JPS61501322A - 中鎖トリグリセライドの内臓へ向けられた代謝のための非経口脂質エマルジョン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 中鎖トリグリセライドの内臓へ向けられた代謝方法！−−豆 本発明は患者の非経口栄養補給に関する。特に本発明は脂質エマルジョンを介し たカロリー栄＃補給に関する。

非経口栄養補給のための脂質エマルジョンは商業的に入手することができ、そし て既知の方法によって製造することができる。一般に、そのようなエマルジョン は長鎖脂肪酸のトリグリセラ・ｆド（ＬＣＴｓ）を使用して製造されているａ　 Ｌ　ＣＴ　ｓは大豆またはサフラワー油から慣例的に得られる。長鎖脂肪酸は１ ４個以上の炭素原子、普通１６または１８個の炭素原子を持つ脂肪酸である。

もっと最近、中鎖脂肪酸のトリグリセライド（ＭＣＴりを含む脂質エマルジョン が入手可能となったａ　Ｍ　ＣＴ　ｓは主としてｃ８およびＣＩｏ脂肪酸（それ ぞれカプリル酸およびカプリン酸）を含む脂肪酸のトリグリセライドエステルで ある。このタイプのエマルジョンはヨーロッパ特許出願００７１９９５号および Ｅｃｋａｒｔ　ｅｔ　ａｌ、、”Ｊ。

Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　ａｎｄ　Ｅｎｔｅｒａｌ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　”　ｖ 　４　ｆ４１　：　３６０−３６６　（１９８０）に記載されている。上に引用 したヨーロッパ特許出願は、脂肪含量３ないし３０％、ＬＣＴ／ＭＣＴ比４／１ ないし１／４．生理的に無害な多価アルコールおよび乳化剤として卵フォスファ チドを含む、非経口用の等張ＬＣＴ／ＭＣＴエマルジョンを開示する。

Ｍ　ＣＴ　ｓは、少な（とも経口投与した時は主に肝臓で代謝されるものと信じ られるが、しかしＭ　ＣＴ　ｓのがなりの割合は筋肉のような末梢器官において 代謝される＊　Ｍ　ＣＴ　ｓはＬＣＴｓよりももっと容易にカロリーエネルギー のために使用されるので、外来的に投与されたＭＣＴｓが組織修復および再生の 結果高いエネルギー要求を持つ器官によって代謝されることを確実にすることが 望ましいであろう、また、ＭＣＴＳからの中鎖脂肪酸の遊離を少なくし、それに よって可能性ある中鎖脂肪酸毒性を低減するために、健康な器官によるＭＣＴｓ の代謝を減らすことが望ましいであろう。

このため、そのような組織修復および再生に直接音まれない生体の器官中のＭＣ Ｔ代謝を減らす必要性が存在する。

翌−一且 我々は、ＭＣＴエマルジョン中のＬＣＴｓのある割合は、内ｇ＆器官のＭＣＴ代 謝に影響することなくＭＣＴｓの末梢代謝を実質上減らし、それによりＭ　ＣＴ 　ｓが内臓器官のカロリー栄養補給のために保存されることを可能にするように 作用することを発見した。この割合はＬＣＴおよびＭＣＴ混合物中ＬＣＴ５０重 量％未満（以後、特記しない限りすべての％は重量°による）、好ましくはＬＣ Ｔｓ約１０％ないし約３３％である。

狂■星皮旦 内臓とは、肝臓、腎臓、腸および他の内臓器官と定義される。末梢組織は、すべ ての他の器官、特に骨、筋肉および皮膚を含む。

内ｇ＆器官の機能障害は種々の薬物を通じて発生し得る。疾病、外傷または他の 発作が典型的である０例としては創傷、鈍い外傷、臓器移植、および非糖尿腎臓 病、コーン氏病、敗血症、腹膜炎およびアルコール性肝硬変のような種々の病気 を含む、しばしば異常機能の器官の治療は、患者が大多数の場合消化性食物を経 腸的に摂取することが不可能であろうから、完全非経口栄養補給を必要とするで あろう０例えば、食道静脈ｇは硬変患者に経口給食チューブの使用ど相反し、そ してコーン氏病または炎症性腸症候群の暢機能障害は、経口食物摂取と両立しな い。

