JP2509810B2 - 中鎖トリグリセライドの内臓へ向けられた代謝のための非経口脂質エマルジョン - Google Patents
中鎖トリグリセライドの内臓へ向けられた代謝のための非経口脂質エマルジョンInfo
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- JP2509810B2 JP2509810B2 JP60500781A JP50078185A JP2509810B2 JP 2509810 B2 JP2509810 B2 JP 2509810B2 JP 60500781 A JP60500781 A JP 60500781A JP 50078185 A JP50078185 A JP 50078185A JP 2509810 B2 JP2509810 B2 JP 2509810B2
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- visceral
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
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- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 背景 本発明は患者の非経口栄養補給に関する。特に本発明
は脂質エマルジョンを介したカロリー栄養補給に関す
る。
は脂質エマルジョンを介したカロリー栄養補給に関す
る。
非経口栄養補給のための脂質エマルジョンは商業的に
入手することができ、そして既知の方法によって製造す
ることができる。一般に、そのようなエマルジョンは長
鎖脂肪酸のトリグリセライド（LCTs）を使用して製造さ
れている。LCTsは大豆またはサフラワー油から慣例的に
得られる。長鎖脂肪酸は14個以上の炭素原子、普通16ま
たは18個の炭素原子を持つ脂肪酸である。
入手することができ、そして既知の方法によって製造す
ることができる。一般に、そのようなエマルジョンは長
鎖脂肪酸のトリグリセライド（LCTs）を使用して製造さ
れている。LCTsは大豆またはサフラワー油から慣例的に
得られる。長鎖脂肪酸は14個以上の炭素原子、普通16ま
たは18個の炭素原子を持つ脂肪酸である。
もっと最近、中鎖脂肪酸のトリグリセライド（MCTs）
を含む脂質エマルジョンが入手可能となった。MCTsは主
としてＣ8およびＣ10脂肪酸（それぞれカプリル酸およ
びカプリン酸）を含む脂肪酸のトリグリセライドエステ
ルである。このタイプのエマルジョンはヨーロッパ特許
出願0071995号およびEckart et al.,“J.Parenteral an
d Enteral Nutrition"v 4（４）:360-366（1980）に記
載されている。上に引用したヨーロッパ特許出願は、脂
肪含量３ないし30％,LCT/MCT比4/1ないし1/4,生理的に
無害な多価アルコールおよび乳化剤として卵フォスファ
チドを含む、非経口用の等張LCT/MCTエマルジョンを開
示する。
を含む脂質エマルジョンが入手可能となった。MCTsは主
としてＣ8およびＣ10脂肪酸（それぞれカプリル酸およ
びカプリン酸）を含む脂肪酸のトリグリセライドエステ
ルである。このタイプのエマルジョンはヨーロッパ特許
出願0071995号およびEckart et al.,“J.Parenteral an
d Enteral Nutrition"v 4（４）:360-366（1980）に記
載されている。上に引用したヨーロッパ特許出願は、脂
肪含量３ないし30％,LCT/MCT比4/1ないし1/4,生理的に
無害な多価アルコールおよび乳化剤として卵フォスファ
チドを含む、非経口用の等張LCT/MCTエマルジョンを開
示する。
MCTsは、少なくとも経口投与した時は主に肝臓で代謝
されるものと信じられるが、しかしMCTsのかなりの割合
は筋肉のような末梢器官において代謝される。MCTsはLC
Tsよりももっと容易にカロリーエネルギーのために使用
されるので、外来的に投与されたMCTsが組織修復および
再生の結果高いエネルギー要求を持つ器官によって代謝
されることを確実にすることが望ましいであろう。ま
た、MCTsからの中鎖脂肪酸の遊離を少なくし、それによ
って可能性ある中鎖脂肪酸毒性を低減するために、健康
な器官によるMCTsの代謝を減らすことが望ましいであろ
う。
されるものと信じられるが、しかしMCTsのかなりの割合
は筋肉のような末梢器官において代謝される。MCTsはLC
Tsよりももっと容易にカロリーエネルギーのために使用
されるので、外来的に投与されたMCTsが組織修復および
再生の結果高いエネルギー要求を持つ器官によって代謝
されることを確実にすることが望ましいであろう。ま
た、MCTsからの中鎖脂肪酸の遊離を少なくし、それによ
って可能性ある中鎖脂肪酸毒性を低減するために、健康
な器官によるMCTsの代謝を減らすことが望ましいであろ
う。
このため、そのような組織修復および再生に直接含ま
れない生体の器官中のMCT代謝を減らす必要性が存在す
る。
れない生体の器官中のMCT代謝を減らす必要性が存在す
る。
要旨 我々は、MCTエマルジョン中のLCTsのある割合は、内
臓器官のMCT代謝に影響することなくMCTsの末梢代謝を
実質上減らし、それによりMCTsが内臓器官のカロリー栄
養補給のために保存されることを可能にするように作用
することを発見した。この割合はLCTおよびMCT混合物中
LCT50重量％未満（以後、特記しない限りすべての％は
重量％による）、好ましくはLCTs約10％ないし約33％で
ある。
臓器官のMCT代謝に影響することなくMCTsの末梢代謝を
実質上減らし、それによりMCTsが内臓器官のカロリー栄
養補給のために保存されることを可能にするように作用
することを発見した。この割合はLCTおよびMCT混合物中
LCT50重量％未満（以後、特記しない限りすべての％は
重量％による）、好ましくはLCTs約10％ないし約33％で
ある。
詳細な説明 内臓とは、肝臓、腎臓、腸および他の内蔵器官と定義
される。末梢組織は、すべての他の器官、特に骨、筋肉
および皮膚を含む。
される。末梢組織は、すべての他の器官、特に骨、筋肉
