカロリーの全部をデキストロースとして受けたが（Ａ Ａ＋Ｄ）、残りの２群はそれらの非タンパクカロリーの半分を脂質として受けた 。脂質群の１つはその脂肪カロリーを大豆油（ＬＣＴ）エマルジョンとして受け たが（ＡＡ＋Ｄ＋し）、残りの脂質群は脂肪カロリーの半分を実施例１０２０％ ＭＣＴ油エマルジョンとして、そして他の半分を２０％大豆油エマルジョンとし て受けた（ＡＡ＋Ｄ＋ＰＭ）。

ＡＡ＋Ｄ　＋ＰＭ　３．２　＋　０．３　８５　＋　１４　５．７　＋　２．２ 　６１　＋　１４八八十〇　＋ＬＣＴ　３．０　＋　０．５　８４　＋　１５　 ６．１　＋　１．２−　２０　＋　３５＊ｐ　Ｏ，０５ｖｓ　ＡＡ＋Ｄ 表３に要約した結果は、ＭＣＴエマルジョンと大豆油エマルジョンの５０　：　 ５０分離的混合物（ＰＭ）を与えた同温静脈シャントラントは、アルブミン（肝 分泌タンパク）の最高血清レベルを有すること、および血清アルブミンレベルは グルコースのみを与えた動物において最低であることを示した。加えて、肝細織 検査（ヘモトキシリンおよびエオシン染色後）は、デキストロース療法（ＡＡ＋ ＤおよびＤのみ）を注入したラットからの肝臓胆のうにおいてグリコーゲンの著 しい浸潤を示した。対照的に、それらの非タンパクカロリーの全部を大豆油エマ ルジョンおよびグルコースとして与えたう７　）　（ＡＡ＋Ｄ＋ＬＣＴ群）にお いては、クラブエル細胞中の増加した脂質の閉じ込めが観察された。非タンパク カロリーをグルコースおよび大豆およびＭＣＴ油エマルジョンの物理的混合物と して与えられたラット（ＡＡ＋Ｄ＋ＰＭ）は正常肝臓生理を持っていた。

大豆油エマルジョンおよびＭＣＴ油エマルジョンの５０　：　５０物理的混合物 を与えられたラットの改良された肝臓形態およびアルブミン濃度は、完全経口栄 養補給の成分としてのＭＣＴｓは肝機能異常時の効果的なエネルギー源であると の結論を支持する。

ｍ網内及組成系機能に対するＭＣＴエマルジョンの影響が、ひ塵除去も受けた２ ４匹の追加の同情静脈シャントラッドにおいて検討された。同温静脈吻合および ひ塵除去７週間後、すべての動物は２００　ｋｃａｌ／　ｋｇ　Ｂ　Ｗ／　１日 とアミノ酸８．３　ｇ／ｋｇＢＷ７日を放出する飼料を受けた。脂質は総非タン パクカロリー摂取の５０％を１０％大豆油エマルジョン（ＡＡ＋Ｄ＋ＬＣＴ）ま たは１０％ＭＣＴ油エマルジョン（ＡＡ＋Ｄ＋ＭＣＴ）として与えた。これらの 完全非経口栄養補給コースの後、細網内皮組織系機能を評価するため、Ｅ。

Ｃｏ１１の体重関連投与量を静脈内投与した。

（以下余白） ＊ｐ　Ｏ，０５ｖｓ　ＰＣ３＋ＡＡ＋ＬＣＴ窒素バランスには差が観察されなか った（表４）、しかしながら、肝細網内皮組織系阻害の指示である減少したバク テリアクリアランスおよびＥ、　ｃｏｌｉの肝臓取り込みが、脂質カロリーを大 豆油エマルジョンとして与えた同調静脈シャントした牌切除ラットに見られた。

そのよう結果は、ＭＣＴｓなしのＬＣＴ油エマルジョンの投与は肝不全症の間道 効果を持ち得ることを示している。対照的に、静脈内ＭＣＲエマルジョンは窒素 バランスを等しくよく支持し、そして画面症の間肝臓中の微生物の閉じ込めを改 善するために肝細網内皮組織系機能をより良く支持し得る。