ここで使用されるＭＣＴｓはｃｓ、　Ｃｍ、　Ｃ＋ｏ、および／または軸脂肪酸 のトリグリセライドであり、その中でこれら脂肪酸Ｊよ、それぞれ０％ないし３ ％、５０％ないし１００％、５０％ないし１００％。

０％ないし３％を占めるであろう０通常Ｃ８およびＣｗ脂肪酸のみが約１：３の 比で存在するであろう、好ましくは、ｃｓ、　Ｃｓ、　Ｃ＋ｏおよびＣＩ２脂肪 酸の割合は、く２％、６５〜８０％、２０〜３５％およびく２％であろう。ＭＣ Ｔ組成物は、約０．００５／　ｍＥｑ／ｇ　（ＵＳ　Ｐ）まで遊離脂肪酸を含有 することができ、約３２５−３６５の鹸化価（ＵＳＰ）と、約１．０ｇ１ｚ／１ ００ｇまでのヨウ素価（ＵＳＰ方法■）を持つであろう０色（Ｌｏｖｉｂｏｎｄ 、　ＡＯＣ５Ｃｃ　１３ｈ、　４５　）は好ましくは１、ＯＲである。鹸化化物 （ＵＳＰ）、ヒドロキシル価（ｔＪｓＰ）。

および重金属（ＵＳＰ方法■）は、それぞれ１．０％、１０．０および１ｏｐｐ −未満であるべきである。屈折率（ＵＳＰ）および比ｆｉ（ＵＳＰ）はそれぞれ 約１．４４０ないし１．４６０．および０．９２０ないし０．９６０の範囲であ る。これら仕様書は臨界的ではない、このタイプのＭＣＴ油はヤシ油からのラウ リン油として市販されている。

Ｃ６ないしＣＩ２中鎖脂肪酸の相対的割合を含む正確な仕様書は、ＭＣＴＳが天 然資源から得られるのでいくらか変化するであろう。

ＬＣＴエマルジッンはイントラリピ７ドまたはトラバマルジタン製品として入手 可能であり、またはそれらは既知方法によって製造することができる。該エマル ジョンに使用される油は通常大豆油である。

ＭＣＴｓはＬＣＴｓと共に水中油型エマルションの油相中に存在する＊　Ｍ　Ｃ Ｔ　ｓのＬＣＴｓに対する割合は重量で１：１より小さくない、末梢ＭＣＴ代謝 に対するＬＣＴｓの節約効果は、ＭＣＴ　ｎ　ＬＴＣ比約２：１において大部分 完全に達成される。１：１よりも高い割合のＬＣＴｓは内臓器官へさらに利益を 与えず、事実内臓器官に脂肪沈着を発生させるので好ましくない。

ＭＣＴ含有エマルジョンはＬＣＴＳのほかに他の物質を含有してもよい、これら は卵または大豆リン脂質のような界面活性剤、グリセロールのような等張度調節 剤、デキストロースのような炭水化物栄養、電解質、アミノ酸、ビタミンおよび 微量ミネラルを含む、エマルジョン中の油の重量濃度は約５％ないし２０％であ り、２０％が好ましい。

選択されるＭＣＴｓのＬＣＴｓに対する正確な割合は個々の患者の代謝状態に依 存するであろう、これは合併症もしくは他の病気または内臓に影響するもの以外 の損傷の関数として変化するであろう。