および皮膚を含む。
内臓器官の機能障害は種々の薬物を通じて発生し得
る。疾病、外傷または他の発作が典型的である。例とし
ては創傷、鈍い外傷、臓器移植、および非糖尿腎臓病、
コーン氏病、敗血症、腹膜炎およびアルコール性肝硬変
のような種々の病気を含む。しばしば異常機能の器官の
治療は、患者が大多数の場合消化性食物を経腸的に摂取
するこど不可能であろうから、完全非経口栄養補給を必
要とするであろう。例えば、食道静脈瘤は硬変患者に経
口給食チューブの使用と相反し、そしてコーン氏病また
は炎症性腸症候群の腸機能障害は、経口食物摂取と両立
しない。
る。疾病、外傷または他の発作が典型的である。例とし
ては創傷、鈍い外傷、臓器移植、および非糖尿腎臓病、
コーン氏病、敗血症、腹膜炎およびアルコール性肝硬変
のような種々の病気を含む。しばしば異常機能の器官の
治療は、患者が大多数の場合消化性食物を経腸的に摂取
するこど不可能であろうから、完全非経口栄養補給を必
要とするであろう。例えば、食道静脈瘤は硬変患者に経
口給食チューブの使用と相反し、そしてコーン氏病また
は炎症性腸症候群の腸機能障害は、経口食物摂取と両立
しない。
ここで使用されるMCTsはＣ6,C8,C10，および／または
Ｃ12脂肪酸のトリグリセライドであり、その中でこれら
脂肪酸は、それぞれ０％ないし３％,50％ないし100％,5
0％ないし100％,0％ないし３％を占めるであろう。通常
Ｃ8およびＣ10脂肪酸のみが約1:3の比で存在するであろ
う。好ましくは、Ｃ6,C8,C10およびＣ12脂肪酸の割合
は、＜２％,65〜80％,20〜35％および＜２％であろう。
MCT組成物は、約0.005/mEq/g（USP）まで遊離脂肪酸を
含有することができ、約325-365の鹸化価（USP）と、約
1.0gI2/100gまでのヨウ素価（USP方法II）を持つであろ
う。色（Lovibond,AOCS Cc 13h.45）は好ましくは1.0R
である。鹸化化物（USP），ヒドロキシル価（USP），お
よび重金属（USP方法II）は、それぞれ1.0％,10.0およ
び10ppm未満であるべきである。屈折率（USP）および比
重（USP）はそれぞれ約1.440ないし1.460,および0.920
ないし0.960の範囲である。これら仕様書は臨界的では
ない。このタイプのMCT油はヤシ油からのラウリン油と
して市販されている。Ｃ6ないしＣ12中鎖脂肪酸の相対
的割合を含む正確な仕様書は、MCTsが天然資源から得ら
れるのでいくらか変化するであろう。
Ｃ12脂肪酸のトリグリセライドであり、その中でこれら
脂肪酸は、それぞれ０％ないし３％,50％ないし100％,5
0％ないし100％,0％ないし３％を占めるであろう。通常
Ｃ8およびＣ10脂肪酸のみが約1:3の比で存在するであろ
う。好ましくは、Ｃ6,C8,C10およびＣ12脂肪酸の割合
は、＜２％,65〜80％,20〜35％および＜２％であろう。
MCT組成物は、約0.005/mEq/g（USP）まで遊離脂肪酸を
含有することができ、約325-365の鹸化価（USP）と、約
1.0gI2/100gまでのヨウ素価（USP方法II）を持つであろ
う。色（Lovibond,AOCS Cc 13h.45）は好ましくは1.0R
である。鹸化化物（USP），ヒドロキシル価（USP），お
よび重金属（USP方法II）は、それぞれ1.0％,10.0およ
び10ppm未満であるべきである。屈折率（USP）および比
重（USP）はそれぞれ約1.440ないし1.460,および0.920
ないし0.960の範囲である。これら仕様書は臨界的では
ない。このタイプのMCT油はヤシ油からのラウリン油と
して市販されている。Ｃ6ないしＣ12中鎖脂肪酸の相対
的割合を含む正確な仕様書は、MCTsが天然資源から得ら
れるのでいくらか変化するであろう。
LCTエマルジョンはイントラリピッドまたはトラバマ
ルジョン製品として入手可能であり、またはそれらは既
知方法によって製造することができる。該エマルジョン
に使用される油は通常大豆油である。
ルジョン製品として入手可能であり、またはそれらは既
知方法によって製造することができる。該エマルジョン
に使用される油は通常大豆油である。
MCTsはLCTsと共に水中油型エマルジョンの油相中に存
在する。MCTsのLCTsに対する割合は重量で1:1より小さ
くない。末梢MCT代謝に対するLCTsの節約効果は、MCT:L
TC比約2:1において大部分完全に達成される。1:1よりも
高い割合のLCTsは内臓器官へさらに利益を与えず、事実
内臓器官に脂肪沈着を発生させるので好ましくない。
在する。MCTsのLCTsに対する割合は重量で1:1より小さ
くない。末梢MCT代謝に対するLCTsの節約効果は、MCT:L
TC比約2:1において大部分完全に達成される。1:1よりも
高い割合のLCTsは内臓器官へさらに利益を与えず、事実
内臓器官に脂肪沈着を発生させるので好ましくない。
MCT含有エマルジョンはLCTsのほかに他の物質を含有
してもよい。これらは卵または大豆リン脂質のような界
面活性剤、グリセロールのような等張度調節剤、デキス
トロースのような炭水化物栄養、電解質、アミノ酸、ビ
タミンおよび微量ミネラルを含む。エマルジョン中の油
の重量濃度は約５％ないし20％であり、20％が好まし
い。
してもよい。これらは卵または大豆リン脂質のような界
面活性剤、グリセロールのような等張度調節剤、デキス
トロースのような炭水化物栄養、電解質、アミノ酸、ビ
タミンおよび微量ミネラルを含む。エマルジョン中の油
の重量濃度は約５％ないし20％であり、20％が好まし
い。
選択されるMCTsのLCTsに対する正確な割合は個々の患
者の代謝状態に依存するのであろう。これは合併症もし
くは他の病気または内臓に影響するもの以外の損傷の関
数として変化するであろう。さらに経腸栄養補給による
MCTsおよびLCTsの摂取も、患者の状態がこれを可能とす
る範囲において考慮に入れなければならない。従って、
各患者のMCT代謝は、望ましくは非経口的に投与された
脂肪エマルジョン中のMCTs対LCTsの最適比に到達するた
めにモニターされる。該モノタリングは末梢ではなく内
臓中のアセチルCoAの直接または間接測定による。MCTs