実施例に の企図実施例は、肝臓病患者−・非経口栄養を供給するのにＭＣＴエマルジョン の使用を示す。

４７オの白人男性（６２に＋ｒ）が膿妄および吐血のため入院した。

この患者はアルコール乱用の２５年の歴史を持ち、そして以前の入院で生検によ ってアルコール性硬変が証明された。胃鏡検査は、大きい食道静脈瘤の存在を指 示した。

患者の実験質分析は、代償不能アルコール硬変に対して二次的な静脈瘤出血の臨 床的診断を確認した。総ビルビリンは７■／ｄＪ、（正Ｎ　１　＋ｅｇ　／　ｄ ｌ以下）、血清グルタメートオキザロアセテートトランスアミナーゼは８０υ／ Ｉ！（正常１５０７１以下）であった。血清グルタメートピルベートトランスア ミナーゼは１５５ＬＩ＃（正常１５０／／以下）であり、そして血清ガンマグル タリルトランスアミナーゼは１８００／Ｎ（正常３０Ｕ、＃以下）であった。ヘ モグロビンは７．５ｇ／、ｆ！（正常１４−１６ｇ／ｌであった。

血清アルブミン濃度は１．９ｇ、＃Ｊ（正常３．５ｇ／ｄ１以上）であり、総タ ンパクは４．４ｇ／ａ（正常６ｇ／ｄ１以上）であり、内蔵タンパク消耗を示し ていた。血清アミノ酸パターンの異常も明らかであり、Ｌ−チロシンは２７４ナ ノモル／ＩＩＩＩ！（正常５０−１００ナノモル／献）であり、そしてＬ−フェ ニルアラニンは３３２ナノモル／戴（正常５０−１００ナノモル／戚）であった 、血清芳香族対分枝鎖アミノ酸の比は２．７４であり、正常値は０゜８０以下で ある。

患者の精神状態はグレード■からグレード■昏睡へ変化し、そして患者は重いア スリキシスを有していた。入院後２日間にネオマイシン２ｇを１日２回、そして １０％ラクトース２０戴を１日３回投与したａ惣性アルコール禁断症のため、患 者の臨床コースはアルコール誘発諒妄の存在によって複雑化された。

患者の減少した内蔵タンパク状態のため、栄養サポートが推奨された。減退した 精神状態および詭妄の存在のため、経口摂取は推奨されなかった。静脈瘤出血の ため、経鼻給餌チューブの使用は禁忌であった。臨床医は完全静脈内栄養補給を 推奨し、鎖骨下カテーテルが上方大静脈へ挿入された。

この患者のための栄養サポートは、総カロリー摂取３０ｋｃａｌ／ｋｇＢＷ／日 およびタンパク（アミノ酸当量として）１．０　ｇ／ｋｇＢＷ／日に設定された 。アミノ酸源は、総分岐鎮分が総アミノ酸の重量で５０％となるように分枝鎖ア ミノ酸ロイシン、イソロイシンおよびバリンを補給した標準アミノ酸混合物（ド ラバソールアミノ酸）であった。

残りの２６　ｋｃａｌ／　ｋｇ　Ｂ　Ｗ／日は６５％を含水グルコースとして、 そして３５％を２０％ＭＣＴ油エマルジョンおよび２０％大豆油エマルジョンの 物理的混合物として投与された。脂質カロリーの７５％は中鎖トリグリセライド 油エマルジョンとして投与され、脂質カロリーの２５％は大豆油エマルジョンと して投与された。含水グルコースの実際の１日当たり摂取量は３．５■／ｋｇ／ 分であり、大豆油エマルジョンのそれは０．１７４■７′−７分であり、ＭＣＴ オイルエマルジョンは０．５８５■／睦／分であった。電解質、微量ミネラルお よびビタミンは患者の確立された要求をみたすように毎日調節された。