さらに経腸栄養補給によるＭＣＴｓおよびＬＣＴｓの摂取も、患者の状態がこれ を可能とする範囲において考慮に入れなければならない、従って、各患者のＭＣ Ｔ代謝は、望ましくは非経口的に投与された脂肪エマルション中のＭ　ＣＴ　ｓ 対しＣＴｓの最適比に到達するためにモニターされる。該モニタリングは末梢で はなく内臓中のアセチルＣＯＡの直接または間接測定による＊　Ｍ　ＣＴ　ｓエ マルションは通常全身で代謝される。ＭＣＴｓから加水分解された中鎖脂肪酸の ベーター酸化はすべての組織内にアセチルＣｏＡを生成する。アセチルＣｏＡは クレーブスサイクルによってエネルギーとＣＯｚとを得るように代謝される。ア セチルＣｏＡは、内臓、特に腎臓および肝臓によってケトン体（アセト酢酸およ びβ−ヒドロキシブチレート）の合成へ往復する。他方、末梢器官、特に筋肉に 発生した過剰のアセチルＣｏＡはビルベートデヒロゲナーゼを阻止するように作 用する。これは血漿中の上昇したラクテート濃度によって証明されるラクテート の蓄積へと導く、内！［ＩＢ官機能障害を持つ患者のＭＣＴ栄養補給においてＭ ＣＴｓの末梢代謝を最小にすることが望ましいので、末梢中の過剰のアセチルＣ ｏＡを最小にするＬＣＴｓのある割合を使用すべきである。ＭＣＴ代謝部位のモ ニタリングは、通常の臨床設備において組織アセチルＣｏＡを測定することは実 際的でないので、脂質代謝物、好ましくはアセチルＣｏＡレベルの間接代謝シグ ナルを測定することによってもっとも好都合に追跡される。好適なテストは、好 都合には二つのアッセイ、すなわち乳酸および／またはケトン体（通常アセトア セテートまたはβ−ヒドロキシブチレート）の使用によって達成され名。これら の物質は、広く　−人手し得る標準的臨床検査操作によって測定し得る。与えら れたＭＣＴ対しＣＴ比を有する脂肪エマルジョンの注入後、各物質について血清 値の最初の測定により、ＬＣＴ比率は、血清乳酸濃度を減らし、そしてケトン体 濃度を正常値以上に維持するように、上方へ調節される。理想的には、ＬＣＴ比 率は正常血漿乳酸レベル、すなわち約８．１ないし１５．２■／ｄ１．好ましく は約１０■／８を得るように調節され、他方ケトン体β−ヒドロキシブチレート およびアセチルアセテートは、それぞれ正常自費レベルの約１．５ないし２．５ 倍、例えば６００ないし８５０μモル／１および約４００ないし６００μモル／ ２．好ましくは約７００μモル／１および５００μモル／ｌの範囲でなければな らない。血祭サンプルは、結果が比較可能であることを確実にするために、テス トエマルジョンの注入後大体同じ時間（通常約６時間）に患者から採取すべきで ある。

エマルジョン中の脂質粒子は約０．７５Ｆ未満、好ましくは約０．５庁未満の直 径を持つであろう、該エマルジョンは無菌で、そして通常ガラスまたはプラスチ ック容器内に包装されるであろう。それらは既知方法で製造できる。例えば、米 国特許第３．１６９，０９４号およびヨーロッパ特許出願第００７１９９５号を 見よ。

ここでのエマルジョン中の総非タンパクカロリーに対する脂質の貢献度は、通常 約２０％ないし８０％の範囲であろう。このように、エマルジョン中のＭＣＴｓ は、エマルジョン中の総非タンパクカロリーの約５％ないし６０％、好ましくは 約１５％ないし６０％を占めるであろう１例えば、４０　Ｋｃａｌ／　ｋｇ体Ｍ ／日を摂取している７０ｋｇ　男ｆｔにおいては、ＭＣＴ投与量は約０．３５■ ／ｋｇ体重／分ないし２．０５ｆｆｆｌｋｔ体Ｍ／分、好ましくは約０．５　ｆ ｆｆ／　ｋｇ体体重骨分いし１゜００■／　ｋｇ体体重骨分そして最適には約０ ．５ないし０．７５■／ｋｇ体重／分を変化し得る。残りの非タンパクカロリー はＬＣＴｓおよび叶ましくは炭水化物によって供給される。