エマルジョンは通常全身で代謝される。MCTsから加水分
解された中鎖脂肪酸のベーター酸化はすべての組織内に
アセチルCoAを生成する。アセチルCoAはクレーブスサイ
クルによってエネルギーとCO2とを得るように代謝され
る。アセチルCoAは、内臓，特に腎臓および肝臓によっ
てケトン体（アセト酢酸およびβーヒドロキシブチレー
ト）の合成へ往復する。他方、末梢器官、特に筋肉に発
生した過剰のアセチルCoAはピルベートデヒロゲナーゼ
を阻止するように作用する。これは血漿中の上昇したラ
クテート濃度によって証明されるラクテートの蓄積へと
導く。内臓器官機能障害を持つ患者のMCT栄養補給にお
いてMCTsの末梢代謝を最小にすることが望ましいので、
末梢中の過剰のアセチルCoAを最小にするLCTsのある割
合を使用すべきである。MCT代謝部位のモニタニング
は、通常の臨床設備において組成アセチルCoAを測定す
ることは実際的でないので、脂質代謝物、好ましくはア
セチルCoAレベルの間接代謝シグナルを測定することに
よってもっとも好都合に追跡される。好適なテストは、
好都合には二つのアッセイ、すなわち乳酸および／また
はケトン体（通常アセトアセテートまたはβ−ヒドロキ
シブチレート）の使用によって達成される。これらの物
質は、広く入手し得る標準的臨床検査操作によって測定
し得る。与えられたMCT対LCT比を有する脂肪エマルジョ
ンの注入後、各物質について血清値の最初の測定によ
り、LCT比率は、血清乳酸濃度を減らし、そしてケトン
体濃度を正常値以上に維持するように、上方へ調節され
る。理想的には、LCT比率は正常血漿乳酸レベル、すな
わち約8.1ないし15.2mg/dl,好ましくは約10mg/dlを得る
ように調節され、他方ケトン体β−ヒドロキシブチレー
トおよびアセチルアセテートは、それぞれ正常血漿レベ
ルの約1.5ないし2.5倍、例えば600ないし850μモル/lお
よび約400ないし600μモル/l,好ましくは約700μモル/l
および500μモル/lの範囲でなければならない。血漿サ
ンプルは、結果が比較可能であることを確実にするため
に、テストエマルジョンの注入後大体同じ時間（通常約
６時間）に患者から採取すべきである。
者の代謝状態に依存するのであろう。これは合併症もし
くは他の病気または内臓に影響するもの以外の損傷の関
数として変化するであろう。さらに経腸栄養補給による
MCTsおよびLCTsの摂取も、患者の状態がこれを可能とす
る範囲において考慮に入れなければならない。従って、
各患者のMCT代謝は、望ましくは非経口的に投与された
脂肪エマルジョン中のMCTs対LCTsの最適比に到達するた
めにモニターされる。該モノタリングは末梢ではなく内
臓中のアセチルCoAの直接または間接測定による。MCTs
エマルジョンは通常全身で代謝される。MCTsから加水分
解された中鎖脂肪酸のベーター酸化はすべての組織内に
アセチルCoAを生成する。アセチルCoAはクレーブスサイ
クルによってエネルギーとCO2とを得るように代謝され
る。アセチルCoAは、内臓，特に腎臓および肝臓によっ
てケトン体（アセト酢酸およびβーヒドロキシブチレー
ト）の合成へ往復する。他方、末梢器官、特に筋肉に発
生した過剰のアセチルCoAはピルベートデヒロゲナーゼ
を阻止するように作用する。これは血漿中の上昇したラ
クテート濃度によって証明されるラクテートの蓄積へと
導く。内臓器官機能障害を持つ患者のMCT栄養補給にお
いてMCTsの末梢代謝を最小にすることが望ましいので、
末梢中の過剰のアセチルCoAを最小にするLCTsのある割
合を使用すべきである。MCT代謝部位のモニタニング
は、通常の臨床設備において組成アセチルCoAを測定す
ることは実際的でないので、脂質代謝物、好ましくはア
セチルCoAレベルの間接代謝シグナルを測定することに
よってもっとも好都合に追跡される。好適なテストは、
好都合には二つのアッセイ、すなわち乳酸および／また
はケトン体（通常アセトアセテートまたはβ−ヒドロキ
シブチレート）の使用によって達成される。これらの物
質は、広く入手し得る標準的臨床検査操作によって測定
し得る。与えられたMCT対LCT比を有する脂肪エマルジョ
ンの注入後、各物質について血清値の最初の測定によ
り、LCT比率は、血清乳酸濃度を減らし、そしてケトン
体濃度を正常値以上に維持するように、上方へ調節され
る。理想的には、LCT比率は正常血漿乳酸レベル、すな
わち約8.1ないし15.2mg/dl,好ましくは約10mg/dlを得る
ように調節され、他方ケトン体β−ヒドロキシブチレー
トおよびアセチルアセテートは、それぞれ正常血漿レベ
ルの約1.5ないし2.5倍、例えば600ないし850μモル/lお
よび約400ないし600μモル/l,好ましくは約700μモル/l
および500μモル/lの範囲でなければならない。血漿サ
ンプルは、結果が比較可能であることを確実にするため
に、テストエマルジョンの注入後大体同じ時間（通常約
６時間）に患者から採取すべきである。
エマルジョン中の脂質粒子は約0.75μｍ未満、好まし
くは約0.5μｍ未満の直径を持つであろう。該エマルジ
ョンは無菌で、そして通常ガラスまたはプラスチック容
器内に包装されるであろう。それらは既知方法で製造で
きる。例えば、米国特許第3,169,094号およびヨーロッ
パ特許出願第0071995号を見よ。
くは約0.5μｍ未満の直径を持つであろう。該エマルジ
ョンは無菌で、そして通常ガラスまたはプラスチック容
器内に包装されるであろう。それらは既知方法で製造で
きる。例えば、米国特許第3,169,094号およびヨーロッ
パ特許出願第0071995号を見よ。
ここでのエマルジョン中の総非タンパクカロリーに対
する脂質の貢献度は、通常約20％ないし80％の範囲であ
ろう。このようにエマルジョン中のMCTsは、エマルジョ
ン中の総非タンパクカロリーの約５％ないし60％，好ま
しくは約15％ないし60％を占めるであろう。例えば,40K
Cal/kg体重／日を摂取している70kg男性においては、MC
T投与量は約0.35mg/kg体重／分ないし2.05mg/kg体重／
分、好ましくは約0.5mg/kg体重／分ないし1.00mg/kg体
重／分、そして最適には約0.5ないし0.75mg/kg体重／分
を変化し得る。残りの非タンパクカロリーはLCTsおよび