全体の処方は鎖骨上静脈カテーテルを通じて７２ｍλ／時の割合で２４時間に渡 って液１７２０ｄを連続的に開始する治療コースで投与された。患者の状態はこ の実施例の療法による治療後改善されたと考えられた。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １肝臓病患者へ、ＭＣＴｓ対ＬＣＴｓの比率が約１：３ないし３：１の範囲であ るＭＣＴｓおよびＬＣＴｓを含む組成物を非経口的に投与することよりなる方法 。 ２．ＭＣＴｓは約０．３５ｍｇＭＣＴｓ／ｋｇＢＷ／分より大きい投与量におい てコンスタントな注入によりエマルジョンとして投与される第１項の方法。 ３．投与量は約０．５ないし２ｍｇＭＣＴｓ／ｋｇＢＷ／分の範囲である第２項 の方法。 ４．患者の総非タンパクカロリー要求の約５％ないし６０％を供給するのに十分 なＭＣＴｓが投与される第１項の方法。 ５．患者の総非タンパクカロリー要求の約１５％ないし６０％がＭＣＴｓによっ て供給される第１項の方法。 ６．ＭＣＴｓはアミノ酸および炭水化物含有水溶液中のエマルジョンとして投与 される第１項の方法。 ７．炭水化物はデキストロースである第６項の方法。 ８．溶液は必須および非必須アミノ酸の混合物を含有している第６項の方法。 ９．混合物中のアミノ酸セリン、グリシン、スレオニン、トリプトファン、グル タミンおよびヒスチジンの合計モルパーセントは約８％ないし１６％である第８ 項の方法。 １０．混合物中のバリン、イソロイシンおよびロイシンの合計モルパーセントは 約３５％以上である第８項の方法。 １１．該パーセントは約４０％ないし６０％である第１０項の方法。 １２．溶液は少なくとも１種の分枝鎖アミノ酸を含有している第６項の方法。 １３．ＭＣＴｓは、α−ケトイソバレリアン酸、α−ケトイソカプロン酸および ／またはα−ケトーβ−メチルバレリアン酸を含む水溶液のエマルジョンとして 投与される第１項の方法。 １４．ＭＣＴｓはカプリル酸およびカブリン酸のトリグリセライドを含む第１項 の方法。 １５．ＭＣＴｓはカプリル酸およびカプリン酸のトリグリセライドより実質的に 構成される第１項の方法。 １６．カプリル酸対カプリン酸の比は約３対１ないし１対３の範囲である第１４ 項の方法。 １７．エマルジョンは１．０μｍ以下の平均粒径を有する脂質粒子を含み、そし てＬＣＴｓおよびＭＣＴｓは別々の脂質粒子に存在するか、または各粒子がＬＣ ＴｓおよびＭＣＴｓの混合物である第２項の方法。 １８．ＭＣＴｓは約３２５ないし３６５の齢化価と、そして約１０以下のヒドロ キシル価を持っている第１２項の方法。 １９．少なくとも１種の分枝鎖アミノ酸または分枝領アミノ酸ケト類縁体を含ん でいる水溶液中のＭＣＴｓおよびＬＣＴｓのエマルジョンを含む無菌組成物。 ２０．炭水化物をさらに含んでいる第１９項の組成物。 ２１．溶液は必須および非必須アミノ酸の混合物を含有している第１９項の組成 物。 ２２．混合物のアミノ酸セリン、グリシン、スレオニン、トリブトファン、グル タミンおよびヒスチジンの合計モルパーセントは約８％ないし１６％である第２ １項の組成物。 ２３．混合物の分枝鎖アミノ酸の合計モルパーセントは約３５％以上である第２ １項の組成物。 ２４．該パーセントは約４０％ないし６０％である第２３項の組成物。 ２５．分枝鎖アミノ酸類縁体はα−ケトイソバレリアン酸、α−ケトイソカプロ ン酸またはα−ケト−β−メチルバレリアン酸である第１９項の組成物。 ２６．ＬＣＴｓおよびＭＣＴｓは別々の脂質粒子中に存在している第１９項の組 成物。 ２７．各粒子がＬＣＴｓとＭＣＴｓとの混合物である第１９項の組成物。 ２８．容器中に密封シールされている第１９項の組成物。 ２９．相対的重量比率で （ａ）ＭＣＴｓ約２．５ないし１８７ （ｂ）分枝鎖アミノ酸約１２．２５ないし１０５（ｃ）ＬＣＴ約７．８ないし１ ８７ を含んでいる無菌エマルジョン。 ３０．第２９項の組成物を肝臓病患者へ注入することよりなる方法。