病院またはユーザーの薬局にとってこのエマルジョンを調製しそして投与する便 利な方法は、市販の設備を使用してエマルジョン成分を無菌混合することである 。ＭＣＴおよびＬＣＴエマルジョンは、他の望ましい添加剤、非経口栄＃補給に 通した割合のアミノ酸、ビタミン、デキストロースのような炭水化物、塩化カリ ウムおよびナトリウムのような電解質、薬剤、および亜鉛イオンのような微量ミ ネラルの無言水溶液と混合される。得られる製品は、上で特徴化したアミノ酸、 炭水化物、そして任意に薬剤、微量ミネラルおよびビタミンを含んでいる水溶液 中のＭＣＴｓおよびＬＣＴｓの無菌エマルジョンである。その代わりに、そして それほど好ましくないが、ＭＣＴｓおよびＬＣＴｓは油として混合し、次に上に 記載した他の添加剤と乳化、混合される。内臓器官機能障害を持つ患者へこれま で慣例的に投与されていた薬剤、例えば抗生物質およびステロイドをエマルジョ ン中に含ませることができる。

このエマルジョンは、長期または短期貯蔵のため密封シールされた容器中に包装 し、貯蔵される。エマルジョン中に含まれるべき添加剤は、エマルジョンをどの 位長く貯蔵するかに依存する。ショ糖、アミノ酸およびある種の電解質を含む水 相を持ったエマルジョンについては長期貯蔵が許容される。デキストロースは長 期間貯蔵用に調製したエマルジョン中に含んではならない。

以下の実施例は単に例証であり、特許請求の範囲を限定するものと考えるべきで はない。

実施例１ 適当な混合容器内において、大体オクタン酸７５％およびデカン酸２５％よりな るＭＣＴ油２．０　ｋｇと、精製した卵リン脂質１２０ｇと、グリセロールＵＳ Ｐ２２５ｇと、注射用水通量とが混合される。

この混合物は疎エマルジョンをつくるためにがきまぜられる。このエマルジョン は次に平均粒径０．７５−以下のエマルジョンが生成するように高圧において反 復してホモジナイズされる。このプロセスの間、エマルジョンのｐＨは水酸化ナ トリウムによって生理的範囲へ調節される。必要ならば注射用水をもって最終容 積は１０βへ調節され、そしてエマルジョンはガラス容器中へ口過され、熱滅菌 される。混合ＬＣＴ−ＭＣＴエマルジョンは、静脈内混合物に通した３１プラス チツクバツグ（トラバマルジョン容器）内へ、上の２０％ＭＣＴエマルジョン１ ５０８ｄと、２０％大豆油エマルジョン（トラバマルジョン２０％、トラベノー ル、ラボラトリーズ、インコーホレイテッド）７４２ｍ１．とを混合することに よって調製された。

実施例２ ＭＣＴエマルジョンは放射性トリオクタノイン（グリセロールトリ　（１−４Ｃ ）オクタノエート）を含み、そしてＭＣＴ対しＴＣの混合エマルジョン中の比が ７５　：　２５であることを除き、実施例１がくり返された。混合エマルジョン 中のＬＣＴは放射性ではなかった。

対照は、当業者に一般に既知の操作に従って製造した放射性トリリルイン（グリ セロールトリ　（１−”Ｃ）リルエート）を含有する２０％大豆油エマルジョン であった。

雄性１７５〜３００　ｇ　Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをランダムに３ 処理群（ＭＣＴ単独、７５％ＭＣＴ　：　２５％ＬＴＣ，またはＬＣＴ単独）に 分けた。各動物を１２時時間音させ、そして次に尾静脈へ０゜４０２ｇ脂質／　 ｋ＋ｒ体重の塊状投与量中和の約ＩＣｉを注射した。注射後所定時間経過後、動 物を気絶させ、頚部脱臼によってと殺した。