好ましくは炭水化物によって供給される。
する脂質の貢献度は、通常約20％ないし80％の範囲であ
ろう。このようにエマルジョン中のMCTsは、エマルジョ
ン中の総非タンパクカロリーの約５％ないし60％，好ま
しくは約15％ないし60％を占めるであろう。例えば,40K
Cal/kg体重／日を摂取している70kg男性においては、MC
T投与量は約0.35mg/kg体重／分ないし2.05mg/kg体重／
分、好ましくは約0.5mg/kg体重／分ないし1.00mg/kg体
重／分、そして最適には約0.5ないし0.75mg/kg体重／分
を変化し得る。残りの非タンパクカロリーはLCTsおよび
好ましくは炭水化物によって供給される。
病院またはユーザーの薬局にとってこのエマルジョン
を調製しそして投与する便利な方法は、市販の設備を使
用してエマルジョン成分を無菌混合することである。MC
TおよびLCTエマルジョンは、他の望ましい添加剤、非経
口栄養補給に適した割合のアミノ酸、ビタミン、デキス
トロースのような炭水化物、塩化カリウムおよびナトリ
ウムのような電解質、薬剤、および亜鉛イオンのような
微量ミネラルの無菌水溶液と混合される。得られる製品
は、上で特徴化したアミノ酸、炭水化物、そして任意に
薬剤、微量ミネラルおよびビタミンを含んでいる水溶液
中のMCTsおよびLCTsの無菌エマルジョンである。その代
わりに、そしてそれほど好ましくないが、MCTsおよびLC
Tsは油として混合し、次に上に記載した他の添加剤と乳
化、混合される。内臓器官機能障害を持つ患者へこれま
で慣例的に投与されていた薬剤、例えば抗生物質および
ステロイドをエマルジョン中に含ませることができる。
を調製しそして投与する便利な方法は、市販の設備を使
用してエマルジョン成分を無菌混合することである。MC
TおよびLCTエマルジョンは、他の望ましい添加剤、非経
口栄養補給に適した割合のアミノ酸、ビタミン、デキス
トロースのような炭水化物、塩化カリウムおよびナトリ
ウムのような電解質、薬剤、および亜鉛イオンのような
微量ミネラルの無菌水溶液と混合される。得られる製品
は、上で特徴化したアミノ酸、炭水化物、そして任意に
薬剤、微量ミネラルおよびビタミンを含んでいる水溶液
中のMCTsおよびLCTsの無菌エマルジョンである。その代
わりに、そしてそれほど好ましくないが、MCTsおよびLC
Tsは油として混合し、次に上に記載した他の添加剤と乳
化、混合される。内臓器官機能障害を持つ患者へこれま
で慣例的に投与されていた薬剤、例えば抗生物質および
ステロイドをエマルジョン中に含ませることができる。
このエマルジョンは、長期または短期貯蔵のため密封
シールされた容器中に包装し、貯蔵される。エマルジョ
ン中に含まれるべき添加剤は、エマルジョンをどの位長
く貯蔵するかに依存する。ショ糖、アミノ酸およびある
種の電解質を含む水相を持ったエマルジョンについては
長期貯蔵が許容される。デキストロースは長期間貯蔵用
に調製したエマルジョン中に含んではならない。
シールされた容器中に包装し、貯蔵される。エマルジョ
ン中に含まれるべき添加剤は、エマルジョンをどの位長
く貯蔵するかに依存する。ショ糖、アミノ酸およびある
種の電解質を含む水相を持ったエマルジョンについては
長期貯蔵が許容される。デキストロースは長期間貯蔵用
に調製したエマルジョン中に含んではならない。
以下の実施例は単に例証であり、特許請求の範囲を限
定するものと考えるべきではない。
定するものと考えるべきではない。
実施例１ 適当な混合容器内において、大体オクタン酸75％およ
びデカン酸25％よりなるMCT油2.0kgと、精製した卵リン
脂質120gと、グリセロールUSP225gと、注射用水適量と
が混合される。この混合物は疎エマルジョンをつくるた
めにかきまぜられる。このエマルジョンは次に平均粒径
0.75μｍ以下のエマルジョンが生成するように高圧にお
いて反復してホモジナイズされる。このプロセスの間、
エマルジョンのpHは水酸化ナトリウムによって生理的範
囲へ調節される。必要ならば注射用水をもって最終容積
は10lへ調節され、そしてエマルジョンはガラス容器中
へロ過され、熱滅菌される。混合LCT-MCTエマルジョン
は、静脈内混合物に適した3lプラスチックバッグ（トラ
バマルジョン容器）内へ、上の20％MCTエマルジョン150
8mlと、20％大豆油エマルジョン（トラバマルジョン20
％，トラベノール、ラボラトリーズ、インコーポレイテ
ッド）742mlとを混合することによって調製された。
びデカン酸25％よりなるMCT油2.0kgと、精製した卵リン
脂質120gと、グリセロールUSP225gと、注射用水適量と
が混合される。この混合物は疎エマルジョンをつくるた
めにかきまぜられる。このエマルジョンは次に平均粒径
0.75μｍ以下のエマルジョンが生成するように高圧にお
いて反復してホモジナイズされる。このプロセスの間、
エマルジョンのpHは水酸化ナトリウムによって生理的範
囲へ調節される。必要ならば注射用水をもって最終容積
は10lへ調節され、そしてエマルジョンはガラス容器中
へロ過され、熱滅菌される。混合LCT-MCTエマルジョン
は、静脈内混合物に適した3lプラスチックバッグ（トラ
バマルジョン容器）内へ、上の20％MCTエマルジョン150
8mlと、20％大豆油エマルジョン（トラバマルジョン20
％，トラベノール、ラボラトリーズ、インコーポレイテ
ッド）742mlとを混合することによって調製された。
実施例２ MCTエマルジョンは放射性トリオクタノイン（グリセ
ロールトリ〔１−14Ｃ〕オクタノエート）を含み、そし
てMCT対LTCの混合エマルジョン中の比が75:25であるこ
とを除き、実施例１がくり返された。混合エマルジョン
中のLCTは放射性ではなかった。対照は、当業者に一般
に既知の操作に従って製造した放射性トリリノレイン
（グリセロールトリ〔１−14Ｃ〕リノレエート）を含有
する20％大豆油エマルジョンであった。
ロールトリ〔１−14Ｃ〕オクタノエート）を含み、そし
てMCT対LTCの混合エマルジョン中の比が75:25であるこ
とを除き、実施例１がくり返された。混合エマルジョン
中のLCTは放射性ではなかった。対照は、当業者に一般
に既知の操作に従って製造した放射性トリリノレイン
（グリセロールトリ〔１−14Ｃ〕リノレエート）を含有
する20％大豆油エマルジョンであった。
雄性175〜300g Spraque-Dawleyラットをランダムに３
処理群（MCT単独、75％MCT:25％LTC,またはLCT単独）に
分けた。各動物を12時間絶食させ、そして次に尾静脈へ
0.402g脂質/kg体重の塊状投与量中14Ｃの約1Ciを注射し
た。注射後所定時間経過後、動物を気絶させ、頸部脱臼
によってと殺した。次に肝臓組織を放射能カウントのた
めに除去した。サンプルは以下の表１に記載した時間に
採取された。各データは単独動物を表す。
処理群（MCT単独、75％MCT:25％LTC,またはLCT単独）に
分けた。各動物を12時間絶食させ、そして次に尾静脈へ
0.402g脂質/kg体重の塊状投与量中14Ｃの約1Ciを注射し
た。注射後所定時間経過後、動物を気絶させ、頸部脱臼
によってと殺した。次に肝臓組織を放射能カウントのた
めに除去した。サンプルは以下の表１に記載した時間に
採取された。各データは単独動物を表す。
表１のデータは、MCTエマルジョン中のLCTの存在は、
LCT-MCT混合エマルジョン中の投与された放射能は非放
射性LCTエマルジョンによる希釈のためMCTエマルジョン
中のそれよりも1/4少ないもかかわらず、MCT単独に比較
して、相当に高い肝臓中のMCT代謝レベルをもたらすこ
とを示している。この現象を説明するためのどんな理論
的仮説に拘束されることを意図するものではないが、LC
TおよびMCT代謝に共通な代謝経路が末梢器官中に存在
し、そのような経路においてLCTsがMCTsにとって代わる
ものと信じられる。このことは肝臓のような内臓器官で
は見られず、その場合には増加したLCTsの比はMCT代謝
を阻害しない。LCT群についての結果は、LCTは肝MCT結
合部位に対して低い親和性を持っていることを指示す
る。２時間およびそれ以後に発生する上昇した肝放射能
レベルは、他の器官によって遊離され、そして脂肪沈着
として非常に低い密度のリポタンパク中に貯蔵されるた
めに肝臓へ輸送される遊離脂肪酸と、そしてエネルギー
のために使用される小割合とに帰せられる。正味の結果
は、MCTエマルジョン中へLCTの添加により、さらに50％
以上のエネルギーの基質が肝臓へ提供可能となる。この
ことは組織修復および再生を促進することが期待され
る。同様な結果は腸および腎臓についても期待できる 実施例３ MCT対LCTの比をMCT67％対LCT33％とし、投与量をMCT
1.6g/kgラット体重または混合エマルジョン2.4g/kgとし
たことを除き、実施例２の実験をくり返した。以前の研
究におけるように、混合エマルジョン中のLCTは放射性
ではなかった。サンプリング点は２時間であった。
LCT-MCT混合エマルジョン中の投与された放射能は非放
射性LCTエマルジョンによる希釈のためMCTエマルジョン
中のそれよりも1/4少ないもかかわらず、MCT単独に比較
して、相当に高い肝臓中のMCT代謝レベルをもたらすこ
とを示している。この現象を説明するためのどんな理論
的仮説に拘束されることを意図するものではないが、LC
TおよびMCT代謝に共通な代謝経路が末梢器官中に存在
し、そのような経路においてLCTsがMCTsにとって代わる
ものと信じられる。このことは肝臓のような内臓器官で
は見られず、その場合には増加したLCTsの比はMCT代謝
を阻害しない。LCT群についての結果は、LCTは肝MCT結
合部位に対して低い親和性を持っていることを指示す
る。２時間およびそれ以後に発生する上昇した肝放射能
レベルは、他の器官によって遊離され、そして脂肪沈着
として非常に低い密度のリポタンパク中に貯蔵されるた
めに肝臓へ輸送される遊離脂肪酸と、そしてエネルギー
のために使用される小割合とに帰せられる。正味の結果
は、MCTエマルジョン中へLCTの添加により、さらに50％
以上のエネルギーの基質が肝臓へ提供可能となる。この
ことは組織修復および再生を促進することが期待され
る。同様な結果は腸および腎臓についても期待できる 実施例３ MCT対LCTの比をMCT67％対LCT33％とし、投与量をMCT
1.6g/kgラット体重または混合エマルジョン2.4g/kgとし
たことを除き、実施例２の実験をくり返した。以前の研
究におけるように、混合エマルジョン中のLCTは放射性
ではなかった。サンプリング点は２時間であった。
加えて、と殺直前に心臓穿刺により各ラットから血液
サンプルを採取し、血漿を得た。結果を表２に示す。
サンプルを採取し、血漿を得た。結果を表２に示す。
この実施例は、LCTの存在下肝臓中へ加えられたMCTの
増加したレベルを確認する。循環するMCTレベルも混合
エマルジョンの場合にはより高い。これは、LCTによる
末梢レセプターからのMCTの置換の機能であり、またはL
CTによるMCT結合の阻止であり、それによりLCTが存在し
ない場合よりもMCTを内臓器官に対し長期間および高濃
度に提供可能とするものと仮説される。
増加したレベルを確認する。循環するMCTレベルも混合
エマルジョンの場合にはより高い。これは、LCTによる
末梢レセプターからのMCTの置換の機能であり、またはL
CTによるMCT結合の阻止であり、それによりLCTが存在し
ない場合よりもMCTを内臓器官に対し長期間および高濃
度に提供可能とするものと仮説される。
実施例４ この企図実施例は、内臓創傷患者の栄養補給のため混
合エマルジョンの臨床的使用を記載する。患者は22才の
男性自動車事故犠牲者である。救急室において、患者は
重い呼吸困難、腹腔内出血および骨盤複雑骨折に伴う明
白なショック（bp60/40）を示した。最初の人工呼吸の
後、彼は手術室へ運ばれ、そこで診査開腹手術が実施さ
れた。この操作は肝臓の裂傷からの出血と、小腸の穿孔
を明らかにした。これら裂傷および穿孔は修復され、患
者はICU病棟へ入れられた。１ないし10日目の間、患者
の代謝プロフィルは着実に減少して行く血漿アルブミン
（３〜4mg％ないし2.7mg％）を示した。血漿ビリルビン
は７から25ml/100mlへ増加した。肝臓酵素は、アルカリ
性フォスファターゼ30U/l（正常は17U/l以下）、SGOT10
00U/l（正常は50U/l以下）、SGPT800U/l（正常は40U/l