次に肝臓組織を放射能カウントのために除去した。サンプルは以下の表１に記載 した時間に採取された。各データは単独動物を表す。

３０分　３４００　５０００　’　３００２時間　８８０　６３０　５２００ ４時間　５００　、　１７３　１９５０８時間　５００　２００　１７５０ 表１のデータは、ＭＣＴエマルジョン中のＬＣＴの存在は、ＬＣＴ　−Ｍ　ＣＴ 　ｉ１合エマルジョン中の投与された放射能は非放射性ＬＣＴエマルジョンによ る希釈のためＭＣＴエマルジョン中のそれよりも１／４少ないにもかかわらず、 ＭＣＴ単独に比較して、相当に高い肝臓中のＭＣＴ代謝レベルをもたらすことを 示している。この現象を説明するためのどんな理論的仮説に拘束されることを意 図するものではないが、ＬＣＴおよびＭＣＴ代謝に共通な代謝径路が末梢器官中 に存在し、そのような経路においてＬＣＴｓがＭＣＴｓにとって代わるものと信 じられる。このことは肝臓のような内臓器官では見られず、その場合には増加し たＬＣＴｓの比はＭＣＴ代謝を阻害しない、ＬＣＴ群についての結果は、ＬＣＴ は肝ＭＣＴ結合部位に対して低い親和性を持っていることを指示する。２時間お よびそれ以後に発生する上昇した肝放射能レベルは、他の器官によって遊離され 、そして脂肪沈着として非常に低い密度のりボタンバク中に貯蔵されるために肝 臓へ輸送される遊離脂肪酸と、そしてエネルギーのために使用される小割合とに 帰せられる。正味の結果は、ＭＣＴエマルジョン中へＬＣＴの添加により、さら に５０％以上のエネルギーの基質が肝臓へ提供可能となる。このことは組ｍ（ｆ ｌ復および再生を促進することが期待される。同様な結果は腸および腎臓につい ても期待できる 実施例３ ＭＣＴ対しＣＴの比をＭＣＴ６７％対しＣＴ３３％とし、投与量をＭＣＴ１．６ ｇ／ｋｇラット体重または混合エマルジョン２．４ｇ／ｋｇとしたことを除き、 実施例２の実験をくり返した。以前の研究におけるように、混合エマルジョン中 のＬＣＴは放射性ではなかった。

サンプリング点は２時間であった。

加えて、と殺直前に心臓穿刺により各ラットから血液サンプルを採取し、血漿を 得た。結果を表２に示す。

この実施例は、ＬＣＴの存在下肝臓中へ加えられたＭＣＴの増加したレベルを確 認する。循環するＭＣＴレベルも混合エマルジョンの場合にはより高い、これは 、ＬＣＴによる末梢レセプターからのＭＣＴの置換の機能であり、またはＬＣＴ によるＭＣＴ結合の阻止であり、それによりＬＣＴが存在しない場合よりもＭＣ Ｔを内臓器官に対し長期間および高濃度に提供可能とするものと仮説される。

実施例４ この企図実施例は、内臓創傷患者の栄養補給のため混合エマルジョンの臨床的使 用を記載する。患者は２２才の男性自動車事故犠牲者である。救急室において、 患者は重い呼吸困難、腹腔内出血および骨磐複雑骨折に伴う明白なシラツク（ｂ ｐ　６０　／４０）を示した。最初の人工呼吸の後、彼は手術室へ運ばれ、そこ で診査開腹手術が実施された。この操作は肝臓の裂傷からの出血と、小腸の穿孔 を明らかにした。これら裂傷および穿孔は修復され、患者はＩＣＵ病棟へ入れら れた。１ないし１０日口の間、患者の代謝プロフィルは着実に減少して行く血漿 アルブミン（３〜４■％ないし２．７■％）を示した。血漿ビリルビンは７から ２５ｄ／１００ｄへ増加した。肝臓酵素は、アルカリ性フォスファターゼ３０１ Ｊ／７！（正常は１７　Ｕ／Ｐ以下）、５ＧＯＴ１００ＯＩＪ／Ａ　（正常は５ ０ｔｌ／Ｎ以下）　、５ＧＰＴ８０００／Ｎ（正常は４０Ｕ／Ｉ！以下）および ＬＤＨ２４０Ｕ／ｆ　（正常は９８Ｕ／ｊ！以下）の範囲の増加した値を示した 。プロトロンビン時間はいくらかは減少した。患者は連続して過グリセリン血症 であった。白血球カウントが上昇し始め、そして血液培養は患者の体温が１０３ から１０４″Ｆへ上昇するにつれて陽性になり、敗血症を示した。患者の意識の レベルは噌眠から昏睡へ変化した。