以下）およびLDH240U/l（正常は98U/l以下）の範囲の増
加した血を示した。プロトロンビン時間はいくらかは減
少した。患者は連続して過グリセリン血症であった。白
血球カウントが上昇し始め、そして血液培養は患者の体
温が103から104゜Fへ上昇するにつれて陽性になり、敗血
症を示した。患者の意識のレベルは嗜眠から昏睡へ変化
した。
合エマルジョンの臨床的使用を記載する。患者は22才の
男性自動車事故犠牲者である。救急室において、患者は
重い呼吸困難、腹腔内出血および骨盤複雑骨折に伴う明
白なショック（bp60/40）を示した。最初の人工呼吸の
後、彼は手術室へ運ばれ、そこで診査開腹手術が実施さ
れた。この操作は肝臓の裂傷からの出血と、小腸の穿孔
を明らかにした。これら裂傷および穿孔は修復され、患
者はICU病棟へ入れられた。１ないし10日目の間、患者
の代謝プロフィルは着実に減少して行く血漿アルブミン
（３〜4mg％ないし2.7mg％）を示した。血漿ビリルビン
は７から25ml/100mlへ増加した。肝臓酵素は、アルカリ
性フォスファターゼ30U/l（正常は17U/l以下）、SGOT10
00U/l（正常は50U/l以下）、SGPT800U/l（正常は40U/l
以下）およびLDH240U/l（正常は98U/l以下）の範囲の増
加した血を示した。プロトロンビン時間はいくらかは減
少した。患者は連続して過グリセリン血症であった。白
血球カウントが上昇し始め、そして血液培養は患者の体
温が103から104゜Fへ上昇するにつれて陽性になり、敗血
症を示した。患者の意識のレベルは嗜眠から昏睡へ変化
した。
患者の減少した内臓タンパク状態と、そして劣化して
行く栄養状態の他の指数のため、栄養サポートが指示さ
れた。穿孔小腸のため、経口またはチューブ給飼は指示
されなかった。完全非経口栄養補給が栄養を完全かつ効
果的に投与し得る唯一の方法であった。中央静脈カテー
テルが患者の上位静脈洞へ挿入された。患者のための栄
養サポートは70kcal/kg体重／日のカロリー要求量と、
1.5g/kg体重／日のタンパク（アミノ酸当量）とに設定
された。アミノ酸源は標準的なアミノ混合物（トラバソ
ルアミノ酸）であった。残りの64kcal/kg体重／日は、6
5％をグルコース、そして35％を20％MCTエマルジョンと
20％LCTエマルジョンの物理的混合物として投与され
た。MCTとLCTとの割合は、頻繁なアッセイに基づいて上
に述べたケトンおよび乳酸レベルを最適化するために、
LCT30ないし50重量の範囲内で調節した。もし乳酸レベ
ルが正常より高ければ、LCTの割合を増したが、しかし
ケトンを上で述べた範囲の下限以下へ減らすほどではな
かった。この療法は、毎日のグルコース摂取7.2mg/kg/
分、LCT摂取約0.57ないし0.86mg/kg/分、およびMCT摂取
約0.97ないし1.3mg/kg/分へ導く。電解質、ビタミンお
よび微量ミネラルは、患者の確立された要求量を満たす
ように投与された。
行く栄養状態の他の指数のため、栄養サポートが指示さ
れた。穿孔小腸のため、経口またはチューブ給飼は指示
されなかった。完全非経口栄養補給が栄養を完全かつ効
果的に投与し得る唯一の方法であった。中央静脈カテー
テルが患者の上位静脈洞へ挿入された。患者のための栄
養サポートは70kcal/kg体重／日のカロリー要求量と、
1.5g/kg体重／日のタンパク（アミノ酸当量）とに設定
された。アミノ酸源は標準的なアミノ混合物（トラバソ
ルアミノ酸）であった。残りの64kcal/kg体重／日は、6
5％をグルコース、そして35％を20％MCTエマルジョンと
20％LCTエマルジョンの物理的混合物として投与され
た。MCTとLCTとの割合は、頻繁なアッセイに基づいて上
に述べたケトンおよび乳酸レベルを最適化するために、
LCT30ないし50重量の範囲内で調節した。もし乳酸レベ
ルが正常より高ければ、LCTの割合を増したが、しかし
ケトンを上で述べた範囲の下限以下へ減らすほどではな
かった。この療法は、毎日のグルコース摂取7.2mg/kg/
分、LCT摂取約0.57ないし0.86mg/kg/分、およびMCT摂取
約0.97ないし1.3mg/kg/分へ導く。電解質、ビタミンお
よび微量ミネラルは、患者の確立された要求量を満たす
ように投与された。
患者の状態はこの治療の次の10日間のコースにおいて
改善された。臨床パラメーターは、肝臓および小腸へ向
けられたこの特別の療法の結果、肝臓修復、内臓タンパ
ク回復、および小腸回復を示した。
改善された。臨床パラメーターは、肝臓および小腸へ向
けられたこの特別の療法の結果、肝臓修復、内臓タンパ
ク回復、および小腸回復を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロウ，ダブリユー ブルース アメリカ合衆国 60626イリノイ、シカ ゴ、ノースニユーガード 6427 (72)発明者 ヤング，スーザン ケイ アメリカ合衆国 60064イリノイ、ノー スシカゴ、バーウイン ナンバー83、 3302シー (56)参考文献 特開 昭58−41825（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−189110（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−91915（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】長鎖脂肪酸トリグリセライド10ないし50重
量％を含み残りの脂質が中鎖脂肪酸トリグリセライドで
ある脂質エマルジョンからなることを特徴とする内臓器
官に機能障害を持つ患者の該内臓器官の組織修復および
再生を促進する非経口医薬製剤。 - 【請求項２】前記器官は移植器官である第１項の医薬製
剤。 - 【請求項３】前記器官は腸である第１項の医薬製剤。
- 【請求項４】腸は損傷または炎症腸疾患である第３項の
医薬製剤。 - 【請求項５】前記器官は疾病器官である第１項の医薬製
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US584974 | 1984-03-01 | ||
| US06/584,974 US4678807A (en) | 1984-03-01 | 1984-03-01 | Method for directed visceral metabolism of medium chain triglycerides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61501322A JPS61501322A (ja) | 1986-07-03 |
| JP2509810B2 true JP2509810B2 (ja) | 1996-06-26 |
Family
ID=24339526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60500781A Expired - Lifetime JP2509810B2 (ja) | 1984-03-01 | 1985-02-05 | 中鎖トリグリセライドの内臓へ向けられた代謝のための非経口脂質エマルジョン |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4678807A (ja) |
| EP (1) | EP0172880B2 (ja) |
| JP (1) | JP2509810B2 (ja) |
| AT (1) | ATE73996T1 (ja) |
| AU (1) | AU574438B2 (ja) |
| CA (1) | CA1249523A (ja) |
| DE (1) | DE3585712D1 (ja) |
| WO (1) | WO1985003863A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA851046B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4920098A (en) * | 1986-09-17 | 1990-04-24 | Baxter International Inc. | Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases |
| US5229422A (en) * | 1987-09-07 | 1993-07-20 | Teijin Limited | Extemporaneous preparation type kit of a pharmaceutical substance-containing fat emulsion |
| US5120306A (en) * | 1990-03-21 | 1992-06-09 | Gosselin Leon F | Direct delivery of anti-inflammatories to the proximal small bowel |
| AU645070B2 (en) * | 1990-04-10 | 1994-01-06 | Nb International Technologies | Use of short chain fatty acid containing lipids to maintain gastrointestinal integrity and function in patients DO NOT SEAL - SEE LETTER DATED 22.03.94 |
| US5276018A (en) * | 1992-07-17 | 1994-01-04 | Brigham And Women's Hospital | Composition comprising amino acids and methods for decreasing muscle breakdown |
| US5470839A (en) * | 1993-04-22 | 1995-11-28 | Clintec Nutrition Company | Enteral diet and method for providing nutrition to a diabetic |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US5622991A (en) * | 1994-08-30 | 1997-04-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treating inflammatory liver disorders by enterally administering a fat-containing diet low in polyunsaturated fats |
| US5728678A (en) * | 1995-06-06 | 1998-03-17 | Nestec Ltd. | Method and composition for providing nutrition to a renal failure patient |
| US6835408B2 (en) * | 1998-11-13 | 2004-12-28 | The Nisshin Oillio Group, Ltd. | Oil or fat composition |
| DE10130491A1 (de) * | 2001-06-25 | 2003-04-17 | Heirler Horst | Verwendung von mittelkettigen Triglyceriden zur Prävention und Therapie von Adipositas |
| WO2004022049A1 (ja) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | The Nisshin Oillio Group, Ltd. | 痩身剤およびその飲食物 |
| JPWO2004022051A1 (ja) * | 2002-09-05 | 2005-12-22 | 日清オイリオグループ株式会社 | ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体調整剤 |
| JPWO2004022050A1 (ja) * | 2002-09-05 | 2005-12-22 | 日清オイリオグループ株式会社 | 脂質代謝調整剤および飲食物 |