患者の減少した内臓タンパク状態と、そして劣化して行く栄＃状態の他の指数の ため、栄養サポートが指示された。穿孔小腸のため１、経口またはチューブ給飼 は指示されなかった。完全非経口栄養補給が栄養を安全かつ効果的に投与し得る 唯一の方法であった。中央静脈カテーテルが患者の上位静脈制へ挿入された。患 者のための栄養サポートは７０ｋｃａｌ／ｋｇ体重／日のカロリー要求量と、１ ．５ｇ／ｋｇ体重／日のタンパク　（アミノ酸当量）とに設定された。５アミノ 酸源は標準的なアミノ混合物（トラバソルアミノ酸）であった。残りの６４　ｋ ｃａ　１　／　ｋｇ体体重日日、６５％をグルコース、そして３５％を２０％Ｍ ＣＴエマルジョンと２０％ＬＣＴエマルジ３ンの物理的混合物として投与された 。ＭＣＴとＬＣＴとの割合は、頻繁なアッセイに基づいて下に述べたケトンおよ び乳酸レベルを最適化するために、ＬＣＴ３０ないし５０Ｍ量％の範囲内で調節 した。もし乳酸レベルが正常より高ければ、ＬＣＴの割合を増したが、しかしケ トンを上で述べた範囲の下回以下へ減らすほどではなかった。この療法は、毎日 のグルコース摂取７．２■／ｋｇ／分、ＬＣＴ摂取約０．５７ないし０．８６ｗ ／ｋｇ／分、およびＭＣＴ摂取約０．９７ないし１．３ｍｇ／ｋｇ１分へ導く、 電解質、ビタミンおよび微量ミネラルは、患者の確立された要求量を満たすよう に投与された。

患者の状態はこの治療の次の１０日間のコースにおいて改善された。臨床パラメ ーターは、肝臓およびノ」）ｕＪへ向けられたこの特別の除法の結果、肝臓ｆぎ 復、内臓タンパク回復、および小腸回復を示した。

国際調交報告 □＾−’＝　ＩＩＣＴｌｕ’Ｓ　８５　／　ＯＱＬ　７　ｅｆ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．異常機能内臓器官を有する患者へ、ＬＣＴ１０ないし５０重量％を含ろ残り の脂質がＭＣＴである脂質エマルジョンを非経口的に投与することよりなる方法 。 ２．器官は移植器官である第１項の方法。 ３．器官は腸である第１項の方法。 ４．器官は肝臓以外である第１項の方法。 ５．腸は損傷または炎症腸疾患である第３項の方法。 ６．器官の病気である第１項の方法。 ７．ＭＣＴおよびＬＣＴを含有する脂質エマルジョンを患者へ非経口的に投与す る方法において、患者の体液中の少なくとも１種の脂質代謝物の濃度をモニター し、該濃度に応答して、前記脂質エマルジョン中のＬＣＴに対するＭＣＴの相対 的割合を調節することよりなる改良。 ８．前記代謝物はケトンまたは乳酸である第７項の方法。 ９．前記代謝物はアセトアセテートまたはβ−ヒドロキシブチレートである第７ 項の方法。 Ｉ０．前記代謝物はアセチルＣｏＡ，その代謝生産物、またはそれによってアロ ステリックに阻害される酵素の生産物である第７項の方法。 １１．前記割合は、乳酸濃度を正常レベルに、そしてケトン濃度を正常の約１． ５ないし２．５倍に維持するように調節される第７項の方法。