| US7915977B2 (en) | 2007-09-19 | 2011-03-29 | Isotek Electronics Limited | Tuneable bandpass filter |
| US7659220B1 (en) * | 2008-12-03 | 2010-02-09 | Osram Sylvania Inc. | Sealing composition for sealing aluminum nitride and aluminum oxynitride ceramics |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS537492B2 (ja) * | 1973-02-12 | 1978-03-18 | ||
| US4423072A (en) * | 1979-12-28 | 1983-12-27 | The University Of Kentucky Research Foundation | Method for improving the metabolic stability and survival of neonatal pigs |
| FR2490631A1 (fr) * | 1980-09-24 | 1982-03-26 | Roussel Uclaf | Nouvelle composition lipidique utilisable en dietetique, reanimation et therapeutique |
| DE3131460A1 (de) * | 1981-08-08 | 1983-02-24 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Fettemsulsion fuer parenterale ernaehrung |
| IL63734A (en) * | 1981-09-04 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| EP0092076B1 (fr) * | 1982-04-16 | 1986-12-17 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Composition lipidique destinée à l'alimentation orale, entérale ou parentérale |
| US4528197A (en) * | 1983-01-26 | 1985-07-09 | Kabivitrum Ab | Controlled triglyceride nutrition for hypercatabolic mammals |
| WO1985003002A1 (en) * | 1984-01-16 | 1985-07-18 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Parenteral nutrition with medium and long chain triglycerides |
| AU580278B2 (en) * | 1984-01-16 | 1989-01-12 | Baxter International Inc. | Treating liver diseases in patients by administering compositions of medium and long chain triglycerides |
-
1984
- 1984-03-01 US US06/584,974 patent/US4678807A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-02-05 DE DE8585901182T patent/DE3585712D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-05 WO PCT/US1985/000175 patent/WO1985003863A1/en active IP Right Grant
- 1985-02-05 AT AT85901182T patent/ATE73996T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-05 EP EP85901182A patent/EP0172880B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-05 JP JP60500781A patent/JP2509810B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-05 AU AU39354/85A patent/AU574438B2/en not_active Ceased
- 1985-02-12 ZA ZA851046A patent/ZA851046B/xx unknown
- 1985-02-26 CA CA000475126A patent/CA1249523A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE3585712D1 (de) | 1992-04-30 |
| EP0172880A1 (en) | 1986-03-05 |
| US4678807A (en) | 1987-07-07 |
| ZA851046B (en) | 1985-09-25 |
| EP0172880B2 (en) | 1995-11-02 |
| CA1249523A (en) | 1989-01-31 |
| EP0172880B1 (en) | 1992-03-25 |
| WO1985003863A1 (en) | 1985-09-12 |
| AU574438B2 (en) | 1988-07-07 |
| AU3935485A (en) | 1985-09-24 |
| EP0172880A4 (en) | 1987-11-25 |
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